Lemtrada® 12mg/1.2mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Lemtrada je indikovan kao pojedinačna terapija koja modifikuje tok bolesti kod odraslih pacijenata sa visoko aktivnom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) kod sledeće grupe pacijenata:

• Pacijenti sa visoko aktvnom bolešću uprkos potpunom i odgovarajućem lečenju primenom bar jedne terapije koja modifikuje tok bolesti (DMT) ili
• Pacijenti sa brzim razvojem teške RRMS koja je definisana kao pojava 2 ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine ili pojavom jedne ili više lezija naglašenih gadolinijevim kontrastnim sredstvom vidljivih na snimku mozga magnetnom rezonancom (MRI) ili značajnim povećanjem T2 lezija u poređenju sa prethodnim, nedavno urađenim MRI nalazima

Lečenje lekom Lemtrada mora da započne i nadgleda samo neurolog koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa multiplom sklerozom (MS) u bolnici sa dostupnim pristupom intenzivnoj nezi. Specijalisti i oprema potrebna za pravovremenu dijagnozu i lečenje neželjenih reakcija, naročito ishemije miokarda i infarkta miokarda, cerebrovaskularnih neželjenih reakcija, autoimunskih stanja i infekcija, moraju da budu na raspolaganju.

Osoblje i oprema za lečenje sindroma otpuštanja citokina, reakcija preosetljivosti i/ili anafilaktičkih reakcija moraju da budu na raspolaganju.

Pacijenti lečeni lekom Lemtrada moraju da dobiju Karticu za pacijenta i Vodič za pacijente i moraju biti informisani o rizicima povezanim sa lekom Lemtrada (videti, Uputstvo za lek).

Doziranje

Preporučena doza alemtuzumaba je 12 mg/dan, a primenjuje se intravenskom infuzijom u 2 ciklusa lečenja, a ako je potrebno mogu se primeniti do 2 dodatna ciklusa lečenja.

Inicijalno lečenje od 2 ciklusa:

• Prvi ciklus lečenja: 12 mg/dan tokom 5 uzastopnih dana (ukupna doza 60 mg)
• Drugi ciklus lečenja: 12 mg/dan tokom 3 uzastopna dana (ukupna doza 36 mg) 12 meseci nakon prvog ciklusa lečenja.

Mogu se razmotriti najviše dva dodatna ciklus lečenja ako je potrebno (videti odeljak 5.1):

• Treći ili četvrti ciklus: 12 mg/dan tokom 3 uzastopna dana (ukupna doza 36 mg) najmanje 12 meseci nakon prethodnog ciklusa kod pacijenata sa aktivnom multiplom sklerozom definisanom na osnovu kliničkih ili radioloških karakteristika (videti odeljke 4.1 i 5.1).

Propuštene doze se ne smeju primeniti istog dana kada i doza određena rasporedom doziranja.

Praćenje pacijenta

Preporučuje se lečenje u obliku inicijalnog tretmana koji se sastoji od dva ciklusa lečenja, a ako je potrebno i od dodatna dva ciklusa lečenja (videti doziranje), uz praćenje pacijenata radi utvrđivanja bezbednosti primene od početka prvog ciklusa lečenja najmanje do 48 meseci nakon poslednje infuzije drugog ciklusa lečenja. Ako je primenjen i treći ili četvrti ciklus lečenja, praćenje bezbednosti treba sprovesti kontinuirano najmanje do 48 meseci nakon posledenje infuzije (videti odeljak 4.4).

Premedikacija

Pacijenti tokom svakog od prva 3 dana bilo kog ciklusa lečenja, moraju da prime premedikaciju kortikosteroidima neposredno pre primene leka Lemtrada. U kliničkim ispitivanjima su tokom prva 3 dana svakog ciklusa lečenja lekom Lemtrada pacijenti primali premedikaciju metilprednizolonom u dozi od 1000 mg.

Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antihistaminicima i/ili antipireticima pre primene leka Lemtrada.

Kod svih pacijenata se mora primeniti peroralna profilaksa za infekciju herpesom, koja počinje prvog dana svakog ciklusa lečenja i traje još najmanje mesec dana nakon završetka lečenja lekom Lemtrada (videti "Infekcije" u odeljku 4.4). U kliničkim ispitivanjima pacijenti su uzimali aciklovir u dozi od 200 mg dva puta na dan ili ekvivalent.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja nisu obuhvatala pacijente starije od 61 godina. Nije utvrđeno da li starije osobe reaguju drugačije u odnosu na mlađe pacijente.

Oštećenje funkcije bubega ili jetre

Lek Lemtrada nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene i efikasnost leka Lemtrada kod dece sa MS-om uzrasta od 0 do 18 godina još nisu ustanovljene. Nema relevantne primene alemtuzumaba kod dece u uzrastu od rođenja do manje od 10 godina za lečenje multiple skleroze. Nema podataka o primeni leka kod dece.

Način primene

Lemtrada se mora razblažiti pre primene infuzije. Razblažen rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom perioda od približno 4 sata.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom sve do potpunog izlečenja. Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom.

Pacijenti sa arterijskom disekcijom cervikocefaličnih arterija u istoriji bolesti. Pacijenti sa moždanim udarom u istoriji bolesti.

Pacijenti sa anginom pektoris ili infarktom miokarda u istoriji bolesti.

Pacijenti sa poznatom koagulopatijom, na terapiji antitrombocitnim lekovima ili antikoagulansima. Pacijenti koji istovremeno imaju druge autoimune bolesti (osim multiple skleroze).

Primena leka Lemtrada se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih bolest nije aktivna ili kod pacijenata koji su stabilni na trenutnoj terapiji.

Pacijentima koji se leče lekom Lemtrada se mora dati Uputstvo za lek, Kartica za pacijenta i Vodič za pacijenta. Pacijenti pre lečenja moraju biti informisani o rizicima i koristima kao i o tome koliko je neophodno da pristanu na praćenje tokom perioda od inicijalnog tretmana do najmanje 48 meseci nakon poslednje infuzije u drugom ciklusu lečenja lekom Lemtrada. Ako je potreban dodatni ciklus lečenja, praćenje je neophodno nastaviti do najmanje 48 meseci nakon poslednje infuzije leka.

Autoimunost

Lečenje može da dovede do stvaranja antitela i do povećanja rizika od razvoja autoimunsko posredovanih stanja, koja mogu biti ozbiljna i opasna po život. Prijavljena autoimunska stanja uključuju poremećaje štitaste žlezde, imunsku trombocitopenijsku purpuru (ITP), nefropatije (npr. bolest vezivanja antitela na glomerularnu bazalnu membranu), autoimunski hepatitis i stečenu hemofiliju A. U periodu posle puštanja leka u promet, zabeleženi su slučajevi pacijenata kod kojih su se razvili višestruki autoimunski poremećaji nakon lečenja lekom Lemtrada. Kod pacijenata koji razviju autoimunost treba proceniti postojanje drugih autoimunsko posredovanih stanja (videti odeljak 4.3). Pacijente i lekare je potrebno upozoriti na mogući kasniji nastanak autoimunskih poremećaja i nakon perioda praćenja od 48 meseci.

Stečena hemofilija A

Slučajevi stečene hemofilije A (antitela na faktor VIII) prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima i u periodu posle puštanja leka u promet. Kod pacijenata su obično prisutni spontani supkutani hematomi i pojačano stvaranje modrica iako se mogu pojaviti hematurija, epistaksa, gastrointestinalno ili druge vrste krvarenja. Kod svih pacijenata kod kojih su prisutni takvi simptomi, moraju se uraditi koagulacijske analize koje uključuju aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTV). Pacijente treba edukovati o znacima i simptomima stečene hemofilije A kao i da potraže hitnu medicinsku pomoć ako primete bilo koji od tih simptoma.

Imunska trombocitopenijska purpura (ITP)

Ozbiljni slučajevi ITP-e su zabeleženi kod 12 (1%) lečenih pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze ( što odgovara godišnjoj stopi od 4,7 slučajeva / 1000 pacijent-godina). Dodatnih 12 ozbiljnih slučajeva ITP zabeleženo je kroz medijanu od 6.1 godine (maksimum 12 godina) praćenja (kumulativna godišnja stopa iznosi 2,8 slučajeva / 1000 pacijent-godina). Kod jednog pacijenta se razvila ITP koja je prepoznata tek nakon uvođenja mesečnih kontrola krvne slike. Pacijent je preminuo zbog intracerebralne hemoragije. U 79,5% slučajeva, ITP se pojavljivala u prve 4 godine nakon prvog izlaganja. Međutim, u nekim slučajevima, ITP se razvijala godinama kasnije. Simptomi ITP-e mogu uključivati (ali nisu ograničeni na) podložnost nastanku modrica, petehije, spontano krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, hemoptizija), menstrualno krvarenje koje je obilnije nego uobičajeno ili je neredovno. Hemoptizija ujedno može da ukazuje na anti-GBM bolest (videti u nastavku teksta), pa je neophodna odgovarajuća diferencijalna

dijagnoza. Uputite pacijenta da pažljivo prati simptome koje bi mogao doživeti i da odmah potraži madicinsku pomoć u slučaju bilo kakve nedoumice.

Kompletnu krvnu sliku sa diferencijalnom krvnom slikom treba uraditi pre početka lečenja i u mesečnim intervalima nakon toga, sve do najmanje 48 meseci nakon poslednje infuzije. Nakon tog vremenskog perioda, treba uraditi testove, u zavisnosti od kliničkih simptoma koji ukazuju na ITP. Ako se sumnja na ITP, treba odmah uraditi kompletnu krvnu sliku.

Ako se ITP potvrdi, treba odmah početi sa odgovarajućom medicinskom intervencijom, uključujući trenutno upućivanje pacijenta specijalisti. Podaci iz kliničkih ispitivanja multiple skleroze pokazali su da pridržavanje rasporeda redovnog praćenja krvne slike i edukacija o znacima i simptomima ITP-e dovodi do ranog otkrivanja i lečenja ITP-e, koja u većini slučajeva reaguje na lekove iz prve terapijske linije.

Nefropatije

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze kroz medijanu od 6.1 godine (maksimum 12 godina) praćenja, kod 6 (0,4%) pacijenata primećene su nefropatije, uključujući i bolest u kojoj dolazi do vezivanja antitela na glomerularnu bazalnu membranu (anti-GBM), koje su se obično pojavljivale u prvih 39 meseci nakon poslednje primene leka Lemtrada. U kliničkim ispitivanjima, zabeležena su 2 slučaja anti-GBM bolesti. Oba slučaja su bila ozbiljna, prepoznata rano kroz kliničko i laboratorijsko praćenje, a ishod nakon lečenja im je bio pozitivan.

Kliničke manifestacije nefropatije mogu uključivati povećanu koncentraciju kreatinina u serumu, hematuriju i/ili proteinuriju. Iako nije zabeleženo u kliničkim ispitivanjima, uz anti-GBM bolest može se javiti alveolarno krvarenje u obliku hemoptizije. Hemoptizija ujedno može biti indikacija za ITP ili stečenu hemofiliju A (videti u prethodnom tekstu), te je potrebna odgovarajuća diferencijalna dijagnoza. Pacijenta treba podsetiti da pažljivo prati simptome koje bi mogao da doživi i da u slučaju bilo kakve nedoumice odmah potraži medicinsku pomoć. Ukoliko se ne leči, anti-GBM bolest može da dovede do insuficijencije bubrega, poremećaja koji može da zahteva dijalizu i/ili transplantaciju bunrega, a može imati i potencijalno smrtni ishod.

Koncentraciju kreatinina u serumu treba utvrditi pre početka lečenja i u mesečnim intervalima nakon toga, sve do najmanje 48 meseci nakon poslednje infuzije. Mikroskopsku analizu urina treba sprovoditi pre početka lečenja i u mesečnim intervalima nakon toga, do najmanje 48 meseci nakon poslednje infuzije. Ako se primete klinički značajne promene koncentracije kreatinina u serumu u odnosu na početne, nerazjašnjena hematurija i/ili proteinurija, moraju se sprovesti dodatne analize za nefropatiju, uključujući i trenutno upućivanje pacijenta lekaru specijalisti. Rano otkrivanje i lečenje nefropatija može smanjiti rizik od loših ishoda. Nakon tog perioda moraju se sprovesti testiranja na osnovu kliničkih nalaza koji upućuju na nefropatije.

Poremećaji štitaste žlezde

Endokrini poremećaji štitaste žlezde, uključujući i autoimune poremećaje, zabeleženi su kod približno 36,8% pacijenata lečenih lekom Lemtrada u dozi od 12 mg, u okviru kliničkih ispitivanja multiple skleroze kroz medijanu od 6,1 godine (maksimum 12 godina) praćenja nakon prvog izlaganja leku Lemtrada. Učestalost događaja povezanih sa štitastom žlezdom bila je veća kod pacijenata sa poremećajima štitaste žlezde u anamnezi i u grupi pacijenata koja je dobijala lek Lemtrada i u grupi koja je dobijala interferon beta 1a (IFNB-1a)). Primećeni autoimunski poremećaji štitaste žlezde uključivali su hipertireoidizam ili hipotireoidizam. Većina slučajeva bila je blage do umerene težine. Ozbiljni endokrini slučajevi javili su se kod < 4,4% pacijenta, a kod više od 1 pacijenata javili su se Basedow-ljeva bolest (poznata i kao Graves-ova bolest), hipertireoidizam, hipotireoidizam, autoimunski tiroiditis i gušavost. Većina slučajeva povezanih sa štitastom žlezdom lečena je standardnom medikamentoznom terapijom, međutim kod nekih pacijenta je bila potrebna hirurška intervencija. U post marketinškom periodu, nekoliko pacijenata koji su razvili autoimunski hepatitis utvrđen biopsijom prethodno su razvili autoimune poremećaje štitaste žlezde.

Testovi funkcije štitaste žlezde, poput određivanja vrednosti hormona koji stimuliše štitastu žlezdu, treba provesti pre početka lečenja i svaka tri meseca nakon toga, sve do 48 meseci nakon poslednje infuzije.

Nakon tog perioda, analize treba sprovoditi na osnovu kliničkih nalaza koju upućuju na poremećaj štitaste žlezde ili u slučaju trudnoće.

Bolest štitaste žlezde predstavlja poseban rizik kod trudnica (videti odeljak 4.6).

U kliničkim ispitivanjima, kod 74% pacijenata koji su na početku ispitivanja bili pozitivni na antitela na antitiroidnu peroksidazu (anti-TPO) razvili su se događaji povezani sa štitastom žlezdom, u poređenju sa 38% pacijenata koji su na početku ispitivanja bili negativni. Velika većina (približno 80%) pacijenata koji su nakon lečenja iskusili događaj vezan za štitastu žlezdu, na početku ispitivanja bili su negativni na antitela anti-TPO antitela. Zbog toga, nezavisno od statusa antitela anti-TPO pre lečenja, kod pacijenata se može javiti neželjena reakcija povezana sa štitastom žlezdom, i moraju se periodično sprovoditi svi testovi kako je prethodno opisano.

Citopenije

Suspektne autoimune citopenije, poput neutropenije, hemolitičke anemije i pancitopenije, nisu često prijavljene u kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. Pojava citopenije, uključujući neutropeniju, kontroliše se analizama kompletne krvne slike (videti u prethodnom tekstu Imunskaa trombocitopenijska purpura ITP). Ako se citopenija potvrdi, treba odmah započeti sa odgovarajućom medicinskom intervencijom, uključujući upućivanje pacijenta lekaru specijalisti.

Autoimunski hepatitis i oštećenje jetre

Prijavljeni su slučajevi autoimunskog hepatitisa (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom i slučajeve kod kojih je bila potrebna transplantacija jetre) i oštećenja jetre povezani sa infekcijama (videti odeljak 4.3), kod pacijenata koji su lečeni lekom Lemtrada. Potrebno je sprovesti ispitivanje funkcije jetre pre početka lečenja i u mesečnim intervalima sve do najmanje 48 meseci nakon poslednje infuzije. Pacijenti trebaju da budu upućeni u rizik od autoimunskog hepatitisa, oštećenja jetre i sličnih simptoma.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

Tokom postmarketinške primene leka, HLH (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) je prijavljen kod pacijenata lečenih lekom Lemtrada. HLH je po život opasan sindrom patološke aktivacije imunskog sistema, koji karakterišu klinički znaci i simptomi izuzetno jake sistemske inflamacije. Povezan je sa visokom stopom smrtnosti, ukoliko se ne prepozna u ranoj fazi i ne leči. Simptomi se javljaju u prvih nekoliko meseci do četiri godine nakon započinjanja lečenja. Pacijente treba informisati o simptomima HLH i vremenu do njihovog nastanka. Pacijente koji razviju rane manifestacije patološke aktivacije imunskog sistema treba odmah pregledati i uzeti u obzir moguću dijagnozu HLH.

Reakcije povezane s infuzijom

U kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane sa infuzijom opisuju se kao bilo koje neželjeno dejstvo koje se dogodi tokom ili unutar 24 sata nakon primene infuzije leka Lemtrada. Većina tih reakcija može biti uzrokovana otpuštanjem citokina tokom infuzije. Kod većine pacijenata lečenih lekom Lemtrada u kliničkim ispitivanjima multiple skleroze javile su se blage do umerene reakcije povezane s infuzijom tokom i/ili unutar 24 sata nakon primene leka Lemtrada u dozi od 12 mg. Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom bila je veća u prvom ciklusu nego u narednim ciklusima. Kroz sva dostupna praćenja, uključujući pacijente koji su primili dodatni ciklus lečenja, najčešće reakcije povezane sa infuzijom uključivale su glavobolju, osip, pireksiju, mučninu, urtikariju, pruritus, nesanicu, groznicu, crvenilo praćeno osećajem vrućine, umor, dispneju, disgeuziju, nelagodnost u grudima, generalizovani osip, tahikardiju, bradikardiju, dispepsiju, vrtoglavicu i bol. Kod 3% pacijenata javile su se ozbiljne reakcije, uključujući slučajeve glavobolje, pireksije, urtikarije, tahikardije, atrijalne fibrilacije, mučnine, nelagodnost u grudima i hipotenzije. Kliničke manifestacije anafilakse mogu se pojaviti slično kao kliničke manifestacije reakcija povezanih s infuzijom, ali imaju tendenciju da budu teže ili potencijalno opasne po život. Reakcije koje se pripisuju anafilaksi retko su prijavljene, za razliku od reakcija povezanih sa infuzijom.

Kako bi se ublažile reakcije povezane sa infuzijom, preporučuje se premedikacija pacijenata (videti odeljak 4.2).

Većina pacijenta u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima primala je antihistaminike i/ili antipiretike pre bar jedne infuzije leka Lemtrada. Reakcije povezane sa infuzijom se mogu javiti kod pacijenata uprkos premedikaciji. Preporučuje se praćenje pacijenata tokom infuzije i najmanje 2 sata nakon infuzije leka Lemtrada, zbog pojave reakcija na infuziju. Ako je potrebno, treba razmotriti produženo vreme praćenja (hospitalizacija). U slučaju pojave teških reakcija, treba odmah prekinuti intravensku infuziju. Oprema za lečenje anafilakse ili ozbiljnih reakcija (videti u nastavku teksta) moraju biti dostupni.

Druge ozbiljne neželjene reakcije vremenski povezane sa primenom infuzije leka Lemtrada

Tokom postmarketinške primene leka, prijavljeni su slučajevi ozbiljnih, ponekad smrtonosnih i nepredvidivih štetnih događaja vezanih uz razne organske sisteme. U većini slučajeva vreme do pojave neželjenih dejstava bilo je u prvih 1-3 dana nakon primene leka Lemtrada. Neželjena dejstva su se pojavila posle bilo koje doze, a takođe i posle drugog ciklusa lečenja. Pacijente treba uputiti da obrate pažnju na znake i simptome i vreme do nastanka tih neželjenih dejstava. Pacijente treba savetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko se pojavi bilo koji od simptoma i uputiti ih na mogućnost njihovog odloženog nastanka.

Hemoragijski moždani udar

Nekoliko pacijenata kod kojih je prijavljen hemoragijski moždani udar bilo je mlađe od 50 godina i nisu imali u anamnezi hipertenziju, poremećaj krvarenja ili istovremenu primenu antikoagulansa ili inhibitora aktivacije trombocita. Neki pacijenti su pre hemoragije imali povišen krvni pritisak u odnosu na početnu vrednost.

Ishemija i infarkt miokarda

Nekoliko pacijenata kod kojih su prijavljene ishemija i infarkt miokarda bilo je mlađe od 40 godina i nisu imali rizične faktore za ishemijsku bolest srca. Primećeno je da je kod nekih pacijenata krvni pritisak i/ili puls bio privremeno poremećen tokom infuzije.

Disekcija cervikocefaličnih arterija

Slučajevi disekcija cervikocefaličnih arterija, uključujući višestruke disekcije, prijavljeni su u prvih nekoliko dana nakon infuzije leka Lemtrada kao i kasnije, u prvih mesec dana nakon primene.

Plućna alveolarna hemoragija

Prijavljeni slučajevi vremenski povezanih događaja nisu bili povezani sa anti-GBM bolešću (Goodpasteurov sindrom).

Trombocitopenija

Prijavljena trombocitopenija pojavila se u prvih nekoliko dana nakon infuzije (za razliku od ITP). Često je bila samoograničavajuća i relativno blaga, iako su u mnogo slučajeva težina i ishod bili nepoznati.

Uputstva za davanje infuziju radi smanjivanja ozbiljnih neželjenih dejstava vemenski povezanih sa infuzijom leka Lemtrada

• Analize pre infuzije:
• Potrebno je utvrditi početne vrednosti EKG i vitalnih znakova, uključujući merenja pulsa i krvnog pritiska.
• Potrebno je uraditi laboratorijske analize (kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom, serumske transaminaze, kreatinin u serumu, test funkcije štitaste žlezde i mikroskopska analiza mokraće).
• Tokom infuzije:
• Potrebno je kontinuirano/često (bar svakih sat vremena) pratiti puls, krvni pritisak i ukupno kliničko stanje pacijenta
• Infuziju je potrebno prekinuti
• U slučaju teškog neželjenog dejstva
• Ako se kod pacijenta javljaju klinički simptomi koji ukazuju na nastanak ozbiljnog neželjenog dejstva povezanog s infuzijom (ishemija miokarda, hemoragijski moždani udar, disekcija cervikocefaličnih arterija ili plućno alveolarno krvarenje)
• Posle infuzije:
• Posle infuzije leka Lemtrada preporučuje se praćenje zbog pojave reakcija povezanih sa infuzijom najmanje 2 sata. Pacijente sa kliničkim simptomima koji ukazuju na razvoj ozbiljnog neželjenog dejstva vremenski povezanog sa infuzijom (ishemija miokarda, hemoragijski moždani udar, disekcija cervikocefaličnih arterija ili plućno alveolarno krvarenje) potrebno je pažljivo pratiti sve do prestanka simptoma. Vreme praćenja treba produžiti u skladu sa potrebom (hospitalizacija). Pacijente je potrebno edukovati o mogućnosti odloženog nastanka reakcija povezanih sa infuzijom i uputiti ih da prijave simptome i traže odgovarajuću lekarsku pomoć.

Infekcije

• Potrebno je uraditi analizu broja trombocita neposredno posle infuzije 3. i 5. dan prvog ciklusa lečenja, kao i neposredno posle infuzije 3. dan bilo kog sledećeg ciklusa lečenja. Klinički značajnu trombocitopeniju treba pratiti do izlečenja. Treba razmotriti upućivanje hematologu za njeno zbrinjavanje.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, u trajanju do 2 godine, infekcije su se javile kod 71% pacijenata lečenih lekom Lemtrada u dozi od 12 mg, u odnosu na 53% pacijenata lečenih subkutanim interferonom beta-1a [IFNB-1a] (44 mikrograma tri puta nedeljno), a pretežno su bile blage do umerene.

Infekcije, koje su se javljale češće kod pacijenata lečenih lekom Lemtrada nego kod pacijenata koji su primali IFNB-1a, uključivale su nazofaringitis, infekciju mokraćnih puteva, infekciju gornjih disajnih puteva, sinuzitis, oralni herpes, grip i bronhitis. Ozbiljne infekcije javile su se kod 2,7% pacijenata lečenih lekom Lemtrada, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali IFNB-1a u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. Ozbiljne infekcije u grupi lečenoj lekom Lemtrada uključivale su: apendicitis, gastroenteritis, zapaljenje pluća, herpes zoster i infekciju zuba. Infekcije su u načelu bile uobičajenog trajanja, a povukle su se nakon standardne terapije.

Kumulativna godišnja stopa infekcija bila je 0,99 kroz medijanu od 6,1 godine (maksimalno 12 godina) praćenja od prvog izlaganja leku Lemtrada, u poređenju sa 1,27 u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Ozbiljne infekcije virusom varičela zoster, uključujući primarnu varičelu i reaktivaciju infekcije varičela zoster virusom, javljale su se češće kod pacijenata koji su lečeni lekom Lemtrada u dozi od 12 mg (0,4%) u kliničkim ispitivanjima, u poređenju sa pacijentima koji su primali IFNB-1a (0%). Kod pacijenata lečenih lekom Lemtrada u dozi od 12 mg, takođe je zabeležena infekcija cerviksa humanim papiloma virusom (HPV), uključujući cervikalnu displaziju i anogenitalne bradavice (2%). Preporučuje se da se jednom godišnje kod pacijentkinja uradi HPV skrining.

Kod pacijenata koji se leče lekom Lemtrada prijavljene su infekcije citomegalovirusom (CMV), uključujući slučajeve reaktivacije CMV infekcije. Najviše slučajeva zabeleženo je u prvih 2 meseca od početka lečenja alemtuzumabom. Pre započinjanja terapije, treba razmotriti procenu imunskog serostatusa u skladu sa lokalnim smernicama.

Kod pacijenata koji se leče lekom Lemtrada prijavljena je reaktivacija Epstein-Barr virusa (EBV), uključujući i slučajeve teškog EBV hepatitisa.

Kod pacijenata, koji su u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima lečeni lekovima Lemtrada i IFNB- 1a, zabeležena je tuberkuloza. Aktivna i latentna tuberkuloza, uključujući i nekoliko slučajeva diseminovane tuberkuloze, zabeležene su kod 0,3% pacijenata lečenih lekom Lemtrada, najčešće u endemskim regijama. Pre početka lečenja, svi pacijenti se moraju proceniti na postojanje aktivne ili neaktivne („latentne“) infekcije tuberkulozom, u skladu sa lokalnim smernicama.

Listerioza / Listeriozni meningitis je zabeležen kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Lemtrada, uglavnom u prvih mesec dana nakon infuzije leka Lemtrada. Da bi se smanjio taj rizik od infekcije, pacijenti koji primaju Lemtradu, ne treba da konzumiraju termički neobrađeno meso, meke sireve i nepasterizovane mlečne proizvode, dve nedelje pre, za vreme i najmanje mesec dana nakon primene infuzije leka Lemtrada.

Površinske gljivične infekcije, naročito oralna i vaginalna kandidijaza, češće su se javljale kod pacijenata koji su lečeni lekom Lemtrada (12%), nego kod onih pacijenata koji su primali IFNB-1a (3%) u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze.

Pneumonitis je prijavljen kod pacijenata koji su primali infuziju leka Lemtrada. Većina slučajeva se dogodila u prvih mesec dana nakon tretmana lekom Lemtrada. Pacijentima treba savetovati da prijavljuju simptome pneumonitisa, koji mogu uključivati kratak dah, kašalj, šištanje, bol ili stezanje u grudima, hemoptiziju.

Započinjanje lečenja lekom Lemtrada treba odložiti kod pacijenata sa teškim aktivnim infekcijama sve do izlečenja. Pacijente koji primaju Lemtradu treba obučiti da prijavljuju simptome infekcije lekaru.

Profilaksa oralnim lekom protiv herpesa se mora uvesti od prvog dana lečenja lekom Lemtrada i primenjivati najmanje mesec dana nakon svakog ciklusa lečenja. U kliničkim ispitivanjima su pacijenti dobijali aciklovir u dozi od 200 mg dva puta na dan ili ekvivalent.

Lemtrada se za lečenje multiple skleroze nije primenjivala istovremeno sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima, niti nakon njih. Kao i sa ostalim imunomodulirajućim terapijama, potencijalno kombinovano dejstvo na imunski sistem pacijenata se mora uzeti u obzir kada se razmatra primena leka Lemtrada. Istovremena primena leka Lemtrada sa bilo kojim od navedenih lekova može povećati rizik od imunosupresije.

Nema podataka o povezanosti leka Lemtrada sa reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV) ili virusa hepatitisa C (HCV), jer su pacijenti koji su pokazivali znake aktivne ili hronične infekcije bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Pre početka primene leka Lemtrada, mora se razmotriti sprovođenje skrininga pacijenata sa visokim rizikom od infekcije HBV-om i/ili HCV-om. Neophodan je oprez pri propisivanju leka Lemtrada pacijentima za koje se utvrdilo da nosioci HBV-a i/ili HCV-a, jer ti pacijenti mogu biti izloženi riziku od ireverzibilnog oštećenja jetre povezanog sa mogućom reaktivacijom virusa kao posledicom svog postojećeg stanja.

Akutni akalkulozni holecistitis

Lek Lemtrada može povećati rizik od pojave akutnog akalkuloznog holecistitisa. U kontrolisanim kliničkim studijama, kod 0,2% pacijenata sa MS na terapiji lekom Lemtrada razvio se akutni akalkulozni holecistitis, u poređenju sa 0% pacijenata lečenih INFB-1a. Tokom postmarketinške primene leka, zabeleženi su dodatni slučajevi akutnog akalkuloznog holecistitisa kod pacijenata lečenih lekom Lemtrada. Vreme do početka simptoma kretalo se u rasponu od manje od 24 sata do 2 meseca nakon infuzije leka Lemtrada. Većina pacijenata lečena je konzervativno, antibioticima i oporavila se bez hirurške intervencije, dok su drugi bili podvrgnuti holecistektomiji. Simptomi akutnog akalkuloznog holecistitisa uključuju bol u abdomenu, osetljivost u predelu abdomena, groznicu, mučninu i povraćanje. Akutni akalkulozni holecistitis je stanje koje može biti povezano sa visokom stopom morbiditeta i mortaliteta, ukoliko se ne dijagnostikuje u ranoj fazi i ne leči. Ukoliko postoji sumnja na akutni akalkulozni holecistitis, treba odmah izvršiti procenu i početi lečenje.

Maligne bolesti

Kao i kod svih ostalih imunomodulirajućih terapija, potreban je oprez prilikom započinjanja lečenja lekom Lemtrada kod pacijenata sa prethodno postojećom i/ili aktivnom malignom bolešću.

Trenutno nije poznato da li lek Lemtrada dovodi do povećanja rizika za razvoj malignih bolesti štitaste žlezde, budući da autoimunost tiroidne žlezde može sama po sebi biti faktor rizika za maligne bolesti štitaste žlezde.

Kontracepcija

Zabeleženo je da lek Lemtrada prolazi kroz placentu i ima potencijalno farmakološko dejstvo kod miševa tokom gestacije i nakon okota. Žene u reproduktivnom periodu moraju da primenjuju efikasne kontraceptivne mere tokom lečenja i 4 meseca nakon svakog ciklusa lečenja lekom Lemtrada (videti odeljak 4.6).

Vakcine

Preporučuje se da pacijenti prime sve vakcine predviđene lokalnim kalendarom najmanje 6 nedelja pre lečenja lekom Lemtrada. Nije ispitana sposobnost stvaranja imunskog odgovora ni na jednu vakcinu nakon lečenja lekom Lemtrada.

Bezbednost primene imunizacije živim virusnim vakcinama nakon ciklusa lečenja lekom Lemtrada nije formalno ispitana u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, pa se takve vakcine ne smeju primenjivati kod pacijenata sa MS-om koji su nedavno primili terapiju lekom Lemtrada.

Antitela na virus varičela zoster testiranje/vakcinacija

Kao kod svakog imunomodulacijskog leka, pre početka ciklusa lečenja lekom Lemtrada, pacijente koji prethodno nisu imali ovčje boginje ili nisu vakcinisani protiv varičela zoster virusa (VZV), treba testirati na antitela na VZV. Kod pacijenata koji nemaju antitela, mora se razmotriti vakcinacija protiv VZV-a pre početka lečenja lekom Lemtrada. Da bi vakcinacija protiv VZV-a bila potpuno uspešna, lečenje lekom Lemtrada treba odložiti za 6 nedelja nakon vakcinisanja.

Preporučene laboratorijske analize za praćenje pacijenata

Tokom najmanje 48 meseci nakon poslednjeg ciklusa lečenja lekom Lemtrada, treba periodično sprovoditi klinički pregled i laboratorijske analize, kako bi se pratila pojava ranih znakova autoimune bolesti:

• Kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom serumske transaminaze i koincentracija kreatinina u serumu (pre početka lečenja i jednom mesečno nakon toga)
• Vrednosti kreatinina u serumu (pre početka lečenja i jednom mesečno nakon toga)
• Mikroskopska analiza mokraće (pre početka lečenja i u mesečnim intervalima nakon toga)
• Testovi funkcije štitaste žlezde, kao što je vrednost hormona koji stimuliše rad štitaste žlezde (pre početka lečenja i svaka 3 meseca nakon toga)

Podaci o primeni alemtuzumaba pre stavljanja leka Lemtrada u promet prikupljeni van studija koja je sponzorisala kompanija

Sledeća neželjena dejstva su utvrđena pre registracije leka Lemtrada, tokom primene alemtuzumaba za lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (B-KLL) kao i za lečenje drugih poremećaja, obično u većim i češćim dozama (npr. 30 mg) od one preporučene za lečenje multiple skleroze. S obzirom na to da su ta neželjena dejstva prijavljena dobrovoljno, u populaciji čija veličina nije sa sigurnošću utvrđena, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost niti utvrditi uzročnu povezanost sa izlaganjem alemtuzumabu.

Autoimunska bolest

Autoimunski događaji prijavljeni kod pacijenata lečenih alemtuzumabom uključuju neutropeniju, hemolitičku anemiju (uključujući slučaj sa smrtnim ishodom), stečenu hemofiliju, anti-GBM bolest i bolest štitaste žlezde. Kod pacijenata lečenih alemtuzumabom, koji nemaju multiplu sklerozu, prijavljene su ozbiljne i ponekad smrtonosne autoimune pojave, uključujući autoimunsku hemolitičku anemiju, autoimunsku trombocitopeniju, aplastičnu anemiju, Guillain-Barréov sindrom i hroničnu zapaljensku demijelinizirajuću poliradikuloneuropatiju. Kod jednog onkološkog pacijenta lečenog alemtuzumabom zabeležen je pozitivan nalaz Coombs-ovog testa. Kod jednog onkološkog pacijenta lečenog alemtuzumabom prijavljena je smrt prilikom transfuzije povezana sa reakcijom na krv davaoca.

Reakcije povezane s infuzijom

Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze, a lečeni su alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primenjuju za lečenje MS-a, primećene su ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, koje su ponekad imale smrtni ishod, uključujući bronhospazam, hipoksiju, sinkopu, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, respiratorni arest, infarkt miokarda, aritmije, akutni infarkt miokarda i srčani arest. Takođe su prijavljeni teška anafilaksija i druge reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktički šok i angioedem.

Infekcije i infestacije

Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze, a lečeni su alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primenjuju za lečenje multiple skleroze, primećene su ozbiljne i ponekad smrtonosne infekcije virusima, bakterijama, protozoama i gljivicama, uključujući i one nastale usled reaktivacije latentnih infekcija. Kod pacijenata sa B-ćelijskom hroničnom limfocitnom leukemijom (B-KLL) prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), nezavisno o lečenju alemtuzumabom.

Učestalost PML-a kod pacijenata sa B-KLL-om lečenih alemtuzumabom nije veća od osnovne učestalosti.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze prijavljene su teške reakcije krvarenja.

Srčani poremećaji

Kod pacijenata bez multiple skleroze, koji su lečeni alemtuzumabom, a prethodno su primali potencijalno kardiotoksične lekove, prijavljeni su kongestivna srčana insuficijencija, kardiomiopatija i smanjena ejekciona frakcija.

Limfoproliferacijski poremećaji povezani sa Epstein-Barr virusom

Izvan opsega ispitivanja koje je sponzorisala kompanija primećeni su limfoproliferacijski poremećaji povezani sa Epstein-Barr virusom.

Lek Lemtrada sadrži natrijum i kalijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 milimola kalijuma (39 mg) po infuziji, tj. suštinski je bez kalijuma. Ovaj lek sadrži manje od 1 milimola natrijuma (23 mg) po infuziji, tj. suštinski je bez natrijuma.

Nisu sprovedena zvanična ispitivanja interakcija drugih lekova sa lekom Lemtrada kod primene preporučene doze kod pacijenata sa multiplom sklerozom. U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, pacijenti sa MS-om nedavno lečeni beta interferonom ili glatiramer acetatom, morali su da prekinu lečenje 28 dana pre početka lečenja lekom Lemtrada.

Žene u reproduktivnom periodu

Koncentracije u serumu su bile niske ili nemerljive u približno prvih 30 dana nakon svakog ciklusa lečenja. Zbog toga žene u reproduktivnom periodu moraju primenjivati efikasnu kontracepciju tokom lečenja lekom Lemtrada i do 4 meseca nakon svakog ciklusa lečenja.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primeni alemtuzumaba kod trudnica. Lek Lemtrada se sme primenjivati tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za plod.

Poznato je da humani IgG prelazi placentarnu barijeru; alemtuzumab takođe može da prođe placentarnu barijeru i tako potencijalno predstavlja rizik za plod. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li alemtuzumab može da dovede do oštećenja ploda kada se primenjuje kod trudnica ni da li utiče na sposobnost reprodukcije.

Bolest štitaste žlezde (videti odeljak 4.4 Poremećaji štitaste žlezde) predstavlja poseban rizik za trudnice. Ako se hipotireoza tokom trudnoće ne leči, postoji povećan rizik od spontanog pobačaja i štetnih dejstava na plod, kao što su mentalna retardacija i patuljast rast. Kod majki sa Graves-ovom bolešću, majčina antitela koja stimulišu receptore hormona štitaste žlezde mogu se preneti na plod u razvoju i uzrokovati prolaznu neonatalnu Graves-ovu bolest.

Dojenje

Alemtuzumab je otkriven u mleku i kod mladunaca miševa tokom dojenja.

Nije poznato da li se alemtuzumab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče koje sisa. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom svakog ciklusa lečenja lekom Lemtrada i 4 meseca nakon poslednje infuzije u sklopu svakog ciklusa lečenja. Međutim, koristi od imuniteta stečenog kroz majčino mleko mogu prevazilaziti rizike od potencijalne izloženosti novorođenčeta/odojčeta koje sisa alemtuzumabu.

Plodnost

Nema odgovarajućih kliničkih bezbednosnih podataka o dejstvu leka Lemtrada na plodnost. U podstudiji, u kojoj je učestvovalo 13 pacijenta muškoga pola lečenih lekom Lemtrada (u dozama od 12 mg ili 24 mg), nisu pronađeni dokazi aspermije, azoospermije, stalnog smanjenja broja spermatozoida, poremećaja pokretljivosti niti povećanja morfoloških anomalija spermatozoida.

Poznato je da je CD52 prisutan u reprodukcijskim tkivima ljudi i glodara. Podaci dobijeni u studijama na životinjama pokazali su dejstvo na plodnost kod humanizovanih miševa (videti odeljak 5.3), ali na osnovu dostupnih podataka nije poznat potencijalan uticaj na plodnost kod ljudi tokom perioda izloženosti.

Lek Lemtrada ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Većina pacijenata doživljava reakcije povezane sa infuzijom, koje se pojavljuju tokom ili u roku od 24 sata nakon primene leka Lemtrada. Neke od reakcija povezanih sa infuzijom (npr. vrtoglavica) mogu privremeno uticati na sposobnost pacijenta da upravljanja vozilima ili rukuje mašinama, pa je potreban oprez sve dok se ti simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila u kliničkim ispitivanjima

Ukupno 1486 pacijenta lečenih lekom Lemtrada (12 mg ili 24 mg) sačinjavalo je populaciju iz koje su prikupljeni podaci o bezbednosti primene za objedinjenu analizu kliničkih ispitivanja multiple skleroze sa medijanom praćenja od 6,1 godine (maksimalno 12 godina), u kojima je ukupno praćenje bezbednosti primene iznosilo 8635 pacijent-godina.

Najvažnije neželjene reakcije su autoimunost (imunska trombocitopenijska purpura (ITP), poremećaji štitaste žlezde, nefropatije, citopenije), reakcije povezane sa infuzijom i infekcije. One su opisane u odeljku 4.4.

Najčešće neželjene reakcije leka Lemtrada (kod ≥ 20% pacijenta) su osip, glavobolja, pireksija i infekcije disajnih puteva.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela u nastavku zasnovana je na objedinjenim podacima o bezbednosti primene kod svih pacijenata lečenih lekom Lemtrada u dozi od 12 mg, tokom svih dostupnih praćenja u kliničkim ispitivanjima.

Neželjene reakcije navedene su prema klasifikaciji organskih sistema (engl. System Organ Class, SOC) i preporučenom izrazu (engl. Preferred Term, PT) Medicinskog rečnika za regulatorne poslove (MedDRA). Učestalost pojave je definisana u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do

< 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su navedene prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije u ispitivanju 1, 2, 3 i 4 primećene kod pacijenta lečenih lekom Lemtrada u dozi od 12 mg i tokom postmarketinškog praćenja

1 infekcije herpes virusom obuhvataju preporučene izraze: oralni herpes, herpes simplex, genitalni herpes, infekcija herpes virusom, genital herpes simplex, dermatitis uzrokovan herpesom, oftalmički herpes simplex, pozitivan serološki nalaz na herpes simplex.

2 Infekcije herpes zosterom obuhvataju preporučene izraze: herpes zoster, diseminovani kožni herpes zoster, oftalmički herpes zoster, oftalmički herpes, neurološka infekcija uzrokovana herpes zosterom, meningitis uzrokovan herpes zosterom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Pojmovi označeni zvezdicom (*) u Tabeli 1 obuhvataju neželjene reakcije prijavljene kao reakcije povezane sa infuzijom.

Pojmovi označeni sa dve zvezdice (**) u Tabeli 1 obuhvataju neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja, a koje su u najvećem broju slučajeva nastupile u prvih 1-3 dana nakon primene infuzije leka Lemtrada, nakon bilo koje doze tokom ciklusa lečenja.

Neutropenija

Prijavljeni su slučajevi teške (uključujući i smrtonosne) neutropenije u prva 2 meseca nakon primene infuzije leka Lemtrada.

Bezbednosni profil kod dugoročnog praćenja

Tip neželjenih reakcija, uključujući i ozbiljnost i težinu, primećenih u grupama pacijenata lečenih lekom Lemtrada kroz sva dostupna praćenja, uključujući i pacijente koji su primili dodatni ciklus lečenja, bili su slični onima u aktivno kontrolisanim studijama. Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom je bila veća u toku prvog nego u narednim ciklusima.

Kod pacijenata koji su nastavili sa kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i koji nisu dodatno primali lek Lemtrada nakon početna 2 ciklusa terapije, stopa (događaji po osoba - godišnje) najčešćih neželjenih reakcija bila je uporediva ili smanjena od 3. do 6. godine u odnosu na 1. i 2. godinu. Stopa neželjenih reakcija povezanih sa štitastom žlezdom bila je najviša u trećoj godini i nakon toga se smanjila.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosi koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dva pacijenta obolela od multiple skleroze primila su do 60 mg leka Lemtrada (tj. ukupnu dozu za početni ciklus lečenja) u jednoj infuziji pa su se kod njih javile ozbiljne reakcije (glavobolja, osip i hipotenzija ili sinusna tahikardija). Doze leka Lemtrada veće od onih ispitivanih u kliničkim ispitivanjima mogu pojačati intenzitet i/ili produžiti trajanje reakcija povezanih sa infuzijom ili njihovo dejstvo na imunski sistem.

Za predoziranje alemtuzumabom ne postoji poznati antidot. Lečenje se sastoji od obustave primene leka i suportivnog lečenja.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; Selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA34

Mehanizam delovanja

Alemtuzumab je humanizovano monoklonsko antitelo dobijeno tehnologijom rekombinantne DNK, usmereno na glikoprotein CD52 molekularne težine 21-28 kD, koji se nalazi na ćelijskoj površini. Alemtuzumab je IgG1 kapa antitelo sa humanim varijabilnim okvirom i konstantnim regijama te komplementarnim određenim regijama murinog (pacov) monoklonskog antitela. Približna molekularna težina antitela iznosi 150 kD.

Alemtuzumab se veže na CD52, antigen na površini ćelije prisutan u visokim koncentracijama na T (CD3+) i B limfocitima (CD19+) i u nižim koncentracijama na NK ćelijama, monocitima i makrofagama. CD52 nije uopšte prisutan ili je prisutan u vrlo maloj meri na neutrofilima, ćelijama plazme ili matičnim ćelijama u koštanoj srži. Alemtuzumab deluje putem ćelijske citolize koja zavisi od antitela i lize posredovane komplementom, nakon vezivanja na T i B limfocite na površini ćelije.

Mehanizam kojim Lemtrada ostvaruje svoje terapijsko dejstvo u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. No istraživanja ukazuju na imunomodulatorno dejstvo putem deplecije i repopulacije limfocita, uključujući:

• Promene u broju, udelima i svojstvima nekih podgrupa limfocita nakon lečenja
• Povećanje udela podgrupa regulatornih T ćelija
• Povećanje udela memorijskih T i B limfocita
• Prolazna dejstva na komponente urođenog imuniteta (tj. neutrofile, makrofage, NK ćelije)

Smanjenje vrednosti cirkulirajućih B i T ćelija primenom leka Lemtrada, i njihova kasnija repopulacija, mogu smanjiti mogućnost relapsa, što na kraju usporava napredovanje bolesti.

Farmakodinamički efekti

Lemtrada smanjuje broj cirkulišućih T i B limfocita nakon svakog ciklusa lečenja, pri čemu se najniže vrednosti beleže mesec dana nakon ciklusa lečenja (najranija vremenska tačka nakon lečenja u ispitivanjima faze 3). S vremenom dolazi do repopulacije limfocita, uz oporavak B-ćelija koji obično završava u roku od 6 meseci. Broj CD3+ i CD4+ limfocita beleži sporiji rast prema normalnim vrednostima, a na početne vrednosti se u načelu ne vraća do 12 meseci nakon lečenja. U približno 40% pacijenta, ukupan broj limfocita doseže donju granicu normale (DGN) do 6. meseca nakon svakog ciklusa lečenja, a u otprilike 80% pacijenta ukupan broj limfocita doseže DGN do 12. meseca nakon svakog ciklusa lečenja.

Lemtrada tek prolazno utiče na neutrofile, monocite, eozinofile, bazofile i NK ćelije. Klinička efikasnost i bezbednost primene

Bezbednost i efikasnost primene leka Lemtrada ocenjene su u tri randomizovna klinička ispitivanja sa pacijentima obolelima od RRMS-a, u kojima ocenjivači nisu znali koji pacijent prima koji lek i u kojima je primenjivan aktivni komparativni lek i u jednom nekontrolisanom nastavku ispitivanja u kojem ocenjivači nisu znali koji pacijent prima koji lek.

Plan ispitivanja/demografski podaci za Ispitivanja 1, 2, 3 i 4 prikazani su u Tabeli 2

* Definisani kao pacijenti koji su doživeli najmanje jedan relaps tokom lečenja beta interferonom ili glatiramer acetatom, nakon što su prethodno najmanje 6 meseci primali lek.

‡ Mera primarnog parametra praćenja ishoda ispitivanja je postignuta u 3 godine. Dodatno praćenje pružilo je podatke kroz medijanu od 4,8 godina (maksimalno 6,7)

Rezultati Ispitivanja 1 i 2 prikazani su u Tabeli 3

Slika 1: Vreme do 6-mesečnog potvrđenog pogoršanja CDW u Ispitivanju 2

Težina relapsa

U skladu sa dejstvom na stepen relapsa, analize koje podržavaju rezultate Ispitivanja 1 (CAMMS323) pokazale su da je primena leka Lemtrada u dozi od 12 mg/dan značajno smanjila broj pacijenata lečenih lekom Lemtrada kod kojih je došlo do teških relapsa (smanjenje za 61%, p=0,0056) kao i broj relapsa koji iziskuju lečenje steroidima (smanjenje za 58%, p<0,0001) u poređenju s primenom IFNB-1a.

Analize koje podržavaju rezultate Ispitivanja 2 (CAMMS32400507) pokazale su da je primena leka Lemtrada u dozi od 12 mg/dan značajno smanjila broj pacijenata lečenih lekom Lemtrada kod kojih je došlo do ozbiljnih relapsa (smanjenje za 48%, p=0,0121) kao i broj relapsa koji iziskuju lečenje steroidima (smanjenje za 56% p<0,0001) ili hospitalizaciju (smanjenje za 55%, p=0,0045) u poređenju s IFNB-1a.

Potvrđeno poboljšanje onesposobljenosti (engl. confirmed disability improvment, CDI)

Vreme do nastupa CDI-a definisano je kao smanjenje za najmanje 1 bod na lestvici proširenja stepena onesposobljenosti (EDSS) u odnosu na početni rezultat na EDSS lestvici ≥ 2 koje se održalo tokom najmanje 6 meseci. CDI je mera za trajno poboljšanje onesposobljenosti. U Ispitivanju 2 CDI je postiglo 29% pacijenata lečenih lekom Lemtrada, dok je isti ishod postiglo samo 13% pacijenata lečenih subkutano primenjenim IFNB-1a (s.c. IFNB-1a). Razlika je bila statistički značajna (p=0,0002).

U Ispitivanju 3 (ispitivanje faze 2 CAMMS223) ocenjivala se bezbednost i efikasnost primene leka Lemtrada kod pacijenata obolelih od RRMS-a tokom perioda od 3 godine. U trenutku uključivanja u ispitivanje pacijenti su imali EDSS rezultat 0-3,0, najmanje 2 kliničke epizode multiple skleroze tokom prethodne 2 godine i ≥ 1 lezije naglašene gadolinijumom. Pacijenti pre nisu primali terapiju za MS. Pacijenti su lečeni lekom Lemtrada u dozi od 12 mg/dan (N=108) ili 24 mg/dan (N=108) primenjenim jednom dnevno tokom 5 dana u 0. mesecu i tokom 3 dana u 12. mesecu ili interferonom beta-1a (IFNB-1a) u dozi od 44 μg (N=107) primenjenim subkutano tri puta nedeljno tokom 3 godine. Četrdeset i šest pacijenata primilo je treći ciklus lečenja lekom Lemtrada u dozi od 12 mg/dan ili 24 mg/dan tokom tri dana u 24. mesecu.

Nakon 3 godine Lemtrada je smanjila rizik od 6-mesečnog CDW-a za 76% (odnos rizika 0,24 [95% CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) i ARR-a za 67% (procenat udela 0,33 [95% CI: 0,196, 0,552], p<0,0001) u

poređenju sa subkutano primenjenim IFNB-1a. Lek Lemtrada u dozi od 12 mg/dan je tokom 2 godine kontrolnog praćenja doveo do značajno nižeg EDSS rezultata (poboljšanje u odnosu na početne vrednosti) u poređenju sa IFNB-1a (p<0,0001).

U podgrupi pacijenata sa relapsno remitentnom multiplom sklerozom sa 2 ili više relapsa u protekloj godini i najmanje 1 gadolinijem naglašenom T1 lezijom na početku ispitivanja, anualizirana stopa relapsa iznosila je 0,26 (95% CI: 0,20; 0,34) u grupi lečenoj lekom LEMTRADA (n=205) i 0,51 (95% CI: 0,40; 0,64) u grupi lečenoj sa IFNB-1a (n = 102) (p<0,0001). Ova analiza uključuje samo podatke iz kliničkih ispitivanja faze 3 (CAMMS324 i CAMMS323) zbog razlike u algoritmu prikupljanja MRI između ispitivanja faze 2 i faze 3. Rezultati su dobijeni naknadnom analizom pa ih je potrebno interpretirati s oprezom.

Podaci o dugoročnoj efikasnosti

Ispitivanje 4 bilo je multicentrični, otvoreni nastavak ispitivanja efikasnosti i bezbednosti faze 3 u kom ocenjivači nisu znali koji pacijent prima koji lek kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom koji su učestvovali u Ispitivanjima 1, 2 i 3 (prethodna ispitivanja faze 3 i 2) kako bi se procenila dugoročna efikasnost i bezbednost leka Lemtrada. Ispitivanje pruža podatke o efikasnosti i bezbednosti kroz medijanu od 6 godina od početka Ispitivanja 1 i 2. Pacijenti su u nastavku ispitivanja (ispitivanje 4) ispunjavali uslove za primanje po potrebi dodatnog/ih ciklusa terapije lekom Lemtrada nakon dokumentovanih dokaza o ponovljenoj aktivaciji bolesti, definisanoj kao pojava ≥ 1 relapsa multilple skleroze i/ili ≥ 2 nove ili povećane lezije na mozgu ili kičmenoj moždini vidljive magnetnom rezonancom (MR). Dodatni ciklus(i) terapije lekom Lemtrada primenjeni su u dozi od 12 mg/dan tokom 3 uzastopna dana (ukupna doza od 36 mg) najmanje 12 meseci nakon prethodnog ciklusa lečenja.

91,8% pacijenata lečenih lekom Lemtrada u dozi od 12 mg u Ispitivanjima 1 i 2 pristupili su Ispitivanju 4. 82,7% tih pacijenata završilo je ispitivanje. Približno polovina (51,2%) pacijenata početno lečenih lekom Lemtrada u dozi od 12 mg/dan u Ispitivanjima 1 i 2 koji su pristupili Ispitivanju 4 primila je samo početna 2 ciklusa leka Lemtrada i ni jednu drugu terapiju koja modifikuje tok bolesti tokom 6 godina praćenja.

46,6% pacijenata početno lečenih lekom Lemtrada u dozi od 12 mg/dan u Ispitivanjima 1 i 2 primili su dodatni ciklus posle dokumentovanih dokaza o aktivnosti multiple skleroze (relaps i/ili magnetna rezonanca) i odluke lekara o ponavljanju terapije. Nikakve karakteristike na početku ispitivanja nisu identifikovale pacijente koji će kasnije primiti jedan ili više dodatnih ciklusa.

U toku 6 godina od početka terapije lekom Lemtrada, pacijenti koji su nastavili sa praćenjem pokazali su stope relapsa multiple skleroze, stvaranje lezija na mozgu na magnetnoj rezonanci i gubitak volumena mozga u skladu sa efektima terapije lekom Lemtrada tokom Ispitivanja 1 i 2 kao i pretežno stabilne ili poboljšane rezultate onesposobljenosti. Uključujući praćenje u Ispitivanju 4, pacijenti koji su inicijalno lečeni lekom Lemtrada u Ispitivanju 1 odnosno 2, imali su ARR 0,17 odnosno 0,23, CDW je uočen u 22,3% odnosno 29,7%, dok je 32,7% odnosno 42,5% postiglo CDI. U svakoj godini tokom Ispitivanja 4, pacijenti iz oba ispitivanja su nastavili da pokazuju smanjen rizik od stvaranja novih T2 lezija (27,4% do 33,2%) ili lezija naglašenih gadolinijumom (9,4% do 13,5%), pa je medijana godišnje procentualne promene frakcije moždanog parenhima bila u rasponu od 0,19% do - 0,09%.

Među pacijentima koji su primili jedan ili dva dodatna ciklusa terapije lekom Lemtrada, poboljšanja su bila vidljiva u stopi relapsa, aktivnosti na MR-u i srednjoj vrednosti rezultata onesposobljenosti nakon prvog ili drugog ponovljene terapije lekom Lemtrada (ciklusi 3 i 4) kad se uporede sa ishodima u prethodnoj godini. Za te pacijente, ARR se smanjio od 0,79 u godini pre početka ciklusa 3 do 0,18 nakon jedne godine, te se srednja vrednost EDSS rezulata smanjila od 2,89 na 2,69. Procenat pacijenata sa novim ili povećanim T2

lezijama se smanjio sa 50,8% u godini pre početka ciklusa 3 na 35,9% nakon jedne godine, i nove lezije naglašene gadolinijumom sa 32,2% na 11,9%. Slična poboljšanja ARR-a, srednje vrednosti EDSS rezultata, te T2 lezija i lezija naglašenih gadolinijumom uočena su nakon ciklusa 4 u poređenju sa prethodnom godinom. Ta poboljšanja su naknadno održana, ali ne mogu se doneti čvrsti zaključci koji se odnose na dugoročnu efikasnost (npr. 3 i 4 godine nakon dodatnog ciklusa lečenja) jer je veliki broj pacijenata završio sa ispitivanjem pre nego što su dostignute te vremenske tačke.

Koristi i rizici 5 ili više ciklusa lečenja nisu ustanovljeni.

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, i ovaj je lek potencijalno imunogen. Podaci odražavaju procenat pacijenata kod kojih su rezultati imunoenzimskog testa (ELISA) bili pozitivni na antitela na alemtuzumab i potvrđeni testom kompetitivnog vezivanja. Pozitivni uzorci dodatno su ocenjeni testom protočne citometrije, sa ciljem pronalaženja dokaza moguće inhibicije in vitro. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze kod pacijenata su 1, 3 i 12 meseci nakon svakog ciklusa lečenja, prikupljeni uzorci seruma radi utvrđivanja prisutnosti antitela na alemtuzumab. Tokom ispitivanja je približno 85% pacijenta koji su primali lek Lemtrada bilo pozitivno na antitela na alemtuzumab, a ≥90% tih pacijenata bilo je takođe pozitivno na antitela koja su sprečavala vezivanje leka Lemtrada in vitro. Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom antitela na alemtuzumab, ona su se razvila do 15 meseci nakon prvog izlaganja leku. Tokom dva ciklusa lečenja nije zabeležena veza između prisutnosti antitela na alemtuzumab ili inhibicijskih antitela na alemtuzumab i smanjena efikasnosti, promene farmakodinamike ili pojave neželjenih dejstava, uključujući reakcije povezane s infuzijom. Visok titar antitela na alemtuzumab opažen kod nekih pacijenata bio je povezan sa nepotpunom deplecijom limfocita nakon trećeg i četvrtog ciklusa lečenja, ali nije bilo jasnog uticaja antitela na alemtuzumab na kliničku efikasnost i bezbednosni profil leka Lemtrada.

Učestalost antitela izrazito je zavisna od osetljivosti i specifičnosti testa. Osim toga, na opaženu učestalost pozitivnih nalaza antitela (uključujući inhibicijska antitela) može uticati nekoliko faktora, uključujući metodologiju testiranja, rukovanje uzorkom, vreme prikupljanja uzorka, istovremeno primenjeni lekovi, kao i osnovna bolest. Zbog toga poređenje učestalosti antitela na lek Lemtrada, sa učestalosti antitela na druge lekove može odvesti na pogrešan put.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa alemtuzumabom kod dece od rođenja do manje od 10 godina u lečenju multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Lemtrada u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u RRMS-u (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika alemtuzumaba procenjena je kod ukupno 216 pacijenta sa RRMS-om koji su primali intravenske infuzije u dozi od 12 mg/dan ili 24 mg/dan tokom 5 uzastopnih dana, te zatim tokom 3 uzastopna dana 12 meseci nakon prvog ciklusa lečenja. Koncentracije u serumu povećavale su se sa svakom uzastopnom dozom u sklopu jednog ciklusa lečenja, a najveće koncentracije su zabeležene nakon poslednje infuzije u ciklusu lečenja. Nakon primene doze od 12 mg/dan srednja vrednost Cmax iznosila je 3014 nanograma/mL 5. dana prvog ciklusa lečenja te 2276 nanograma/mL 3. dana drugog ciklusa lečenja. Alfa poluvreme eliminacije je iznosilo približno 4-5 dana i bilo je sličano u ciklusima lečenja, rezultirajući niskim ili nemerljivim koncentracijama u serumu u roku od oko 30 dana nakon svakog ciklusa lečenja.

Alemtuzumab je protein za koji se očekuje da se metaboliše tako što se razgrađuje u male peptide i pojedinačne aminokiseline putem široko rasprostranjenih proteolitskih enzima. Nisu sprovedena klasična ispitivanja biotransformacije.

Na osnovu dostupnih podataka nije moguće doneti zaključak o uticaju rase i pola na farmakokinetiku alemtuzumaba. Farmakokinetika alemtuzumaba u RRMS-u nije ispitivana kod pacijenta starosti od 55 godina i starijih.

Kancerogeneza i mutageneza

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocenio kancerogeni ili mutageni potencijal alemtuzumaba.

Plodnost i reprodukcija

Tretiranje intravenskim alemtuzumabom u dozama do 10 mg/kg na dan tokom 5 uzastopnih dana (PIK je 7,1 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi) nije uticalo na plodnost ni na reproduktivnu sposobnost mužjaka transgenih miševa soja huCD52. Broj normalnih spermatozoida bio je značajno smanjen (< 10%) u odnosu na kontrolnu grupu a procenat abnormalnih spermatozoida (sa odvojenim glavama ili bez glava) je bio značajno povećan (do 3%). Ipak, te promene nisu uticale na plodnost i ne smatraju se štetnim.

Kod ženki miševa, koje su primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10 mg/kg na dan (PIK je 4,7 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi) tokom 5 uzastopnih dana pre kohabitacije sa mužjacima miševa divljeg tipa, prosečan broj žutih tela i mesta implementacije po ženki bio je značajno manji nego kod životinja koje su primale vehikulum. Kod skotnih ženki miševa, koje su primale doze od 10 mg/kg na dan, opažen je smanjen gestacijski prirast težine u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala vehikulum.

Ispitivanje reproduktivne toksičnosti na skotnim ženkama miševa, koje su primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10 mg/kg na dan (PIK je 2,4 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 12 mg/dan) tokom 5 uzastopnih dana za vreme gestacije, uzrokovalo je značajno smanjenje broja ženki sa plodovima koji su se održali te istovremeno smanjenje broja ženki sa plodovima koji su ostali u životu. Pri dozama do 10 mg/kg na dan nisu primećene malformacije ni varijacije spoljnjih struktura, mekog tkiva ni kostiju.

Primećeno je da alemtuzumab prolazi kroz placentu i ima potencijalno farmakološko delovanje kod miševa tokom gestacije i nakon okota. U istraživanjima na miševima zabeležene su promene broja limfocita kod mladunaca koji su tokom gestacije bili izloženi alemtuzumabu u dozama od 3 mg/kg na dan tokom 5 uzastopnih dana (PIK je 0,6 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi od 12 mg/dan). Doze alemtuzumaba do 10 mg/kg na dan nisu uticale na kognitivni, telesni ili seksualni razvoj mladunaca koji su alemtuzumabu bili izloženi tokom laktacije.

dinatrijum-hidrogenfosfat, dihidrat (E339); dinatrijum-edetat, dihidrat;

kalijum-hlorid (E508);

kalijum-dihidrogenfosfat (E340); polisorbat 80 (E433);

natrijum-hlorid; voda za injekcije.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih navedenih u delu 6.6.

Koncentrat 3 godine

Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost je dokazana do 8h na temperaturi od 2°do 8°C.

Sa mikrobiološkog gledišta lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, način korišćenja i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i rastvor ne treba držati duže od 8 sati na temperaturi 2°C do 8°C zaštićeno od svetlosti.

Koncentrat

Čuvati na temperaturi od 2°do 8°C u frižideru. Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja rastvorenog leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od providnog stakla (tip I) koja sadrži 1,2 mL rastvora za koncentrat za infuziju, sa čepom od butil gume i aluminijumskom kapicom i plastičnom flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Sadržaj bočice pre primene treba vizualno pregledati kako bi se utvrdilo da li sadrži čestice i da li je promenio boju. Lek se ne sme upotrebiti ako su prisutne čestice ili je koncentrat promenio boju.

Nemojte mućkati bočicu pre upotrebe.

Za intravensku primenu izvucite 1,2 mL leka Lemtrada iz bočice u špric primenom aseptičke tehnike. Ubrizgajte lek u 100 mL rastvora za infuziju natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) ili u 100 mL rastvora za infuziju glukoze (5 %). Lek se ne sme rastvarati pomoću drugih rastvarača. Nežno okrenite infuzijsku kesicu kako biste promešali rastvor.

Neophodan je oprez kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora. Preporučuje se da se razblaženi lek odmah primeni. Jedna bočica je namenjena samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lemtrada sadrži aktivnu supstancu alemtuzumab, koji se upotrebljava za lečenje onog oblika multiple skleroze (MS) kod odraslih osoba, koju nazivamo relapsno-remitentna multipla skleroza (RRMS). Lemtrada ne može da izleči multiplu sklerozu, ali može da smanji broj relapsa multiple skleroze. Takođe, može da pomogne da se uspori napredak nekih znakova i simptoma multiple skleroze ili da ih ukloni. U kliničkim ispitivanjima pacijenti koji su lečeni lekom Lemtrada imali su smanjen broj relapsa te je kod njih postojala manja verovatnoća pogoršanja onesposobljenosti u poređenju sa pacijentima koji su lečeni injekcijama beta- interferona više puta nedeljno.

Lemtrada se koristi ako bolujete od multiple skleroze koja je jako aktivna uprkos tome što ste primili bar jedan lek za multiplu sklerozu ili ako imate multiplu sklerozu koja brzo napreduje.

Šta je multipla skleroza?

Multipla skleroza je autoimunska bolest koja utiče na centralni nervni sistem (mozak i kičmenu moždinu). Kod multiple skleroze imunski sistem greškom napada zaštitni sloj (mijelin) oko nervnih vlakana, što uzrokuje zapaljenje. Kada zapaljenje uzrokuje simptome, to se često naziva "napadom" ili "relapsom".

Pacijenti sa RRMS-om doživljavaju relapse nakon kojih slede periodi oporavka.

Koji će se simptomi javiti zavisi od toga koji deo centralnog nervnog sistema zahvata bolest. Šteta koju Vaš nervni sistem pretrpi tokom tog zapaljenja može biti privremena, ali sa napretkom bolesti oštećenja se mogu nakupiti i postati trajna.

Kako Lemtrada deluje

Lemtrada deluje tako što ograničava napade Vašeg imunskog sistema na nervni sistem.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na alemtuzumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.)
• ako ste inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV).
• ako bolujete od ozbiljne infekcije
• ako imate bilo koje od sledećih stanja:
• druge autoimunske bolesti osim multiple skleroze
• nekontrolisan visok krvni pritisak
• rascep krvnih sudova koji snabdevaju mozak u istoriji bolesti
• moždani udar u istoriji bolesti
• srčani udar ili bol u grudima u istoriji bolesti
• poremećaj krvarenja u istoriji bolesti

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Lemtrada. Nakon ciklusa lečenja lekom Lemtrada, može da postoji povećan rizik od razvoja drugih autoimunskih stanja ili ozbiljnih infekcija. Važno je da razumete te rizike i kako da prepoznate njihovu pojavu. Dobićete Karticu za pacijenta i Vodič za pacijenta sa dodatnim informacijama. Važno je da tokom lečenja i 4 godine nakon poslednje infuzije leka Lemtrada sa sobom nosite Karticu za pacijenta, jer se neželjena dejstva mogu pojaviti i više godina nakon lečenja. Kada budete podvrgnuti lečenju, čak i ako se ne radi o lečenju multiple skleroze, pokažite lekaru Karticu za pacijenta.

Pre nego što započnete lečenje lekom Lemtrada, Vaš lekar će da uradi analize krvi. Te analize se sprovode kako bi se utvrdilo da li možete da uzimate lek Lemtrada. Vaš lekar će takođe hteti da isključi postojanje određenih zdravstvenih stanja ili poremećaja pre nego što započnete lečenje lekom Lemtrada.

• Autoimunske bolesti

Lečenje lekom Lemtrada može povećati rizik od razvoja autoimunskih bolesti. To su bolesti kod kojih imunski sistem greškom napada vlastito telo. Informacije o nekim specifičnim bolestima koje su primećene kod obolelih od multiple skleroze lečenih lekom Lemtrada navedene su u nastavku.

Autoimunske bolesti mogu da se pojave i više godina nakon lečenja lekom Lemtrada. Zbog toga je potrebno sprovoditi redovne analize krvi i mokraće još 4 godine nakon poslednje infuzije. Analize su potrebne čak i ako se osećate dobro i ako su Vam simptomi multiple skleroze pod kontrolom. Osim toga, postoje određeni znakovi i simptomi na čiju pojavu bi trebalo da obratite pažnju. Osim toga, te bolesti mogu da se pojave i posle 4 godine pa je zbog toga potrebno nastaviti sa obraćanjem pažnje na znakove i simptome, čak i nakon što više ne bude potrebe za sprovođenjem mesečne kontrole krvi i mokraće. Pojedinosti o znakovima i simptomima kao i analizama i merama koje treba da sprovoditi opisane su u odeljcima 2. i 4. - autoimunske bolesti.

Više korisnih informacija o navedenim autoimunskim bolestima (i analizama za njihovo otkrivanje) možete pronaći u Vodiču za pacijente koji se leče lekom Lemtrada.

• Stečena hemofilija A

Kod pacijenata se povremeno razvijao poremećaj krvarenja uzrokovan antitelima koja su usmerena protiv faktora VIII (protein potreban za normalno zgrušavanje krvi) koji se zove stečena hemofilija A. Ovo stanje mora da se dijagnostifikuje i leči odmah. Simptomi stečene hemofilije A opisani su u odeljku 4.

• Imunska trombocitopenijska purpura (ITP)

Često se kod pacijenata razvio poremećaj krvarenja poznat kao imunska trombocitopenijska purpura (ITP), koju uzrokuje niska koncentracija trombocita u krvi. Ovaj poremećaj treba rano dijagnostikovati i lečiti, jer u suprotnom bi efekat mogao biti ozbiljan ili čak sa smrtnim ishodom.

Znakovi i simptomi ITP-a opisani su u odeljku 4.

• Bolest bubrega (poput anti-GBM bolesti)

Retko su se kod pacijenata javljale autoimunske tegobe povezane sa bubrezima, poput bolesti sa antitelima na glomerularnu bazalnu membranu (anti-GBM bolesti). Znakovi i simptomi bolesti bubrega opisani su u odeljku 4. Ako se ne leči, može dovesti do slabosti bubrega, zbog čega će biti potrebna dijaliza ili transplantacija, što može dovesti i do smrtnog ishoda.

• Poremećaji štitaste žlezde

Vrlo često se kod pacijenata javio autoimunski poremećaj štitaste žlezde koji je uticao na njenu sposobnost stvaranja ili kontrole hormona važnih za metabolizam.

Lek Lemtrada može uzrokovati različite vrste poremećaja štitaste žlezde, uključujući:

• povećanu aktivnost štitaste žlezde (hipertireozu), kod koje štitasta žlezda stvara previše hormona
• smanjenu aktivnost štitaste žlezde (hipotireozu), kod koje štitasta žlezda ne stvara dovoljno hormona.

Znakovi i simptomi poremećaja štitaste žlezde opisani su u odeljku 4.

Ukoliko se kod Vas razvije poremećaj štitaste žlezde, u većini slučajeva ćete do kraja života morati da uzimate lekove za kontrolu poremećaja štitaste žlezde, a u nekim slučajevima će štitasta žlezda morati da bude odstranjena.

Vrlo je važno da se poremećaj štitaste žlezde pravilno leči, posebno ako zatrudnite nakon što ste uzimali lek Lemtrada. Poremećaj štitaste žlezde koji se ne leči može da naškodi nerođenom detetu ili mu može naškoditi nakon rođenja.

• Zapaljenje jetre

Neki pacijenti su razvili zapaljenje jetre nakon primene leka Lemtrada. Zapaljenje jetre može da se dijagnostifikuje na osnovu analiza krvi koje ćete redovito sprovoditi nakon lečenja lekom Lemtrada. Obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas razvije jedan ili više od navedenih simptoma: mučnina, povraćanje, bol u stomaku, umor, gubitak apetita, žuta boja kože ili očiju, tamna mokraća ili ako lakše dolazi do krvarenja ili nastanka modrica nego što je to uobičajeno.

• Ostale autoimunske bolesti

Povremeno su se kod pacijenata javljale autoimunske bolesti koje deluju na crvene krvne ćelije ili bele krvne ćelije. Ove bolesti se mogu dijagnostikovati na osnovu analiza krvi koje ćete redovno sprovoditi nakon lečenja lekom Lemtrada. Ako se razvije neka od tih bolesti, lekar će Vam to reći i preduzeti odgovarajuće mere za lečenje.

• Reakcije na infuziju

Kod većine pacijenata lečenih lekom Lemtrada javiće se neželjena dejstva tokom infuzije ili 24 sata nakon nje. Lekar će Vam dati druge lekove kako bi pokušao da umanji reakcije na infuziju (videti odeljak 4. - reakcije na infuziju).

• Druge ozbiljne reakcije koje se javljaju nedugo nakon primene infuzije leka Lemtrada

Neki pacijenti su doživeli ozbiljne ili životno ugrožavajuće reakcije nakon primene infuzije leka Lemtrada, uključujući krvarenje u plućima, srčani udar, moždani udar ili rascep krvnih sudova koji snabdevaju mozak. Reakcije se mogu javiti nakon bilo koje doze tokom ciklusa lečenja. U većini slučajeva reakcije su se javljale unutar 1-3 dana nakon primene infuzije. Lekar će pratiti vitalne znake, uključujući krvni pritisak, pre i tokom infuzije. Odmah potražite pomoć ako imate neki od sledećih simptoma: poteškoće sa disanjem, bol u grudima, opuštanje mišića lica, nagle teške glavobolje, slabost u jednoj strani tela, poteškoće sa govorom ili bol u predelu vrata.

• Hemofagocitna limfohistiocitoza

Lečenje lekom Lemtrada može povećati rizik od prekomerne aktivacije belih krvnih ćelija povezane sa zapaljenjem (hemofagocitna limfohistiocitoza), koja može dovesti do smrtnog ishoda ukoliko se ne otkrije i ne leči na vreme. Ako doživite više simptoma kao što su groznica, otečene žlezde, pojava modrica ili osip na koži, odmah se obratite Vašem lekaru.

• Infekcije

Kod pacijenata lečenih lekom Lemtrada postoji veći rizik od razvoja ozbiljne infekcije (videti odeljak 4. -

infekcije). Generalno, infekcije se mogu lečiti standardnim lekovima.

Kako bi smanjila mogućnost razvoja infekcije, lekar će proveriti da li možda drugi lekovi koje uzimate utiču na Vaš imunski sistem. Zbog toga je važno da obavestite Vašeg lekara o svim lekovima koje uzimate.

Isto tako, recite Vašem lekaru ako bolujete od ozbiljne infekcije pre početka lečenja lekom Lemtrada, zbog koje lekar treba da odloži lečenje sve dok se infekcija ne izleči.

Pacijenti lečeni lekom Lemtrada imaju veći rizik od razvoja infekcije herpesom (npr. mali plikovi na usnama). Uopšteno, ukoliko je pacijent u prošlosti imao infekciju herpesom, sada ima povećan rizik od razvoja druge infekcije. Ujedno je moguće razviti infekciju herpesom prvi put. Preporučuje se da Vam lekar propiše lekove koji smanjuju mogućnosti razvoja infekcije herpesom, koje treba da uzimate onih dana kada primate terapiju lekom Lemtrada, kao i mesec dana nakon terapije.

Osim toga, moguće su i infekcije koje mogu dovesti do poremećaja na cerviksu (grliću materice). Zbog toga se preporučuje da se kod svih pacijentkinja jednom godišnje uradi skrining, kao što je bris cerviksa. Vaš lekar će Vam objasniti koje će analize biti potrebne.

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Lemtrada prijavljene su infekcije virusom zvanim citomegalovirus. Najviše slučajeva dogodilo se u prva 2 meseca od početka lečenja alemtuzumabom. Odmah se obratite Vašem lekaru ako se pojave simptomi infekcije kao što su groznica ili otečene žlezde.

Kod pacijenata lečenih lekom Lemtrada zabeležene su infekcije uzrokovane virusom zvanim Epstein- Barr virus (EBV), uključujući i slučajeve teškog zapaljenja jetre. Ako se pojave simptomi infekcije kao što su groznica, otečene žlezde ili umor, odmah se obratite lekaru.

Pacijenti lečeni lekom Lemtrada imaju veći rizik od razvoja infekcija uzrokovanih listerijom (bakterijska infekcija uzrokovana uzimanjem kontaminirane hrane). Infekcija uzrokovana listerijom može izazvati ozbiljnu bolest, uključujući meningitis, ali se može lečiti odgovarajućim lekovima. Da biste izbegli ovaj rizik, ne treba da konzumirate termički neobrađeno ili nedovoljno termički obrađeno meso, meke sireve i nepasterizovane mlečne proizvode dve nedelje pre, tokom i najmanje mesec dana nakon lečenja lekom Lemtrada.

Zabeleženi su slučajevi pneumonitisa (zapaljenje plućnog tkiva) kod pacijenata lečenih lekom Lemtrada. Većina slučajeva se dogodila tokom prvog meseca lečenja lekom Lemtrada. Treba da prijavite Vašem lekaru simptome kao što su kratak dah, kašalj, zviždanje, bol ili osećaj stezanja u grudima i iskašljavanje krvi, jer oni mogu biti uzrokovani pneumonitisom.

Ako živite u području u kojem je česta tuberkuloza, rizik da dobijete tuberkulozu može biti povećan. Vaš lekar će organizovati skrining na tuberkulozu.

Ako ste nosilac infekcije hepatitisom B ili hepatitisom C (koji utiču na jetru), potreban je poseban oprez pre započinjanja terapije lekom Lemtrada, jer nije poznato može li lečenje da dovede do aktivacije hepatitisa koji bi zatim mogao da ošteti jetru.

• Zapaljenje žučne kese

Lek Lemtrada može povećati šansu da dobijete zapaljenje žučne kese. Ovo može biti ozbiljno zdravstveno stanje koje može biti opasno po život. Trebalo bi da obavestite Vašeg lekara ako imate simptome kao što su bol ili nelagodnost u stomaku, groznica, mučnina ili povraćanje.

• Prethodno dijastikovan karcinom

Ako Vam je u prošlosti bio dijagnostikovan karcinom, molimo obavestite svog lekara o tome.

• Vakcine

Nije poznato da li utiče lek Lemtrada na Vaš odgovor na vakcine. Ako niste primili sve standardne obavezne vakcine, Vaš lekar će razmotriti da li treba da ih primite pre lečenja lekom Lemtrada. Vaš lekar će posebno razmotriti vakcinaciju protiv ovčjih boginja ukoliko ih niste preležali. Potrebno je da sve vakcine koje morate, primite najmanje 6 nedelja pre početka ciklusa lečenja lekom Lemtrada.

Ako ste nedavno primili lek Lemtrada, NE smete primiti određene vrste vakcina (žive virusne vakcine). Deca i adolescenti

Lek Lemtrada nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, jer nije ispitivan kod

pacijenata sa multiplom sklerozom mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Lemtrada

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove (uključujući sve vakcine ili biljne lekove).

Osim leka Lemtrada, postoje drugi lekovi (uključujući one za multiplu sklerozu ili za lečenje drugih bolesti) koji mogu da deluju na imunski sistem i samim tim na Vašu sposobnost borbe protiv infekcija. Ako primenjujete takav lek, lekar može da zatraži da prekinete sa upotrebom tog leka pre početka lečenja lekom Lemtrada.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu

za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da primenjuju efikasnu kontracepciju tokom svakog ciklusa lečenja i 4 meseca nakon svakog ciklusa lečenja.

Ako zatrudnite nakon lečenja lekom Lemtrada i tokom trudnoće dođe do poremećaja štitaste žlezde, potreban je dodatni oprez. Poremećaji štitaste žlezde mogu biti štetni za dete (pogledajte odeljak 2. Upozorenja i mere opreza- autoimunske bolesti).

Dojenje

Nije poznato da li se lek Lemtrada može preneti na dete putem majčinog mleka, ali takva mogućnost postoji. Preporučuje se prekid dojenja tokom svakog ciklusa lečenja lekom Lemtrada i tokom 4 meseca nakon svakog ciklusa lečenja. Međutim, s obzirom na to da je majčino mleko korisno (jer može da pomogne u zaštiti bebe od infekcija), razgovarajte sa svojim lekarom ako planirate da dojite. Vaš lekar će Vas posavetovati o tome šta je ispravno za Vas i Vaše dete.

Plodnost

Lek Lemtrada se u telu može detektovati tokom i do 4 meseca nakon ciklusa lečenja. Nije poznato da li će lek Lemtrada imati uticaj na plodnost u tom periodu. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako razmišljate o tome da ostanete u drugom stanju. Nema dokaza da lek Lemtrada ima uticaja na plodnost kod muškaraca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mnogi pacijenti doživeli su neželjena dejstva za vreme ili 24 sata nakon infuzije leka Lemtrada, a neka od njih, npr. vrtoglavica, mogu upravljanje vozilima i mašinama da učine nebezbednim. Ako do toga dođe, prekinite sa tim aktivnostima dok se ne budete osećali bolje.

Lek Lemtrada sadrži kalijum i natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol kalijuma (39 mg) po infuziji, tj. suštinski je bez kalijuma. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po infuziji, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

U prvom ciklusu lečenja primaćete jednu infuziju na dan tokom 5 dana (1. ciklus), a godinu dana kasnije primaćete jednu infuziju na dan tokom 3 dana (2. ciklus).

Između ta dva ciklusa nećete biti lečeni lekom Lemtrada. Dva ciklusa lečenja mogu smanjiti aktivnost multiple skleroze (MS) do 6 godina.

Neki pacijenti, ukoliko imaju simptome ili znakove multiple skleroze nakon početna dva ciklusa, mogu primiti jedan ili dva dodatna ciklusa terapije koji se sastoje od jedne infuzije na dan tokom 3 dana. Ovi dodatni ciklusi mogu se primeniti dvanaest ili više meseci nakon prethodnog lečenja.

Maksimalna dnevna doza je jedna infuzija.

Lek Lemtrada ćete prima u obliku infuzije u venu. Svaka infuzija trajaće približno 4 sata. Dva ciklusa terapije mogu da smanje aktiviranje MS do 6 godina. Praćenje i redovne analize moraju se obavljati još 4 godine nakon poslednje infuzije zbog mogućih neželjenih dejstava.

Da biste bolje razumeli trajanje efekta lečenja i dužinu potrebnog perioda praćenja, pogledajte dijagram u nastavku.

Praćenje nakon lečenja lekom Lemtrada

Nakon primene leka Lemtrada, moraćete da obavljate redovne analize kako bi sva moguća neželjena dejstva mogla da se pravovremeno dijagnostikuju i leče. Te analize se moraju sprovoditi tokom 4 godine nakon poslednje infuzije, a opisane su u odeljku 4. - Najvažnija neželjena dejstva.

Ako ste primili više leka Lemtrada nego što treba

Kod pacijenata koji su slučajno primili previše leka Lemtrada u jednoj infuziji javile su se ozbiljne reakcije, poput glavobolje, osipa, niskog krvnog pritiska ili ubrzanih otkucaja srca. Doze veće od preporučenih mogu prouzrokovati ozbiljnije ili dugotrajnije reakcije na infuziju (videti odeljak 4.) ili jači uticaj na imunski sistem. Lečenje se sastoji od prekida primene leka Lemtrada i lečenja tih simptoma.

Ako ste zaboravili da primite lek Lemtrada

Nije velika verovatnoća da ćete propustiti dozu s obzirom na to da Vam je daje zdravstveni radnik. Usprkos tome, molimo imajte na umu da u slučaju da propustite dozu, ne smete da je nadoknadite istog dana kao i planiranu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najvažnija ozbiljna neželjena dejstva su autoimunske bolesti opisane u odeljku 2., koje obuhvataju sledeće:

• Stečena hemofilija A (vrsta poremećaja krvarenja) (povremeno neželjeno dejstvo – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata): može da se manifestuje kao spontano stvaranje modrica, krvarenja iz nosa, bolni ili otečeni zglobovi, druge vrste krvarenja ili krvarenje iz posekotine kojem treba duže nego obično da se zaustavi.
• ITP (imunska trombocitopenijska purpura-poremećaj krvarenja) (često neželjeno dejstvo – može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): može se manifestovati kao male, mestimične crvene, ružičaste ili ljubičaste tačkice na koži, lako stvaranje modrica; krvarenje iz posekotine koje se teško zaustavlja; obilnije, duže ili češće menstruacije nego obično; krvarenje između dve menstruacije; krvarenje iz desni ili nosa koje je novo ili treba duže nego obično da se zaustavi; ili iskašljavanje krvi.
• poremećaji bubrega (retka neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): mogu se manifestovati kao krv u mokraći (mokraća može biti crvena ili boje čaja), ili kao oticanje nogu ili stopala. Takođe je moguće oštećenje pluća, što će rezultirati iskašljavanjem krvi.
• poremećaji štitaste žlezde (veoma česta neželjena dejstva – mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mogu se manifestovati kao pojačano znojenje; neobjašnjivo smanjenje ili povećanje telesne mase; oticanje očiju; nervoza; ubrzani otkucaji srca; osećaj hladnoće; pogoršanje umora; ili novonastali zatvor.
• poremećaji crvenih i belih krvnih ćelija (retka neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): dijagnostikuju se na osnovu krvnih analiza.

Sažetak analiza koje ćete obavljati radi otkrivanja autoimunskih bolesti:

Nakon tog perioda, ako imate simptome ITP-a, poremećaja rada bubrega ili štitaste žlezde, Vaš lekar će sprovesti više analiza. Morate da nastavite sa praćenjem pojave znakova i simptoma neželjenih dejstava nakon više od četiri godine, kao što je detaljno opisano u Vašem vodiču za pacijenta, te morate i dalje sa sobom da nosite karticu za pacijenta.

Još jedno neželjeno dejstvo je povećan rizik od infekcija (pogledajte u nastavku informacije o tome koliko često se kod pacijenata javljaju infekcije). U većini slučajeva su blage, ali se mogu razviti i ozbiljne infekcije.

Da bi se smanjio rizik od određenih infekcija, lekar će možda razmotriti primenu vakcine protiv ovčjih boginja i/ili drugih vakcina za koje smatra da su Vam potrebne (pogledajte odeljak 2: Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Lemtrada - vakcine). Lekar Vam takođe može propisati lek za herpes (pogledajte odeljak 2: Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Lemtrada - infekcije).

Najčešće neželjena dejstva su reakcije na infuziju (pogledajte u nastavku informacije o tome koliko se često javljaju kod pacijenata), koje se mogu pojaviti u toku primanja infuzije ili u prvih 24 sata nakon nje. U većini slučajeva su one blage, no moguće su i neke ozbiljne reakcije. Povremeno je moguća pojava alergijskih reakcija.

Da bi pokušao da ublaži reakcije na infuziju, lekar će Vam dati lekove (kortikosteroide) pre svake od prve 3 infuzije u sklopu ciklusa lečenja lekom Lemtrada. Za ograničavanje navedenih reakcija mogu se dati i drugi lekovi, i to pre infuzije ili kada se pojave simptomi. Osim toga, bićete pod nadzorom tokom infuzije i 2 sata po njenom završetku. U slučaju ozbiljnih reakcija, infuzija se može usporiti ili čak prekinuti.

Više informacija o navedenim događajima molimo potražite u Vodiču za pacijente koji se leče lekom Lemtrada.

Neželjena dejstva koja se mogu javiti su sledeća:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Reakcije na infuziju, koje se mogu javiti tokom ili unutar 24 sata nakon infuzije: promene u brzini otkucaja srca, glavobolja, osip, osip po telu, groznica, koprivnjača, jeza, svrab, crvenilo lica i vrata, umor, mučnina
• Infekcije: infekcije disajnih puteva, kao što su prehlade i infekcije sinusa, zapaljenje mokraćnih puteva, infekcije herpesom
• Smanjen broj belih krvnih ćelija (limfocita, leukocita, neutrofila)
• Poremećaji tiroidne žlezde kao što su povećane ili snižena aktivnost štitaste žlezde.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Reakcije na infuziju, koje se mogu javiti tokom ili unutar 24 sata nakon infuzije: loše varenje, nelagodnost u grudima, bol, vrtoglavica, izmenjeno čulo ukusa, tegobe sa spavanjem, otežano disanje ili kratak dah, nizak krvni pritisak, bol na mestu infuzije
• Infekcije: kašalj, infekcija uha, bolest nalik gripu, bronhitis, zapaljenje pluća, gljivična infekcija usta ili vagine, ovčje boginje, groznica (herpes) na usnama, otečene ili uvećane žlezde, prehlada, infekcija herpes zosterom, infekcija zuba
• povećan broj belih krvnih ćelija kao što su neutrofili, eozinofili (različite vrste belih krvnih zrnaca), anemija, smanjenje procenta crvenih krvnih zrnaca, lako ili prekomerno dobijanje modrica ili krvarenje, oticanje limfnih čvorova
• prekomeran imunski odgovor
• bol u leđima, vratu ili u rukama ili nogama, bol u mišićima, grčevi u mišićima, bol u zglobovima, bolna usta ili grlo
• zapaljenje usta/desni/jezika
• opšti osećaj nelagodnosti, slabost, povraćanje, proliv, bol u stomaku, stomačni grip, štucanje
• poremećaj vrednosti testova jetre
• gorušica
• nepravilnosti koje se mogu pokazati tokom analiza: krv ili proteini u urinu, usporeni otkucaji srca, neredovni ili nepravilni otkucaji srca, visok krvni pritisak, poremećena funkcija bubrega, bela krvna zrnca u urinu
• kontuzija
• relaps multiple skleroze
• drhtanje, gubitak osećaja, osećaj bockanja ili žarenja
• prekomerno aktivna ili premalo aktivna štitasta žlezda, antitela štitaste žlezde ili gušavost (oticanje štitaste žlezde u vratu)
• oticanje ruku i/ili nogu
• poremećaj vida, konjuktivitis, bolesti oka povezani sa poremećajima tiroidne žlezde
• osećaj nesigurnosti ili gubitka ravnoteže, migrena
• osećaj uznemirenosti, depresija
• preobilna, dugotrajna ili neredovna menstruacija
• akne, crvenilo kože, prekomerno znojenje, promena boje kože, kožne lezije, dermatitis
• krvarenja iz nosa, modrice
• gubitak kose
• astma
• bol u mišićima i kostima, nelagodnost u grudima.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije: stomačni grip, zapaljenje desni, gljivična infekcija nokta, zapaljenje krajnika, akutni sinusitis, bakterijska infekcija kože, pneumonitis, infekcija citomegalovirusom
• atletsko stopalo
• poremećaj nalaza vaginalnog brisa
• pojačanje svih čula, senzorni poremećaji kao što su mravinjanje, peckanje i bol, tenziona glavobolja,
• dupla slika
• bol u uhu
• otežano gutanje, iritacija grla, produktivni kašalj
• smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, povećanje koncentracije glukoze u krvi, povećanje veličine crvenih krvnih zrnaca
• zatvor, refluks kiseline, suva usta
• rektalno krvarenje
• krvarenje iz desni
• smanjen apetit
• plikovi, noćno znojenje, oticanje lica, ekcem
• ukočenost, osećaj nelagodnosti u udovima
• kamen u bubregu, izlučivanje ketonskih tela urinom, bolest bubrega
• oslabljen /slab imunski sistem
• tuberkuloza
• zapaljenje žučne kese sa ili bez stvaranja žučnih kamenaca
• bradavice
• autoimunski poremećaj kod kog se javlja krvarenje (stečena hemofilija A).

Retka (mogu da se jave kod kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• preterana aktivacija belih krvnih zrnaca povezana sa zapaljenjem (hemofagocitna limfohistiocitoza)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• listerioza/ meningitis uzrokovan listerijom
• krvarenje u plućima
• srčani udar
• moždani udar
• rascepi u karotidnim ili vertebralnim arterijama (krvni sudovi koji snabdevaju mozak)
• infekcije uzrokovane virusom poznatim kao Epstein-Barr virus

Pokažite Karticu za pacijenta i ovu Uputstvo za lek svakom lekaru koji učestvuje u Vašem lečenju, a ne samo Vašem neurologu.

Ove informacije možete pronaći u Kartici za pacijenta i u Vodiču za pacijente koje Vam je dao lekar. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lemtrada posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i nalepnici bočice nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi od 2°do 8°C u frižideru, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Razblažen rastvor

Fizička i hemijska stabilnost je dokazana do 8h na temperaturi od 2°-8°C. Sa mikrobiološkog gledišta lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, način korišćenja i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i rastvor ne treba držati duže od 8 sati na temperaturi +2°C do +8°C zaštićen od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je alemtuzumab.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg alemtuzumaba. Jedna bočica od 1,2 mL sadrži 12 mg alemtuzumaba (10 mg/mL).

Pomoćne supstance su: dinatrijum-hidrogenfosfat, dihidrat (E339); dinatrijum-edetat, dihidrat; kalijum-hlorid (E508); kalijum-dihidrogenfosfat (E340); polisorbat 80 (E433); natrijum-hlorid i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Lemtrada i sadržaj pakovanja

Lemtrada je bistar, bezbojan do bledožut rastvor.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od providnog stakla (tip I) koja sadrži 1,2 mL rastvora za koncentrat za infuziju, sa čepom od butil gume i aluminijumskom kapicom i plastičnom flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

GENZYME LIMITED 37 Hollands Road, Haverhill, Velika Britanija ili

GENZYME IRELAND LIMITED, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03975-19-001 od 09.06.2020.

Drugi izvori informacija

Kao pomoć u edukaciji pacijenata o mogućim neželjenim dejstvima i uputstvima o tome šta treba uraditi u slučaju pojave određenih neželjenih dejstava, dostupni su sledeći materijali za minimizaciju rizika:

• Kartica s upozorenjima za pacijenta: Pacijent je mora pokazati drugim zdravstvenim radnicima, kako bi oni znali da taj pacijent prima lek Lemtrada
• Vodič za pacijenta: Za dodatne informacije o autoimunskim reakcijama i infekcijama te ostale informacije

Sledeće informacije namenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Informacije o minimizaciji rizika – autoimunska stanja

• Veoma je važno da pacijent razume svoju obvezu da sprovodi periodične analize (tokom 4 godine nakon poslednje infuzije), čak i ako nema simptoma i ako je multipla skleroza pod kontrolom.
• Zajedno sa pacijentom morate isplanirati i sprovoditi periodične kontrole.
• Ako se toga ne pridržavaju, pacijentima je možda potrebno dodatno savetovanje, kako bi se naglasili rizici propuštanja zakazanih kontrolnih analiza.
• Morate kontrolisati nalaze njihovih analiza i pažljivo pratiti moguću pojavu simptoma neželjenih dejstava.
• Zajedno sa pacijentom pregledajte Vodič za pacijente koji se leče lekom Lemtrada i Uputstvo o leku. Podsetite pacijenta da pripazi na pojavu simptoma povezanih sa autoimunskim stanjima i da potraži pomoć lekara u slučaju bilo kakvih pitanja.

Dostupni su i edukacijski materijali za zdravstvene radnike:

• Vodič o leku Lemtrada za zdravstvene radnike
• Modul za obuku o leku Lemtrada
• Kontrolna lista za lekara koji propisuje lek Lemtrada Za više informacija pročitajte Sažetak karakteristika leka.

Informacije o pripremi leka Lemtrada za primenu i praćenje pacijenta

• Pacijenti moraju da prime premedikaciju kortikosteroidima neposredno pre primene infuzije leka Lemtrada tokom prva 3 dana svakog ciklusa lečenja. Može se razmotriti i premedikacija antihistaminicima i/ili antipireticima pre primene leka Lemtrada.
• Svi pacijenti moraju tokom lečenja i 1 mesec nakon njega da primenjuju oralni lek protiv herpesa. U kliničkim ispitivanjima su pacijenti dobijali aciklovir u dozi od 200 mg dva puta na dan ili ekvivalent.
• Treba sprovesti sve početne analize i skrininge, kako je opisano u odeljku 4. Sažetka karakteristika leka.
• Bočicu pre primene treba vizuelno pregledati kako bi se utvrdilo da li sadrži čestice i da li je promenila boju. Nemojte primeniti koncentrat ako sadrži čestice ili ako je promenio boju. NEMOJTE DA TRESETE BOČICE PRE UPOTREBE.
• Za intravensku primenu izvucite 1,2 mL leka Lemtrada iz bočice u špric primenom aseptičke tehnike. Ubrizgajte lek u 100 mL rastvora za infuziju natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili u 100 mL rastvora za infuziju glukoze (5%). Nežno okrenite infuzijsku kesicu kako biste promešali rastvor. Neophodan oprez kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora.
• Primenite lek Lemtrada rastvor za infuziju intravenskom infuzijom u trajanju od približno 4 sata.
• Drugi lekovi se ne smeju mešati sa lekom Lemtrada rastvorom za infuziju niti istovremeno primenjivati istom intravenskom linijom.
• Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, preporučuje se da lek upotrebite odmah nakon rastvaranja. Ako se ne koristi odmah, za način korišćenja i uslove čuvanja pre upotrebe, odgovorni su korisnici, i rastvor ne treba držati duže od 24 sata na temperature od 2 °C do 8 °C zaštićeno od svetlosti.
• Treba se pridržavati postupaka za pravilno rukovanje i odlaganje. Neiskorišćen lek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa lokalnim propisima.
• Nakon svake infuzije pacijenta treba pratiti tokom 2 sata zbog moguće pojave reakcija na infuziju. Po potrebi se može uvesti odgovarajuće simptomatsko lečenje - videti Sažetka karakteristika leka. Mesečne analize za autoimunske bolesti treba sprovoditi još 4 godine nakon poslednje infuzije. Za dalje informacije pročitajte Vodič o leku Lemtrada za zdravstvene radnike ili pročitajte Sažetak karakteristika leka dostupan na web stranici Agencije za lekove i medicinska sredstva Srbije.