Lexib 200mg kapsula, tvrda

Lek Lexib je indikovan za ublažavanje simptoma u terapiji osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, ankilozirajućegspondilitisa, kod odraslih.

Odluka o propisivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 (COX-2) treba da se zasniva na proceni ukupnog rizika za svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljke 4.3 i 4. 4).

Doziranje

S obzirom na to da se kardiovaskularni (CV) rizici povezani sa upotrebom celekoksiba mogu povećati s dozom i trajanjemizloženosti leku, potrebno je primeniti najmanju efektivnu dnevnu dozu u najkraćem mogućem vremenskom periodu. Periodično treba proveravati potrebu pacijenta za ublažavanjem simptoma, kao i odgovor na primenjenu terapiju, posebno kod pacijenata sa osteoartritisom(videte odeljke 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

Osteoartritis

Uobičajena preporučena dnevna doza je 200 mg, primenjena jednom dnevno ili u dve podeljene doze. Kod nekih pacijenata, sa nedovoljno ublaženim simptomima, povećanje doze na 200 mg dva puta dnevno može biti efikasnije. U slučaju izostanka povećane terapijske koristi nakon dve nedelje, potrebno je razmotriti druge terapijske opcije.

1 od 19

Reumatoidni artritis

Preporučena početna doza je 200 mg, primenjena u dve podeljene doze. Po potrebi, doza se naknadno može povećati na 200 mg, dva puta dnevno. U slučaju izostanka povećane terapijske koristi nakon dve nedelje, potrebno je razmotriti druge terapijske opcije.

Ankilozirajući spondilitis

Preporučena dnevna doza je 200 mg, primenjena jednom dnevno ili u dve podeljene doze. Kod nekih pacijenata, sa nedovoljno ublaženim simptomima, povećanje doze na 400 mg, primenjene jednom dnevno ili ili u dve podeljene doze, može biti efikasnije. U slučaju izostanka povećane terapijske koristi nakon dve nedelje, potrebno je razmotriti druge terapijske opcije.

Maksimalna preporučena dnevna doza je 400 mg za sve indikacije.

Posebne populacije

Starijipacijenti

Kao i kod mlađih odraslih osoba, na početku terapije treba koristitidozu od 200 mg leka dnevno. Ukoliko je potrebno, doza se može povećati na 200 mg, dva puta dnevno. Poseban oprez je potreban kod starijih pacijenata čija je telesna masa manja od 50 kg (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Celekoksib nije indikovan za primenu kod dece.

CYP2C9 spori metabolizeri

Kod pacijenata za koje se, na osnovu genotipizacije ili prethodnihanamneza/iskustva sa drugim CYP2C9 supstratima, zna ili sumnja da su CYP2C9 spori metabolizeri, treba primenjivati celekoksib sa oprezom, s obzirom na to da je rizik od dozno-zavisnih neželjenih dejstava povećan. Potrebno je razmotriti smanjenje doze na polovinu najmanje preporučene doze (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Kod pacijenata kod kojih je utvrđeno umereno oštećenje funkcije jetre, sa koncentracijama albumina u serumu u opsegu 25-35 g/L, terapiju treba započeti sa polovinom preporučene doze. Iskustva u lečenju ovakvih pacijenta ograničena su na pacijente sa cirozom jetre (videti odeljke4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Iskustva u vezi primene celekoksiba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena, te treba biti oprezan u lečenju takvih pacijenata (videti odeljke4.3, 4.4 i 5.2.).

Način primene

Oralna primena.

Lek Lexib se može uzimati sa hranom ili bez nje. Za primenu kod pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem kapsula, sadržaj kapsula se može isprazniti na ravnu kašičicu kaše od jabuke, pirinčane kaše, jogurta ili izgnječenu bananu (hladne ili na sobnoj temperaturi), i odmah progutati sa čašomvode.

2 od 19

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Poznata preosetljivost na sulfonamide.

Aktivnipeptičkiulcer ili gastrointestinalno (GI) krvarenje.

Pacijenti kod kojih je nakon primene acetilsalicilne kiseline (aspirina) ili drugih nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), uključujući COX-2 inhibitore, došlo od pojave astme, akutnog rinitisa, nazalnihpolipa, angioneurotskogedema, urtikarije ili drugogtipa alergijskereakcije.

U trudnoći i kod žena u reproduktivnom dobu, osim ako ne koriste efikasan metod kontracepcije (videti odeljak 4.6). Pokazalo se da celekoksib izaziva malformacije kod dve ispitivane životinjske vrste (videti odeljke 4.6 i 5.3). Potencijal za rizik u trudnoći kod ljudi nije poznat, ali se ne može isključiti.

Dojenje (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Teškooštećenje funkcije jetre (koncentracija albumina u serumu <25 g/L ili Child-Pugh skor ≥10). Pacijenti sa procenjenim klirensom kreatinina <30 mL/min.

Inflamatorna bolest creva.

Kongestivna srčana insuficijencija (NIHA II-IV).

Utvrđena ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest.

Gastrointestinalna (GI) dejstva

Komplikacije gornjeg i donjeg dela gastrointestinalnog trakta (perforacije, ulceracije ili krvarenja), od kojih su neke sa smrtnim ishodom, javljalesu sekod pacijenata lečenih celekoksibom. Savetuje se oprez u primeni NSAIL kod pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija; starije osobe, pacijenata koji koriste bilo koje druge NSAIL ili antiagregacione lekove (kao što je acetilsalicilna kiselina), ili istovremeno primenjuju glukokortikoide, pacijenata koji koriste alkohol ili kod pacijenata sa prethodnom istorijomgastrointestinalnih bolesti, kao što su ulceracijei GI krvarenje.

Rizik od pojave gastrointestinalnih neželjenih efekata celekoksiba (gastrointestinalne ulceracije ili druge gastrointestinalne komplikacije) je povećan kod istovremene primene celekoksiba sa acetilsalicilnom kiselinom (čak i u malim dozama).

U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima nije pokazana značajna razlika u GI bezbednosti kombinacije COX-2 selektivnih inhibitora + acetilsalicilna kiselina u odnosu na kombinaciju NSAIL + acetilsalicilna kiselina (videti odeljak 5.1).

Istovremena primena sa NSAIL

Treba izbegavati istovremenu primenu celekoksiba i NSAIL „neaspirinskog tipa“.

Kardiovaskularna dejstva

Povećan broj ozbiljnih kardiovaskularnih (KV) događaja, uglavnom infarkta miokarda, uočen je u dugotrajnom placebo kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa sporadičnim adenomatoznim polipima lečenih celekoksibom u dozama od 200 mg dva puta dnevno i 400 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom (videti odeljak 5.1).

S obzirom na to da se kardiovaskularni rizici povezani sa upotrebom celekoksiba mogu povećati s dozom i trajanjem izloženosti leku, potrebno je primeniti najmanju efektivnu dnevnu dozu u što najkraćem mogućem vremenskom periodu. Dugotrajna primena NSAIL, uključujući COX-2 selektivne inhibitore, povezana je sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih i trombotičkih neželjenih događaja. Tačan opseg rizika povezanog sa pojedinačnom dozom, kao ni tačno trajanje tearpije povezano sa povećanim rizikomnisu ustanovljeni.

3 od 19

Periodično treba proveravati potrebu pacijenta za ublažavanjem simptoma, kao i odgovor na primenjenu terapiju, posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (videte odeljke 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

Kod pacijenata sa značajnim faktorima rizika za kardiovaskularne događaje (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje), celekoksib treba primeniti samo nakon pažljive procene (videti odeljak 5.1).

COX-2 selektivni inhibitori nemaju antitrombotičko dejstvo, te nisu zamena za acetilsalicilnu kiselinu za profilaksu kardiovaskularnih tromboembolijskih bolesti. Zbog toga terapiju antitrombotičkim lekovima ne treba prekidati(videtiodeljak 5.1)

Retencija tečnosti i edem

Kao i kod drugih lekova za koje je poznato da inhibiraju sintezu prostaglandina, zadržavanje tečnosti i edem su primećeni kod pacijenata koji uzimaju celekoksib. Zbog toga, celekoksib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, disfunkcijom leve komore ili hipertenzijom u anamnezi, kao i kod pacijenata sa već postojećim edemom nastalog iz bilo kog drugog razloga, budući da inhibicija sinteze prostaglandina može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega i zadržavanja tečnosti. Oprez je takođe potreban kod pacijenata na terapiji diureticima ili kod kojih postoji rizik nastanka hipovolemije.

Hipertenzija

Kao i sviNSAIL, celekoksib može dovesti do razvoja hipertenzije ili pogoršanja postojeće hipertenzije,

što može doprineti povećanju incidencije kardiovaskularnih događaja. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti krvni pritisak na početku uvođenja celekoksiba u terapiji, kao i tokom terapije.

Hepatična irenalna dejstva

Oslabljena funkcija bubrega ili jetre, a posebno srčana disfunkcija češći su kod starijih osoba, zbog toga je potreban odgovarajući medicinski nadzor.

NSAIL, uključujući celekoksib, mogu uzrokovati renalnu toksičnost. Klinička ispitivanja sa celekoksibom pokazala su renalna dejstva slična onima primećenim kod primene uporedivih NSAIL. Pacijenti sa najvećim rizikom od renalne toksičnosti su oni sa oštećenjem funkcije bubrega, srčanom insuficijencijom, poremećajem funkcije jetre, pacijenti koji uzimaju diuretike, inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitore), antagoniste receptora za angiotenzin II i starije osobe (videti odeljak 4.5). Takve pacijente treba pažljivo pratiti doksu na terapijicelekoksibom.

Tokom primene celekoksiba zabeleženi su neki slučajevi teških reakcija jetre, uključujući fulminantni hepatitis (neki od slučajeva su imali smrtni ishod), nekrozu jetre iinsuficijenciju jetre (neki slučajevi su imali smrtni ishod ili im je bila potrebna transplantacija jetre). Među slučajevima kod kojih je zabeleženo vreme do pojave prvih simptoma, većina teških neželjenih efekata na jetri se razvila u roku od mesec dana nakon početka

primenecelekoksiba (videti odeljak 4.8).

Ako tokom terapije kod pacijenta dođe do pogoršanja bilo koje prethodno opisane funkcije sistema organa, potrebno je preduzeti odgovarajuće merei razmotriti prekid terapije celekoksibom.

CYP2D6 inhibicija

Celekoksib inhibira CYP2D6. Iako nije jak inhibitor ovog enzima, možebiti neophodnosmanjenje doze za pojedinačno titrirane doze lekova koji se metabolišu putem enzima CYP2D6 (videti odeljak 4.5).

CYP2C9 spori metabolizeri

4 od 19

Pacijenteza koje je poznato da suCYP2C9 spori metabolizeri treba lečitisa oprezom(videti odeljak 5.2).

Kožne i sistemske reakcije preosetljivosti

Teške kožne reakcije, neke od njih sa smrtnom ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu su vrlo retko prijavljivane prilikom primene celekoksiba (videti odeljak 4.8). Čini se da je za pacijente najveći rizik od ovih reakcija bio u ranoj fazi terapije: u većini slučajeva reakcija se javlja u toku prvog meseca primene leka. Kod pacijenata koji su primali celekoksib zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti (uključujući anafilaksu, angioedem i reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) ili sindrom preosetljivosti) (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa anamnezom alergijskih reakcija na sulfonamide ili na bilo koji drugi lek rizik od pojave ozbiljnih reakcija na koži ili reakcija preosetljivosti može biti povećan (videti odeljak 4.3). Treba prekinuti primenu celekoksiba pri prvoj pojavi osipa na koži, lezija na sluzokoži ili bilo kojeg drugog znaka preosetljivosti.

Opšte

Celekoksib može prikriti povišenu telesnu temperaturui druge znakove zapaljenja.

Primena sa oralnim antikoagulansima

Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali i varfarin, zabeležena su ozbiljna krvarenja, od kojih su neka imala smrtni ishod. Prilikom istovremene terapije zabeleženo je produženo protrombinsko vreme (INR). Zbog svega navedenog, kod pacijenata koji uzimaju varfarinski/kumarinski tip oralnih antikoagulansa se mora pažljivo pratiti antikoagulantna aktivnost, naročito na početku terapije celekoksibom ili prilikom promene doze ovog leka (videti odeljak 4.5). Istovremena primena antikoagulansa sa NSAIL može povećati rizik od krvarenja. Potreban je oprez kada se celekoksib primenjuje u kombinaciji sa varfarinom ili drugim oralnim antikoagulansima, uključujući nove antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran i rivaroksaban).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijomne treba da koriste ovaj lek.

Lek Lexib sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Farmakodinamske interakcije

Antikoagulansi

Kod pacijenata koji uzimaju varfarin ili druge antikoagulanse, potrebno je pratiti antikoagulantnu aktivnost, naročito prvih nekoliko dana na početku terapije celekoksibom ili prilikom promene doze ovog leka, budući da ovi pacijenti imaju povećan rizik od nastanka komplikacija krvarenja. Zbog toga je kod pacijenata koji uzimaju oralne antikoagulanse potrebno pažljivo pratiti protrombinsko vreme (INR), naročito prvih nekoliko dana na početku terapije celekoksibom ili prilikom promene doze ovog leka (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali celekoksib i varfarin, zabeležena je pojava krvarenja udruženog sa produženjem protrombinskog vremena, prvenstveno kodstarijih osoba, od kojih su neki imali smrtni ishod.

Antihipertenzivi

Lekovi iz grupe NSAIL mogu da umanje dejstvo antihipertenziva kao što su ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora, diuretici i beta blokatori. Kao i kod NSAIL, rizik od akutne insuficijencije bubrega, koja je obično reverzibilna, može se povećati kod nekih pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (npr.

5 od 19

dehidriranipacijenti, pacijenti na terapiji diureticima ili stariji pacijenti) kada se ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora i/ili diuretici kombiniju sa NSAIL, uključujući celekoksib (videti odeljak 4.4). Zbog toga takvu kombinaciju treba primenjivati s oprezom, posebno kod starijih osoba. Pacijente je potrebno dovoljnohidrirati, a u obzir treba uzeti i praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremeneterapije i povremeno nakon toga.

Ukliničkom ispitivanju, sprovedenom kodpacijenata sa hipertenzijom I i II stepena na terapijilizinoprilom, koje je trajalo 28 dana, primena 200 mg celekoksiba dva puta dnevno dovela je, u odnosu na primenu placeba, do povećanja srednje vrednosti dnevnog sistolnogi dijastolnog krvnog pritiska, određenog tokom 24-satnog ambulantnog praćenja, koje nije klinički značajno. Kod pacijenata na terapijicelekoksibom u dozi od 200 mg dva puta dnevno, smatralo se da njih 48% nereaguje na lizinopril na poslednjojkliničkoj kontroli (definisano kao dijastolnikrvni pritisak >90 mmHg ili kao povećanje dijastolnog krvnog prtitksa >10% u poređenju sa početnomvrednošću), u poređenju sa 27% pacijenata koji su dobijali placebo. Ova razlika je bila statistički značajna.

Ciklosporin i takrolimus

Istovremena primena NSAIL i ciklosporina ili takrolimusa može povećati nefrotoksični efekat ciklosporina ili takrolimusa. Potrebno je pratiti funkciju bubrega kada se celekoksib primenjuje sa nekim od ovih lekova.

Acetilsalicilna kiselina

Celekoksib se može primenjivati sa malomdozom acetilsalicilne kiseline, ali ne može zameniti acetilsalicilnu kiselinu u kardiovaskularnoj profilaksi. U predočenim ispitivanjima, kao i kod drugihNSAIL, uočen jepovećani rizik od pojave gastrointestinalnih ulceracija ili drugih gastrointestinalnih komplikacija kod istovremene primene male doze acetilsalicilatne kiseline i celekoksiba u poređenju sa monoterapijom celekoksibom(videti odeljak5.1).

Farmakokinetičke interakcije

Uticaj celekoksiba na druge lekove

Inhibicija CYP2D6

Celekoksib je inhibitor CYP2D6. Koncentracija u plazmi lekova koji su supstrati ovog enzima možese povećati pri istovremenoj primeni sa celekoksibom. Primeri lekova koji se metabolišu preko CYP2D6 su antidepresivi (triciklični i SSRI), neuroleptici, antiaritmici itd. Dozu pojedinačnotitriranog CYP2D6 supstrata bi trebalo smanjiti prilikom započinjanja terapije celekoksibom ili povećati, ako se lečenje celekoksibom prekine.

Istovremena primena celekoksiba u dozi od 200 mg dva puta dnevno dovela je do povećanja koncentracija u plazmi dekstrometorfana 2,6puta, odnosno metoprolola 1,5puta (supstrati CYP2D6). Ova povećanja su posledica inhibicije metabolizma CYP2D6 supstratacelekoksibom.

Inhibicija CYP2C19

In vitro ispitivanja pokazala su potencijal celekoksiba da inhibira CYP2C19 katalizovan metabolizam. Kliničko značenje ovog in vitro nalaza nije poznato. Primeri lekova koji se metabolišu pomoću CYP2C19 su diazepam, citalopram i imipramin.

Metotreksat

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom celekoksib nije imao statistički značajan uticaj na farmakokinetiku (klirens plazme ili bubrega) metotreksata (primenjenog u reumatološkim dozama). Međutim, potrebnoje odgovarajuće praćenje toksičnosti vezane za primenu metotreksata prilikom istovremene primene ova dva leka.

6 od 19

Litijum

Kod zdravih ispitanika istovremena primena 200 mg celekoksiba dva puta dnevno i 450 mg litijuma dva puta dnevno, dovela je do srednjegpovećanja Cmax za 16% i površine ispod krive (PIK) za

18% za litijum. Zbog toga, pacijente na terapiji litijumom treba pažljivo pratiti prilikom započinjanja ili prekida primene celekoksiba.

Oralni kontraceptivi

U ispitivanjima interakcije celekoksib nije imao klinički značajni uticajna farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (1 mg noretisterona /35 mikrograma etinilestradiola).

Glibenklamid/tolbutamid

Celekoksib nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku tolbutamida (CYP2C9 supstrat) ili glibenklamida.

Uticaj drugih lekova na celekoksib

Slabi metabolizeri CYP2C9

Kod pojedinaca koji su slabi CYP2C9 metabolizeri, te pokazuju povećanu sistemsku izloženost celekoksibu, istovremena terapija inhibitorima CYP2C9, kao što je flukonazol, može dovesti do povećaneizloženosticelekoksibu. Takve kombinacije treba izbegavati kod osoba koje su poznate kao slabi CYP2C9 metabolizeri(videti odeljke 4.2 i 5.2).

Inhibitori i induktori CYP2C9

Budući da se celekoksib prvenstveno metaboliše pomoću CYP2C9, pacijenti koji primaju flukonazol treba da uzimaju pola preporučene doze. Istovremena primena pojedinačne doze od 200 mg celekoksiba i 200 mg flukonazola jednom dnevno, snažnog inhibitora CYP2C9, dovodi doprosečnogpovećanja

Cmax od 60% i vrednosti PIK od 130% za celekoksib. Istovremena primena induktora CYP2C9, kao što su rifampicin, karbamazepin i barbiturati, može smanjiti koncentraciju celekoksiba u plazmi.

Ketokonazol i antacidi

Nije uočen uticaj ketokonazola ili antacida na farmakokinetiku celekoksiba.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovođena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama (pacovima i kunićima) pokazala su reproduktivnu toksičnost leka, uključujući malformacije (videti odeljke4.3 i 5.3). Inhibicija sinteze prostaglandina mogla bi

negativno uticati na trudnoću. Podaci iz epidemioloških ispitivanja ukazuju na povećan rizik od spontanih pobačaja nakon primene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Nije poznat mogući rizik u trudnoći kodljudi, ali se ne može isključiti. Celekoksib, kao i drugi lekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina, može uzrokovati atoniju materice, kao i prerano zatvaranje ductus arteriosus-atokom

7 od 19

poslednjegtrimestra trudnoće.

Tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće, NSAIL, uključujući celekoksib, mogu uzrokovati fetalnu bubrežnu disfunkciju, što može imati za posledicu smanjenje volumena amnionske tečnosti ili oligohidramnionom u teškim slučajevima. Takvi efekti se mogu pojaviti ubrzo nakon započinjanja terapije celekoksibomi obično su reverzibilninakon prekida terapije.

Celekoksib je kontraindikovanu trudnoći, kao i kodžena u reproduktivnomperiodu (videti odeljke4.3 i 4.4). U slučaju da žena zatrudnitokom terapije, treba prekinuti primenu celekoksiba.

Dojenje

Celekoksib se izlučuje u mleko ženki pacova u koncentracijama sličnimonima u plazmi.

Primena celekoksiba kod ograničenog broja žena koje doje, pokazala je vrlo mali prelaz celekoksiba u majčino mleko. Žene koje uzimaju celekoksib ne smeju dojiti.

Plodnost

Na osnovu mehanizma dejstva, primena NSAIL, uključujući celekoksib, može odložiti ili sprečiti pucanje folikula jajnika, što je povezano sa reverzibilnom neplodnošću kodnekih žena.

Lek Lexib može imatineznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti koji osete vrtoglavicu, vertigo ili pospanost prilikom uzimanja celekoksiba ne treba da upravljaju vozilima niti rukuju mašinama.

Neželjene reakcije su klasifikovane prema klasi sistema organa i navedena prema učestalosti u Tabeli 1, odražavajući podatke iz sledećih izvora:

- Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom sa incidencom većom od 0,01% i većom od onezabeleženepri primeniplaceba u toku 12 placebo i/ili aktivnokontrolisanih kliničkih ispitivanja u trajanju do 12 nedelja pri dnevnim dozama celekoksiba od100 do 800 mg. U dodatnim ispitivanjima, u kojima su se primenjivali neselektivniNSAIL komparatori, približno 7400 pacijenata sa artritisom je lečeno dnevnim dozama celekoksiba do 800 mg, uključujući približno 2300 pacijenata lečenih 1 godinu ili duže. Neželjene reakcije uočene pri primeni celekoksiba u ovim dodatnim ispitivanjima bile su u skladu sa onima kod pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom, navedenim u Tabeli1.

- Neželjene reakcije zabeležene sa incidencom većom nego za placebo za ispitanike lečenecelekoksibom u dozi od 400 mg dnevno u dugotrajnim kliničkim ispitivanjima prevencije nastanka polipa u trajanju od 3 godine ( Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) i Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP) ispitivanja; videti odeljak 5.1. Kardiovaskularna bezbednost – dugotrajna ispitivanja koja su obuhvatala pacijentesa sporadičnim adenomatoznim polipima).

- Neželjene reakcije zabeležene tokom postmarketinškog praćenja leka spontano su prijavljene tokom perioda u kojem je, prema procenama, > 70 miliona pacijenta lečeno celekoksibom(različite doze, trajanje i indikacije). Iako su bile identifikovane kao reakcije iz postmarketinških izveštaja, konsultovanisu podaci iz ispitivanja kako bi se procenila njihova učestalost. Učestalosti se zasnivaju na kumulativnoj meta-analizi koja objedinjuje ispitivanja predstavljajućiizloženost kod 38102 pacijenta.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do< 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne možese proceniti na osnovu dostupnih podataka).

8 od 19

Tabela 1. Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja celekoksiba i postmarketinškog praćenja leka (klasifikacija prema MedDRA)1,2

Učestalost neželjenih reakcija

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Veoma Često često

sinuzitis, infekcija gornjeg respiratorn-og

sistema, faringitis, infekcija urinarnog sistema

preosetljiv ost

insomnija

vrtoglavica, hipertonija, glavobolja4

infarkt miokarda1

Povremeno

anemija

hiperkalemija

anksioznost, depresija, umor

moždani udar1, parestezija, somnolencija

zamućen vid,

konjunktivitis4

tinitus, hipoakuzija1

srčana insuficijencija,

Retko

leukopenija, trombocitopen-ija

konfuzno stanje, halucinacije4 ataksija, disgeuzija

krvarenje u oku4

aritmije4

Veoma retko Nepoznato

pancitopenija4

anafilaktički šok4, anafilaktička reakcija4

intrakranijalno krvarenje (uključujući intrakranijalno krvarenje sa smrtnim ishodom)4, aseptički meningitis4, epilepsija (uključujući pogoršanje epilepsije)4, ageuzija4, anosmija okluzija retinalne

arterije ili vene4

9 od 19

Vaskularni poremećaji

Respiratorini, torakalni i medijastinaln

i

poremećaji Gastrointesti-nalni poremećaji

Hepatobilijar ni poremećaji

hiperte-nzija1 (uključu-jući pogorša-nje hiperte-nzije)

rinitis, kašalj, dispneja1

mučnina4, bol u abdomenu, dijareja, dispepsija, gasovi, povraćanje 1,

disfagija1

palpitacije, tahikardija

bronhospa-zam4

konstipacija, gastritis, stomatitis, gastrointesti-nalno zapaljenje (uključujući pogoršanje gastrointesti-nalnog zapaljenja), podrigivanje

poremećaj funkcije jetre, povećane vrednosti

enzima jetre (uključujući povećanje vrednosti AST i ALT)

plućna embolija4, naleti crvenila4

pneumonitis4

gastrointesti-nalno krvarenje4, ulceracije duodenuma, želuca, jednjaka, creva i kolona, perforacija creva, ezofagitis, melena, pankreatitis, kolitis4 hepatitis4

vaskulitis4

insuficijencija jetre (ponekad sa smrtnim ishodomili je potrebna transplantacija) 4, fulminantni hepatitis4

(neki sa smrtnim

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip, pruritus (uključujući generali-zovani pruritus)

urtikarija, ekhimoza4

angioedem4, alopecija, fotosenziti-vnost

ishodom), nekroza jetre4, holestaza4, holestatski hepatitis4, žutica4 eksfolijativni dermatitis4, multiformni eritem4, Stevens-Johnson-ov sindrom4, toksična epidermalna

10 od19

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

artralgija4 grčevi mišićima (grčevi u nogama)

povećane vrednosti kreatinina ureeu krvi

u

akutna insuficijencija

i bubrega4, hiponatre-mija4

nekroliza4, lekom uzrokovana reakcija sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)4, akutna generalizovana egzantemato-zna pustuloza (AGEP)4, bulozni dermatitis4 miozitis4

tubulointersti-cijski nefritis4, nefrotski sindrom4, glomerulone-fritis minimalnih lezija4

Poremećaji reprodukti-vnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

simptomi slični gripu, periferni edem/rete-ncija tečnosti povreda (slučajna povreda)

edem lica,

bol u grudima4

poremećaj menstrualnog ciklusa4

neplodnost kod

žena (smanjena plodnost kod žena)3

ALT –alanin aminotransferaza u serumu AST –aspartat aminotransferaza u serumu

1 Neželjene reakcije na lek koje su se javile u kliničkim ispitivanjima prevencije nastanka polipa, predstavljajući ispitanike lečene celekoksibom u dozi od 400 mg dnevno u 2 klinička ispitivanja u trajanju do 3 godine (APC i PreSAP klinička ispitivanja). Iznad su navedene samo neželjene reakcije na lek u kliničkim ispitivanjima prevencije nastanka polipa koje su prethodno prepoznate u post-marketinškom praćenju leka ili su se javile češće nego u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa artritisom.

11 od19

2 Dodatno, sledeće prethodno nepoznate neželjene reakcije javile su se u kliničkim ispitivanjima prevencije nastanka polipa predstavljajući ispitanike lečene celekoksibom u dozi od 400 mg dnevno u 2 klinička ispitivanja u trajanju do 3 godine (APC i PreSAP klinička ispitivanja):

Česte: angina pektoris, sindrom iritabilnih creva, nefrolitijaza, povećana vrednost kreatinina u krvi, benigna hiperplazija prostate, povećanje telesne mase.

Povremene: Helicobacter pylori infekcija, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonija, labirintitis, gingivitis, lipom, zamućenja u staklastom telu, konjunktivalna hemoragija, tromboza dubokih vena, disfonija, hemoroidalna hemoragija, često pražnjenje creva, ulceracije u usnoj duplji, alergijski dermatitis, ganglion, nokturija, vaginalna hemoragija, pojačana osetljivost dojki (na dodir), fraktura donjih ekstremiteta, povećana koncentracija natrijuma u krvi.

3 Žene koje planiraju trudnoću isključene su iz svih ispitivanja, tako da zaključcibaze podataka za učestalost ovih događaja nisu racionalni.

4 Učestalosti se zasnivaju na kumulativnoj meta-analizi koja objedinjuje ispitivanja, predstavljajući izloženost kod 38102 pacijenta.

U konačnim podacima (dodeljenim) iz APC i PreSAP kliničkih ispitivanja kod pacijenta lečenih celekoksibom u dozi od 400 mg dnevno tokom 3 godine (objedinjeni podaci iz oba klinička ispitivanja; videti odeljak 5.1 za rezultate pojedinačnih ispitivanja), stopa prekoračenja nad placebom za infarkt miokarda bila je 7,6 događaja na 1000 pacijenata (povremeno), dok nije postojala stopa prekoračenja nad placebom za moždaniudar (tipovi nisu diferencirani).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema kliničkog iskustva u vezi sa predoziranjem celekoksibom. Primenjene su pojedinačne doze do 1200 mg i višekratne doze do 1200 mg dva puta dnevno kod zdravih ispitanika tokom devet dana bez klinički značajnih

neželjenih efekata. U slučaju sumnje na predoziranje treba primeniti odgovarajuće suportivno medicinsko lečenje, npr. ispiranje želuca, klinički nadzor, i ako je neophodno, pacijente treba lečiti simptomatski. Malo je verovatno da je dijaliza efikasna metoda uklanjanja leka, zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski lekovi; koksibi ATC šifra: M01AH01

12 od19

Mehanizam dejstva

Celekoksib je oralni, selektivni inhibitor enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2) unutar raspona kliničkihdoza (200-400 mg dnevno). Nije uočena statistički značajna inhibicija enzima COX-1 (procenjena kao ex vivo inhibicija stvaranja tromboksana B2 [TxB2]) u navedenom rasponu doza kodzdravih dobrovoljaca.

Farmakodinamska dejstva

Ciklooksigenaza je enzim odgovoranza sintezu prostaglandina. Identifikovanesu dve izoforme, COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koju se pokazalo da je indukuju proinflamatorni stimulansi te se pretpostavlja da je primarno odgovorna za sintezu prostanoidnih medijatora bola, zapaljenja i povišene telesne temperature.

COX-2 izoforma je takođe uključena u ovulaciju, implantaciju i zatvaranje ductus arteriosus-a, regulaciju funkcije bubrega i funkcije centralnog nervnog sistema (indukcija povišene telesne temperature, percepcije boli i kognitivna funkcija). Takođe može imati ulogu u zarastanju ulkusa. COX-2 izoforma je pronađena u tkivu oko želudačnihulkusa kodljudi, ali značaj ovog enzima u zarastanju ulkusa nije utvrđena.

Razlika u antitrombocitnoj aktivnosti između nekih COX-1 inhibirajućih NSAIL i COX-2 selektivnih inhibitora može biti od kliničkogznačaja kod pacijenata sa rizikom od pojave tromboembolijskih reakcija. COX-2 selektivni inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (a moguće i endotelnog) prostaciklina bez uticaja na tromboksan u trombocitima.

Celekoksib je diaril-supstituisani pirazol, po hemijskom sastavu sličan drugim ne-arilaminskim sulfonamidima (npr. tiazidi, furosemid), ali se razlikuje od arilaminskih sulfonamida (npr. sulfametoksazol i drugi sulfonamidni antibiotici).

Nakon primene velikih doza celekoksiba uočen je dozno zavisan efekat na stvaranje TxB2. Međutim, u malim ispitivanjima na zdravim ispitanicima pri primeni višekratnih doza od 600 mg dva puta dnevno (tri puta veće od najveće preporučene doze), celekoksib nije imao uticaj na agregaciju trombocita i vreme krvarenja u poređenju sa placebokontrolnom grupom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sprovedeno je nekoliko kliničkih ispitivanja koja su potvrdila efikasnost i bezbednost leka u terapiji osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozilirajućeg spondilitisa. Celekoksib je ispitivan za terapiju zapaljenja i bola kod približno 4200 pacijenata sa osteoartritisom kolena i kuka u placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju i aktivnom kontrolom u trajanju do 12 nedelja. Takođe, celekoksib je ispitivan za terapiju zapaljenja i bola kod približno 2100 pacijenata sa reumatoidnim artritisom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i aktivnom kontrolom u trajanju do 24 nedelje. Celekoksib je pri primeni u dnevnim dozama od 200 mg do 400 mg ublažavao bol tokom 24 sata od doziranja. Celekoksib je ispitivan za simptomatsko lečenje kod 896 pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i aktivnom kontrolom u trajanju do 12 nedelja. Celekoksib je pri dozama od 100 mg dva puta dnevno, 200 mg jednom dnevno, 200 mg dva puta dnevno i 400 mg jednom dnevno, u ovim ispitivanjima pokazao značajno poboljšanje u vezi sa bolovima, opštim tokom bolesti i funkcionalnošću pacijenata sa ankilozirajućimspondilitisom.

Sprovedeno je pet randomizovanih, dvostruko slepih kontrolisanih ispitivanja uključujući šematsku endoskopiju gornjeg gastrointestinalnog trakta kod približno 4500 pacijenata koji nisu imali inicijalnu ulceraciju (doze celekoksiba bile su u rasponu od 50 mg do 400 mg dva puta dnevno). U toku dvanaest nedelja endoskopskih ispitivanja, celekoksib (u dozama 100-800 mg dnevno) se povezivao sa značajno manjim rizikom od pojave gastroduodenalnih ulkusa u poređenju sa naproksenom (u dozi od 1000 mg dnevno) i ibuprofenom (u dozi od 2400 mg dnevno). Podaci nisu bili dosledni u poređenju sa diklofenakom (u dozi od 150 mg dnevno). U dva od 12-nedeljnih ispitivanja, procenat pacijenata sa endoskopskom gastroduodenalnomulceracijom se nije značajno razlikovao između placebo kontrolne grupe i grupe koja je primala celekoksib u dozi od 200 mg dva puta dnevno i 400 mg dva puta dnevno.

13 od19

U prospektivnom dugotrajnom ispitivanju bezbednosti primene leka (u trajanju od 6 do 15 meseci, CLASS ispitivanje), 5800 pacijenata sa osteoartritisom (OA) i 2200 pacijenata sa reumatoidnim artritisom

(RA) primalo je celekoksib u dozi od 400 mg 2 puta dnevno (4 odnosno 2 puta veća doza od preporučene kod OA i RA), ibuprofen u dozi od 800 mg tri puta dnevno ili diklofenak u dozi od 75 mg dva puta dnevno (oba leka su primenjivana u terapijskim dozama). 22% uključenih pacijenata istovremeno je uzimalo malu dozu acetilsalicilatne kiseline (≤325 mg/dan), prvenstveno kao kardiovaskularnu (CV) profilaksu. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja bezbednosti, komplikaciji ulkusa (definisane kao gastrointestinalno krvarenje, perforacija ili opstrukcija), pri primeni celekoksiba u odnosu na monoterapiju ibuprofenom ili diklofenakom. Takođe u grupi koja je primala kombinaciju NSAIL nije bilo statistički značajne razlike kod komplikacija ulkusa (relativni rizik 0,77, 95 % CI 0,41-1,46, zasnovano na celokupnom ispitivanja). Za kombinovani parametar praćenja bezbednosti, simptomatski ulkusi i ulkusi nastali kao komplikacija, incidenca je bila značajno manja u grupi koja je primala celekoksib u poređenju sa grupom koja je primala NSAIL, relativni rizik iznosio je 0,66, 95% CI 0,45-0,97, ali ne i pri poređenju celekoksiba i diklofenaka. Oni pacijenti koji su istovremeno primali celekoksib i malu dozu acetilsalicilatne kiseline, imali su 4 puta više komplikacija ulkusa nego pacijenti koji su dobijali samo celekoksib. Incidenca klinički značajnog smanjenja hemoglobina (>2 g/dL), potvrđena ponovljenim testiranjima, bila je značajno manja kod pacijenata na terapiji celekoksibom u odnosu na grupu koja je dobijala NSAIL, relativni rizik iznosio je 0,29, 95% CI 0,17- 0,48. Značajno manja incidenca ovog događaja održala se tokom primene celekoksiba, sa ili bez primeneacetilsalicilne kiseline.

U prospektivnom, randomizovanom ispitivanju bezbednosti primene leka kod pacijenata starosti ≥ 60 godina ili sa istorijom gastroduodenalnih ulkusa (pacijenti koji su uzimali acetilsalicilnu kiselinu bili su isključeni), u trajanju od 24 nedelje, procenat pacijenata sa smanjenom koncentracijom hemoglobina (≥2 g/dL) i/ili hematokrita (≥10%) zbog utvrđenog ili pretpostavljenog gastrointestinalnog uzroka bio je manji u grupi lečenoj celekoksibom u dozi od 200 mg dva puta na dan (N=2238), u poređenju sa grupom koja je dobijala diklofenak SR u dozi od 75 mg dva put dnevno uz omeprazol u dozi od 20 mg jednom dnevno (N=2246) (0,2% prema 1,1% za utvrđeni gastrointestinalni uzrok, p = 0,004; 0,4% prema 2,4% za pretpostavljeni gastrointestinalni uzrok, p = 0,0001). Stope klinički manifestovanih gastrointestinalnih komplikacija poput perforacije, opstrukcije ili krvarenja bile su vrlo male i nije bilo razlika između terapijskih grupa (4-5 pogrupi).

Kardiovaskularna bezbednost – dugotrajna ispitivanja koja su obuhvatala ispitanike sa sporadičnim adenomatoznim polipima

Sprovedena su dva ispitivanja koja su ukjučivala ispitanike sa sporadičnim adenomatoznim polipima lečene celekoksibom tj. ispitivanje prevencije razvoja adenoma celekoksibom (engl. Adenoma Prevention with Celecoxib, APC) i ispitivanje prevencije nastanka spontanih adenomatoznih polipa (engl. Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps, PreSAP). U APC ispitivanju, uočeno je dozno zavisno povećanje u kompozitnom parametru praćenja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara (utvrđenih) prilikom primene celekoksiba u poređenju sa primenom placeba tokom 3 godine lečenja. PreSAP ispitivanje nije pokazalo statistički značajno povećanje rizika za isti kompozitniparametar praćenja.

U APC kliničkom ispitivanju, relativni rizici za kompozitni ishod (utvrđen) kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara, u poređenju sa primenom placeba, iznosili su 3,4 (95% CI 1,4 – 8,5) za terapiju celekoksibom u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 2,8 (95% CI 1,1 – 7,2) za terapiju celekoksibom u dozi od 200 mg dva puta dnevno. Kumulativne stope za ovaj kompozitni parametar praćenja tokom 3 godine iznosile su 3,0% (20/671 ispitanika), odnosno 2,5% (17/685 ispitanika), u poređenju sa 0,9% (6/679 ispitanika) za

placebo. Povećanja za obe grupe koje su primale celekoksib u odnosu na placebo bila su uglavnom zbog povećane incidence infarkta miokarda.

U PreSAP ispitivanju, relativan rizik za ovaj isti kompozitni parametar praćenja (utvrđen), u poređenju sa placebom, bio je 1,2 (95% CI 0,6–2,4) sa celekoksibom u dozi od 400 mg jednom dnevno. Kumulativne stope za ovaj kompozitni parametar praćenja tokom 3 godine iznosile su 2,3% (21/933 ispitanika), odnosno 1,9% (12/628 ispitanika). Incidenca infarkta miokarda (utvrđen) iznosila je 1,0% (9/933 ispitanika) za celekoksib u dozi od 400 mg jednom dnevno i 0,6% (4/628 ispitanika) za placebo.

14 od19

Podaci iz trećeg dugotrajnog ispitivanja prvencije upale kod pacijenata sa Alzheimer-ovom bolešću (engl. The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial ADAPT), nisu pokazali značajno povećanje kardiovaskularnog rizika pri primeni celekoksiba u dozi od 200 mg dva puta dnevno u odnosu na primenu placeba. Relativni rizik za sličan kompozitni parametar praćenja (KV smrt, IM, moždani udar), u poređenju sa placebom, iznosio je 1,14 (95% CI 0,61–2,12) za celekoksib u dozi od200 mg dva puta dnevno. Incidenca infarkta miokarda iznosila je 1,1% (8/717 pacijenata) za celekoksib u dozi 200 mg dva puta dnevno i 1,2% (13/1070 pacijenta) za placebo.

Prospektivno randomizovano ispitivanje ukupne bezbednosti celekoksiba u poređenju sa ibuprofenom ili naproksenom (PRECISION)

PRECISION ispitivanje je bilo dvostruko slepo ispitivanje kardiovaskularne bezbednosti kod pacijenata sa osteoartritisom (OA) ili reumatoidnim artritisom (RA) ili sa velikim rizikom za kardiovaskularne bolesti, u kojem je upoređivan celekoksib (u dozi 200-400 mg dnevno) sa naproksenom (u dozi 750-1000 mg

dnevno) i ibuprofenom (u dozi 1800-2400 mg dnevno). Primarni parametar praćenja, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), bio je nezavisnoutvrđen kompozit kardiovaskularne smrti (uključujući hemoragijsku smrt, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Za ocenu neinferiornosti, ispitivanje je planirano sa 80% delotvornosti. Za gastroprotekciju, svimpacijentima propisan je open-label esomeprazol (u dozi 20-40 mg). Pacijentima koji su uzimali acetilsalicilnu kiselinu u malim dozama dopušten je nastavak terapije, a na početku gotovo polovina ispitanika je uzimala acetilsalicilnu kiselinu. Sekundarni i tercijarni parametri praćenja uključivali su kardiovaskularne, gastrointestinalne i bubrežne ishode. Prosečna primenjena doza iznosila je 209±37 mg/dan za celekoksib, 2045±246 mg/dan za ibuprofen i 852±103 mg/danza naproksen.

Što se tiče primarnog parametra praćenja, celekoksib je, u poređenju sa naproksenom ili ibuprofenom, ispunio sva četiri predefinisana zahteva za neinferiornost, videti Tabelu 2.

Ostali nezavisno utvrđeni sekundarni i tercijarni parametri praćenja uključivali su kardiovaskularne, gastrointestinalne i bubrežne ishode. Dalje, sprovedena je četveromesečna substudija sa fokusom na efekat tri leka na krvni pritisak meren uz ambulantni nadzor.

Tabela 2. Primarna analiza APTC utvrđenih kompozitnih parametara praćenja

Analiza podataka pacijenata predviđenih za lečenje (engl. Intent-ToTreat Analysis, ITT, tokom 30 meseci)

N

Ispitanici sa pojavom događaja

celekoksib

Resorpcija

Celekoksib se dobro resorbuje dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi približno 2-3 sata nakon primene. Uzimanje s hranom (obrokom sa većim udelom masti) odlaže resorpciju celekoksiba za oko 1 sat, što ima za posledicu da Tmax iznosi približno4 sata, kao i povećanjem bioraspoloživosti za oko 20%.

Kod zdravih, odraslih dobrovoljaca, ukupna sistemska izloženost celekoksibu (PIK) bila je ekvivalentna pri primeni leka u vidu intaktne kapsule ili u vidu sadržaja kapsula, ispražnjenog na ravnu kašičicu kaše od jabuke. Nije bilo značajnih izmena farmakokinetičkih parametara Cmax, Tmax ili T1/2 pri primeni sadržaja kapsule ispražnjenog na ravnu kašičicu kaše od jabuke.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 97% kod terapijskih koncentracija leka u plazmi, a lek se pretežno ne vezujeza eritrocite.

Metabolizam

Metabolizam celekoksiba primarno je posredovan citohromom P450 2C9. Tri metabolita, neaktivni

kao COX-1 ili COX-2 inhibitori, identifikovanisu u plazmi kod ljudi, i toprimarni alkohol, odgovarajuća karboksilna kiselina i njen glukuronidni konjugat.

Aktivnost citohroma P450 2C9 smanjena je kodpojedinaca sa genetskim polimorfizmom koji dovodi do smanjenja enzimske aktivnosti, kao što su homozigoti za CYP2C9*3 polimorfizam.

U farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca genotipa CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ili CYP2C9*3/*3, koji su dobijali celekoksib u dozi od 200 mg jednom dnevno, medijana Cmax i PIK0-24 celekoksiba na 7. dan ispitivanja bila je približno 4, odnosno 7 puta veća kod ispitanika genotipa CYP2C9*3/*3 u poređenju sa drugim genotipovima. U tri odvojena ispitivanja pojedinačnih doza, koja su uključivala ukupno 5 ispitanika genotipa CYP2C9*3/*3, PIK0-24 pojedinačne doze je bila veća približno 3 puta u poređenju sa normalnim metabolizerima. Procenjuje se da je među različitim etničkim grupama učestalost homozigotnog *3/*3 genotipa 0,3-1,0%.

Kod pacijenata za koje se, na osnovu prethodnih anamneza/iskustva sa drugim CYP2C9 supstratima, zna ili sumnja da su CYP2C9 spori metabolizeri, treba primenjivati celekoksib sa oprezom (videti odeljak 4.2).

Nisu zabeležene klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima celekoksiba između starijih afroamerikanaca i pripadnika bele rase.

Koncentracija celekoksiba u plazmi kodstarijih žena (>65 godina) je povećana za približno 100%.

16 od19

U poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre, pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre imali su srednje povećanje Cmax od 53 % i PIK od 26 %. Povećanja vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre iznosila su 41 % i 146 %, respektivno. Metabolički kapacitet pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre je u najboljoj korelaciji sa njihovim vrednostima albumina. Kod pacijenata kod kojih je utvrđeno umereno oštećenje funkcije jetre (sa koncentracijama albumina u serumu u opsegu 25-35 g/L), terapiju treba započeti sa polovinom preporučene doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (koncentracije albumina u serumu <25 g/L) nisu obuhvaćeni ispitivanjima, i celekoksib je kontraindikovan kod ove grupe pacijenata.

Iskustva u vezi primene celekoksiba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega su ograničena. Farmakokinetika celekoksiba nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, ali je verovatno nije značajno izmenjena kod ovih pacijenata. Zbog toga se savetuje oprez pri primeni celekoksiba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Primena celekoksiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana.

Eliminacija

Celekoksib se uglavnom eliminiše metabolizmom. Manje od 1% doze izlučuje se urinom u nepromenjenom obliku. Interindividualna varijabilnost izloženosti celekoksibu je približno 10 puta. Farmakokinetika celekoksiba u rasponu terapijskih doza ne zavisi od doze i vremena. Poluvreme eliminacije je 8 do 12 sati. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su u roku od 5 dana lečenja.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, mutagenosti ili kancerogenosti osim onih navedenih u odeljcima 4.4, 4.6 i 5.1 ovog sažetka.

Celekoksib je pri oralnim dozama ≥150 mg/kg/dan (približnodvostruko veća izloženost od

izloženosti kodljudi pridoziranju od 200 mg dva putadnevno na osnovu vrednosti PIK0-24) kodkunića koji su lek dobijali za vreme organogeneze uzrokovao povećanu incidencu defekta ventrikularnog septuma, retkog događaja, te promena na fetusu kao što su srasla rebra, sraslesternebrae i

deformisane sternebrae. Kod pacova koji su celekoksib dobijalioralno za vreme organogeneze u dozama od ≥30 mg/kg/dan (približno6 puta veća izloženost od izloženosti kodljudi pridoziranju od 200 mg dva puta dnevno na osnovu vrednosti PIK0-24) uočeno je dozno zavisnopovećanje dijafragmalnih hernija. Ovi efekti seočekuju nakon inhibicije sinteze prostaglandina. Kod pacova je izloženost celekoksibu za vreme ranog embrionalnog razvoja dovela do predimplantacijskih i postimplantacijskih gubitaka, te smanjenog preživljenja embriona/fetusa.

Celekoksib se izlučujeu mleko ženki pacova. U peri-post natalnim ispitivanjima kod pacova uočena je toksičnost za mladunce.

U dvogodišnjem ispitivanju toksičnosti primećeno je povećanje neadrenalne tromboze kod mužjaka pacova, pri primeni velikihdoza.

Sadržaj kapsule:

Laktoza, monohidrat; Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Krospovidon (Tip A);

Povidon K29/32; Natrijum-laurilsulfat;

17 od19

Magnezijum-stearat.

Sastav tela i kape kapsule:

Želatin

Titan-dioksid(E171) Gvožđe- oksid, crni (E 172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijum blister sa 10 kapsula, tvrdih.

Lexib, 200 mg, kapsule, tvrde, 20 x (200 mg):

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih(ukupno 20 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Lexib, 200 mg, kapsule, tvrde, 60x (200 mg):

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.