Lercanil® ACE 10mg+10mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska primenom samo lerkanidipina u istoj dozi koja se nalazi u leku Lercanil ACE jačine 10 mg/10 mg. Lek ne koristiti za inicijalnu terapiju hipertenzije.

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritisaka uz primenu 10 mg lerkanidipin-hidrohlorida, doza se može povećati na 20 mg ili se terapija može izmeniti na fiksnu kombinaciju Lercanil ACE jačine 10 mg/10 mg.

Može se preporučiti individualno titriranje doze sa pojedinačnim komponentama leka. Kada je to klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelazak sa monoterapije na ovu fiksnu kombinaciju.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno najmanje 15 minuta pre obroka.

Stariji pacijenti

Doza leka zavisi od funkcije bubrega pacijenta (videti ispod „Oštećenje funkcije bubrega“).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Lercanil ACE je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) ili kod pacijenata koji su na hemodijalizi (videti odeljke 4.3 i 4.4). Potreban je poseban oprez kada se terapija započinje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Lercanil ACE je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4). Potreban je poseban oprez kada se terapija započinje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Lercanil ACE nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji hipertenzije.

Način primene Oralna upotreba.

Mere predostrožnosti koje se odnose na primenu leka:

• Poželjno je lek uzeti ujutru, najmanje 15 minuta pre doručka.
• Ovaj lek se ne sme primenjivati sa sokom od grejpfruta (videti odeljke 4.3 i 4.5).

• preosetljivost na jednu od aktivnih supstanci ( ili na bilo koji drugi ACE inhibitor ili blokator kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenu u odeljku 6.1
• angioedem uzrokovan terapijom ACE inhibitorima u anamnezi
• nasledni ili idiopatski angioedem
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)
• opstrukcija izlaznog puta leve komore
• nelečena kongestivna srčana insuficijencija
• nestabilna angina pektoris ili nedavni infarkt miokarda (unutar mesec dana)
• teško oštećenje funkcije jetre
• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), uključujući pacijente na hemodijalizi
• Istovremena primena sa:
• snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5)
• ciklosporinom (videti odeljak 4.5)
• grejpfrutom i sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5)
• Istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom. Lečenje enalaprilom ne sme se započeti pre nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Istovremena primena leka Lerkanil ACE sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod hipertenzivnih pacijenata bez komplikacija. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju enalapril, veća je verovatnoća da se javi simptomatska hipotenzija ako je kod pacijenta smanjen volumen telesnih tečnosti pod uticajem: terapije diureticima, redukovanog unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja (videti odeljak 4.5). Simptomatska hipotenzija je zapažena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili bez udružene bubrežne insuficijencije. Najčešće se javlja kod pacijenata sa težim stepenom srčane insuficijencije, izazvana upotrebom velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremijom ili oštećenjem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom, a pacijenta treba pažljivo kontrolisati kada se prilagođava doza enalaprila i/ili diuretika. Na sličan način treba preduzeti mere kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili sa

cerebrovaskularnom bolešću kod kojih preveliki pad krvnog pritiska može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj, i ako je potrebno, dati mu infuziju izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija narednim dozama, koje se mogu dati bez poteškoća nakon što se krvni pritisak povisio usled povećanja volumena tečnosti.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, primena enalaprila može dovesti do dodatnog snižavanja krvnog pritiska. Ovaj efekat je očekivan i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze i/ili prestanak primene diuretika i/ili enalaprila.

Sindrom bolesnog sinusa

Lerkanidipin je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (koji nemaju ugrađen pejsmejker).

Disfunkcija leve komore

Iako kontrolisane hemodinamske studije nisu ukazale na poremećaj ventrikularne funkcije, potreban je oprez kod pacijenata sa disfunkcijom leve komore.

Ishemijska bolest srca

Postoji podatak da neki od dihidropiridina kratkog dejstva mogu biti povezani sa povećanim kardiovaskularnim rizikom kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca. Iako lerkanidipin ima dugo dejstvo, potreban je oprez kod ovih pacijenata.

Pojedini dihidropiridini mogu u retkim slučajevima dovesti do prekordijalnog bola ili angine pektoris. Veoma retko, kod pacijenata sa već postojećom anginom pektoris može se pojaviti povećanje učestalosti, produženo trajanje ili pogoršanje napada. U izolovanim slučajevima, može doći do akutnog infarkta miokarda (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Kada se započinje terapija enalaprilom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, zahteva se poseban oprez. Kod pacijenata koji su na terapiji enalaprilom uobičajeno je rutinsko praćenje koncentracija kalijuma i kreatinina u serumu.

Prijavljena je nubrežna insuficijencija koja se dovodi u vezu sa uzimanjem enalaprila kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili koji imaju prateću bubrežnu bolest, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ako se otkrije brzo i leči adekvatno, renalna insuficijencija zbog primene enalaprila je obično reverzibilna.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez već postojećeg renalnog oboljenja, kombinacija enalaprila sa diuretikom može dovesti do povećanja koncentracije uree i kreatinina u krvi. Može biti neophodno smanjenje doze enalaprila i/ili prekid terapije diuretikom. U ovim slučajevima, treba uzeti u obzir mogućnost postojanja stenoze bubrežne arterije (videti odeljak 4.4, „Renovaskularna hipertenzija“).

Renovaskularna hipertenzija

Kod nekih pacijenata, sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega, koji su lečeni ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od razvoja hipotenzije i renalne insuficijencije. Gubitak bubrežne funkcije se može javiti samo sa blagim promenama koncentracije kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti pod pažljivim lekarskim nadzorom, manjim dozama i uz pažljivu titraciju i praćenje bubrežne funkcije.

Transplantacija bubrega

Nema iskustva sa upotrebom lerkanidipina ili enalaprila kod pacijenata koji su bili podvrgnuti nedavnoj transplataciji bubrega. Zato se terapija lekom Lercanil ACE ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Insuficijencija jetre

Antihipertenzivno dejstvo lerkanidipina može biti potencirano kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Retko, prilikom lečenja ACE inhibitorima ispoljava se sindrom koji počinje holestatskom žuticom ili hepatitisom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i ponekad do smrtnog ishoda. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti kod kojih se razvije žutica ili značajno povećanje vrednosti enzima jetre dok su na terapiji ACE inhibitorima, moraju da prekinu primenu ACE inhibitora i potreban im je odgovarajući medicinski nadzor.

Peritonealna dijaliza

Primena lerkanidipina je povezana sa zamućenjem peritonealne tečnosti kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Do zamućenja dolazi zbog povećane koncentracije triglicerida u peritonealnoj tečnosti. Iako je mehanizam nepoznat, zamućenje obično prolazi ubrzo nakon prestanka primene lerkanidipina. Važno je prepoznati tu povezanost jer se zamućena peritonealna tečnost može pogrešno protumačiti kao infektivni peritonitis s posledičnom nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom primenom antibiotika.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljeni kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih faktora rizika, neutropenija se javlja retko. Enalapril treba koristiti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji, terapiji alopurinolom, prokainamidom ili ako je prisutno više faktora rizika, posebno ako je prethodno postojalo oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih pacijenata došlo je do razvoja teških infekcija, koje u nekim slučajevima nisu reagovale na intezivnu antibakterijsku terapiju. Ako se enalapril primenjuje kod ovih pacijenata, savetuje se periodično određivanje broja belih krvnih zrnaca i pacijentima treba objasniti da prijave bilo koji znak infekcije.

Preosetljivost/angioneurotski edem

Angioneurotski edem koji zahvata lice, ekstremitete, usne, jezik, glotis i/ili larinks je prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući enalapril. Može se javiti bilo kada tokom terapije. Kod ovakvih slučajeva, terapiju enalaprilom treba odmah ukinuti i potrebno je sprovesti adekvatno praćenje kako bi se osiguralo da su simptomi u potpunosti nestali pre otpuštanja pacijenta iz bolnice.

Čak i u situacijama kada je otok ograničen samo na jezik, bez respiratornog distres sindroma, može biti potrebno produženo praćenje pacijenata s obzirom na to da terapija antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.

Veoma retko su zabeleženi smrtni slučajevi kao posledica angioedema povezanog sa otokom laringsa ili otokom jezika. Kod pacijenata kod kojih je otokom zahvaćen jezik, glotis ili larinks će verovatnije doći do opstrukcije disajnih puteva, posebno kod onih koji su imali operaciju disajnih puteva u anamnezi. Kada je verovatno da će zbog zahvaćenosti jezika, glotisa ili larinksa doći do opstrukcije disajnih puteva, bez odlaganja se mora započeti adekvatna terapija, koja može uključivati supkutanu primenu rastvora epinefrina 1:1000 (0,3 mL do 0,5 mL) i/ili sprovesti mere koje dovode do prohodnosti disajnih puteva.

Kod pacijenata crne rase zabeležena je veća incidenca pojave angioedema pri terapiji ACE inhibitorima nego kod ostalih rasa.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema tokom primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Lečenje kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze enalaprila. Lečenje enalaprilom ne sme se započeti pre nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja disajnih puteva ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja lečenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije otrovima opnokrilaca

Kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore tokom desenzibilizacije otrovima opnokrilaca, retko su se javljale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije je moguće izbeći ako se ACE inhibitori privremeno obustave pre svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL-afereze

Tokom LDL-afereze sa dekstran sulfatom i istovremene primene ACE inhibitora retko se mogu javiti životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije je moguće izbeći ako se ACE inhibitori privremeno obustave pre svake afereze.

Hipoglikemija

Tokom terapije sa ACE inhibitorima, dijabetičari koji su na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, posebno tokom prvog meseca, moraju pažljivo pratiti na pojavu hipoglikemije ( videti odeljak 4.5).

Kašalj

Pri primeni ACE inhibitora prijavljeni su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida terapije. Kod diferencijalne dijagnoze kašlja treba uzeti u obzir i kašalj izazvan ACE inhibitorom.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata koji su podvrgnuti većim operativnim zahvatima ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, enalapril inhibira stvaranje angiotenzina II, do kojeg bi inače došlo usled kompenzatorne sekrecije renina. Ako se javi hipotenzija za koju se smatra da je nastala prethodno navedenim mehanizmom, može se korigovati povećanjem volumena krvi.

Kalijum u serumu

Primena ACE inhibitora može uzrokovati hiperkalemiju, jer oni inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj uticaj obično nije značajan kod pacijenata koji imaju normalnu funkciju bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primenjivati uz oprez kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, uz praćenje koncentracije kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i enalaprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoji dokaz da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS preko kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se iz tog razloga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra neophodnom, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često praćenje renalne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Induktori CYP3A4

Induktori CYP3A4 kao što su antikonvulzivi (npr. fenitoin, karbamazepin) i rifampicin mogu smanjiti koncentraciju lerkanidipina u plazmi tako da dejstvo leka može biti manje od očekivanog (videti odeljak 4.5)

Etničke razlike

Kao i ostali ACE-inhibitori, enalapril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod ostalih, zato što su koncentracije renina u plazmi često niže kod ove hipertenzivne populacije.

Trudnoća

Lercanil ACE se ne preporučuje tokom trudnoće.

Tokom trudnoće ne treba započinjati terapiju ACE inhibitorima, u koje spada i enalapril. Osim u slučaju kada je kontinuirana terapija ACE inhibitorima od suštinskog značaja, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na terapiju drugim antihipertenzivnim lekovima sa utvrđenim bezbednosnim profilom u trudnoći. Kada se potvrdi trudnoća, terapiju sa ACE inhibitorima treba prekinuti odmah, i ukoliko je to primenljivo, započeti sa primenom alternativnog leka (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Primena lerkanidipina se takođe ne preporučuje tokom trudnoće ili kod žena koje mogu ostati u drugom stanju (videti odeljak 4.6).

Dojenje

Upotreba leka Lercanil ACE se ne preporučuje tokom dojenja (videti odeljak 4.6).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije enalapril/lerkanidipin nije dokazana kod dece.

Alkohol

Alkohol treba izbegavati jer potencira vazodilatatorno dejstvo antihipertenzivnih lekova (videti odeljak 4.5).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da koriste lek Lercanil ACE.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Antihipertenzivni efekat leka Lercanil ACE može biti potenciran ostalim lekovima za snižavanje krvnog pritiska kao što su diuretici, beta-blokatori, alfa-blokatori i ostale supstance.

Dodatno, za jedan ili oba leka iz ove fiksne kombinacije su primećene sledeće interakcije:

Enalapril-maleat

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Podaci iz kliničke studije ukazuju da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa monoterapijom lekom sa RAAS dejstvom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata lečenih enalaprilom može se javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma, ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Potreban je oprez kada se enalapril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje poput diuretika koji štedi kalijum kao što je amilorid. Stoga se kombinacija enalaprila sa navedenim lekovima ne preporučuje. Ukoliko je njihova istovremena upotreba indikovana, onda se moraju primenjivati sa oprezom i sa učestalim praćenjem koncentracije kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija visokom dozom diuretika može dovesti do hipovolemije i rizika od pojave hipotenzije, kada se započinje terapija enalaprilom (videti odeljak 4.4). Hipotenzivno dejstvo se mogu smanjiti ukidanjem diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli ili započinjanjem terapije malom dozom enalaprila.

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena upotreba ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo enalaprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i toksičnost su prijavljene tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena upotreba tiazidnih diuretika može dodatno povećati koncentraciju litijuma i time povećati rizik od toksičnosti litijuma primenjenog uz ACE inhibitore. Upotreba enalaprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ako je kombinovana primena neophodna, mora se pažljivo pratiti koncentracija litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici

Istovremena upotreba pojedinih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog snižavanja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (inhibitori COX-2)

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore COX-2 mogu smanjiti dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih lekova. Iz tog razloga, antihipertenzivno dejstvo antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitora može biti smanjeno primenom NSAIL, uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

Istovremena primena NSAIL (uključujući COX-2 inhibitore) i antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitora ispoljava aditivno dejstvo na povećanje koncentracije kalijuma u serumu, i može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega. Ova dejstva su obično reverzibilna. Retko, može doći do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (kao što su stariji pacijenti ili pacijenti sa smanjenim volumenom tečnosti, uključujući i one na terapiji diureticima). Iz tog razloga, kombinovana terapija se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega. Pacijenti se moraju adekvatno hidrirati i treba razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon početka istovremene terapije i periodično nakon toga.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko prijavljivane kod pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u injekcijama (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorom uključujući enalapril.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivne efekte ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije su ukazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) mogu dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi sa rizikom od hipoglikemije. Ova pojava se češće sreće tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni efekat ACE inhibitora.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Enalapril se može bezbedno primeniti istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima.

Lerkanidipin

Kontraindikacije za istovremenu primenu

Inhibitori CYP3A4

S obzirom da se lerkanidipin metaboliše putem enzima CYP3A4, istovremeno primenjeni inhibitori CYP3A4 mogu uticati na metabolizam i eliminaciju lerkanidipina.

Studija kojom je ispitivana interakcija sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, pokazala je znatno povećanje koncentracije lerkanidipina u plazmi (15 puta veća količina leka u krvi (PIK) i 8 puta veća maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) eutomera S-lerkanidipina).

Potrebno je izbegavati istovremeno propisivanje lerkanidipina sa inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin, klaritromicin) (videti odeljak 4.3).

Ciklosporin

Nakon istovremene primene lerkanidipina i ciklosporina uočene su povećane koncentracije oba leka u plazmi. Studija kod mladih zdravih dobrovoljaca je pokazala da se koncentracija lerkanidipina u plazmi nije menjala pri primeni ciklosporina 3 sata nakon primene lerkanidipina, dok se PIK ciklosporina povećao za 27%. Međutim, istovremena primena lerkanidipina i ciklosporina dovela je do trostrukog povećanja koncentracije lerkanidipina u plazmi i porasta PIK ciklosporina za 21%.

Ciklosporin i lerkanidipin se ne smeju primenjivati istovremeno (videti odeljak 4.3) Grejpfrut ili sok od grejpfruta

Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osetljiv na grejpfrut ili sok od grejpfruta koji inhibiraju njegov metabolizam zbog čega dolazi do porasta sistemske bioraspoloživosti lerkadipina, kao i do povećanog hipotenzivnog dejstva.

Lerkanidipin se ne sme uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.3)

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Induktori CYP3A4

Potreban je oprez pri istovrmenoj primeni lerkanidipina i induktora enzima CYP3A4 kao što su antikonvulzivni lekovi (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i rifampicin, jer antihipertenzivno dejstvo može biti smanjeno, pa je potrebno kontrolisati krvni pritisak češće nego uobičajeno (videti odeljak 4.4) .

Alkohol

Alkohol treba izbegavati jer potencira vazodilatatorno dejstvo antihipertenzivnih lekova (videti odeljak 4.4).

Mere opreza uključujući prilagođavanje doze

Supstrati CYP3A4

Potreban je oprez pri istovremenom propisivanju lerkanidipina i drugih supstrata enzima CYP3A4, kao što je terfenadin, astemizol, antiaritmici III klase kao što su amjodaron, hinidin, sotalol.

Midazolam

Kod starijih dobrovoljaca je istovremena oralna primena 20 mg midazolama povećala resorpciju lerkanidipina (za oko 40%) i smanjila brzinu resorpcije (vrednost tmax je bila odložena sa 1,75 na 3 sata). Nisu zabeležene promene u koncentracijama midazolama.

Metoprolol

Kada je lerkanidipin istovremeno primenjen sa metoprololom, beta-blokatorom koji se uglavnom eliminiše putem jetre, bioraspoloživost metoprolola se nije menjala, dok se bioraspoloživost lerkanidipina smanjila za 50%. Ovo dejstvo može biti rezultat smanjenog protoka krvi kroz jetru uzrokovanog beta-blokatorima, te se može pojaviti i pri primeni drugih lekova iz ove grupe. I pored toga, lerkanidipin se može bezbedno primenjivati zajedno sa blokatorima beta-adrenergičkih receptora, ali može biti potrebno prilagoditi dozu.

Digoksin

Istovremena primena 20 mg lerkanidipina kod pacijenata na hroničnoj terapiji β-metildigoksinom nije pokazala farmakokinetičke interakcije. Međutim, zabeležen je prosečni porast Cmax digoksina od 33% dok se PIK i bubrežni klirens nisu značajno promenili. Pacijenti kod kojih se istovremeno primenjuje digoksin moraju biti pod pažljivim kliničkim nadzorom usled moguće pojave znakova toksičnosti digoksina.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Fluoksetin

Studija u kojoj je ispitivana interakcija sa fluoksetinom (inhibitorom CYP2D6 i CYP3A4), sprovedena na dobrovoljcima starosti od 65 ± 7 godina (srednja vrednost ± standardna devijacija), pokazala je da ne postoji klinički značajna promena u farmakokinetici lerkanidipina.

Cimetidin

Istovremena primena 800 mg cimetidina dnevno nije uzrokovala značajne promene u koncentraciji lerkanidipina u plazmi, ali je neophodan oprez pri primeni većih doza, s obzirom na to da se bioraspoloživost i hipotenzivno dejstvo lerkanidipina mogu povećati.

Simvastatin

Nakon primene ponovljene doze od 20 mg lerkanidipina zajedno sa 40 mg simvastatina, vrednost PIK lerkanidipina se nije značajno promenila, dok se vrednost PIK simvastatina povećala za 56%, a njegovog aktivnog metabolita β-hidroksi kiseline za 28%. Malo je verovatno da su ove promene klinički relevantne. Nikakva interakcija se ne očekuje kada se lerkanidipin primenjuje ujutru, a simvastatin uveče, kako je naznačeno za taj lek.

Varfarin

Kod zdravih dobrovoljaca 20 mg lerkanidipina datog na prazan stomak, nije promenilo farmakokinetiku varfarina.

Diuretici i ACE inhibitori

Primena lerkanidipina s diureticima i ACE inhibitorima pokazala se sigurnom.

Drugi lekovi koji utiču na krvni pritisak

Kao i kod drugih antihipertenzivnih lekova, povećano hipotenzivno dejstvo može biti primećeno kada je lerkanidipin primenjivan s drugim lekovima koji utiču na krvni pritisak, kao što su alfa-blokatori za lečenje urinarnih simptoma, triciklički antidepresivi, neuroleptici. Nasuprot tome, smanjenje hipotenzivnog dejstva može biti primećeno kod istovremene primene s kortikosteroidima.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su samo sprovedene kod odraslih.

Trudnoća

Za enalapril

Upotreba ACE inhibitora (enalaprila) se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora (enalaprila) je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka o teratogenom riziku nakon upotrebe ACE inhibitora u prvom trimestru trudnoće se ne mogu doneti konačni zaključci, mada se ne može isključiti malo povećanje rizika.

Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima dokazanu bezbednost za primenu u trudnoći, osim u slučaju kada se terapija sa ACE inhibitorima smatra neophodnom. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti odmah, i ako je primenljivo, započeti sa drugom terapijom.

ACE inhibitori mogu uzrokovati fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) kada se primenjuju kod trudnica tokom drugog i trećeg trimestra (videti odeljak 5.3). Oligohidramnion kod majke, prvenstveno sa smanjenom fetalnom bubrežnom funkcijom, je zabeležena i može dovesti do kontraktura ekstremiteta, kraniofacijalnih deformacija i hipoplazije pluća.

Ako dođe do izlaganja ovom leku od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje.

Odojčad čije majke koriste ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Za lerkanidipin

Nema kliničkih podataka o primeni lerkanidipina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogena dejstva (videti odeljak 5.3), mada su ona zabeležena sa drugim dihidropiridinima.

Ne preporučuje se primena lerkanidipina tokom trudnoće ili kod žena koje su u reproduktivnom periodu, ukoliko ne koriste efektivnu kontracepciju (videti odeljak 4.4).

Za enalapril i lerkanidipin zajedno

Ne postoje ili su ograničeni podaci o upotrebi enalapril-maleata/lerkanidipin-hidrohlorida kod trudnica. Studije na životinjama nisu dovoljne u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Lek Lercanil ACE se ne sme koristiti u drugom i trećem trimestru trudnoće.

Upotreba leka Lercanil ACE se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Za enalapril

Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju veoma nisku koncentraciju u majčinom mleku (videti odeljak 5.2). Iako izgleda da su ove koncentracije klinički beznačajne, upotreba enalaprila tokom dojenja se ne preporučuje u slučaju prevremeno rođene dece i u prvih nekoliko nedelja nakon porođaja, zbog mogućeg rizika od dejstva na kardiovaskularni sistem i bubrege i zato što nema dovoljno kliničkog iskustva. U slučaju starijeg odojčeta, upotreba enalaprila kod dojilje se može razmotriti ako je ova terapija neophodna za majku, a odojče treba pratiti radi uočavanja pojave bilo kakvih neželjenih dejstava.

Za lerkanidipin

Nije poznato da li se lerkanidipin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Lerkanidipin ne treba primenjivati tokom dojenja.

Za lerkanidipin i enalapril zajedno

Posledično, lek Lercanil ACE ne treba primenjivati tokom dojenja. Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o lerkanidipinu. Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala, prijavljene su reverzibilne biohemijske promene na glavi spermatozoida koje mogu umanjiti mogućnost oplođenja.

U slučajevima neuspešne, ponovljene in vitro fertilizacije, a kad se drugo objašnjenje ne može naći, treba razmotriti mogućnost da su blokatori kalcijumskih kanala uzročnici.

Lek Lerkanil ACE ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, neophodan je oprez, jer se mogu pojaviti vrtoglavica, astenija, zamor i retko somnolencija (videti odeljak 4.8)

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka Lercanil ACE je ispitivana u pet dvostruko slepih, kontrolisanih kliničkih studija i u dve dugotrajne otvorene produžene faze ispitivanja. Ukupno je 1141 pacijenata primilo lek Lercanil ACE u dozama od 10mg/10mg, 20mg/10mg i 20mg/20mg.

Neželjena dejstva zabeležena u kombinovanoj terapiji su bila slična onima koji su zabeležena tokom primene samo jedne ili druge aktivne supstance. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije lekom Lercanil ACE su bile kašalj (4,03%), vrtoglavica (1,67%) i glavobolja (1,67%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli ispod su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama sa lekom Lercanil ACE

10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg i 20 mg/20 mg za koje je utvrđena uzročna veza, a navedene su prema MedDRA klasi sistema organa i učestalosti na sledeći način: veoma često (> 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjena dejstva koja su se javljala samo kod jednog pacijenta su prijavljena sa učestalošću retko.

Dodatne informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama

Neželjene reakcije prijavljene sa jednom od aktivnih supstanci (enalapril ili lerkanidipin) mogu biti potencijalna neželjena dejstva i sa lekom Lercanil ACE, iako nisu primećena u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog perioda.

Samo za enalapril

Prijavljene neželjene reakcije za enalapril su:

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Povremeno: anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku)

Retko: neutropenija, smanjenje vrednosti hemoglobina i hematokrita, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, pancitopenija, limfadenopatija, autoimunske bolesti

Endokrini poremećaji

Nepoznata učestalost: sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH)

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Povremeno: hipoglikemija (videti odeljak 4.4)

Psihijatrijski poremećaji:

Često: depresija

Povremeno: konfuzija, nervoza, nesanica, Retko: neuobičajeni snovi, poremećaji spavanja

Poremećaji nervnog sistema:

Veoma često: vrtoglavica

Često: glavobolja, sinkopa, promena osećaja ukusa Povremeno: somnolencija, parestezija, vertigo

Poremećaji oka:

Veoma često: zamagljen vid

Poremećaji uha i labirinta:

Povremeno: tinitus

Kardiološki poremećaji:

Često: bol u grudima, poremećaji ritma, angina pektoris, tahikardija

Povremeno: palpitacije, infarkt miokarda, ili moždani udar*, verovatno kao posledica izražene hipotenzije kod pacijenata pod visokim rizikom (videti odeljak 4.4)

*Stope incidence su bile uporedive sa onim koje su zabeležene u grupi na placebu i na aktivnoj kontroli u kliničkim studijama.

Vaskularni poremećaji:

Često: hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju) Povremeno: naleti crvenila, ortostatska hipotenzija Retko: Raynaud-ov fenomen

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Veoma često: kašalj Često: dispneja

Povremeno: rinoreja, bol u grlu i promuklost, bronhospazam/astma

Retko: infiltracija pluća, rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija

Gastrointestinalni poremećaji:

Veoma često: mučnina

Često: dijareja, bolovi u abdomenu,

Povremeno: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, iritacija želuca, suva usta, peptički ulkus

Retko: stomatitis/aftozne ulceracije, glositis Veoma retko: intestinalni angioedem

Hepatobilijarni poremećaji:

Retko: insuficijencija jetre, hepatitis - bilo hepatocelularni ili holestatski, hepatitis uključujući nekrozu jetre, holestaza (uključujući žuticu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: osip, preosetljivost/angioneurotski edem: angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je prijavljen (videti odeljak 4.4)

Povremeno: dijaforeza, pruritus, urtikarija, alopecija

Retko: multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, pemfigus, eritroderma.

Prijavljena je grupa simptoma koji mogu uključiti neke ili sve od navedenih: groznica, serozitis, vaskulitis, mijalgija/miozitis, artralgija/artritis, pozitivna antinuklearna antitela, povećana brzina sedimentacije eritrocita, eozinofilija i leukocitoza. Može se javiti osip, fotosenzitivnost ili ostale manifestacije na koži.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Povremeno: grčevi mišića

Poremećaj bubrega i urinarnog trakta:

Povremeno: poremećaj funkcije bubrega, bubrežna insuficijencija, proteinurija Retko: oligurija

Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki:

Povremeno: impotencija Retko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Veoma često: astenija Često: zamor

Povremeno: slabost, groznica

Ispitivanja:

Često: hiperkalemija, povećanje koncentracije kreatinina u serumu Povremeno: povećanje koncentracije uree u krvi, hiponatremija

Retko: povećane vrednosti enzima jetre, povećana vrednost bilirubina u serumu.

Samo za lerkanidipin

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama i tokom iskustva nakon stavljanja leka u promet bile su: periferni edem, glavobolja, navale crvenila, tahikardija i palpitacije

Poremećaji imunskog sistema

Retko: preosetljivost

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja Povremeno: vrtoglavica Retko: somnolencija, sinkopa

Kardiološki poremećaji Često: tahikardija, palpitacije Retko: angina pektoris

Vaskularni poremećaji Često: naleti crvenila Povremeno:hipotenzija

Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno: mučnina, dispepsija, bol u gornjem delu abdomena Retko: povraćanje, dijareja

Nepoznato: hipertrofija gingive1, zamućena peritonealna tečnost1

Hepatobilijarni poremećaji:

Nepoznato: povećane vrednosti transaminaze u serumu1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: osip, pruritus Retko: urtikarija Nepoznato: angioedem1

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povremeno: mijalgija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: poliurija Retko: polakisurija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često: periferni edem Povremeno: astenija, zamor Retko: bol u grudima

1neželjene reakcije prikupljene spontanim prijavljivanjem nakon stavljanja leka u promet

Neki od dihidropiridina mogu retko dovesti do prekordijalnog bola ili angine pektoris. Veoma retko, pacijenti sa postojećom anginom pektoris mogu doživeti povećanu učestalost, trajanje ili ozbiljnost ovih napada. Mogu se javiti izolovani slučajevi infarkta miokarda.

Čini se da lerkanidipin nema neželjeno dejstvo na koncentraciju glukoze u krvi ili lipida u serumu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeni su neki slučajevi namernog predoziranja, koji su zahtevali hospitalizaciju, a pri primeni fiksne kombinacije enalapril/lerkanidipin pri dozama od 100 do 1000 mg pojedinačnih komponenata. Prijavljeni simptomi (smanjen sistolni krvni pritisak, bradikardija, nemir, nesanica i bol u slabini) mogu takođe biti posledica istovremene upotrebe velikih doza drugih lekova (npr. beta-blokatora).

Simptomi predoziranja sa enalaprilom i lerkanidipinom pojedinačno

Najizraženiji simptom predoziranja, koji je prijavljen nakon primene enalaprila, je izražena hipotenzija (koja počinje šest sati nakon uzimanja tableta), praćena blokadom renin-angiotenzin sistema, i stupor.

Simptomi povezani sa predoziranjem sa ACE inhibitorima mogu da obuhvataju cirkulatorni šok, poremećaje elekrolita, bubrežnu insuficijenciju, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj. Nakon primene 300 mg, odnosno 440 mg enalaprila, prijavljene su koncentracije enalaprilata u serumu 100 i 200 puta veće od koncentracije koje se beleže nakon primene terapijskih doza leka.

Kao i kod drugih dihidropiridina, u slučaju predoziranja lerkanidipinom dolazi do prekomerne periferne vazodilatacije sa značajnom hipotenzijom i refleksnom tahikardijom. Međutim, kod veoma velikih doza, može doći do gubitka periferne selektivnosti, uzrokujući bradikardiju i negativno inotropno dejstvo. Najčešće neželjene reakcije povezane sa slučajevima predoziranja su hipotenzija, vrtoglavica, glavobolja i palpitacije.

Terapija slučajeva predoziranja sa enalaprilom i lerkanidipinom pojedinačno

Preporučena terapija kod predoziranja enalaprilom je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ ili intravenskim kateholaminima, ako je dostupna.

Ako su tablete skoro uzete, treba preduzeti mere eliminacije enalapril-maleata (npr. povraćanje, ispiranje želuca, primena adsorbenasa ili natrijum-sulfata). Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom. (videti odeljak 4.4). Pejsmejker terapija je indikovana kod bradikardija rezistentnih na terapiju. Vitalne znake, elektrolite u serumu, i koncentraciju kreatinina treba kontinuirano pratiti.

Kada je u pitanju lerkanidipin, u slučaju klinički značajne hipotenzije, potrebna je brza kardiovaskularna potpora uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje

cirkulišućeg volumena i količine izlučenog urina. S obzirom na produženu farmakološku aktivnost lerkanidipina, od velike je važnosti praćenje kardiovaskularnog statusa pacijenta tokom najmanje 24 sata. S obzirom da se ovaj lek snažno vezuje za protein plazme, nije verovatno da bi dijaliza bila efikasna. Pacijenti kod kojih se očekuje umerena do teška intoksikacija treba da budu praćeni u ustanovama s visokim niovom nege.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB02

Lek Lercanil ACE je fiksna kombinacija ACE inhibitora (enalapril) i blokatora kalcijumskih kanala (lerkanidipin), dva antihipertenzivna leka sa komplementarnim mehanizmom dejstva kontrole krvnog pritiska kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom.

Enalapril

Enalapril-maleat je so enalaprila, derivat dve aminokiseline, L-alanina i L-prolina. Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) je peptidil dipeptaza koji katalizuje prevođenje angiotenzina I do vazopresorne supstance angiotenzina II. Posle resorpcije, enalapril se hidrolizuje do enalaprilata, koji inhibira ACE. Inhibicija ACE dovodi do smanjene koncentracije angiotenzina II u plazmi, što vodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi (usled prekida negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona.

Kako je ACE identičan kininazi II, enalapril može takođe da blokira degradaciju bradikinina, potentnog vazopresornog peptida. Međutim, ostaje da se objasni ova uloga u terapijskom dejstvu enalaprila.

Iako se smatra da je mehanizam putem kojeg enalapril snižava krvni pritisak primarno supresija renin- angiotenzin-aldosteron sistema, enalapril pokazuje antihipertenzivno dejstvo čak i kod pacijenata sa niskim vrednostima renina.

Primena enalaprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do pada krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem stavu bez značajnog porasta srčane frekvencije.

Simptomatska posturalna hipotenzija nije česta. Kod nekih pacijenata je potrebno nekoliko nedelja terapije da bi se postiglo optimalno smanjenje krvnog pritiska. Nagli prekid terapije enalaprilom se ne dovodi u vezu sa naglim povišenjem krvnog pritiska.

Efektivna inhibicija ACE aktivnosti se obično javlja 2 do 4 sata posle oralne primene pojedinačne doze enalaprila. Antihipertenzivno delovanje obično počinje posle jednog sata, sa maksimalnim sniženjem krvnog pritiska koje se postiže posle 4 do 6 sati. Dužina trajanja dejstva je dozno zavisna. Međutim, pri preporučenim dozama, pokazano je da se antihipertenzivno i hemodinamsko dejstvo traje najmanje 24 sata.

U hemodinamskim studijama kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom, sniženje krvnog pritiska je bilo praćeno smanjenjem perifernog vaskularnog otpora sa povećanjem minutnog volumena srca i malim ili nikakvim promenama srčane frekvence. Posle primene enalaprila došlo je do povećanja protoka krvi kroz bubrege, a glomerularna filtracija se nije menjala. Nije bilo dokaza o retenciji natrijuma ili vode. Međutim, kod pacijenata sa niskom brzinom glomerularne fitracije pre terapije, ova brzina je obično bila povećana.

U kratkotrajnim kliničkim studijama kod pacijenata sa dijabetesom i kod pacijenata bez dijabetesa sa bubrežnim oboljenjima, posle primene enalaprila zabeleženo je smanjenje albuminurije i urinarne ekskrecije IgG i ukupnih proteina iz urina.

U dve velike randomizovane, kontrolisane kliničke studije ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes) ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili dijabetes melitusom tipa II koji je bio udružen sa krajnjim stadijumom oštećenja organa. VA NEPHRON-D je bila studija koja je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa II i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nije bilo značajne koristi u odnosu na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je zabeležen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske karakteristike, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitora ili blokatora angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa II i hroničnom bubrežnom bolešću, kardiovaskularnom bolešću, ili obe bolesti. Studija je završena rano zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili učestaliji u aliskiren grupi u odnosu na placebo grupu i neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su bili češće prijavljeni u aliskiren grupi u odnosu na placebo.

Lerkanidipin

Lerkanidipin je antagonist kalcijumskih kanala iz dihidropiridinske grupe i inhibira transmembranski ulaz kalcijuma u srčani i glatki mišić. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva se zasniva na direktnom relaksantnom dejstvu na glatke mišiće krvnih sudova, smanjujući na taj način ukupan periferni otpor. Uprkos kratkom poluvremenu eliminacije iz plazme, lerkanidipin poseduje produženo antihipertenzivno dejstvo zbog visoke vrednosti membranskog koeficijenta raspodele, a usled visoke vaskularne selektivnosti nema negativno inotropno delovanje.

Akutna hipotenzija sa refleksnom tahikardijom se retko sreće kod hipertenzivnih pacijenata s obzirom na to da vazodilatacija do koje dovodi lerkanidipin ima postepeni početak.

Kao i kod drugih asimetričnih 1,4-dihidropiridina, antihipertenzivna aktivnost lerkanidipina se uglavnom ostvaruje preko (S)-enantiomera.

Enalapril/Lerkanidipin

Kombinacija ovih aktivnih supstanci ima aditivno antihipertenzivno dejstvo, smanjujući krvni pritisak u većoj meri u odnosu na svaku aktivnu supstancu pojedinačno.

Lercanil ACE 10 mg/10 mg

U dvostruko slepoj, (engl. add-on), pivotalnoj studiji faze III sprovedenoj kod 342 pacijenta koji nisu pokazali odgovor na terapiju lerkanidipinom od 10 mg (definisan kao dijastolni pritisak 95-114 i sistolni pritisak 140-189 mmHg), sniženje sistolnog pritiska je bilo za 5,4 mmHg veće sa primenom kombinacije enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg u odnosu na pojedinačnu terapiju lerkanidipinom 10 mg nakon 12 nedelja dvostruko slepog tretmana (-7,7 mmHg prema -2,3 mmHg, p < 0,001). Takođe, redukcija dijastolnog pritiska je bila za 2,8 mmHg veća sa primenom kombinacije u odnosu na monoterapiju (-7,1 mmHg prema

-4,3 mmHg, p< 0,001). Stope odgovora su bile značajno više kod pacijenata sa kombinovanom terapijom u odnosu na monoterapiju: 41% prema 24% (p < 0,001) za sistolni pritisak i 35% prema 24% (p=0,032) za dijastolni pritisak. Značajno veći procenat pacijenata na kombinovanoj terapiji je dostigao normalizaciju sistolnog pritiska (39% prema 22%, p < 0,001) i dijastolnog pritiska (29% prema 19%, p=0,023) u poređenju sa pacijentima na monoterapiji. U otvorenoj, dugotrajnoj fazi praćenja ove studije titracija doze kombinacije enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg je bila dozvoljena, ukoliko krvni pritisak ostane > 140/90 mmHg: do titracije je došlo kod 133/221 pacijenata i dijastolni krvni pritisak se normalizovao nakon titracije kod 1/3 ovih slučajeva.

Lercanil ACE 20 mg/10 mg

U pivotalnoj, dvostruko slepoj, add-on kliničkoj studiji faze III sprovedenoj kod 327 pacijenata koji nisu pokazali odgovor na terapiju enalaprilom 20 mg (definisano kao dijastolni pritisak 95-114 i sistolni pritisak 140-189 mmHg), kod pacijentata na terapiji enalaprilom 20 mg/lerkanidipinom 10 mg je postignuto značajno veće smanjenje u vrednosti sistolnog pritiska u poređenju sa onima na monoterapiji (-9,8 prema -6,7 mmHg, p=0,013) i u vrednosti dijastolnog pritiska (-9,2 prema -7,5 mmHg, p=0,015). Stope odgovora nisu bile značajno više na kombinovanoj terapiji u odnosu na monoterapiju (53% prema 43%, p=0,076 za dijastolni pritisak i 41% prema 33%, p=0,116 za sistolni pritisak) i nije bio značajno viši procenat pacijenata na kombinovanoj terapiji koji su doživeli normalizaciju dijastolnog pritiska (48% prema 37%, p=0,055) i sistolnog pritiska (33% prema 28%, p=0,325) u poređenju sa pacijentima na monoterapiji.

Lercanil ACE 20 mg/20 mg

U placebo i aktivno kontrolisanoj randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa faktorijalnim dizajnom sprovedenoj kod 1039 pacijenata sa umerenom hipertenzijom (definisanom kao dijastolni pritisak 100- 109 mmHg, sistolni pritisak < 180 mmHg i dijastolni pritisak meren u kućnim uslovima ≥ 85 mmHg), pacijenti na terapiji enalaprilom 20 mg/lerkanidipinom 20 mg su imali značajno veće sniženje dijastolnog pritiska, dijastolnog pritiska u kućnim uslovima i sistolnog pritiska u poređenju sa placebom (P < 0,001). Klinički značajne razlike u promeni dijastolnog pritiska su zapažene između primene kombinovane terapije 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) i monoterapije enalaprilom 20 mg (-11,3 mmHg, P=0,004, n=113) ili lerkanidipinom 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,092, n=113). Slično tome, klinički značajne razlike u promeni sistolnog pritiska su zapažene između primene kombinovane terapije 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) i monoterapije lerkanidipinom 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,002) ili enalaprilom 20 mg (-15,3 mmHg, P=0,055). Klinički značajne razlike su takođe zapažene u vrednostima sistolnog i dijastolnog pritiska merenih u kućnim uslovima. Značajno povećanje stope odgovora za dijastolni pritisak (75%) i sistolni pritisak (71%) je primećeno sa kombinovanom terapijom 20 mg/20 mg u odnosu na placebo (P < 0,001) i obe monoterapije (P < 0,01). Normalizacija krvnog pritiska je postignuta kod većeg procenta pacijenata koji su bili na kombinovanoj terapiji 20 mg/20 mg (42%) u odnosu na placebo (22%).

Nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj primeni enalaprila i lerkanidipina.

Farmakokinetika enalaprila

Resorpcija

Oralno primenjen, enalapril se brzo resorbuje, dostižući maksimalne koncentracije u serumu u toku prvog sata.

Na osnovu određivanja iz urina, stepen resorpcije enalaprila nakon oralno primenjenog enalapril-maleata je oko 60%. Na resorpciju oralno unetog enalaprila ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.

Distribucija

Nakon resorpcije, oralno primenjen enalapril se brzo i ekstenzivno hidrolizuje do enalaprilata, potentnog inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima. Maksimalne koncentracije enalaprilata u serumu se javljaju oko 4 sata nakon oralne primene enalapril-maleata. Efektivno poluvreme akumulacije enalaprilata nakon primene ponovljenih oralnih doza enalaprila je 11 sati. Kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega, koncentracije enalaprilata u ravnotežnom stanju su postignute nakon četiri dana terapije.

Na osnovu opsega koncentracija koje su terapijski značajne, vezivanje enalaprilata za proteine plazme ne prelazi 60%.

Biotransformacija

Nema dokaza o značajnom metabolizmu enalaprila, osim konverzije u enalaprilat.

Eliminacija

Izlučivanje enalaprilata je primarno putem bubrega. Glavna komponenta u urinu je enalaprilat koji čini oko 40% doze, i nepromenjeni enalapril (oko 20%).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost enalaprilu i enalaprilatu je povećana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 40-60 mL/min), vrednost PIK u ravnotežnom stanju enalaprilata u krvi je približno dva puta veća nego kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom nakon primene 5 mg jednom dnevno. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kratinina

≤ 30 mL/min), vrednost PIK-a je povećana približno osam puta. Efektivno poluvreme eliminacije enalaprilata nakon primene ponovljenih doza enalapril-maleata je produženo kod ovog stepena insuficijencije bubrega i postizanje ravnotežnog stanja je produženo (videti odeljak 4.2).

Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom. Klirens dijalize je 62 mL/min.

Dojenje

Nakon primene pojedinačne oralne doze od 20 mg kod pet porodilja, prosečna maksimalna koncentracija enalaprila u mleku je bila 1,7 mikrograma/L (opseg od 0,54 do 5,9 mikrograma/L) 4 do 6 sati nakon primene doze. U proseku maksimalna koncentracija enalaprilata je bila 1,7 mikrograma/L (raspon od 1,2 do 2,3 mikrograma/L); maksimalne koncentracije su se dostizale u različitim periodima tokom 24 sata. Koristeći podatke o maksimalnim koncentracijama u mleku, procenjuje se da bi maksimalni unos kod odojčeta koje se isključivo doji bio oko 0,16% primenjene doze kod majke i prilagođene njenoj telesnoj masi. Žene koje su primenjivale oralno enalapril 10 mg dnevno tokom 11 meseci, imale su maksimalne koncentracije enalaprila u mleku 2 mikrograma/L 4 sata nakon primene doze i maksimalne koncentracije enalaprilata od

0,75 mikrograma/L, 9 sati nakon primene doze. Ukupne količne enalaprila i enalaprilata merene u mleku tokom 24 sata su bile 1,44 mikrograma/L i 0,63 mikrograma/L. Koncentracije enalaprilata su bile ispod detektabilnih (< 0,2 mikrograma/L) 4 sata nakon primene pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod jedne majke, i 10 mg kod dve majke; koncentracije enalaprila nisu bile određivane.

Farmakokinetika lerkanidipina

Resorpcija

Lerkanidipin se kompletno resorbuje nakon oralne primene, a maksimalne koncentracije u plazmi se postižu 1,5 odnosno 3 sata nakon primene.

Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil koncentracija u plazmi: vreme postizanja maksimalne koncentracije je isto, maksimalna koncentracija u plazmi i vrednost površine ispod krive (PIK) su prosečno za 1,2 puta veće kod (S)-enantiomera, a poluvreme eliminacije ova dva enantiomera je u suštini isto. In vivo interkonverzija enantiomera nije zabeležena.

Usled visokog stepena metabolizma prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog lerkanidipina koji nije primenjen natašte iznosi oko 10%, a redukovana je na 1/3 kada se primenjuje kod zdravih dobrovoljaca natašte.

Raspoloživost lerkanidipina nakon oralne primene se povećava 4 puta kada se primeni u roku od 2 sata nakon obroka sa visokim sadržajem masti. Prema tome, lek treba uzimati pre obroka.

Distribucija

Raspodela iz plazme u tkiva i organe je brza i ekstenzivna.

Stepen vezivanja lerkanidipina za proteine plazme dostiže 98%. S obzirom na to da je koncentracija proteina plazme redukovana kod pacijenata sa teškom renalnom ili hepatičkom disfunkcijom, slobodna frakcija ovog leka može biti povećana.

Biotransformacija

Lerkanidipin se u velikoj meri metaboliše posredstvom CYP3A4; nepromenjeni lek nije pronađen u urinu ili fecesu. Pretežno se konvertuje u neaktivne metabolite i oko 50% unete doze se izlučuje urinom.

In vitro eksperimenti na mikrozomima ljudske jetre su pokazali da lerkanidipin ispoljava izvestan stepen inhibicije dva enzima CYP3A4 i CYP2D6 pri koncentracijama 160, odnosno 40 puta višim od onih koje su dostignute pri maksimalnoj koncentraciji u plazmi nakon doze od 20 mg.

Pored toga, studije interakcije kod ljudi su pokazale da lerkanidipin nije modifikovao koncentraciju midazolama, tipičnog supstrata enzima CYP3A4, u plazmi, niti metoprolola, tipičnog supstrata za CYP2D6. Stoga se ne očekuje da lerkanidipin pri terapijskim dozama inhibira biotransformaciju lekova koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 i CYP2D6.

Eliminacija

Do eliminacije prvenstveno dolazi putem biotransformacije.

Srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosi od 8 do 10 sati, a terapijska aktivnost traje 24 sata usled visokog stepena vezivanja leka za membranske lipide. Nije zabeležena pojava akumulacije nakon ponovljene primene.

Linearnost/nelinearnost

Oralna primena lerkanidipina pokazuje da koncentracija lerkanidipina u plazmi nije direktno proporcionalna primenjenoj dozi (nelinearna kinetika). Nakon primene 10, 20 i 40 mg, maksimalne koncentracije u plazmi su bile u odnosu 1:3:8, a površina ispod krive (PIK) koncentracije leka je u funkciji vremena u sledećem odnosu 1:4:18, što ukazuje na progresivno zasićenje metabolizma prvog prolaza. Prema tome, raspoloživost raste sa povećanjem doze.

Posebne grupe pacijenata

Kod starijih pacijenata i pacijenata sa blago do umereno oštećenom funkcijom bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, farmakokinetika lerkanidipina pokazuje sličnost sa farmakokinetikom lerkanidipina u opštoj populaciji pacijenata. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata na dijalizi zabeležene su veće koncentracije leka (za oko 70%). Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre sistemska bioraspoloživost lerkanidipina verovatno je povećana s obzirom na to da se lek normalno u velikoj meri metaboliše u jetri.

Enalapril/ lerkanidipin fiksna kombinacija

Potencijalna toksičnost fiksne kombinacije enalaprila i lerkanidipina je ispitivana na pacovima nakon oralne primene tokom tri meseca i u dva testa genotoksičnosti. Fiksna kombinacija nije menjala toksikološki profil pojedinačnih komponenti.

Za dve pojedinačne komponente, enalapril i lerkanidipin, postoje sledeći podaci. Enalapril

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne otkrivaju poseban rizik za ljude.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazuju da enalapril nema uticaj na plodnost i reproduktivne osobine kod pacova, i da nije teratogen. U studijama u kojima su ženke pacova primale lek pre parenja i tokom gestacije, zabeležena je povećana incidenca smrti kod mladunaca tokom perioda dojenja. Pokazano je da supstanca prolazi placentu i da se izlučuje u mleko. Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, kao klasa, izazivaju

neželjena dejstva tokom kasnog razvoja ploda, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih poremećaja, sa posebnim uticajem na kosti lobanje. Fetotoksičnost, zaostajanje u toku intrauterinog rasta i otvoren ductis arteriosus, su takođe bile prijavljivane. Ove razvojne anomalije su delimično posledica direktnog dejstva ACE inhibitora na renin angiotenzin sistem kod fetusa, a delimično posledica ishemije nastale zbog hipotenzije majke i smanjenja protoka krvi kroz placentu i smanjenog dotoka kiseonika i hranljivih materija do fetusa.

Lerkanidipin

Pretklinički podaci zasnovani na studijama bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Relevantna dejstva koja su zabeležena tokom dugoročnih studija na pacovima i psima su se odnosila, direktno ili indirektno, na poznata dejstva velikih doza kalcijumskih blokatora, pretežno ispoljavajući prekomernu farmakodinamsku aktivnost. Lerkanidipin nema uticaja na plodnost ili opštu reproduktivnu sposobnost kod pacova, ali je lerkanidipin pri velikim dozama indukovao pre- i post- implantacione gubitke i usporavao fetalni razvoj. Nije bilo dokaza o bilo kakvom teratogenom dejstvu kod pacova i kunića, ali je nađeno da ostali dihidropiridini ispoljavaju teratogeno dejstvo kod životinja. Lerkanidipin je uzrokovao distociju, kada je primenjen u velikim dozama (12 mg/kg/dnevno) tokom porođaja. Nije ispitivana raspodela lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod gravidnih životinja, niti njihovo izlučivanje u mleko.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat; Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat, tip A; Povidon K30;

Natrijum-hidrogenkarbonat; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza 5 cP;

Titan-dioksid (E 171); Talk;

Makrogol 6000.

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je poliamid/aluminijum/PVC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Lercanil ACE sadrži fiksnu kombinaciju dve aktivne supstance, enalapril koji spada u grupu ACE inhibitora i lerkanidipin koji spada u grupu blokatora kalcijumskih kanala. Obe aktivne supstance deluju tako što snižavaju povišen krvni pritisak.

Lek Lercanil ACE se koristi u terapiji visokog krvnog pritiska (hipertenzija) kod odraslih pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo terapijom lerkanidipinom od 10 mg. Lek Lercanil ACE ne treba koristiti za započinjanje terapije hipertenzije.

• ako ste alergični (preosetljivi) na enalapril-maleat ili lerkanidipin-hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste imali alergijske reakcije na lekove koji su slični aktivnim supstancama leka Lercanil ACE (lekovi koji spadaju u grupu ACE inhibitora ili blokatora kalcijumskih kanala);
• ako ste ikada imali angioedem (alergijska reakcija praćena oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla koje uzrokuje teškoće pri disanju i gutanju) nakon uzimanja ACE inhibitora ili usled nepoznatog uzroka ili je pojava angioedema naslednog karaktera;
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate kombinaciju sakubitril/valsartan, koja se koristi za lečenje jedne vrste dugotrajne (hronične) srčane slabosti kod odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).
• ako imate dijabetes (šećerna bolest) ili oštećenu funkciju bubrega, a na terapiji ste lekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren;
• ako ste trudni duže od tri meseca (takođe, treba izbegavati uzimanje leka Lercanil ACE tokom prva tri meseca trudnoće – vidite odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost);
• ako imate neko od sledećih srčanih oboljenja:
• opstrukcija protoka krvi iz srca,
• nelečena srčana slabost,
• nestabilna angina (nelagodnost u grudnom košu koja se javlja pri mirovanju koja se postepeno pojačava),
• tokom perioda od mesec dana posle srčanog udara.
• ako imate teško oboljenje jetre;
• ako imate teško oboljenje bubrega, ili ukoliko ste na hemodijalizi;
• ako uzimate lekove koji su inhibitori metabolizma u jetri, kao što su:
• lekovi za gljivične bolesti (kao što su ketokonazol ili itrakonazol)
• makrolidni antibiotici (kao što su eritromicin, troleandomicin, klaritromicin)
• antivirusni lekovi (kao što je ritonavir).
• ako istovremeno uzimate drugi lek koji se zove ciklosporin (koji se koristi nakon transplantacije radi prevencije odbacivanja organa);
• zajedno sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Lercanil ACE:

• ako imate nizak krvni pritisak (možete osetiti nesvesticu ili vrtoglavicu, naročito kada stojite);
• ako ste u skorije vreme prekomerno povraćali ili ste imali proliv;
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli;
• ako imate problem sa srcem;
• ako imate oboljenje krvnih sudova u mozgu;
• ako imate problema sa bubrezima (uključujući transplantaciju bubrega). To može dovesti do povećane koncentracije kalijuma u Vašoj krvi, što može biti ozbiljno. Možda će biti potrebno da Vaš lekar prilagodi Vašu dozu enalaprila ili da prati koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi;
• ako imate probleme sa jetrom;
• ako imate probleme sa krvnom slikom, kao što je smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija), nedostatak belih krvnih zrnaca (agranulocitoza), smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija) ili smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• ako imate kolagenu vaskularnu bolest (npr. eritemski lupus, reumatoidni artritis ili sklerodermija), ako ste na terapiji koja suprimira Vaš imunski sistem, ako uzimate alopurinol ili prokainamid, ili kombinaciju navedenih lekova.
• ako ste pripadnik crne rase; treba da znate da pripadnici crne rase tokom primene ACE inhibitora imaju povećan rizik od alergijskih reakcija praćenih oticanjem lica, usana, jezika ili grla, sa otežanim gutanjem ili disanjem;
• ako imate šećernu bolest (dijabetes). Potrebno je da kontrolišete Vašu krv zbog male koncentracije glukoze u krvi, pogotovu tokom prvog meseca lečenja. Koncentracija kalijuma u Vašoj krvi takođe može biti veća.
• ako uzimate suplemente koji sadrže kalijum, lekove koji štede kalijum ili zamene za so koje sadrže kalijum;
• ako imate uporan i suv kašalj;
• ako imate više od 70 godina.

Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od angioedema može biti povećan:

• racekadotril, koji se koristi za lečenje proliva;
• lekove koji se koriste za spečavanje odbacivanja transplatiranih organa i za lečenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus);
• vildagliptin, koji se koristi za lečenje šećerne bolesti.

Ako uzimate bilo koji od navedenih lekova za lečenje visokog krvnog pritiska:

• blokatore angiotenzin II receptora (takođe poznati i kao sartani, npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima koji su povezani sa dijabetesom;
• aliskiren.

Vaš lekar može redovno kontrolisati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Vidite takođe odeljak Lek Lercanil ACE ne smete uzimati.

Ako uskoro treba da se podvrgnete nekoj od procedura

Ukoliko uskoro treba da imate neku od navedenih procedura, recite svom lekaru da upotrebljavate lek Lercanil ACE:

• bilo koju operaciju ili da primite anesteziju (uključujući i stomatološku intervenciju)
• postupak uklanjanja holesterola iz krvi zvani “LDL afereza”
• terapija desenzibilizacije na otrove opnokrilaca (radi smanjenja alergijske reakcije na ubod pčele ili ose).

Morate obavestiti lekara ukoliko mislite da ste trudni (ili ćete možda zatrudneti) ili dojite (vidite odeljak

Trudnoća, dojenje, plodnost).

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Lercanil ACE nisu ustanovljene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Lercanil ACE

Lek Lercanil ACE se ne sme uzimati sa određenim lekovima.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući one koji se izdaju bez recepta. To je potrebno zato što kada se lek Lercanil ACE uzima sa drugim lekovima, dejstvo leka Lercanil ACE ili dejstvo drugih lekova može biti promenjeno, ili se neka neželjena dejstva mogu češće javljati.

Obavezno, obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate neke od sledećih lekova:

• druge lekove za snižavanje krvnog pritiska
• suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum i druge lekove koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za lečenje bakterijskih infekcija; ciklosporin, imunosupresivni lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja transplatiranih organa; i heparin, koji se koristi za razređivanje krvi radi sprečavanja nastanka krvnih ugrušaka). Vidite Lek Lercanil ACE ne smete uzimati .
• litijum (lek koji se koristi za lečenje određenih vrsta depresije);
• lekovi za lečenje depresije koji se nazivaju triciklični antidepresivi;
• lekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja, koji se nazivaju antipsihotici;
• nesteroidne antiinflamatorne lekove, uključujući COX-2 inhibitore (lekovi koji smanjuju zapaljenje i mogu da pomognu kod ublažavanja bola);
• određene lekove koji se koriste u terapiji bola ili artritisa uključujući terapiju solima zlata;
• određene lekove koji se koriste u terapiji kašlja i prehlade kao i lekove za smanjenje telesne mase koji sadrže simpatomimetičke agense;
• lekove za lečenje dijabetesa (uključujući oralne antidijabetike i insulin),;
• astemizol ili terfenadin (lekovi za lečenje alergije)
• amjodaron, hinidin ili sotalol (lekovi za terapiju ubrzanog srčanog ritma);
• fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin (lekovi za lečenje epilepsije);
• rifampicin (lek za lečenje tuberkuloze);
• digoksin (lek za lečenje problema sa srcem);
• midazolam (lek koji se koristi kod nesanice);
• beta-blokatori, npr. metoprolol (lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska, srčane insuficijencije i poremećaja srčanog ritma);
• cimetidin (više od 800 mg, lek za lečenje čira, otežanog varenja ili gorušice).

Ne smete uzimati lek Lercanil ACE ako ste uzimali ili trenutno uzimate kombinaciju sakubitril/valsartan, koji se koristi za lečenje jedne vrste dugotrajne (hronične) slabosti srca kod odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od angioedema može biti povećan:

• racekadotril, koji se koristi za lečenje proliva;
• lekove koji se koriste za sprečavanje odbacivanja transplatiranih organa i za lečenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus);
• vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti.

Vaš lekar će možda morati da promeni Vašu dozu leka i/ili preduzme druge mere predostrožnosti:

• Ukoliko uzimate blokatore angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidite informacije u odeljcima Lek Lercanil ACE ne smete uzimati i Upozorenja i mere opreza).

Uzimanje leka Lercanil ACE sa hranom, pićima i alkoholom

• Lek Lercanil ACE treba uzimati najmanje 15 minuta pre obroka.
• Obrok bogat masnoćama značajno povećava koncentraciju leka u krvi.
• Alkohol može povećati dejstvo leka Lercanil ACE. Nemojte konzumirati alkohol tokom terapije lekom Lercanil ACE .
• Lek Lercanil ACE se ne sme uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, jer to može pojačati njegovo dejstvo na snižavanje pritiska (vidite Lek Lercanil ACE ne smete uzimati).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća i plodnost

Morate reći Vašem lekaru ako mislite da ste trudni ili biste mogli biti trudni. Vaš lekar će Vas posavetovati da prestanete sa uzimanjem leka Lercanil ACE pre trudnoće ili čim se trudnoća utvrdi i propisaće Vam drugi lek

umesto leka Lercanil ACE. Primena leka Lercanil ACE se ne preporučuje tokom prva tri meseca trudnoće i ne sme se uzimati posle trećeg meseca trudnoće, s obzirom na to da može dovesti do ozbiljnih oštećenja ploda.

Dojenje

Lek Lercanil ACE ne treba uzimati u periodu dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako tokom terapije ovim lekom osetite vrtoglavicu, slabost ili pospanost , nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lek Lercanil ACE sadrži laktozu i natrijum

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Odrasli:

Uobičajena doza je jedna tableta dnevno svakoga dana u isto vreme, osim ako lekar ne propiše drugačije. Film tabletu je najbolje uzeti ujutru, najmanje 15 minuta pre doručka. Tabletu treba progutati celu sa dovoljnom količinom vode. Vidite odeljak Uzimanje leka Lercanil ACE sa hranom, pićima i alkoholom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega/ stariji pacijenti:

Odgovarajuću dozu leka će odrediti lekar i ona će se bazirati na procenjenoj funkciji Vaših bubrega.

Ako ste uzeli više leka Lercanil ACE nego što treba

Nemojte prekoračiti propisanu dozu. Ukoliko ste uzeli dozu veću od propisane, obratite se odmah Vašem lekaru ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Ponesite pakovanje leka sa sobom.

Uzimanje veće doze od one koja je preporučena, može dovesti do velikog pada krvnog pritiska i nepravilnog ili ubrzanog rada srca.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lercanil ACE

• Ukoliko ste zaboravili da uzmete lek u uobičajeno vreme, preskočite propuštenu dozu.
• Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lercanil ACE

• Nemojte prekidati uzimanje ovog leka, osim ukoliko Vam tako ne savetuje Vaš lekar.
• Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi upotrebe leka obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Pri primeni ovog leka mogu da se jave sledeća neželjena dejstva:

Neka od neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna. Odmah obavestite svog lekara ako primetite sledeće reakcije:

• Alergijska reakcija praćena oticanjem lica, usana, jezika ili grla što uzrokuje teškoće pri disanju ili gutanju.

Kada počnete da uzimate lek Lercanil ACE, možete osetiti nesvesticu, vrtoglavicu ili zamagljen vid, što je uzrokovano naglim padom krvnog pritiska. U tom slučaju treba da legnete. Obratite se Vašem lekaru, ukoliko ste zabrinuti.

Neželjena dejstva zabeležena tokom primene leka Lercanil ACE:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kašalj;
• Vrtoglavica, glavobolja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Promene u krvnoj slici kao što je smanjen broj krvnih pločica (trombocita);
• Povećana koncentracija kalijuma u krvi;
• Nervoza (anksioznost);
• Osećaj nesvestice prilikom ustajanja, vertigo;
• Ubrzan rad srca, brzi ili nepravilni otkucaji srca (palpitacije);
• Iznenadno crvenilo lica, vrata ili gornjeg dela grudnog koša, nizak krvni pritisak;
• Bol u stomaku, otežano pražnjenje creva (konstipacija), mučnina;
• Povećane vrednosti enzima jetre;
• Crvenilo kože;
• Bol u zglobovima;
• Učestalo mokrenje;
• Osećaj slabosti, zamora, osećaj vrućine, otok skočnog zgloba.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Anemija;
• Alergijske reakcije;
• Zujanje u ušima (tinitus);
• Nesvestica;
• Suvoća grla, bol u grlu;
• Otežano varenje, slankast ukus na jeziku, proliv, suvoća usta, zapaljenje desni;
• Alergijska reakcija praćena oticanjem lica, usana, jezika ili grla što prouzrokuje otežano gutanje ili disanje, osip na koži, koprivnjača;
• Noćno mokrenje, povećano stvaranje urina;
• Impotencija.

Neželjena dejstva zabeležena tokom zasebne primene enalaprila ili lerkanidipina navedena su u nastavku:

Enalapril

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Zamagljen vid, osećaj vrtoglavice, slabost, mučnina ili kašalj.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Depresija, glavobolja, iznenadan i kratkotrajan gubitak svesti (sinkopa) bol u grudima, nesvestica zbog niskog krvnog pritiska, promene srčanog ritma, ubrzan puls, angina pektoris, otežano disanje, izmenjeno čulo ukusa, povećana koncentracija kreatinina u krvi (utvrđuje se analizom krvi), povećana koncentracija kalijuma u krvi, proliv, bol u stomaku, zamor, osip, alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Anemija, uključujući anemiju zbog povećane razgradnje crvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija) i anemiju zbog poremećaja u stvaranju krvnih ćelija u koštanoj srži (aplastična anemija), nagli pad krvnog pritiska prilikom ustajanja, zbunjenost, nervoza, nesanica, pospanost, osećaj bockanja ili utrnulosti kože, srčani udar

(verovatno zbog veoma niskog krvnog pritiska kod nekih visokorizičnih pacijenata uključujući i one sa otežanim protokom krvi u srcu ili mozgu), moždani udar (moguće zbog veoma niskog krvnog pritiska kod visokorizičnih pacijenata), curenje iz nosa, zapaljenje grla i promuklost, pritisak u grudima povezan sa astmom, prekid pasaže crevnog sadržaja (ileus), zapaljenje pankreasa, mučnina (povraćanje), otežano varenje, otežano pražnjenje creva (konstipacija), iritacija želuca, suvoća usta, čir, anoreksija, svrab, koprivnjača, opadanje kose, oštećenje bubrežne funkcije, slabost bubrega, pojačano znojenje, povećana koncentracija proteina u urinu (određuje se analizom urina), grčevi mišića, malaksalost, povišena telesna temperatura (groznica), smanjena koncentracija šećera u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi, visoka koncentracija uree u krvi (utvrđeno analizom krvi), naleti crvenila, ubrzan ili nepravilan puls (palpitacije), vertigo, zujanje u ušima (tinitus), impotencija.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Promene krvne slike kao što je smanjen broj određene vrste belih krvnih zrnaca (neutropenija), smanjene vrednosti hemoglobina u krvi i hematokrita, smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija), nedostatak belih krvnih zrnaca (agranulocitoza), nedostatak svih ćelija krvi (pancitopenija), depresija koštane srži, limfadenopatija, autoimunske bolesti, neuobičajeni snovi ili problemi sa spavanjem, Raynaud-ov sindrom (Vaše šake ili stopala mogu postati veoma hladne usled slabog protoka krvi), zapaljenje sluzokože nosa, pneumonija (zapaljenje pluća), problem sa jetrom kao što su slabost jetre, zapaljenje jetre, žutica (prebojenost kože i beonjača žuto), povećane vrednosti enzima jetre ili bilirubina u krvi (određeno analizom krvi), multiformni eritem (crvene tačkice na koži različitih oblika), Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (ozbiljno oboljenje kože kod koga dolazi do crvenila i ljuštenja kože, stvaranje plikova ili otvorenih rana), eksfolijativni dermatitis/eritroderma (težak osip po koži sa odvajanjem gornjeg od donjeg sloja kože ili ljuštenjem kože) ili pemfigus (mali plikovi ispunjeni tečnošću na koži)), smanjeno stvaranje urina, uvećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija), povećane žlezde na vratu, u pazuhu ili u preponama, akumulacija tečnosti ili drugih supstanci u plućima (vidljivo na rendgenu pluća), zapaljenje obraza, desni, jezika, usana, grla.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Oticanje creva (intestinalni angioedem).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Preterano stvaranje antidiuretskog hormona, što uzrokuje zadržavanje tečnosti i dovodi do slabosti, zamora ili konfuzije.

Prijavljen je skup simptoma koji može uključivati neke ili sve sledeće simptome: povišena telesna temperatura (groznica), zapaljenje krvnih sudova (serozitis/vaskulitis), bol i zapaljenje u mišićima (mialgija/miozitis), bol i zapaljenje u zglobovima (artralgija/artritis). Mogu se pojaviti osip, fotoosetljivost ili druge promene na koži.

Lerkanidipin

Neke neželjene reakcije mogu biti ozbiljne.

Ako se bilo šta od navedenog javi, odmah se obratite Vašem lekaru:

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Angina pektoris (bol u grudima uzrokovan smanjenim dotokom krvi u srce), alergijske reakcije (simptomi uključuju svrab, osip, koprivnjaču), nesvestica.

Veoma retko pacijenti sa već postojećom anginom pektoris koji koriste neki od lekova iz grupe kojoj pripada lerkanidipin mogu imati povećanu učestalost, trajanje ili težinu napada. Mogu se ustanoviti izolovani slučajevi srčanog udara.

Ostala neželjena dejstva koja mogu da se jave:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, ubrzan rad srca, osećaj ubrzanog ili nepravilnog rada srca (palpitacije), naglo crvenilo lica, vrata ili gornjeg dela grudi (naleti crvenila), oticanje gležnjeva.

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): vrtoglavica, pad krvnog pritiska, gorušica, mučnina, bolovi u želucu, kožni osip, svrab, bolovi u mišićima, mokrenje povećanih količina mokraće, osećaj slabosti ili zamora.

Retka neželjena dejstva (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): pospanost, povraćanje, proliv, koprivnjača, češće mokrenje, bolovi u grudima.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): oticanje desni, promene funkcije jetre (određuje se testovima iz krvi), zamućena tečnost pri peritonealnoj dijalizi (kada se dijaliza izvodi putem cevi u vašem trbuhu), oticanje lica, usana, jezika ili grla što može uzrokovati poteškoće u disanju ili gutanju.

Ukoliko bilo koji od neželjenih dejstava postane ozbiljna ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lercanil ACE posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su enalapril-maleat i lerkanidipin-hidrohlorid.

Jedna film tableta sadrži 10 mg enalapril-maleata, što odgovara 7,64 mg enalaprila i 10 mg lerkanidipin-hidrohlorida što odgovara 9,44 mg lerkanidipina.

Pomoćne supstace su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat, tip A; povidon K30; natrijum-hidrogenkarbonat; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza 5 cP; titan-dioksid (E 171); talk; makrogol 6000.

Kako izgleda lek Lercanil ACE i sadržaj pakovanja

Lercanil ACE 10 mg/10 mg tablete su bele, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika 8,5 mm.

Unutrašnje pakovanje je poliamid/aluminijum/PVC/Al blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

BERLIN-CHEMIE A. MENARINI DISTRIBUTION D.O.O.

Đorđa Stanojevića 14 Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.P.A., Via Matteo Civitali, 1, Milano (MI),

Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02580-22-001 od 30.11.2023.