LAMAL® 50mg tableta

Epilepsija

Odrasle osobe i adolescenti uzrasta od 13 godina i stariji

• Adjuvantna ili monoterapija parcijalnih napada ili generalizovanih napada, uključujući tonično-kloničke napade.
• Napadi povezani sa Lennox-Gastaut sindromom. Lek LAMAL se primenjuje kao adjuvantna terapija, ali može biti primenjen kao inicijalni antiepileptični lek (AEL) u početnoj terapiji Lennox-Gastaut sindroma.

Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 12 godina

• Adjuvantna terapija parcijalnih napada i generalizovanih napada, uključujući klonično- toničke napade i napade udružene sa Lennox-Gastaut sindromom.
• Monoterapija tipičnih apsans napada.

Bipolarni poremećaj

Odrasle osobe uzrasta od 18 godina i starije

• Prevencija pojave depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I kod kojih prevashodno dominira pojava depresivnih epizoda (videti odeljak 5.1).

Lek LAMAL nije indikovan u terapiji akutnih maničnih ili depresivnih epizoda.

Tablete leka LAMAL treba progutati cele, i ne treba ih žvakati niti lomiti.

Ukoliko izračunata doza lamotrigina (npr. za terapiju dece obolele od epilepsije ili pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre) ne odgovara celim tabletama, tabletu ne treba deliti nego treba primeniti manji broj celih tableta.

Ponovno uvođenje terapije

Potrebno je da lekari koji propisuju lek procene potrebu za povećanjem doze do doze održavanja, prilikom ponovnog započinjanja terapije lekom LAMAL, kod pacijenata koji su ranije prekinuli sa uzimanjem leka LAMAL, iz bilo kog razloga, s obzirom na to, da je rizik od pojave ozbiljnog osipa udružen sa primenom velikih inicijalnih doza i prekoračenjem preporučenog postepenog povećanja terapijskih doza lamotrigina (videti odeljak 4.4). Što je protekao duži vremenski interval od primene prethodne doze, to je potrebno u većoj meri obratiti pažnju na povećanje doze do doze održavanja. Ukoliko vremenski interval od prekida primene prevazilazi pet poluvremena eliminacije lamotrigina (videti odeljak 5.2), dozu leka LAMAL je potrebno povećavati do doze održavanja u skladu sa odgovarajućom šemom doziranja.

Kod pacijenata kod kojih je prethodno prekinuta terapija lamotriginom zbog pojave osipa, ne preporučuje se ponovno započinjanje terapije lekom LAMAL, osim u slučaju kada potencijalna korist prevazilazi moguće rizike.

Epilepsija

Preporučeno postepeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle i adolescente uzrasta od 13 godina i starije (Tabela 1) i za decu i adolescente uzrasta od 2 do 12 godina (Tabela 2) su date u nastavku. Zbog rizika od pojave osipa, inicijalna doza i naknadno povećanje doza ne smeju se prekoračiti (videti odeljak 4.4).

Kada se prekine sa istovremenom primenom konkomitantnih antiepileptika (AEL) ili kada se drugi antiepileptici dodaju terapijskom režimu koji sadrži lamotrigin, treba uzeti u obzir efekte koje ovo može imati na farmakokinetiku lamotrigina (videti odeljak 4.5).

Tabela 1: Odrasli i adolescenti uzrasta od 13 godina i stariji – preporučen terapijski režim kod epilepsije

Tabela 2: Deca i adolescenti uzrasta od 2 do 12 godina – preporučen terapijski režim kod epilepsije (ukupna dnevna doza u mg/kg telesne mase/dnevno)

Kako bi bili sigurni da se terapijska doza održava potrebno je pratiti telesnu masu deteta i prilagoditi dozu u zavisnosti od promena telesne mase deteta. Veoma je verovatno da će pacijenti uzrasta od dve do šest godina, zahtevati najveću dozu održavanja u preporučenom terapijskom opsegu.

Ako se kontrola epilepsije postigne kombinovanom terapijom, može se prekinuti terapija istovremeno primenjenim antiepileptičnim lekom, a pacijenti mogu nastaviti sa monoterapijom lekom LAMAL.

Deca mlađa od 2 godine

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti lamotrigina u dopunskoj terapiji parcijalnih napada kod dece uzrasta od 1 meseca do 2 godine (videti odeljak 4.4). Ne postoje podaci za decu mlađu od mesec dana. Zbog toga se lek LAMAL ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 2 godine. Ukoliko se ipak na osnovu kliničke slike donese odluka o potrebi terapijske primene lamotrigina, videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2.

Bipolarni poremećaj

Preporučeno postepeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle od 18 godina i starije, navedene su u tabelama u daljem tekstu. Prelazni režim podrazumeva postepeno povećanje doze lamotrigina do stabilizacione doze održavanja tokom šest nedelja (Tabela 3) nakon kojih ostali psihotropni lekovi i/ili AEL mogu biti isključeni, ukoliko je to klinički indikovano (Tabela 4). Prilagođavanje doze nakon dodavanja psihotropnih lekova i/ili AEL je takođe prikazano u daljem tekstu (Tabela 5). Zbog rizika od osipa ne smeju se prekoračiti inicijalne doze i kasnija povećanja doze (videti odeljak 4.4).

Tabela 3: Odrasle osobe uzrasta od 18 godina i stariji – preporučeno povećanje doze do održavanja ukupne dnevne doze i stabilizacije u terapiji bipolarnog poremećaja

*Ciljna doza stabilizacije simptoma će se menjati u zavisnosti od kliničkog odgovora

Tabela 4: Odrasle osobe uzrasta od 18 godina i stariji – ukupna dnevna doza održavanja stabilizacije posle iskuljučivanja lekova koji se istovremeno primenjuju u lečenju bipolarnog poremećaja

Nakon postizanja ciljne dnevne doze održavanja stabilizacije simptoma, može se prekinuti primena drugih lekova u skladu sa preporukama navedenim u nastavku.

*Doza može biti povećana do 400 mg/dnevno ukoliko je potrebno

Tabela 5: Odrasli uzrasta od 18 godina i stariji – prilagođavanje dnevnog doziranja lamotrigina posle uvođenja drugih lekova u terapiju bipolarnog poremećaja

Nema kliničkog iskustva u prilagođavanju dnevne doze lamotrigina koja prati uvođenje drugih lekova.

Međutim, na osnovu studija interakcije sa drugim lekovima, sledeće preporuke mogu biti formirane:

Prekid terapije lamotriginom kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

U kliničkim studijama, nije bilo povećanja učestalosti, težine ili vrste neželjenih reakcija nakon naglog prestanka terapije lamotriginom u poređenju sa placebom. Zbog toga, pacijenti mogu da prekinu terapiju lamotriginom bez postepenog smanjenja doze.

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina

Ne preporučuje se primena leka LAMAL kod dece mlađe od 18 godina, jer je sprovedenim randomizovanim kliničkim ispitivanjem obustave terapije nije dokazana značajna efikasnost, a zabeležena je povećana prijava suicidalnosti (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Opšte preporuke doziranja lamotrigina u posebnim populacijama pacijenata

Žene koje koriste hormonske kontracetpive

Primena terapijske kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30 mikrogama/150 mikrograma) približno dvostruko povećava klirens lamotrigina, dovodeći do smanjenja koncentracije lamotrigina. Nakon titracije, može biti potrebna primena većih (do dvostrukih) doza održavanja lamotrigina kako bi se postigao maksimalni terapijski odgovor. Tokom nedelje inaktivne medikacije (nedelja „bez pilule“), uočeno je dvostruko povećanje koncentracije lamotrigina. Nije moguće isključiti pojavu dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Zbog toga bi trebalo savetovati pacijenta da kao prvi izbor kontraceptivnih lekova koristi one koji ne zahtevaju jednonedeljni prekid (npr. kontinuirana primena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda; (videti odeljak 4.4 i 4.5).

Započinjanje primene hormonske kontraceptivne terapije kod pacijentkinja koje primaju doze održavanja lamotrigina i NE primenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina

U većini slučajeva potrebno je dozu održavanja lamotrigina povećati bar dva puta (videti odeljke 4.4 i 4.5). Preporučuje se da se od vremena kada je započeta primena hormonske kontracepcije, doza lamotrigina povećava za 50 do 100 mg/dnevno svake nedelje, u skladu sa pojedinačnim kliničkim odgovorom. Povećanje doza ne sme da prekorači navedene vrednosti, osim ukoliko klinički odgovor ne podržava veće povećanje.

Može se razmotriti merenje koncentracija lamotrigina u serumu pre i nakon započinjanja primene hormonske kontraceptivne terapije, u cilju potvrde održavanja početnih koncentracija lamotrigina u serumu. Ako je potrebno, doze treba prilagoditi. Kod pacijentkinja koje primenjuju terapiju hormonskim kontraceptivima koja uključuje jednonedeljni prekid terapije („nedelja bez pilule“(engl. pill-free week)), mora se pratiti koncentracija lamotrigina u serumu za vreme treće nedelje aktivnog uzimanja pilula, npr.15-tog do 21-vog dana od početka uzimanja pilula. Zbog toga trebalo bi savetovati pacijentkinje da kao prvi izbor kontraceptivnih preparata koriste one koji ne zahtevaju jednonedeljni prekid („nedelja bez pilule“), na primer, kontinuirana primena hormonskih kontraceptiva ili nehormonskih metoda (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Prestanak primene hormonskih kontraceptiva kod pacijentkinja koje već primaju doze održavanja lamotrigina i NE primaju induktore glukuronidacije lamotrigina

U većini slučajeva potrebno je dozu održavanja lamotrigina smanjiti za 50% (videti odeljke 4.4 i 4.5). Preporučuje se postepeno smanjivanje dnevne doze lamotrigina za 50 do 100 mg / dnevno svake nedelje, (po stopi koja ne prelazi 25% od ukupne dnevne doze nedeljno) tokom perioda od 3 nedelje, osim ako klinički odgovor ne zahteva drugačije. Može se razmotriti merenje koncentracija lamotrigina u serumu pre i nakon započinjanja primene hormonske kontraceptivne terapije, kao potvrda održavanja osnovnih vrednosti lamotrigina u serumu. Kod žena koje žele da prestanu sa hormonskom kontraceptivnom terapijom, koja podrazumeva jednu nedelju bez terapije („nedelja bez pilule“), praćenje koncentracije lamotrigina u serumu treba da bude sprovedeno tokom treće nedelje aktivne terapije, odnosno u periodu od 15. do 21. dana od početka primene terapije kontraceptivima. Uzorci za procenu koncentracije lamotrigina posle trajnog prekida terapije oralnim kontraceptivnim pilulama ne bi trebalo da budu prikupljeni tokom prve nedelje nakon prestanka uzimanja pilula.

Započinjanje primene lamotrigina kod pacijentkinja koje već primenjuju hormonsku kontraceptivnu terapiju

Povećanje doze treba da prati uobičajene preporuke za doziranje propisane za tablete.

Započinjanje i prekid primene hormonske kontraceptivne terapije kod pacijentkinja koje već primenjuju doze održavanja lamotrigina i PRIMENjUJU induktore glukuronidacije lamotrigina Moguće je da neće biti potrebno prilagođavanje preporučene doze održavanja lamotrigina.

Upotreba sa atazanavirom/ritonavirom

Nije neophodno regulisati preporučeni način povećavanja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji atazanavirom/ritonavirom.

Kod pacijenata koji već primaju dozu održavanja lamotrigina, i ne uzimaju induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje doze lamotrigina ukoliko se uvode atazanavir / ritonavir ili smanjenje ako se terapija kombinacijom atazanavirom/ritonavirom obustavlja. Praćenje koncentracije lamotrigina u plazmi treba da bude sprovedeno pre i tokom 2 nedelje posle započinjanja ili prekida terapije kombinacijom atazanavir/ritonavirom u cilju utvrđivanja potrebe za prilagođavanjem doze lamotrigina (videti odeljak 4.5).

Upotreba sa lopinavirom/ritonavirom

Nije neophodno prilagođavanje preporučenog povećavanja doze lamotrigina kada se lamotrigin dodaje postojećoj terapiji lopinavirom/ritonavirom.

Kod pacijenata koji već primenjuju doze održavanja lamotrigina, i ne primenjuju induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećavanje doze lamotrigina ukoliko se uvode lopinavir/ritonavir ili smanjenje doze ako se terapija lopinavirom/ritonavirom obustavlja. Praćenje lamotrigina u plazmi treba da bude sprovedeno pre i tokom 2 nedelje posle početka ili prekida terapije lopinavirom/ritonavirom, u cilju utvrđivanja potrebe za prilagođavanjem doze lamotrigina (videti odeljak 4.5).

Stariji pacijenti (stariji ad 65 godina)

Ne zahteva se promena preporučenog doznog režima. Farmakokinetika lamotrigina u ovoj starosnoj grupi se ne razlikuje značajno u odnosu na mlađi deo populacije (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je obratiti pažnju prilikom primene leka LAMAL kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom u terminalnoj fazi, potrebno je da inicijalne doze lamotrigina budu određene na osnovu terapije koju pacijent istovremeno primenjuje; moguće je da kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega bude efikasna primena redukovanih doza održavanja (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Potrebno je da inicijalna, doza povećanja i doze održavanja budu redukovane za približno 50% kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh gradus B) i 75% kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh gradus S) oštećenjem funkcije jetre. Potrebo je da doze povećanja i održavanja budu prilagođene u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta (videti odeljak 5.2).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek LAMAL je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na lamotrigin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Osip na koži

Zabeležene su neželjene reakcije na koži, koje su se uglavnom javile u prvih 8 nedelja nakon započinjanja terapije lamotriginom.

Većina osipa je bila blagog ili samoograničavajućeg karaktera iako je takođe zabeležena pojava ozbiljnih osipa na koži koja je zahtevala hospitalizaciju i prekid terapije lamotriginom. Ovo uključuje potencijalno životno ugrožavajući osip kao što je Stevens Johnson-ov sindrom (SJS) i toksično ugrožavajuću epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms-DRESS sindrom) takođe poznat kao hipersenzitivni sindrom (engl. Hypersensitivity syndrome,HSS) (videti odeljak 4.8).

Kod odraslih osoba uključenih u kliničke studije koji boluju od epilepsije i koji koriste standardne preporučene doze lamotrigina, incidenca ozbiljnog osipa je u proseku 1 na 500 kod odraslih pacijenata. U proseku polovina ovih slučajeva bila je prijavljeno kao Stevens Johnson -ov sindrom (1 na 1000). U kliničkim studijama kod pacijenata sa bipolarnim poremećajima, incidenca ozbiljnog osipa na koži iznosi približno u proseku 1 na 1000.

Rizik od pojave ozbiljnih osipa na koži je veći kod dece nego kod odraslih. Dostupni podaci brojnih studija ukazuju da incidenca osipa udruženih sa hospitalizacijom kod dece sa epilepsijom iznosi 1 na 300 do 1 na 100.

Kod dece, početna manifestacija osipa može se pogrešno protumačiti kao infekcija; lekari bi trebalo da uzmu u obzir mogućnost pojave neželjene reakcije na lek, koja se u prvih 8 nedelja primene leka može manifestovati kao osip na koži ili povišena telesna temperatura.

Osim toga ukupan rizik od pojave osipa je snažno povezan sa:

• primenom velikih početnih doza lamotriginom kod dece i prekoračenjem preporučenog postepenog povećanja doze lamotrigina (videti odeljak 4.2);
• Istovremenom primenom valproata (videti odeljak 4.2).

Takođe, oprez je potreban u terapiji pacijenata sa anamnestičkim podatkom o ranijoj alergiji ili osipu pri primeni drugih antiepileptika, s obzirom na to da je učestalost lakših osipa nakon terapije lamotriginom bio u proseku tri puta veći kod ovih pacijenata nego kod onih kod kojih se ove reakcije nisu ranije javile.

Sve pacijente (odrasli i deca) kod kojih se ranije javio osip treba brzo proceniti i trebalo bi odmah prekinuti terapiju lamotriginom, osim ukoliko je jasno da osip nije povezan sa uzimanjem ovog leka. Ne preporučuje se ponovo uvođenje lamotrigina kod pacijenata kod kojih je terapija prekinuta zbog pojave osipa pri ranijoj terapiji ovim lekom, osim ako potencijalna korist jasno prevazilazi rizik. Ako se kod pacijenta razvio Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)) upotrebom lamotrigina, kod navedenih pacijenata u bilo kom trenutku, ne sme se ponovo primeniti terapija lamotriginom.

Osip je takođe bio prijavljen kao deo sindoma preosetljivosti (DRESS); takođe poznat kao hipersenzitivni sindrom. Ovo stanje je povezano sa različitim sistemskim simptomima kao što su povišena telesna temperatura, limfadenopatija, edem lica i poremećaji analize krvi, testova funkcije jetre, bubrega i aseptični meningitis (videti odeljak 4.8). Sindrom pokazuje široki opseg težine kliničke slike i može, retko, voditi do diseminovane intravaskularne koagulacije i gubitka funkcije vitalnih organa.

Važno je napomenuti da rane manifestacije hipersenzitivnosti (npr. povišena telesna temperatura, limfadenopatija) mogu biti prisutne čak i bez prisustva vidljivog osipa. Ukoliko su navedeni znaci i simptomi prisutni, pacijenta treba odmah pregledati i prekinuti terapiju ovim lekom ukoliko nije moguće utvrditi alternativnu etiologiju.

Aseptični meningitis je bio reverzibilan pri prekidu primene leka u većini slučajeva, ali se ponovo pojavio u velikom broju slučajeva nako ponove primene lamotrigina. Ponovna upotreba dovela je do brzog povratka simptoma koji su često teže prirode. Terapiju lamotriginom ne treba ponovo započinjati kod pacijenata kod kojih je terapija prekinuta zbog aseptičnog meningitisa koji je povezan sa prethodnom primenom lamotrigina.

Takođe, bilo je i prijavljenih slučajeva fotosenzitivnih reakcija povezanih sa upotrebom lamotrigina (videti odeljak 4.8). U nekoliko slučajeva, došlo je do pojave reakcije pri primeni velike doze (400 mg ili više), nakon povećanja doze ili brzog povećanja. Ako postoji sumnja na fotosenzitivnost povezanu sa lamotriginom kod pacijenata koji pokazuje znake fotosenzitivnosti (kao što je preterana opekotina od sunca), treba razmotriti prekid terapije. Ukoliko se nastavak lečenja lamotriginom smatra klinički opravdanim, pacijentu treba savetovati da izbegava izlaganje sunčevoj svetlosti i veštačkom UV zračenju i preduzme zaštitne mere (npr. nošenje zaštitne odeće i primena krema za zaštitu kože od sunca).

Hemofagocitna limfohistocitoza (HLH)

Prijavljeni su slučajevi hemofagocitne limfohistocitoze (HLH) kod pacijenata koji uzimaju lamotrigin (videti odeljak 4.8). Znaci i simptomi koji karakterišu HLH su groznica-povišena telesna temperatura, osip, neurološki simptomi, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, citopenije, velike koncentracije feritina u serumu, hipertrigliceridemija i poremećaji funkcije jetre i koagulacije. Simptomi se uobičajeno javljaju u roku od 4 nedelje od započinjanja terapije. HLH može da bude životno-ugrožavajuće stanje.

Pacijente treba informisati o simptomima povezanim sa HLH i treba ih savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave ovi simptomi dok su na terapiji lamotriginom.

Potrebno je odmah pregledati pacijente kod kojih su se javili ovi znaci i simptomi i razmotriti dijagnozu HLH. Terapiju lamotriginom treba odmah prekinuti, ukoliko se ne može naći drugi uzrok za pojavu ovih simptoma.

Kliničko pogoršanje i rizik od suicida

Prijavljene su suicidne ideje i suicidno ponašanje kod nekih pacijenata koji su na terapiji antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta analiza placebo kontrolisanih randomizovanih ispitivanja antiepileptika je pokazala malo povećanje rizika od pojave suicidnih ideja i suicidnog ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika izazvanog lamotriginom.

Zbog toga pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova suicidnih ideja i suicidnog ponašanja i treba razmotriti odgovarajući tretman. U slučaju pojave znakova suicidnih misli i ponašanja, pacijentima (kao i njihovim starateljima) se savetuje da potraže medicinsku pomoć.

Kod pacijenata sa bipolarnim poremećajima, može doći do pogoršanja depresivnih simptoma i/ili pojave suicida bez obzira da li uzimaju lekove za bipolarno oboljenje, uključujući lamotrigin. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente koji uzimaju lamotrigin u terapiji bipolarnog poremećaja zbog mogućeg kliničkog pogoršanja (uključujući razvoj novih simptoma) i suicida, posebno na početku terapije, ili u vreme promene doza. Pacijenti koji u anamnestičkim podacima imaju podatke o ranijem suicidnom ponašanju ili mislima, mlade odrasle osobe i oni pacijenti koji pokazuju značajan stepen suicidnih ideja pre započinjanja terapije, mogu biti pod većim rizikom od pojave suicidnih misli ili pokušaja suicida. Tokom terapije trebalo bi pažljivo pratiti zdravstveno stanje ovih pacijenata.

Trebalo bi razmotriti promenu terapijskog režima, uključujući i moguć prekid terapije kod pacijenata kod kojih je došlo do kliničkog pogoršanja (uključujući i razvoj novih simptoma) i / ili pojavu suicidnih ideja/ponašanja, posebno ukoliko su simptomi teški, iznenadni ili nisu bili prethodno prisutni.

Hormonski kontraceptivi

Dejstvo hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina

Upotreba kombinacije etinilestradiola/levonorgestrela (30 migrograma/150 mikrograma) povećava klirens lamotrigina približno dva puta, dovodeći do smanjenja koncentracije lamotrigina (videti odeljak 4.5). Smanjenje koncentracije lamotrigina je udruženo sa gubitkom kontrole epileptičnih napada. Nakon prilagođavanja doze, mogu biti potrebne veće doze lamotrigina (čak do dva puta), kako bi se postigao maksimalni terapijski odgovor. Kada se prekida primena terapije hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina može biti prepolovljen. Povećanje koncentracija lamotrigina može biti udruženo sa pojavom dozno-zavisnih neželjenih reakcija. S obzirom na to, potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta.

Kod žena koje ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina i koje uzimaju kontraceptive koji uključuju jednonedeljni prekid primene kontraceptiva (engl. pill-free week), tokom nedelje terapijske pauze doći će do postepenog prolaznog povećanja koncentracije lamotrigina (videti odeljak 4.2). U ovom slučaju variranja koncentracije lamotrigina mogu biti udružena sa neželjenim reakcijama. Zbog toga bi trebalo savetovati pacijentkinje da kao prvi izbor kontraceptivnih lekova koriste one koji ne zahtevaju jednonedeljni prekid npr. kontinuirana primena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda.

Interakcija između ostalih oralnih kontraceptivnih lekova ili HRT terapije i lamotrigina nije proučavana, iako mogu na sličan način uticati na farmakokinetičke parametre lamotrigina.

Dejstvo lamotrigina na efikasnost hormonskih kontraceptiva

Studije interakcija na 16 zdravih ispitanika su pokazale da kada se lamotrigin i hormonski kontraceptivi (etinilestradiol/levonorgestrel kombinacija) primenjuju u kombinaciji, dolazi do umerenog povećanja klirensa levonorgestrela i do promena u koncentraciji FSH i LH u serumu (videti odeljak 4.5).

Nije poznat uticaj ovih promena na ovulatornu aktivnost jajnika. Međutim, mogućnost da ove promene mogu smanjiti efikasnost kontraceptiva kod nekih pacijenata koji su na terapiji hormonskim preparatima i lamotriginu nije isključena. Zbog toga je potrebno da pacijenti odmah prijave promene u menstrualnom ciklusu, tj. intermenstrualna krvarenja.

Dihidrofolat reduktaza

Lamotrigin je slab inhibitor reduktaze dihidrofolne kiseline, zbog čega, tokom dugotrajne terapije postoji mogućnost pojave interferencije sa metabolizmom folata (videti odeljak 4.6). Međutim, tokom produžene primene leka kod ljudi, lamotrigin nije izazvao značajne promene koncentracije hemoglobina, prosečne zapremine eritrocita, niti koncentracije folata u serumu ili eritrocitima, tokom jedne godine ili koncentracije folata u eritrocitima tokom produženog doziranja do 5 godina.

Insuficijencija bubrega

U studijama pojedinačnih doza kod pacijenata sa terminalnom insuficijencijom bubrega, koncentracije lamotrigina u plazmi nisu značajno izmenjene. Međutim, očekuje se akumulacija glukuronidskih metabolita i zato je potreban oprez u terapiji pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Pacijenti koji uzimaju druge lekove koji sadrže lamotrigin

Lek LAMAL ne treba primenjivati pacijentima koji su trenutno na terapiji nekim drugim lekom koji sadrži lamotrigin bez prethodne konsultacije sa lekarom.

EKG tip Brugada i drugi poremećaji srčanog ritma i provodljivosti

Prijavljeni su poremećaji srčanog ritma ST-T segmenta i EKG tipa Brugada kod pacijenata lečenih lamotriginom. Na osnovu in vitro nalaza, lamotrigin bi u terapijski relevantnim koncentracijama mogao usporiti ventrikularnu provodljivost (proširiti QRS kompleks) i indukovati proaritmiju kod pacijenata sa srčanim oboljenjima. Lamotrigin deluje kao slab antiaritmik klase IB sa pridruženim potencijalnim rizicima od ozbiljnih ili smrtonosnih srčanih događaja. Istovremena primena drugih blokatora natrijumovih kanala može dodatno povećati rizik (videti odeljak 5.3). U detaljnom ispitivanju uticaja na QT interval lamotrigin u terapijskim dozama do 400 mg/dnevno nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio QRS kompleks) niti je doveo do produženja QT intervala kod zdravih osoba.

Primenu lamotrigina treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa klinički značajnim strukturnim ili funkcionalnim bolestima srca, kao što su Brugada sindrom ili druge srčane kanalopatije, srčana insuficijencija, ishemijska bolest srca, srčani blok ili ventrikularne aritmije. Ukoliko je primena lamotrigina kod ovih pacijenata klinički opravdana, treba razmotriti konsultaciju sa kardiologom pre započinjanja terapije lamotriginom.

Razvoj dece

Ne postoje podaci koji pokazuju da lamotrigin utiče na rast, seksualno i kognitivno sazrevanje, emocionalni i bihevioralni razvoj kod dece.

Mere predostrožnosti vezano za epilepsiju

Kao i sa drugim antiepilepticima, nagli prekid terapije lamotriginom može izazvati ponovne (engl. rebound) epileptične napade.

Osim ukoliko nije iz bezbednosnih razloga (npr. osip) potrebno prekinuti terapiju, dozu lamotrigina bi trebalo postepeno smanjivati u toku dve nedelje.

U literaturi postoje izveštaji da teški konvulzivni napadi uključujući i engl. status epilepticus mogu dovesti do rabdomiolize, oštećenja više organa i diseminovane intravaskularne koagulacije, ponekad sa smrtnim ishodom. Slični slučajevi su se javili prilikom upotrebe lamotrigina.

Primećeno je klinički značajno pogoršanje učestalosti epileptičnih napada umesto poboljšanja. Kod pacijenata kod kojih se javlja više od jednog tipa epileptičnih napada, potrebno je proceniti uočenu korist od postignute kontrole jednog tipa epileptičnih napada u odnosu na uočeno pogoršanje epileptičnih napada drugog tipa.

Moguće je da nakon primene lamotrigina dođe do pogoršanja miokloničnih napada.

Pojedini podaci ukazuju da je terapijski odgovor na kombinaciju sa enzimskim induktorima slabiji nego u slučaju kombinacije sa antiepilepticima koji ne indukuju enzime. Razlog navedene pojave nije jasan. Moguće je da efikasnost neće biti postignuta kod svih pacijenata prilikom primene lamotrigina kod dece u terapiji tipičnih apsans napada.

Mere opreza kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina

Terapija antidepresivima povezana je sa povećanim rizikom za pojavu suicidnih misli i ponašanja kod dece i adolescenata sa velikim depresivnim poremećajem i drugim psihijatrijskim poremećajima.

Podaci o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom:

Lek LAMAL sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Lek LAMAL sadrži benzilalkohol prisutan u aromi crne ribizle. Lek LAMAL 25 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 0,017 mg benzilalkohola. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Lek LAMAL 50 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 0,034 mg benzilalkohola. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Lek LAMAL 100 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 0,068 mg benzilalkohola. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Lek LAMAL 200 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 0,068 mg benzilalkohola. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Nemojte koristiti lek duže od nedelju dana kod male dece (mlađe od 3 godine) osim ako Vam to ne savetuje Vaš lekar ili farmaceut jer postoji povećan rizik od nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući probleme sa disanjem („sindrom dahtanja”).

Pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet ako ste trudni ili dojite ili ukoloko

imate oštećenje funkcije jetre ili bubrega. To je zato što se velike količine benzil-alkohola mogu akumulirati u Vašem organizmu i izazvati neželjene efekte (tzv. „metabolička acidoza“).

Klinička ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Uridin 5’-difosfo (UDP) glukuronil transferaza (UGT) je identifikovana kao enzim odgovoran za metabolizam lamotrigina. Zbog toga, lekovi koji indukuju ili inhibiraju glukuronidaciju utiču na klirens lamotrigina. Jaki ili umereni induktori enzima citohrom P450 3A4 (CYP3A4), za koje se zna da indukuju UGT, takođe mogu povećati metabolizam lamotrigina. Ne postoje dokazi da lamotrigin izaziva klinički značajnu indukciju ili inhibiciju enzima citohrom P450. Lamotrigin može indukovati sopstveni metabolizam, ali je efekat neznatan i verovatno neće imati značajne kliničke posledice.

Lekovi za koje se pokazalo da imaju klinički značajan uticaj na metabolizam lamotrigina su navedeni u tabeli 6 u nastavku. Specifična uputstva za doziranje ovih lekova navedena su u odeljku

4.2. Pored toga, ova tabela navodi one lekove za koje se pokazalo da imaju mali ili nikakav uticaj na koncentraciju lamotrigina. Generalno se ne očekuje da će istovremena primena takvih lekova dovesti do bilo kakvog kliničkog uticaja. Međutim, treba uzeti u obzir pacijente kod kojih je epilepsija posebno osetljiva na fluktuacije koncentracije lamotrigina.

Tabela 6: Dejstvo drugih lekova na glukuronidaciju lamotrigina

*Uputstvo za doziranje (videti odeljak 4.2) ) a za žene koje uzimaju hormonske kontraceptive takođe videti Hormonske kontraceptive u odeljku 4.4.

Interakcije gde su uključeni antiepileptici

Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina redukuje metabolizam lamotrigina i povećava srednje poluvreme eliminacije lamotrigina približno dva puta. Kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji valproatom, treba primeniti odgovarajući terapijski režim (videti odeljak 4.2).

Neki antiepileptici (kao što su fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i primidon) koji indukuju citohrom P450 enzime, takođe indukuju UGT i tako pojačavaju metabolizam lamotrigina. Kod

pacijenata koji su na istovremenoj terapiji fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom ili primidonom, potrebno je da se primeni odgovarajući terapijski režim (videti odeljak 4.2).

Postoje izveštaji pojave reakcija centralnog nervnog sistema uključujući vrtoglavicu, ataksiju, diplopiju, zamućen vid i mučninu kod pacijenata koji su na terapiji karbamazepinom nakon uvođenja lamotrigina. Navedeni događaji se obično povlače kada se doza karbamazepina redukuje. Slično dejstvo je uočeno tokom studije na lamotriginu i okskarbazepinu kod zdravih odraslih ispitanika, ali redukcija doze nije ispitana.

U literaturi postoje izveštaji smanjene koncentracije lamotrigina kada se lamotrigin primenjuje u kombinaciji sa okskarbazepinom. Međutim, u prospektivnoj studiji kod zdravih odraslih ispitanika, kod kojih su korišćene doze od 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina, okskarbazepin nije uticao na metabolizam lamotrigina i lamotrigin ne utiče na metabolizam okskarbazepina. Zbog toga je kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji okskarbazepinom, treba primeniti terapijski režim dodatne terapije lamotrigina bez primene valproata i bez induktora lamotrigin glukuronidacije (videti odeljak 4.2).

U okviru kliničke studije na zdravim ispitanicima, istovremena upotreba felbamata (1200 mg dva puta dnevno) i lamotrigina (100 mg dva puta dnevno 10 dana) dokazano je da nema klinički relevantnih efekata na farmakokinetiku lamotrigina.

Gabapentin ne utiče na klirens lamotrigina, bazirano na retrospektivnoj analizi koncentracije lamotrigina u plazmi kod pacijenata koji su primali i koji nisu primali istovremenu terapiju gabapentinom.

Potencijalne interakcije između levetiracetama i lamotrigina su procenjivane praćenjem serumskih koncentracija oba leka tokom placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Ovi podaci ukazuju da lamotrigin ne utiče na farmakokinetiku levetiracetama i da levetiracetam ne utiče na farmakokinetiku lamotirgina.

Primena pregabalina (200 mg 3 puta dnevno) nije uticala na koncentraciju lamotrigina u stanju ravnoteže (steady state fazi). Ne postoji međusobni farmakokinetički uticaj.

Primena topiramata ne utiče na koncentraciju lamotrigina u plazmi. Primena lamotrigina povećava za 15% koncentraciju topiramata.

U studiji na pacijentima sa epilepsijom, istovremena primena zonisamida (200 do 400 mg/dnevno) sa lamotriginom (150 do 500 mg/dnevno) 35 dana nije imala značajnog efekta na farmakokinetiku lamotrigina.

Koncentracije lamotrigina u plazmi nisu bile promenjene pri istovremenoj primeni lakozamida (200, 400 ili 600 mg /dnevno) u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa parcijalnim napadima.

U udruženoj analizi podataka iz tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja, koja su pratila istovremenu primenu peripanela kod pacijenata sa parcijalnim i primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima, najveća doza perampanela (12 mg/dnevno) povećala je klirens lamotrigina za manje od 10%.

Iako su prijavljene promene u plazma koncentracijama drugih antiepileptika, kontrolisane studije su pokazale da nema dokaza da lamotirgin utiče na koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih antiepileptika. Podaci iz in vitro studija su pokazali da lamotrigin ne potiskuje druge lekove sa mesta za vezivanje proteina.

Interakcije gde su uključeni drugi psihoaktivni lekovi

Farmakokinetika litijuma nakon 2 g anhidrovanog litijum glukonata primenjenog dva puta dnevno 6 dana kod 20 zdravih ispitanika nije se promenila sa istovremenom upotrebom 100 mg/dnevno lamotrigina.

Višestruka oralna doza bupropiona nema statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku pojedinačne doze lamotrigina na 12 ispitanika i ima samo blago povećanje vrednosti PIK- (površina ispod krive) lamotrigin-glukoronida.

U studiji na zdravim odraslim ispitanicima, primena 15 mg olanzapina je dovela do smanjenja vrednosti PIK-a i Cmax lamotrigina u proseku za oko 24% i 20%. Lamotrigin u dozi od 200 mg nije uticao na farmakokinetiku olanzapina.

Primena višestrukih doza lamotrigina od 400 mg dnevno nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku pojedinačne doze risperidona od 2 mg kod 14 zdravih ispitanika. Praćenjem istovremene primene risperidona od 2 mg i lamotrigina, 12 od 14 ispitanika je prijavilo pospanost u poređenju sa 1 od 20 kada se risperidon primenjuje sam, i nijedan kada se lamotrigin primenjuje sam.

U studiji od 18 odraslih pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I, koji su primali utvrđenu dozu lamotrigina (100-400 mg/dan), doze aripiprazola su povećane sa 10 mg/dnevno do krajnjih 30 mg/dnevno u toku 7 dana i terapija je nastavljena narednih 7 dana, jednom dnevno. Primećeno je prosečno smanjenje vrednosti Cmax i PIK- od 10%.

U in vitro eksperimentima je pokazano da je formiranje primarnog metabolita lamotrigina, 2-N- glukoronida, minimalno inhibirano zajedničkom inkubacijom sa amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili lorazepamom. Ovi eksperimenti su takođe ukazali da metabolizam lamotrigina neće biti inhibiran klozapinom, fluoksetinom, fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Pored toga, proučavanje bufuralol metabolizma koristeći mikrozomne preparate iz humane jetre ukazuje da lamotrigin neće smanjiti klirens lekova koji se metabolišu uglavnom preko CYP2D6.

Interakcije gde su uključeni hormonski kontraceptivi

Dejstvo hormonske kontracepcije na farmakokinetiku lamotrigina

U studiji kod 16 ženskih ispitanika, doziranje sa 30 mikrograma etinilestradiola/150 mikrograma levonogestrela u kombinovanoj oralnoj kontraceptivnoj piluli uzrokuje u proseku dvostruki porast klirensa oralno primenjenog lamotrigina, što dovodi do smanjenja vrednosti PIK-a lamotrigina za 52% odnosno Cmax za 39%. Koncentracije lamotrigina u plazmi se postepeno povećavaju u toku nedelje u kojoj se oralni kontraceptiv ne primenjuje („nedelja bez pilule“), a krajem te nedelje dostižu u proseku dva puta veću koncentraciju nego za vreme istovremene primene sa oralnim kontraceptivima (videti odeljak 4.4). Nije neophodno prilagođavanje preporučenih smernica za povećavanje doze lamotrigina samo na osnovu upotrebe hormonskih kontraceptiva, ali dozu održavanja lamotrigina je potrebno povećavati ili smanjivati u većini slučajeva kada se započinje ili prekida terapija hormonskim kontraceptivima (videti odeljak 4.2).

Dejstvo lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontracetiva

U studiji kod 16 ženskih ispitanika, doza od 300 mg lamotrigina, u stanju ravnoteže, nije imala uticaj na farmakokinetiku etinilestradiol komponente u kombinovanoj kontraceptivnoj piluli.

Uočen je blagi porast klirensa levonogestrel komponenete pri oralnoj primeni, što je dovelo do smanjenja vrednosti PIK-a u proseku za 19%, a Cmax levonogestrela za 12%. Praćenje koncentracije FSH, LH i estradiola u serumu tokom studije ukazuje na određeni stepen gubitka supresije hormonske aktivnosti ovarijuma kod nekih žena, iako praćenje koncentracije progesterona u serumu ukazuju na to da nije bilo dokaza hormonskih ovulacija ni kod jedne od 16 ispitanica. Uticaj blagog porasta klirensa levonogestrela i promene koncentracije FSH i LH u serumu na ovulacijsku aktivnost ovarijuma nije poznat (videti odeljak 4.4). Nisu ispitivana dejstva različitih doza

lamotrigina osim doze od 300 mg/dnevno niti su sprovedene studije sa drugim hormonskim preparatima za žene.

Interakcije koje uključuju druge lekove

U studiji na 10 muških ispitanika, rifampicin je povećao klirens lamotirgina i smanjio poluvreme eliminacije lamotrigina usled indukcije enzima jetre odgovornih za glukuronidaciju. Kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji rifampicinom, trebalo bi koristiti odgovarajući terapijski režim (videti odeljak 4.2).

U studiji na zdravim ispitanicima, lopinavir/ritonavir je prepolovio plazma koncentraciju lamotrigina, verovatno indukcijom glukuronidacije. Kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji lopinavirom/ritonavirom, trebalo bi koristiti odgovarajući terapijski režim (videti odeljak 4.2).

U studiji kod zdravih odraslih ispitanika, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), primenjivanih 9 dana smanjuju vrednosti PIK-a i Cmax lamotrigina (pojedinačna doza od 100 mg), u proseku za 32% odnosno 6%. Kod pacijenata koji su istovremeno dobijali atazanavir/ritonavir, treba primeniti odgovarajući terapijski režim (videti odeljak 4.2).

U studiji kod zdravih odraslih ispitanika, paracetamol 1g (četiri puta dnevno) smanjio je vrednosti PIK-a i Cmin lamotrigina u plazmi za 20%, odnosno 25%.

Podaci dobijeni u in vitro studijama procene pokazuju da je lamotrigin, ali ne i metabolit N (2)- glukoronid, inhibitor organskog transportera 2 (OCT 2) pri potencijalno klinički značajnim koncentracijama. Ovi podaci pokazuju da je lamotrigin inhibitor OCT 2, sa vrednostima IC50 od 53,8 mikromola. Istovremena primena lamotrigina i lekova koji se izlučuju putem bubrega koji su supstrati OCT 2 (npr. metformin, gabapentin i vareniklin) može rezultirati povećanim koncentracijama ovih lekova u plazmi.

Klinički značaj nije jasno definisan, ali treba voditi računa kod pacijenata koji su na terapiji ovim lekovima.

Rizik povezan sa upotrebom antiepileptika uopšteno

Ženama u reproduktivnom periodu potrebno je pružiti savet lekara specijaliste. Takođe, potrebno je revidirati potrebu za terapijom antiepilepticima ako žena planira trudnoću. Kod žena koje imaju epilepsiju, trebalo bi izbegavati nagli prekid antiepilepične terapije, s obzirom na to da to može dovesti do pojave iznenadnih napada koji mogu imati ozbiljne posledice po ženu i plod. Terapija višestrukim antiepilepticima je udružena sa većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, u zavisnosti od pridruženih antiepileptika i zbog toga, kad god je to moguće, treba primeniti monoterapiju.

Rizik povezan sa lamotriginom

Trudnoća

Veliki broj podataka istraživanja kod trudnica koje su bile na monoterpiji lamotriginom tokom prvog trimestra trudnoće (više od 8700) ne ukazuju na značajno povećanje rizika pojave glavnih kongenitalnih anomalija, uključujući i rascep usana (nepca). Studije na životinjama su pokazale razvojnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ako se smatra da je terapija lekom LAMAL potrebna tokom trudnoće, preporučuje se najmanja moguća terapijska doza.

Lamotrigin ima blagi inhibitorni uticaj na reduktazu dihidrofolne kiseline i može teoretski, dovesti do povećanog rizika od embriofetalnog oštećenja, smanjenjem koncentracije folne

kiseline. Treba uzeti u obzir primenu folne kiseline kada se planira trudnoća, kao i tokom rane trudnoće.

Fiziološke promene tokom trudnoće mogu uticati na koncentracije lamotrigina, i/ili na terapijski efekat. Postoje izveštaji o smanjenoj koncentraciji lamotrigina u plazmi tokom trudnoće sa potencijalnim rizikom od gubitka mogućnosti kontrole konvulzija. Zbog toga je potrebno da se koncentracije lamotrigina u serumu prate pre, za vreme i posle trudnoće, kao i ubrzo nakon rođenja. Ukoliko je neophodno, doza treba da se prilagodi u cilju održavanja koncentracije lamotrigina u serumu na istom nivou kao pre trudnoće, ili je treba prilagoditi u zavisnosti od kliničkog odgovora. Pored toga, neželjene efekte koji su dozno zavisni treba pratiti nakon porođaja.

Dojenje

Podaci pokazuju da lamotrigin prelazi u majčino mleko u izrazito varijabilnim koncentracijama, rezultujući u ukupnim koncentracijama lamotrigina kod odojčadi od približno 50% vrednosti koncentracije kod majke.

Zbog toga kod neke odojčadi, koncentracije lamotrigina u serumu mogu dostići koncentracije pri kojima se javljaju farmakološka dejstva.

Treba proceniti potencijalne koristi od dojenja u odnosu na potencijalni rizik od neželjenih efekata koji se javljaju kod odojčadi. Ukoliko žena odluči da doji dok je na terapiji lamotriginom, odojče treba pratiti zbog moguće pojave neželjenih efekata, kao što su sedacija, osip i sporo povećanje telesne mase.

Plodnost

Eksperimenti na životinjama nisu pokazali smanjenu plodnost tokom primene lamotrigina (videti odeljak 5.3).

S obzirom na to da postoje individualne razlike u odgovoru na sve vrste terapije antiepilepticima, pacijenti koji uzimaju lamotrigin treba da se konsultuju sa lekarom o specifičnim pitanjima vezanim za upravljanje vozilima i epilepsiju.

Nisu sprovedena klinička ispitivanja o efektima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Dve studije na dobrovoljcima su potvrdile da se efekti lamotrigina na finu vizuelnu motornu koordinaciju, očne pokrete, njihanje tela i subjektivne sedativne osećaje, nisu razlikovali od placeba. U kliničkim ispitivanjima sa lamotriginom prijavljene su neželjene reakcije neurološkog karaktera kao što su vrtoglavica i diplopija. Zbog toga pacijenti treba da procene kako terapija lamotriginom utiče na njih, pre nego što počnu da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Neželjena dejstva koja se javljaju tokom terapije epilepsije i bipolarnog poremećaja su zasnovana na dostupnim podacima iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i drugim kliničkim iskustvima navedenim u tabeli u nastavku teksta. Kategorija učestalosti je izvedena iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja (epilepsija monoterapija (identifikovana sa †) i bipolarni poremećaj (identifikovan sa §)). U slučajevima gde se razlikuju kategorije učestalosti neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja za epilepsiju i bipolarni poremećaj prikazana je najkonzervativnija učestalost. Međutim, kada ne postoje dostupni podaci iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja, kategorija učestalosti je dobijena iz drugih kliničkih iskustava.

Neželjena dejstva su klasifikovana primenom navedene konvencije: veoma često (≥1 / 10); često (≥1

/ 100 do <1/10); povremeno (≥1 / 1000 do <1/100); retko (≥1 / 10.000 do <1/1000); veoma retko (<1 / 10,000); nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

• Hematološke abnormalnosti i limfadenopatija mogu ili ne moraju biti povezane sa reakcijom na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom) / sindromom preosetljivosti (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Poremećaji imunskog sistema).
• Osip je takođe prijavljen kao deo ovog sindroma preosetljivosti, takođe poznat kao DRESS. Ovo stanje je povezano sa promenljivim obrascem sistemskih simptoma, uključujući povišenu telesnu temperaturu, limfadenopatiju, edem lica i izmenjene vrednosti analiza krvi, funkcije jetre i bubrega. Sindrom pokazuje širok spektar kliničke ozbiljnosti i može, retko, da dovede do diseminovane intravaskularne koagulacije i poremećaja više organa. Važno je napomenuti da rane manifestacije preosetljivosti (npr. povišena telesna temperatura, limfadenopatija) mogu biti prisutne iako osip nije izražen. Ako su prisutni takvi znaci i simptomi, pacijenta treba odmah pregledati i odmah prekinuti terapiju lekom LAMAL ako se ne može utvrditi alternativa etiologija (videti odeljak 4.4).
• Navedena neželjena dejstva prijavljena tokom drugog kliničkog iskustva. Postoje izveštaji da lamotrigin može pogoršati simptome Parkinsonove bolesti kod pacijenata sa postojećom Parkinsonovom bolešću, kao i izolovanih izveštaji ekstrapiramidalnih dejstava i horeoatetoza kod pacijenata koji nisu oboleli od navedene bolesti.
• Disfunkcija jetre se obično javlja udruženo sa reakcijama preosetljivosti ali prijavljeni su i izolovani slučajevi bez ispoljavanja znakova preosetljivosti.
• U okviru kliničkim ispitivanjima kod odraslih osoba, osip na koži se javlja kod najviše 8-12% pacijenata koji su uzimali lamotrigin i kod 5-6% pacijenata koji su uzimali placebo. Osip kože vodi do obustave terapije lamotriginom kod 2% pacijenata. Osip, obično makulopapularnog izgleda, se obično pojavljuje u roku od osam nedelja od početka lečenja i povlači se sa povlačenjem primene leka LAMAL (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su ozbiljni potencijalno životno ugrožavajući osipi na koži, uključujući Stevens– Johnson –ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyell's sindrom) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom). Iako se većina oporavi nakon prestanka terapije lamotriginom, kod nekih pacijenata se javljaju ožiljci ireverzibilne prirode, a bilo je i retkih slučajeva sa smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Ukupni rizik od osipa, čini se da je snažno povezan sa:

• primenom velikih inicijalnih doza lamotrigina i prekoračenjem preporučenog povećanja terapijskih doza u terapiji lamotriginom (videti odeljak 4.2)
• istovremenom primenom valproata (videti odeljak 4.2).

Postoje izveštaji o smanjenju mineralne gustine kostiju, osteopeniji, osteoporozi i prelomima kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji lamotriginom. Nije poznat tačan mehanizam kojim lamotrigin utiče na metabolizam kostiju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi i znaci

Objavljeni su slučajevi akutne ingestije lamotrigina u dozi 10-20 puta većoj od maksimalne terapijske doze sa pojavom sledećih simptoma: nistagmus, ataksija, poremećaj svesti, grand mal konvulzije i koma. Proširenje QRS kompleksa (kašnjenje intraventrikularnog provođenja) i produženje QT interavala je takođe praćeno kod pacijenata koji su se predozirali. Proširenje QRS kompleksa u trajanju dužem od 100 milisekundi može biti udruženo sa teškim oblikom toksičnosti.

Terapija

U slučaju predoziranja neophodno je hospitalizovati pacijenta i primeniti adekvatnu suportivnu terapiju.

Terapiju čiji je cilj smanjenje resorpcije (aktivni ugalj), treba sprovesti ako je indikovano. Dalja terapija treba da bude prema kliničkim indikacijama, uzimajući u obzir potencijalne efekte na srčanu provodljivost (videti odeljak 4.4). Ne postoji iskustvo u terapijskoj primeni hemodijalize u slučaju predoziranja. Kod šest dobrovoljaca sa insuficijencijom bubrega tokom četvorosatne hemodijalize uklonjeno je 20% lamotrigina iz organizma (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, ostali antiepileptici

ATC šifra: N03AX09

Mehanizam dejstva

Rezultati farmakoloških kliničkih ispitivanja sugerišu da lamotrigin blokira voltažno- zavisne natrijumske kanale na membrani neurona. On inhibira održavanje repetitivnih pražnjenja neurona i inhibira oslobađanje glutamata (neurotransmiter koji igra ključnu ulogu u generisanju epileptičnih napada).

Ovi efekti verovatno doprinose antikonvulzivnimm svojstvima lamotrigina.

Nasuprot tome, nisu utvrđeni mehanizmi kojima lamotrigin terapijski deluje kod bipolarnih poremećaja, iako se čini da je interakcija sa voltažno zavisnim natrijumovim kanalima značajna.

Farmakodinamski efekti

U ispitivanjima namenjenim proceni dejstva lekova na centralni nervni sistem, rezultati dobijeni primenom doza od 240 mg lamotrigina kod zdravih ispitanika nisu se razlikovali od rezultata dobijenih primenom placeba, dok je primena i 1000 mg fenitoina i 10 mg diazepama dovela do značajnog oštećenja fine vizuelne motorne koordinacije i pokreta očiju, pojačane nestabilnosti tela i dovela do pojave subjektivnog sedativnog dejstva.

U okviru drugog kliničkog ispitivanja, primena jednokratne doze od 600 mg karbamazepina značajno je narušila finu vizuelno motornu koordinaciju i pokrete očiju, uz pojačanje nestabilnosti tela i srčane frekvence, dok se rezultati primene lamotrigina u dozama od 150 mg i 300 mg nisu razlikovali od rezultata dobijenih nakon primene placeba.

Studija efekta lamotrigina na srčanu provodljivost

U studiji na zdravim ispitanicima, praćeni su efekti ponovljene doze lamotrigina (do 400 mg/dnevno) na srčanu provodljivost, pomoću EKG-a sa 12 odvoda. Nije bilo klinički značajnog dejstva lamotrigina na QT interval u poređenju sa placebom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička efikasnost u prevenciji epizoda promene raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

Efikasnost lamotrigina u prevenciji promene epizoda raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tipa I je ocenjeno u dve studije.

Studija SCAB2003 je multicentrična, dvostruko-slepa, dvostruko-lažna, placebo i litijum- kontrolisana, randomizovana evaluacija primene fiksne doze dugoročnog sprečavanja recidiva i ponavljanja depresije i/ili manije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tipa I koji su nedavno imali ili trenutno imaju velike depresivne epizode. Jednom stabilizovani monoterapijom lamotriginom ili adjuvantnom terapijom, pacijenti su nasumice podeljeni u jednu od pet grupa: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dnevno), litijum (koncentracija u serumu od 0,8 do 1,1 mMol/L) ili placebo grupu na maksimalno 76 nedelja (18 meseci).

Primarni parametar praćenja je bilo vreme koje protekne do intervencije u terapiji epizode promene raspoloženja (engl. TIME Time to Intervention for a Mood Episode)“, gde se pod intervencijom podrazumeva farmakoterapija ili elektro-konvulzivna terapija (ECT).

Studija SCAB2006 je sličnog dizajna kao studija SCAB2003, ali se razlikuje od studije SCAB2003 u proceni promenljive doze lamotrigina (100 do 400 mg/dnevno), uključujući i pacijente sa bipolarnim poremećajem tipa I koji su nedavno imali ili trenutno imaju manične epizode. Rezultati su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: Sažetak rezultata istraživanja efikasnosti lamotrigina u prevenciji epizoda raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tipa I

U suportivnim analizama vremena do pojave prve epizode depresije i vremena do prve manične / hipomanične ili mešovite epizode, pokazalo se da pacijenti lečeni lamotriginom su imali znatno duže vreme do prve epizode depresije nego pacijenti na placebu, a razlika u vremenu do pojave manične/ili hipomanične ili mešovite epizode nije bila statistički značajna.

Efikasnost lamotrigina u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja nije adekvatno istraživana.

Pedijatrijska populacija

Klinička efikasnost i bezbednost kod dece uzrasta od 1 do 24 meseca

U okviru male, dvostruko-slepe, placebo-kontrolisane studije obustave leka iz terapije, ispitivana je efikasnost i bezbednost primene pomoćne terapije u lečenju parcijalnih napada, kod pacijenata uzrasta od mesec dana do 24 meseca života. U lečenje je uključeno 177 pacijenata, sa šemom titracije doze koja je slična onoj kod dece uzrasta od 2 do 12 godina. Primenjivane tablete lamotrigina u jačini od 2 mg su tablete najslabije jačine koje su na raspolaganju, i zato je standardni dozni režim, u nekim slučajevima, adaptiran tokom faze titracije (na primer, davanjem tableta od 2 mg svaki drugi dan, kada je izračunata doza manja od 2 mg). Koncentracije lamotrigina u serumu su merene krajem druge nedelje titracije i ukoliko je koncentracija leka prelazila 0,41 mikrogram/mL, što je očekivana koncentracija kod odraslih, u navedenom terapijskom trenutku, naredne doze ili su smanjene ili nisu menjane. Kod nekih pacijenata se zahtevalo smanjenje doza do 90% na kraju druge nedelje. Tridesetosam pacijenata koji su odgovorili na terapiju (> 40% smanjenje frekvencije napada) je randomizovano da nastavi sa primenom placeba ili sa lamotriginom. Procenat ispitanika sa neuspehom u lečenju bio je 84% (16/19 ispitanika) u placebo grupi i 58% (11/19 ispitanika) u lamotrigin grupi. Razlika nije bila statistički značajna: 26,3%, CI 95% -2,6%

<> 50,2%, r = 0,07.

Ukupno 256 pacijenata uzrasta od 1 do 24 meseca su bili izloženi dozama lamotrigina u opsegu od 1 do 15 mg/kg /dnevno u periodu do 72 nedelje. Bezbednosni profil lamotrigina kod dece uzrasta od 1 meseca do 2 godine je bio sličan onom kod starije dece, osim ako je klinički značajno pogoršanje napada (> = 50%) prijavljivano češće kod dece mlađe od 2 godine (26%) u poređenju sa starijom decom (14%).

Klinička efikasnost i bezbednost kod Lennox-Gastaut sindroma

Ne postoje podaci o primeni monoterapije kod napada povezanih sa Lennox-Gastaut sindromom.

Prevencija epizoda promena raspoloženja kod dece (uzrasta od 10 do 12 godina) i adolescenata (uzrasta od 13 do 17 godina)

Efikasnost i bezbednost primene lamotrigina kao dodatka terapiji održavanja kako bi se odložile epizode promena raspoloženja kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) oba pola, kod kojih je dijagnostikovan bipolarni poremećaj I i kod kojih je stanje bipolarne epizode ušlo u

remisiju ili se poboljšalo prilikom primene lamotrigina u kombinaciji istovremeno sa antipsihoticima ili ostalim stabilizatorima raspoloženja, ispitivani su u multicentričnoj, placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj kliničkoj studiji obustave terapije sa paralelnim grupama. Rezultati primarne analize efikasnosti (vreme do pojave bipolarnog događaja – engl. TOBE Time to occurrence of a bipolar event) nisu statistički značajni (p=0,0717), pa zbog toga efikasnost nije dokazana. Dodatno, rezultati ispitivanja bezbednosti su pokazali učestalo prijavljivanje samoubilačkog ponašanja kod pacijenata na terapiji lamotriginom: 5% (4 pacijenta) u grupi lečenoj lamotriginom u poređenju sa 0 u grupi sa placebom (videti odeljak 4.2)

Resorpcija

Lamotrigin se brzo i potpuno resorbuje iz creva bez značajnog metabolizma prvog prolaza. Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže za oko 2,5 sata posle oralne primene leka. Vreme postizanja maksimalne koncentracije je blago odloženo nakon obroka, ali bez uticaja na obim resorpcije.

Postoje značajne interindividualne razlike u vrednostima maksimalnih koncentracija u stanju ravnoteže, ali koncentracije retko variraju intraindividualno.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 55%; i malo je verovatno da će oslobađanje od proteina plazme imati za posledicu toksičnost.

Volumen distribucije iznosi približno 0,92 do 1,22 L/kg.

Biotransformacija

UDP-glukuronil transferaze su identifikovane kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Lamotrigin indukuje svoj sopstveni metabolizam u maloj meri, u zavisnosti od primenjene doze. Međutim, nema dokaza da lamotrigin utiče na farmakokinetiku drugih antiepileptika i podaci pokazuju da je malo verovatno da će doći do interakcije između lamotrigina i lekova koji se metabolišu pomoću citohroma P450.

Eliminacija

Plazma klirens kod zdravih ispitanika je oko 30 mL/min.

Klirens lamotrigina odnosi se primarno na metabolizam leka sa posledičnim izlučivanjem glukuronid-konjugovanih metabolita putem urina. Manje od 10% se eliminiše putem urina u neizmenjenom obliku. Samo oko 2% metabolita lamotrigina se izlučuje putem fecesa. Klirens i poluvreme eliminacije nisu zavisni od doze. Procenjeno je da prividno poluvreme eliminacije iz plazme kod zdravih ispitanika iznosi približno oko 33 sata (opseg od 14 do 103 sata). U studiji sprovedenoj na pacijentima sa Gilbert -ovim sindromom, srednja vrednost prividnog klirensa bila je smanjena za 32% u poređenju sa ispitanicima u kontrolnoj grupi, ali su vrednosti u okviru opsega u opštoj populaciji.

Na poluvreme eliminacije lamotrigina u velikoj meri utiče istovremena primena drugih lekova. Srednje poluvreme eliminacije je smanjeno u proseku na 14 sati kada se primenjuje sa lekovima koji indukuju glukuronidaciju kao što je karbamazepin i fenitoin, dok je povećano na prosečno oko 70 sati kada se primenjuje istovremeno samo sa valproatom (videti odeljak 4.2).

Linearnost

Farmakokinetika lamotrigina je linearna do 450 mg, najviše pojedinačne doze koja je testirana.

Posebne grupe pacijenata

Deca:

Vrednost klirensa prilagođena na osnovu telesne mase je veća kod dece nego kod odraslih osoba, sa većim vrednostima kod dece mlađe od 5 godina. Poluvreme eliminacije lamotrigina je generalno kraće kod dece nego kod odraslih osoba a srednja vrednost iznosi približno 7 sati kada se primenjuje istovremeno sa lekovima koji indukuju enzime kao što su karbamazepin i fenitoin, a povećava se do srednjih vrednosti od 45-50 sati kada se primenjuje istovremeno samo sa valproatom (videti odeljak 4.2).

Odojčad uzrasta od 2 do 26 meseci

Kod 143 pedijatrijska pacijenta starosti od 2 do 26 meseci, telesne mase od 3 do 16 kg, klirens je bio smanjen u poređenju sa starijom decom iste telesne mase, koji su primali slične oralne doze po kilogramu telesne mase kao i kod dece uzrasta iznad 2 godine. Procenjeno srednje poluvreme eliminacije iznosilo je 23 sata kod odojčadi mlađih od 26 meseci na koja su bila na terapiji enzimskim induktorima, 136 sati kada se istovremeno primenjivao valproat i 38 sati kod pacijenata koji su bili na terapiji bez enzimskih induktora/inhibitora. Inter-individualna varijabilnost oralnog klirensa je bila visoka u grupi pedijatrijskih pacijenata od 2 do 26 meseci (47%). Predviđene koncentracije leka u serumu kod dece od 2 do 26 meseci bile su uopšteno u istom opsegu kao i kod starije dece, mada velike vrednosti Smax su se češće javile kod neke dece telesne mase manje od 10 kg.

Stariji pacijenti

Rezultati populacione farmakokinetičke analize, uključujući i mlade i starije pacijente obolele od epilepsije, uključene u iste studije, ukazali su da se klirens lamotrigina nije promenio do klinički relevantnim vrednostima. Nakon primene pojedinačnih doza prividni klirens je smanjen za 12% sa 35 mL/min pri starosti pacijenta od 20 godina do 31 mL/min pri starosti od 70 godina. Smanjenje nakon 48 nedelja lečenja je 10% od vrednosti od 41 do 37 mL/min između mladih i starijih grupa pacijenata. Pored toga, farmakokinetika lamotrigina je praćena kod 12 zdravih starijih ispitanika nakon primene 150 mg pojedinačne doze. Srednja vrednost klirensa kod starijih osoba (0,39 mL/min/kg) se nalazi u rasponu od srednje vrednosti klirensa (0,31 do 0,65 mL/min/kg) dobijena u devet studija kod mlađih odraslih pacijenata, nakon primene pojedinačne doze od 30 do 450 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Pojedinačna doza lamotrigina od 100 mg je primenjena kod dvanaest dobrovoljaca sa hroničnom insuficijencijom bubrega i kod 6 pojedinaca na hemodijalizi. Srednje vrednosti klirensa prosečno su iznosile 0,42 mL/min/kg (hronična bubrežna insuficijencija), 0,33 mL/min/kg (između hemodijaliza) i 1,57 mL/min/kg (tokom hemodijaliza), u poređenju sa 0,58 mL/min/kg kod zdravih dobrovoljaca. Srednje vrednosti poluvremena eliminacije iz plazme bila je 42,9 sati (hronična bubrežna insuficijencija), 57,4 sata (između hemodijaliza) i 13 sati (u toku hemodijaliza), u poređenju sa 26,2 sata kod zdravih dobrovoljaca. Prosečno oko 20% (u opsegu 5,6 do 35,1) od prisutne količine lamotrigina se eliminiše tokom četvorosatne hemodijalize. Za ovu populaciju, početne doze lamotrigina treba da su zasnovane na istovremenoj primeni drugih lekova; smanjene doze održavanja mogu biti efikasne za pacijente sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetička studija pojedinačne doze bilo je sprovedeno 24 ispitanika sa različitim stepenom insuficijencije jetre i kod 12 zdravih ispitanika kao kontrolne grupe. Srednji prividni klirens lamotrigina bio je 0,31, 0,24 odnosno 0,10 mL/min/kg kod pacijenata sa stepenom A, V ili S (Child-Pugh klasifikacija) insuficijencije jetre tim redom u poređenju sa 0,34 mL/min/kg kod zdrave kontrolne grupe. Početna, eskalaciona i doza održavanja bi trebalo uopšteno da se smanji kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre (videti odeljak 4.2).

Podaci iz pretkliničkih studija dobijeni na osnovu studija farmakoloških ispitivanja bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne opasnosti pri primeni leka kod ljudi.

U okviru kliničkih studija reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodarima i kunićima, nisu zabeležena teratogena dejstva, ali je zabeleženo smanjenje telesne mase fetusa i usporavanje osifikacije skeleta, pri izlaganju koncentracijama manjim ili sličnim očekivanom izlaganju pri kliničkom izlaganju. S obzirom na to da izlaganje većim koncentracijama ne može biti ispitano kod životinja usled izražene maternalne toksičnosti, nije utvrđeno da se teratogeni potencijal lamotrigina javlja prilikom izloženosti vrednostima većim od onih koje se primenjuju u kliničkoj praksi.

Kod pacova uočena je pojava fetalnog kao i postnatalnog mortaliteta kada se lamotrigin primenjuje tokom kasnijih faza gestacije i tokom ranog postnatalnog perioda. Ova dejstva su uočena pri izlaganju očekivanim kliničkim vrednostima.

Kod mladih jedinki pacova, u prvoj generaciji potomaka (F1), pri izlaganju dvostruko većoj od terapijske izloženosti kod odraslih ljudi, uočeno je dejstvo na proces učenja u okviri Biel maze- ovog testa u vodenom lavirintu (Biel maze testa) neznatno odlaganje balanoprepucijalne separacije i formiranje vagine, kao i smanjenje postnatalne telesne mase.

U eksperimentima na životinjama nije otkriven uticaj na plodnost prilikom primene lamotrigina.

Lamotrigin redukuje fetalnu koncentraciju folne kiseline kod pacova. Pretpostavlja se da je nedostatak folne kiseline povezan sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija kod životinja jednako kao i kod ljudi.

Primena lamotrigina prouzrokuje dozno zavisnu inhibiciju protoka hERG kanala (engl. hERG channel tail current)u ćelijama bubrega ljudskog embriona.

Vrednost IC50 bila je oko devet puta veća od maksimalnih koncentracija bez primene terapije. Primena lamotrigina kod životinja nije prouzrokovala produženje QT intervala pri izlaganju do približno dvostruko većim vrednostima od maksimalnih koncentracija bez primene terapije. Kod životinja pri dozama prosečno dva puta većim od maksimalne terapijske slobodne koncentracije. U okviru kliničkih ispitivanja, kod zdravih odraslih dobrovoljaca nije utvrđeno klinički značajno dejstvo lamotrigina na QT interval (videti odeljak 5.1).

In vitro studije pokazuju da u terapijski relevantnim koncentracijama lamotrigin deluje kao antiaritmik klase IB. Inhibira natrijumove kanale u srčanom mišiću kod ljudi sa brzim početkom delovanja, pomeranjem kinetike i jakom zavisnošću od napona, što je u skladu sa drugim antiaritmicima klase IB. U terapijskim dozama, lamotrigin nije usporio ventrikularnu provodljivost (širi QRS) kod zdravih ispitanika u detaljnoj QT studiji; mećutim, kod pacijenata sa klinički važnom strukturnom ili funkcionalnom bolešću srca, lainotrigin bi mogao potencijalno da uspori venlrikularnu provodljivost (širi QRS) i izazove proaritmiju (videti odeljak 4.4).

Kalcijum-karbonat;

Aluminijum-magnezijum-silikat; Natrijum-skrobglikolat; Povidon;

Celuloza, mikrokristalna;

Saharin-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat;

Aroma crne ribizle (sadrži benzilalkohol)

Nije primenjivo.

Tri (3) godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

LAMAL, 25 mg, tablete

Unutrašnje pakovanje: blister (Al/PVC). Jedan blister sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

LAMAL, 50 mg, tablete

Unutrašnje pakovanje: blister (Al/PVC). Jedan blister sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

LAMAL, 100 mg, tablete

Unutrašnje pakovanje: blister (Al/PVC). Jedan blister sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

LAMAL, 200 mg, tablete

Unutrašnje pakovanje: blister (Al/PVC). Jedan blister sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nema posebnih zahteva.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek LAMAL sadrži aktivnu supstancu lamotrigin i pripada grupi lekova koji se zovu antiepileptici. Primenjuje se u lečenju dve vrste stanja - epilepsije i bipolarnog poremećaja.

Lek LAMAL deluje u terapiji epilepsije tako što blokira signale u mozgu koji predstavljaju okidač za nastanak epileptičnih napada (grčeva).

• Kod odraslih i dece uzrasta od 13 godina i starije, u terapiji epilepsije, lek LAMAL se može uzimati kao jedini lek ili istovremeno u kombinaciji sa drugim lekovima. Lek LAMAL se takođe može uzimati sa drugim lekovima za lečenje konvulzija koje se javljaju kod stanja koje se zove Lennox- Gastaut sindrom.
• Kod dece uzrasta od 2 do 12 godina, lek LAMAL može da se primenjuje sa drugim lekovima, za lečenje prethodno navedenih stanja. Može se uzimati kao jedini lek u terapiji određenih oblika epilepsije koji se nazivaju tipični absans napadi.

Lek LAMAL se takođe primenjuje u terapiji bipolarnog poremećaja

Ljudi sa bipolarnim poremećajem (ponekad nazvanim manična depresija) imaju ekstremne promene raspoloženja, sa periodima manije (uzbuđenje ili euforija) koji se naizmenično smenjuju sa periodima depresije (duboke tuge ili očajanja). Kod odraslih starosti od 18 godina i starijih, lek LAMAL može da se koristi samostalno ili sa drugim lekovima, za sprečavanje perioda depresije koji se javljaju u bipolarnom poremećaju. Još uvek nije poznato kako lek LAMAL deluje na mozak dovodeći do pojave navedenih dejstava.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lamotrigin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek LAMAL

• ukoliko imate bilo kakve probleme sa bubrezima,
• ukoliko Vam se nekad javio osip na koži nakon uzimanja lamotrigin ili nekog drugog lek u terapiji bipolarnog poremećaja ili epilepsije,
• ukoliko imate osip ili opekotine nakon uzimanja lamotrigina i izlaganja suncu ili veštačkoj svetlosti (npr. solarijum). Lekar će proveriti terapiju koju uzimate i možda će Vam savetovati da izbegavate sunčevu svetlost ili se zaštitite od sunca (npr. upotrebom kreme za sunčanje i/ili nošenjem zaštitne odeće),
• ukoliko Vam se javilo zapaljenje moždanih ovojnica (meningitis) nakon uzimanja lamotrigina (pročitajte opis ovih simptoma u odeljku 4 ovog Uputstva „Retka neželjena dejstva“),
• ukoliko već uzimate lekove koji sadrže lamotrigin,
• ukoliko imate stanje koje se zove sindrom Brugada ili druge probleme sa srcem. Brugada sindrom je genetska bolest koja rezultira poremećajima električne aktivnosti srca. Lamotrigin može izazvati nepravilan srčani ritam (aritmija), što se može videti na EKG-u.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas

→ Recite Vašem lekaru, koji može da odluči da Vam smanji dozu, ili da odredi da lek LAMAL nije odgovarajući lek za Vas.

Važne informacije o reakcijama koje potencijalno ugrožavaju život

Kod malog broja ljudi koji su na terapiji lekom LAMAL može se javiti alergijska reakcija ili potencijalno životno ugrožavajuće reakcije na koži, koja se mogu razviti u ozbiljne zdravstvene probleme, ukoliko se ne leče. To mogu biti: Stevens-Johnson sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom). Potrebno je da se upoznate sa simptomima o čijoj pojavi je potrebno da vodite računa tokom uzimanja leka LAMAL.

→ Pročitajte opis navedenih simptoma u odeljku 4 ovog Uputstva pod naslovom „Reakcije koje potencijalno ugrožavaju život: Potražite odmah pomoć lekara“

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

Zabeleženi su slučajevi retke, ali veoma ozbiljne reakcije imunskog sistema kod osoba koje uzimaju lamotrigin.

→ Odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili farmaceuta, ako Vam se tokom primene lamotrigina javi neki od sledećih simptoma: groznica, osip, neurološki simptomi (npr. drhtavica ili treperenje, zbunjenost, poremećaj funkcije mozga).

Misli o samopovređivanju ili samoubistvu

Antiepileptici se koriste u terapiji nekoliko stanja, uključujući epilepsiju i bipolarni poremećaj. Kod osoba sa bipolarnim poremećajem se nekada mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ukoliko imate bipolarni poremećaj, veća je verovatnoća da će doći do pojave navedenih misli:

• ukoliko prvi put započinjete terapiju,
• ukoliko ste prethodno imali misli o samopovređivanju ili o samoubistvu,
• ukoliko ste mlađi od 25 godina.

Ukoliko su Vam se javile uznemiravajuće misli iskustva ili ukoliko primetite da se Vaše stanje pogoršalo, ili je tokom uzimanja leka LAMAL došlo do pojeve novih simptoma:

→ Posetite lekara što je pre moguće, ili se obratite za pomoć najbližoj bolničkoj ustanovi. Možda će Vam biti od pomoći da kažete članu porodice, negovatelju ili bliskom prijatelju da možete postati depresivni ili imati značajne promene u raspoloženju, i zamoliti ih da pročitaju ovo uputstvo. Možete ih zamoliti da Vam kažu ako su zabrinuti zbog Vaše depresije ili drugih promena u ponašanju.

Kod malog broja ljudi koji su na terapiji antiepilepticima kao što je lek LAMAL takođe se mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ukoliko Vam se jave navedene misli u bilo koje vreme, odmah kontaktirajte Vašeg lekara.

Ukoliko uzimate lek LAMAL u terapiji epilepsije

Tokom uzimanja leka LAMAL može doći do povremenog pogoršanja epileptičnih napada kod pojedinih oblika epilepsije ili se mogu javiti češće. Kod pojedinih pacijenata moguća je pojava teških epileptičnih napada, koji mogu prouzrokovati ozbiljne zdravstvene probleme. Ukoliko pojava epileptičnih napada postane češća ili ukoliko Vam se jave teški oblici epileptičnih napada tokom uzimanja leka LAMAL:

→ Posetite lekara što je pre moguće.

Lek LAMAL nije namenjen za primenu u terapiji bipolarnog poremećaja kod osoba mlađih od 18 godina. Primena lekova u terapiji depresije i drugih mentalnih zdravstvenih problema kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina povećavaju rizik za nastanak misli o samoubistvu i rizik od suicidalnog ponašanja.

Drugi lekovi i lek LAMAL

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove i lekove koje ste dobili bez lekarskog recepta.

Neophodno je da Vaš lekar zna ukoliko uzimate neke druge lekove u terapiji epilepsije ili drugih mentalnih zdravstvenih problema. Navedenom merom će se obezbediti da uzimate potrebnu dozu leka LAMAL, navedeni lekovi uključuju:

• okskarbamazepin, felbamat, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramat ili

zonisamid, koji se primenjuju u terapiji epilepsije,

• litijum, olanzapin ili aripiprazol, koriste se u terapiji mentalnih zdravstvenih problema,
• bupropion, koristi se u terapiji mentalnih zdravstvenih poremećaja ili u cilju

odvikavanje od pušenja

• paracetamol, koristi se u terapiji bola i povišene telesne temperature.

→ Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova.

Pojedini lekovi stupaju u interakciju sa lekom LAMAL ili povećavaju verovatnoću od nastanka neželjenih dejstava. Navedeni lekovi uključuju:

• valproat, koji se primenjuje u terapiji epilepsije i mentalnih zdravstvenih problema,
• karbamazepin, koji se primenjuje u terapiji epilepsije i mentalnih zdravstvenih problema,
• fenitoin, primidon ili fenobarbiton, koji se primenjuju u terapiji epilepsije,
• risperidon, koristi se za lečenje mentalnih zdravstvenih problema,
• rifampicin, antibiotik,
• lekove za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-a)

(kombinacija lopinavira i ritonavira ili atazanavira i ritonavira),

• hormonska kontraceptivna sredstva, kao što su kontraceptivne tablete (videti tekst u nastavku).

→ Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neke od gore navedenih lekova, ili počinjete, ili prekidate sa njihovom primenom.

Primena hormonskih kontraceptiva (kao što su kontraceptivne tablete) može uticati na dejstvo leka LAMAL

Vaš lekar može preporučiti primenu posebnog tipa hormonske kontracepcije, ili druge metode kontracepcije, kao što je primena prezervativa, dijafragme ili spirale. Ukoliko primenjujete hormonsku kontraceptivnu terapiju kao što su kontraceptivne tablete, Vaš lekar može uzeti uzorke krvi radi provere koncentracije leka LAMAL. Ukoliko primenjujete hormonsku kontraceptivnu terapiju ili planirate da počnete sa njenom primenom:

→ Razgovarajte sa svojim lekarom, koji će Vam predložiti metodu kontracepcije koja je odgovarajuća za Vas.

Lek LAMAL takođe može uticati na delovanje hormonskih kontraceptiva, mada je malo verovatno da ih učini manje efikasnim. Ukoliko primenjujete hormonsku kontracepciju, a primetite bilo kakve promene u menstrualnom ciklusu, kao što su nepravilno krvarenje između menstruacija:

→ Odmah obavestite svog lekara. Navedene pojave mogu biti znak da primena leka LAMAL utiče na efikasnost kontracepcije.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Ne treba da prekinete sa uzimanjem terapije bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom. Ovo je posebno važno ukoliko imate epilepsiju.
• Trudnoća može izmeniti efikasnost leka LAMAL, tako da će možda biti potrebne analize krvi i prilagođavanje doze leka LAMAL.
• Možda postoji mali povećan rizik od urođenih anomalija, uključujući rascep usne ili rascep nepca, ako se lek LAMAL uzima tokom prva 3 meseca trudnoće.
• Ukoliko planirate trudnoću kao i tokom trudnoće Vaš lekar Vas može savetovati da uzimate dodatne količine folne kiseline.

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Aktivna supstanca leka LAMAL prelazi u majčino mleko i može uticati na bebu. Vaš lekar će Vam objasniti rizike i koristi dojenja dok uzimate lek LAMAL i ukoliko odlučite da dojite povremeno će proveravati da li su se kod Vaše bebe pojavili pospanost, osip ili sporo povećanje telesne mase. Obavestite lekara ukoliko primetite neke od ovih simptoma kod Vaše bebe.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek LAMAL može prouzrokovati vrtoglavicu ili pojavu duplih slika.

Moguć je uticaj na psihofizičke sposobnosti; potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Ukoliko imate epilepsiju, obratite se Vašem lekarom vezano za pitanja o upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Lek LAMAL sadrži pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.suštinski je „bez natrijuma“.

Lek LAMAL sadrži benzilalkohol prisutan u aromi crne ribizle. Lek LAMAL 25 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 0,017 mg benzilalkohola. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Lek LAMAL 50 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 0,034 mg benzilalkohola. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Lek LAMAL 100 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 0,068 mg benzilalkohola. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Lek LAMAL 200 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 0,068 mg benzilalkohola. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Nemojte koristiti lek duže od nedelju dana kod male dece (mlađe od 3 godine), osim ako Vam to ne savetuje Vaš lekar ili farmaceut jer postoji povećan rizik od nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući probleme sa disanjem („ sindrom dahtanja“).

Pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet ako ste trudni ili dojite ili ukoloko

imate oštećenje funkcije jetre ili bubrega. To je zato što se velike količine benzil-alkohola mogu akumulirati u Vašem organizmu i izazvati neželjene efekte (tzv. „metabolička acidoza“).

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koja doza leka LAMAL Vam je potrebna

Možda će biti potrebno neko vreme za određivanje odgovarajuće doze leka LAMAL. Doza koju treba da uzmete će zavisiti od :

• vaših godina
• da li uzimate lek LAMAL istovremeno sa drugim lekovima
• da li imate neke probleme sa bubrezima ili jetrom.

Vaš lekar će Vam propisati malu početnu dozu leka i tokom perioda od nekoliko nedelja postepeno povećavati dozu do postizanja doze koja ispoljava dejstvo (nazvana efektivna doza).

Nikada ne uzimajte veću dozu leka LAMAL od doze koju Vam je propisao Vaš lekar.

Uobičajena efektivna doza leka LAMAL za odrasle i decu od 13 godina ili stariju iznosi između 100 mg i 400 mg dnevno.

Za decu uzrasta od 2 do 12 godina, efektivna doza zavisi od njihove telesne mase, obično iznosi između 1 mg i 15 mg po kilogramu telesne mase deteta do doze održavanja od maksimalno 200 mg dnevno.

Ne preporučuje se primena leka LAMAL kod dece mlađe od 2 godine.

Kako da uzimate lek LAMAL

Primenite dozu leka LAMAL jednom ili dva puta dnevno, u skladu sa savetom Vašeg lekara. Lek može biti primenjen uz obrok ili nezavisno od njega.

Vaš lekar Vas takođe može posavetovati da započnete ili prekinete sa primenom drugih lekova, u zavisnosti od stanja zbog koga se lečite i načina na koji reagujete na terapiju.

• Progutajte Vaše tablete cele. Nemojte ih lomiti, žvakati ili mrviti.
• Uvek uzimajte punu dozu koju Vam je lekar propisao. Nikada ne uzimajte samo deo tablete.

Ako ste uzeli više leka LAMAL nego što treba

→ Obratite se odmah Vašem lekaru ili najbližoj bolničkoj ustanovi. Ukoliko je moguće pokažite im pakovanje leka LAMAL.

Ako ste uzeli više leka LAMAL nego što treba, možete biti u većem riziku od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava koja Vam mogu ugroziti život.

Kod osobe koja je uzela preveliku dozu leka LAMAL može doći do pojave nekog od navedenih simptoma u nastavku:

• brzi, nekontrolisani pokreti očiju (nystagmus),
• nespretnost i nedostatak koordinacije, koji utiču na ravnotežu (ataksija),
• promene srčanog ritma (koje se obično mogu uočiti na EKG-u),
• gubitak svesti, grčevi (konvulzije) ili koma.

Ako ste zaboravili da uzmete lek LAMAL

→ Ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu, ne uzimajte dodatne tablete ili duplu dozu leka kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sledeću predviđenu dozu u uobičajeno vreme. Ukoliko ste propustili da uzmete više doza leka LAMAL, obratite se Vašem lekaru za savet kako da započnete sa ponovnim uzimanjem leka.

→ Veoma je važno da se posavetujete sa lekarom o tome kako da započnete ponovno uzimanje leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek LAMAL

Ne prekidajte sa uzimanjem leka LAMAL bez saveta lekara.

Lek LAMAL se mora uzimati onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar propisao. Ne prekidajte sa primenom leka osim ukoliko Vas lekar tako ne posavetuje.

Ukoliko lek LAMAL primenjujete u terapiji epilepsije

Da biste prekinuli uzimanje leka LAMAL, važno je da se doza leka postepeno smanjuje, tokom perioda od najmanje 2 nedelje. Ukoliko naglo prestanete da uzimate lek LAMAL, može doći do ponovne pojave epilepsije ili do njenog pogoršanja.

Ako uzimate lek LAMAL u terapiji bipolarnog poremećaja

Može biti potrebno neko vreme dok lek LAMAL počne da deluje, tako da je malo verovatno da ćete odmah osetiti poboljšanje.

Ukoliko prekinete sa uzimanjem leka LAMAL, neće biti potrebno da se doza leka postepeno smanjuje, ali će ipak biti potrebno da se prethodno posavetujete sa Vašim lekarom u slučaju da želite da prestanete da uzimate lek LAMAL.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije ili potencijalno opasne po život reakcije: odmah potražite lekarsku pomoć

Kod malog broja osoba koje uzimaju lek LAMAL može doći do pojave alergijske reakcije ili reakcije na koži koje potencijalno ugrožavaju život, koje ukoliko se ne leče mogu razviti ozbiljnije zdravstvene probleme.

Ovi simptomi će se češće javiti tokom prvih nekoliko meseci uzimanja leka LAMAL, posebno ako je početna doza prevelika ili ako se doza povećava previše brzo, ili ako se lek LAMAL uzima sa drugim lekom koji se zove valproat. Neki od simptoma se češće javljaju kod dece, tako da roditelji treba da budu posebno pažljivi na njihovu moguću pojavu.

Simptomi ovih reakcija uključuju:

• osip ili crvenilo na koži koji se mogu razviti u reakcije na koži, koje potencijalno ugrožavaju život, uključujući i rasprostranjen osip sa plikovima i ljuštenjem kože, posebno izraženim u predelu usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom),izraženo ljuštenje kože (više od 30% od površine tela - toksična epidermalna nekroliza) ili prošireni osip uz poremećaj funkcije jetre, poremećaje krvi i ostalih sistema organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima koji je takođe poznat kao DRESS/sindrom preosetljivosti)
• ranice u ustima, grlu, nosu ili genitalnim organima
• bolna osetljivost sluzokože usne duplje ili crvene ili otečene oči (konjunktivitis)
• povišenu telesnu temperaturu (groznica), simptomi slični gripu ili pospanost
• oticanje tkiva lica, ili otečene limfne žlezde na vratu, ispod pazuha ili u preponama
• neočekivano krvarenje ili pojavu modrice, ili plavičasta prebojenost prstiju
• bolna ostljivost grla, ili češća pojava infekcija (kao što su prehlade) nego obično
• povećane vrednosti enzima jetre koje se mogu uočiti analizom krvi
• povećan broj belih krvnih ćelija (eozinofilija)
• uvećanje limfnih čvorova
• poremećaj funkcije sistema organa uključujući jetru i bubrege.

U većini slučajeva, navedeni simptomi će predstavljati znake manje ozbiljnih neželjenih dejstava.

Morate biti oprezni, jer ovi simptomi potencijalno mogu ugroziti život i ukoliko se ne

leče mogu razviti još ozbiljnije simptome, kao što je oštećenje organa. Ukoliko uočite pojavu nekog od navedenih simptoma:

→ Odmah se obratite Vašem lekaru. Vaš lekar može odlučiti da uradi ispitivanje jetre, bubrega i analize krvi i može Vam reći da prekinete sa uzimanjem leka LAMAL. U slučaju da je došlo do pojave Stevens-Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize, Vaš lekar će Vam reći da nikada ne smete ponovo da uzimate lamotrigin.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) (videti odeljak 2. „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek LAMAL”).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• osip na koži.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• agresija ili razdražljivost,
• osećaj pospanosti ili sanjivost,
• osećaj vrtoglavice,
• drhtanje ili podrhtavanje (tremor),
• poremećaj sna (nesanica),
• osećaj uznemirenosti,
• proliv (dijareja),
• suva usta,
• osećaj mučnine ili povraćanje,
• osećaj malaksalosti,
• bol u leđima ili zglobovima, ili na nekom drugom mestu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• nespretnost i nedostatak koordinacije (ataksija),
• duple slike ili zamagljen vid,
• neobičajeno opadanje ili proređivanje kose (alopecija),
• osip ili opekotine na koži nakon izlaganja suncu ili veštačkoj svetlosti (fotosenzitivnost).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• životno ugrožavajuće reakcije na koži (Stevens Johnson-ov sindrom): (takođe videti informacije na početku odeljka 4),
• grupa simptoma koji uključuju: povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, glavobolju, ukočen vrat i ekstremnu osetljivost na jaku svetlost. Ovi simptomi mogu biti izazvani zapaljenjem membrana koje pokrivaju mozak i kičmenu moždinu (meningitis). Navedeni simptomi obično nestaju nakon prekida primene terapije, međutim, ukoliko su simptomi i dalje prisutni ili se pogoršaju, obratite se Vašem lekaru,
• brzi, nekontrolisani pokreti očiju (nistagmus),
• svrab sluzokože očiju, sa iscedkom i pojavom sasušenog sekreta na kapcima (konjunktivitis).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije na koži koje mogu ugroziti život (toksična epidermalna nekroliza): (videti takođe informacije na početku odeljka 4)
• reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS): (videti informacije na početku odeljka 4)
• povišena telesna temperatura (groznica): (takođe videti informacije na početku odeljka 4)
• oticanje tkiva lica (edem) ili otok limfnih žlezda na vratu, ispod pazuha i na preponama (limfadenopatija) (takođe videti informacije na početku odeljka 4)
• promene funkcije jetre, koje se mogu uočiti analizom krvi, ili oštećenje funkcije jetre (takođe videti informacije na početku odeljka 4)
• teški poremećaji zgrušavanja krvi, što može dovesti do pojave neočekivanih modrica ili krvarenja (diseminovana intravaskularna koagulacija) (takođe videti informacije na početku odeljka 4)
• hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) (videti odeljak 2: Šta treba da znate pre nego što uzmete lek LAMAL)
• promene koje se mogu videti u analizama krvi - uključujući redukovan broj crvenih krvnih ćelija (anemija), smanjen broj belih krvnih ćelija (leukopenija, neutropenija, agranulocitoza), smanjen broj trombocita (trombocitopenija), smanjen broj svih tipova ćelija (pancitopenija) i poremećaj koštane srži koji se zove aplastična anemija.
• halucinacije (čulne obmane, videti ili čuti stvari koje ne postoje),
• zbunjenost
• osećaj nesigurnosti ili nestabilnost prilikom kretanja
• nekontrolisani pokreti tela (tikovi), nekontrolisani grčevi mišića koji zahvataju mišiće očiju, glave i torza (horeoatetoza), ili drugi neobični pokreti tela kao što su nagli trzaji, drhtanje ili ukočenost
• češća pojava epileptičnih napada kod osoba koje su već obolele od epilepsije
• promene poremećaja funkcije jetre koje se mogu uočiti analizom krvi, ili oštećenje funkcije jetre
• kod ljudi koji već imaju Parkinsonovu bolest, pogoršanje simptoma
• reakcija slična lupusu (simptomi mogu uključivati: bol u leđima ili u zglobovima koji ponekad može biti praćen povišenom telesnom temperaturom i / ili opštim lošim stanjem organizma).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• postoje izveštaji o poremećajima kostiju, uključujući osteopeniju i osteoporozu (smanjivanje gustine kostiju) i preloma. Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom ako ste na dugoročnoj terapiji antiepileticima, imate istoriju osteoporoze ili uzimate steroide;
• zapaljenje bubrega (tubulointersticijski nefritis) ili zapaljenje bubrega i oka (sindrom tubulointersticijski nefritis i uveitis).
• noćne more;
• smanjen imunitet zbog nižih vrednosti antitela u krvi zvanih imunoglobulini, koji pomažu da se organizam zaštiti od infekcija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do:“). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je lamotrigin.

Jedna tableta sadrži 25 mg, 50 mg, 100 mg ili 200 mg lamotrigina.

• Pomoćne supstance su: kalcijum-karbonat; aluminijum-magnezijum-silikat; natrijum- skrobglikolat; povidon; celuloza, mikrokristalna; saharin-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; aroma crne ribizle (sadrži benzilalkohol).

Kako izgleda lek LAMAL i sadržaj pakovanja

LAMAL, 25 mg: bele, okrugle, bikonveksne tablete.

Unutrašnje pakovanje: blister (Al/PVC). Jedan blister sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

LAMAL, 50 mg: bele, okrugle, bikonveksne tablete sa podeonom linijom na jednoj strani.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: blister (Al/PVC). Jedan blister sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

LAMAL, 100 mg: bele, okrugle, bikonveksne tablete sa podeonom linijom na jednoj strani.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: blister (Al/PVC). Jedan blister sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

LAMAL, 200 mg: bele, okrugle, bikonveksne tablete sa podeonom linijom na jednoj strani.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: blister (Al/PVC). Jedan blister sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

• ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3,

Beograd, Republika Srbija

mesto proizvodnje Pančevački put br. 38, Beograd, Republika Srbija

• ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

LAMAL, 25 mg, tablete: 515-01-04868-21-001 od 06.12.2022.

LAMAL, 50 mg, tablete: 515-01-04869-21-001 od 06.12.2022.

LAMAL, 100 mg, tablete: 515-01-04870-21-001 od 06.12.2022.

LAMAL, 200 mg, tablete: 515-01-04871-21-001 od 06.12.2022.