Kyprolis 60mg prašak za rastvor za infuziju

Lek Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom, sa lenalidomidom i deksametazonom ili u kombinaciji samo sa deksametazonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju (videti odeljak5.1).

Lečenje lekom Kyprolis treba da se odvija uz nadzor lekara sa iskustvom u primeni lekova protiv karcinoma.

Doziranje

Doza se računa prema površini tela pacijenata (engl. body surface area, BSA). Kod pacijenata sa BSA većom od 2,2 m2 treba primeniti dozu koja odgovara BSA od 2,2m2. Nisu potrebna prilagođavanja doze kod promena telesne mase koje su manje ili jednake20%.

Lek Kyprolis u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom

U kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, lek Kyprolis se primenjuje intravenski kao infuzija u trajanju od 10 minuta, tokom dva uzastopna dana, svake nedelje u trajanju po tri nedelje (1, 2, 8, 9, 15. i

16. dan), nakon čega sledi period mirovanja od 12 dana (17. do 28. dan), kako je prikazano u Tabeli1. Svaki period od 28 dana smatra se jednim terapijskim ciklusom.

1 od 34

Lek Kyprolis se primenjuje u početnoj dozi od 20 mg/m2 (maksimalna doza 44 mg) u 1. ciklusu 1. i 2.dana. Ako se doza podnosi treba je povećati 8. dana 1. ciklusa do 27 mg/m2 (maksimalna doza 60 mg). Od 13. ciklusa se izostavljaju doze leka Kyprolis 8. i 9.dana.

Lečenje se može nastaviti do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Kombinovano lečenje lekom Kyprolis i lenalidomidom i deksametazonom u trajanju dužem od 18 ciklusa treba sprovoditi na osnovu pojedinačne procene odnosa koristi i rizika, s obzirom na ograničene podatke o toksičnosti i podnošljivosti karfilzomiba nakon 18 ciklusa (videti odeljak5.1).

U kombinaciji sa lekom Kyprolis, lenalidomid se primenjuje oralno u dozi od 25 mg od 1 – 21. dana, a deksametazon se primenjuje oralno ili intravenski u dozi od 40 mg, 1, 8, 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. Treba razmotriti odgovarajuće smanjenje početne doze lenalidomida, u skladu sa preporukama u važećem sažetku karakteristika leka za lenalidomid, na primer za pacijente koji na početku terapije imaju oštećenje funkcije bubrega. Deksametazon treba primeniti 30 minuta do 4 sata pre leka Kyprolis.

Tabela1. Lek Kyprolis u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom

Ciklus 1.

Nedelja 1. Nedelja 2. Nedelja 3. Nedelja 4.

Kyprolis (mg/m2)a Deksametazon (mg)

Dan Dan Dani Dan 1 2 3-7 8 20 20 - 27 40 - - 40

Dan Dani 9 10-14

27 -

- -

Dan Dan Dani Dan Dani 15 16 17-21 22 23-28 27 27 - - -

40 - - 40 -

Lenalidomid 25mg dnevno - -Ciklusi 2. – 12.

Nedelja 1. Nedelja 2. Nedelja 3. Nedelja 4.

Kyprolis (mg/m2)a Deksametazon (mg)

Dan Dan Dani Dan 1 2 3-7 8 27 27 - 27 40 - - 40

Dan Dani 9 10-14

27 -

- -

Dan Dan Dani Dan Dani 15 16 17-21 22 23-28 27 27 - - -

40 - - 40 -

Lenalidomid 25mg dnevno - -Ciklus 13. i nadalje

Nedelja 1. Nedelja 2. Nedelja 3. Nedelja 4.

Kyprolis (mg/m2)a Deksametazon (mg)

Dan Dan Dani Dan 1 2 3-7 8

27 27 - -40 - - 40

Dan Dani 9 10-14

- -

- -

Dan Dan Dani Dan Dani 15 16 17-21 22 23-28 27 27 - - -

40 - - 40 -

Lenalidomid 25mg dnevno - -a Trajanje infuzije je 10minuta i ne menja se tokom režima

Lek Kyprolis u kombinaciji sa deksametazonom

U kombinaciji sa deksametazonom, lek Kyprolis se primenjuje intravenski kao infuzija u trajanju od 30 minuta, tokom dva uzastopna dana, svake nedelje tokom perioda od tri nedelje (1, 2, 8, 9, 15. i 16.dan), nakon čega sledi period mirovanja od 12 dana (17. do 28. dan), kako je prikazano u Tabeli2. Svaki period od 28 dana smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Lek Kyprolis se primenjuje u početnoj dozi od 20 mg/m2 (maksimalna doza 44 mg) u 1. ciklusu 1. i 2.dana. Ako se doza podnosi treba je povećati 8. dana 1. ciklusa do 56 mg/m2 (maksimalna doza 123 mg).

Lečenje se može nastaviti do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

2 od 34

U slučaju kombinacije leka Kyprolis i samo deksametazona, deksametazon se primenjuje oralno ili intravenski u dozi od 20 mg 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22. i 23. dan ciklusa od 28 dana. Deksametazon treba primeniti 30 minuta do

4 sata pre leka Kyprolis.

Tabela2. Lek Kyprolis u kombinaciji samo sa deksametazonom

Ciklus 1.

Nedelja 1. Nedelja 2. Nedelja 3. Nedelja 4.

Kyprolis (mg/m2)a Deksametazon (mg)

Dan Dan Dani 1 2 3-7

20 20 -20 20 -

Dan Dan Dani 8 9 10-14

56 56 -20 20 -

Dan Dan Dani 15 16 17-21 56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 22 23 24-28

- - -

20 20 -

Ciklus 2. i nadalje

Nedelja 1. Nedelja 2. Nedelja 3. Nedelja 4.

Dan Dan Dani 1 2 3-7

Kyprolis (mg/m2)a 56 56 -

Dan Dan Dani 8 9 10-14

56 56 -

Dan Dan Dani 15 16 17-21 56 56 -

Dan Dan Dani 22 23 24-28

- - -

Deksametazon (mg) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -a Trajanje infuzije je 30minuta i ne menja se tokom režima

Lek Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom

U kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom, lekKyprolis se primenjuje intravenski kao infuzija u trajanju od 30 minuta, tokom dva uzastopna dana, svake nedelje tokom perioda od tri nedelje (1, 2, 8, 9, 15. i 16. dan), nakon čega sledi period mirovanja od 12 dana (17. do 28. dan), kako je prikazano u Tabeli3. Svaki period od 28 dana smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Lek Kyprolis se primenjuje u početnoj dozi od 20 mg/m2 (maksimalna doza 44 mg) u 1. ciklusu 1. i 2.dana. Ako se doza podnosi treba je povećati 8. dana 1. ciklusa do 56 mg/m2 (maksimalna doza 123 mg).

Lečenje se može nastaviti do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Deksametazon se primenjuje u dozi od 20 mg oralno ili intravenski1, 2, 8, 9, 15. i 16. dana i u dozi od 40 mg oralno ili intravenski 22. dana svakog ciklusa od 28 dana. Za pacijente starosti > 75godina, primeniti 20 mg deksametazona oralno ili intravenski jednom nedeljno nakon prve nedelje. Deksametazon treba primeniti

30 minuta do 4 sata pre leka Kyprolis.

Daratumumab može da se primenjuje intravenski ili supkutano.

Ako se primenjuje intravenski, daratumumab se daje u dozi od 16 mg/kg stvarne telesne mase; u podeljenoj dozi od 8 mg/kg u 1. ciklusu 1. i2. dana. Daratumumab se nakon toga primenjuje u dozi od 16 mg/kg jednom nedeljno, 8, 15. i22. dana 1. ciklusa i 1, 8,15. i22. dana 2. ciklusa, zatim na svake 2 nedelje tokom 4 ciklusa (od 3. do 6. ciklusa), a nakon toga na svake 4 nedelje tokom preostalih ciklusa ili do progresije bolesti.

Alternativno, daratumumab se može davati supkutano u dozi od 1800 mg 1, 8, 15. i 22. dana 1. ciklusa i 1, 8, 15. i22. dana 2. ciklusa, zatim na svake 2 nedelje tokom 4 ciklusa (od 3. do 6. ciklusa), a nakon toga na svake

4 nedelje tokom preostalih ciklusa ili do progresije bolesti.

Dodatne informacije o upotrebi formulacije za supkutanu primenu potražite u sažetku karakteristika leka za daratumumab.

3 od 34

U danima kada se primenjuje više od jednog od ovih lekova, preporučeni redosled primene je sledeći: deksametazon, lekovi koji se primenjuju pre infuzije za daratumumab (videti odeljak Istovremeno primenjivani lekovi), karfilzomib, daratumumab i lekovi koji se primenjuju posle infuzije za daratumumab (videti odeljak Istovremeno primenjivani lekovi).

Dodatne informacije o primeni potražiti u sažetku karakteristika leka za daratumumab i deksametazon.

Tabela3. Lek Kyprolis u kombinaciji sa deksametazonom i daratumumabom

Ciklus 1.

Nedelja1. Nedelja2. Nedelja3. Nedelja4.

Kyprolis (mg/m2)a

Deksametazon (mg)b

Dan Dan Dani 1 2 3-7

20 20 -

20 20 -

Dan Dan Dani 8 9 10-14

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 15 16 17-21

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 22 23 24-28

- - -

40 - -

Daratumumab (intravenski ILI supkutano)

i.v. primena (mg/kg)

s.c. primena (mg)

8 8 - 16 - - 16 -

1800 - - 1800 - - 1800 -

- 16 - -

- 1800 - -

Ciklus 2.

Nedelja1. Nedelja2. Nedelja3. Nedelja4.

Kyprolis (mg/m2)a

Deksametazon (mg)b

Dan Dan Dani 1 2 3-7

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 8 9 10-14

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 15 16 17-21

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 22 23 24-28

- - -

40 - -

Daratumumab (intravenski ILI supkutano)

i.v. primena (mg/kg)

s.c. primena (mg)

16 - - 16 - - 16 -

1800 - - 1800 - - 1800 -

- 16 - -

- 1800 - -

Ciklusi 3-6.

Nedelja1. Nedelja2. Nedelja3. Nedelja4.

Kyprolis (mg/m2)a

Deksametazon (mg)b

Dan Dan Dani 1 2 3-7

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 8 9 10-14

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 15 16 17-21

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 22 23 24-28

- - -

40 - -

Daratumumab (intravenski ILI supkutano)

i.v. primena (mg/kg)

s.c. primena (mg)

16 - - - - - 16 - - - - -

1800 - - - - - 1800 - - - - -

4 od 34

Ciklus 7. i nadalje

Nedelja1. Nedelja2. Nedelja3. Nedelja4.

Kyprolis (mg/m2)a

Deksametazon (mg)b

Dan Dan Dani 1 2 3-7

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 8 9 10-14

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 15 16 17-21

56 56 -

20 20 -

Dan Dan Dani 22 23 24-28

- - -

40 - -

Daratumumab (intravenski ILI supkutano)

i.v. primena (mg/kg)

s.c. primena (mg)

16 - - - - - - - - - - -

1800 - - - - - - - - - - -

a Trajanje infuzije je 30minuta i ne menja se tokom režima

b Za pacijente starosti > 75 godina deksametazon se primenjuje u dozi od 20mg oralno ili intravenski jednom nedeljno nakon prve nedelje

Istovremeno primenjivani lekovi

Kod pacijenata koji se leče lekom Kyprolis treba razmotriti antivirusno profilaktičko lečenje kako bi se smanjio rizik od reaktivacije virusa herpes zoster (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji se leče lekom Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom, sa lenalidomidom i deksametazonom, ili samo sa deksametazonom preporučuje se primena antitrombotskog profilaktičkog lečenja koje treba zasnovati na proceni postojećih rizika i kliničkog statusa pojedinačnog pacijenta. Za informacije o drugim istovremeno primenjivanim lekovima koji bi mogli biti potrebni, poput antacidnog profilaktičkog lečenja, proverite važeće sažetke karakteristika leka za lenalidomid i deksametazon.

Kod pacijenata koji se leče lekom Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom, potrebno je primeniti lekove pre infuzije kako bi se smanjio rizik od reakcija na daratumumab povezanih sa infuzijom.

Dodatne informacije o istovremeno primenjivanim lekovima, uključujući lekove koji se primenjuju pre i posle infuzije, potražiti u sažetku karakteristika leka za daratumumab.

Hidratacija, praćenje telesnih tečnosti i elektrolita

Pre primene doze u 1. ciklusu potrebna je odgovarajuća hidratacija, posebno kod pacijenata sa visokim rizikom od sindroma lize tumora ili bubrežne toksičnosti. Sve pacijente treba pratiti zbog utvrđivanja preopterećenja volumenom, a potrebe za tečnošću treba prilagoditi potrebama pojedinačnog pacijenata. Kod pacijenata koji na početku terapije imaju insuficijenciju srca ili onih sa rizikom od insuficijencije srca, ukupni volumen tečnosti može se prilagoditi kako je klinički indikovano (videti odeljak4.4).

Preporučena hidratacija uključuje i oralni unos tečnosti (30 mL/kg/dan tokom 48 sati pre 1. dana, 1. ciklusa) i intravenski unos tečnosti (250 mL do 500 mL odgovarajuće intravenske tečnosti pre svake doze u 1. ciklusu). Nakon primene leka Kyprolis u 1.ciklusu, prema potrebi intravenski primenite dodatnih 250 mL ili 500 mL tečnosti. Prema potrebi treba nastaviti sa oralnom i/ili intravenskom hidratacijom u sledećim ciklusima.

Kada se daje u kombinaciji sa intravenskim daratumumabom, oralna i/ili intravenska hidracija nije potrebna u danima kada se daratumumab dozira intravenski.

Tokom lečenja lekom Kyprolis potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u serumu na mesečnom nivou ili češće, kako je klinički indikovano, što će zavisiti od koncentracije kalijuma izmerenih pre početka lečenja, istovremeno primenjivanim lekovima (npr. lekovi za koje je poznato da povećavaju rizik od hipokalemije) i povezanim komorbiditetima.

5 od 34

Preporučena prilagođavanja doze

Dozu treba prilagoditi na osnovu toksičnosti leka Kyprolis. Preporučeni postupci i prilagođavanje doze prikazani su u Tabeli4. Smanjenja nivoa doze prikazana su u Tabeli5.

Tabela4. Prilagođavanje doze tokom lečenja lekom Kyprolis

Hematološka toksičnost

Apsolutni broj neutrofila < 0,5×109/L (videti odeljak4.4)

Febrilna neutropenija Apsolutni broj neutrofila

< 0,5×109/L i oralna temperatura >38,5°C ili u dva uzastopna merenja kroz

2 sata >38,0°C

Broj trombocita < 10× 109/L ili dokaz krvarenja uz

trombocitopeniju (videti

odeljak4.4)

Preporučeni postupci

Prekinite lečenje

- Ako se vrati na vrednosti ≥ 0,5× 109/L, nastavite sa jednakom dozom

Za naknadna smanjenja na vrednosti < 0,5 ×109/L sledite iste preporuke kao što je gore opisano i razmotrite smanjenje doze za 1 nivo prilikom ponovnog uvođenja leka Kyprolisa

Prekinite lečenje

Ako se apsolutni broj neutrofila vrati na početnu vrednost i temperatura se povuče, nastavite lečenje jednakom dozom

Prekinite lečenje

- Ako se vrati na vrednosti ≥ 10 ×109/L i/ili je krvarenje pod kontrolom, nastavite jednakom dozom

Za naknadna smanjenja na vrednosti < 10 × 109/L sledite iste preporuke kao što je gore opisano i razmotrite smanjenje doze za 1 nivo prilikom ponovnog uvođenja leka Kyprolisa

Nehematološka toksičnost (bubrežna) Preporučeni postupci

Kreatinin u serumu jednak ili veći od 2 × početne vrednosti; ili

Klirens kreatinina < 15 mL/min (ili klirens kreatinina smanjen na

≤ 50% od početne vrednosti) ili potreba za dijalizom (videti odeljak4.4)

Druge nehematološke toksičnosti

Prekinite lečenje i nastavite pratiti bubrežnu funkciju (kreatinin u serumu ili klirens kreatinina)

- Nastavite lečenje lekom Kyprolis kada se bubrežna funkcija oporavi na 25% početne vrednosti; razmotrite nastavak lečenja smanjenjem doze za 1 nivoa

Za pacijente na dijalizi koji primaju Kyprolis, dozu treba primeniti nakon postupka dijalize

Preporučeni postupci

Sve druge nehematološke toksičnosti 3. ili4. stepena (videti odeljak4.4)

a Videti Tabelu 5 za smanjenja nivoa doze

Prekinite lečenje do oporavka ili povratka na početno stanje

Razmotrite sledeće planirano lečenje započeti dozom smanjenom za 1 nivoa

Tabela5. Smanjenja nivoa doze za lek Kyprolis

Režim

Kyprolis, lenalidomid i deksametazon

Kyprolis i deksametazon

Kyprolis, daratumumab i deksametazon

Doza leka Kyprolis

27 mg/m2

56 mg/m2

56 mg/m2

Prvo smanjenje doze leka Kyprolis

20 mg/m2

45 mg/m2

45 mg/m2

Drugo smanjenje doze leka Kyprolis

15 mg/m2 a

36 mg/m2

36 mg/m2

Treće smanjenje doze leka Kyprolis

—

27 mg/m2 a

27 mg/m2 a

Napomena: Trajanje infuzije leka Kyprolis ostaje nepromenjeno tokom smanjenja doze a Ako se simptomi ne povuku, prekinuti lečenje lekom Kyprolis

6 od 34

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega bili su uključeni u ispitivanje kombinacije Kyprolis-deksametazon, ali isključeni iz ispitivanja kombinacije Kyprolis-lenalidomid. Stoga, su podaci o primeni leka Kyprolis u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCL<50 mL/min) ograničeni. Potrebno je razmotriti odgovarajuće smanjenje početne doze lenalidomida kod pacijenata koji na početku terapije imaju oštećenje funkcije bubrega, u skladu sa preporukama u sažetku karakteristika leka za lenalidomid.

Na osnovu dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se prilagođavanje početne doze za Kyprolis kod pacijenata koji na početku terapije imaju blago, umereno ili teško oštećenjefunkcijebubrega ili kod pacijenata na hroničnoj dijalizi (videti odeljak5.2). Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze3, incidenca štetnih događaja akutne insuficijencije bubrega bila je veća kod pacijenata sa nižim početnim klirensom kreatinina nego među pacijentima sa višim početnim klirensom kreatinina.

Funkciju bubrega potrebno je proceniti prilikom započinjanja lečenja i pratiti najmanje na mesečnom nivou ili u skladu sa prihvaćenim smernicama kliničke prakse, posebno kod pacijenata sa nižim početnim klirensom kreatinina (CrCL <30mL/min). Potrebno je sprovesti odgovarajuća prilagođavanja doze na osnovu toksičnosti (videti Tabelu 4). Podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata sa početnom vrednosti klirensa kreatitina

< 30 mL/min su ograničeni.

Budući da nije ispitivan klirens koncentracije leka Kyprolis dijalizom, lek treba primeniti nakon dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre bili su isključeni iz ispitivanja kombinacije leka Kyprolis bilo sa lenalidomidom i deksametazonom bilo samo sa deksametazonom.

Farmakokinetika leka Kyprolis nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre. Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjemfunkcije jetre. Međutim, kod pacijenata sa blagim ili umerenim početnim oštećenjem funkcije jetre prijavljena je veća incidenca poremećaja funkcije jetre, neželjenih reakcija stepena ≥ 3 i ozbiljnih neželjenih reakcija, u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijom jetre (videti odeljke4.4 i5.2). Bez obzira na početne vrednosti, treba proceniti enzime jetre i bilirubin prilikom započinjanja lečenja i pratiti tokom lečenja karfilzomibom na mesečnom nivou, a dozu treba prilagoditi u zavisnosti od toksičnosti (videti Tabelu 4). Pacijentima sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre treba posvetiti posebnu pažnju, zbog toga što su podaci o efikasnosti i bezbednosti u ovoj populaciji vrlo ograničeni.

Stariji pacijenti

Sveukupno, u kliničkim studijama je incidenca pojedinih štetnih događaja po ispitaniku (uključujući insuficijenciju srca) bila viša kod pacijenata starosti od ≥ 75 godina u poređenju sa pacijentima starosne dobi od < 75 godina (videti odeljak4.4).

Pedijatrijska populacija

Efikasnosti i bezbednosti leka Kyprolis kod pedijatrijskih pacijenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Kyprolis se primenjuje intravenskom infuzijom. Doza od 20/27 mg/m2 primenjuje se tokom 10 minuta. Doza od 20/56 mg/m2 mora se primeniti tokom 30 minuta.

7 od 34

Lek Kyprolis se ne sme primeniti kao intravenska doza ili bolus injekcija.

Liniju za intravensku primenu treba isprati fiziološkim rastvorom natrijum-hlorida ili 5%-tnim rastvorom glukoze za injekciju neposredno pre i nakon primene leka Kyprolis.

Lek Kyprolis se ne sme mešati niti primenjivati zajedno sa drugim lekovima u infuziji.

Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Žene koje doje (videti odeljak4.6).

S obzirom da se lek Kyprolis primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, proverite njihove sažetke karakteristika leka za informacije o dodatnim kontraindikacijama.

S obzirom da se lek Kyprolis primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, sažeci karakteristika leka tih drugih lekova moraju se proučiti pre započinjanja lečenja lekom Kyprolis s obzirom da se lenalidomid može primenjivati u kombinaciji sa lekom Kyprolis, potrebno je posebnu pažnju obratiti na zahteve za testiranje na trudnoću i prevenciju trudnoće kod primene lenalidomida (videti odeljak4.6).

Poremećaj funkcije srca

Nakon primene leka Kyprolis pojavili su se nova ili pogoršanje postojeće insuficijencije srca (npr. kongestivna insuficijencija srca, edem pluća, smanjena ejekciona frakcija), ishemija i infarkt miokarda. Do smrti uzrokovane zastojem srca došlo je u okviru jednog dana od primene leka Kyprolis i prijavljeni su smrtni ishodi uz insuficijenciju srca i infarkt miokarda. Za moguća dejstva povezana sa dozom, videti odeljak4.8.

S obzirom da je pre doziranja u 1.ciklusu potrebna odgovarajuća hidratacija, sve pacijente treba pratiti zbog utvrđivanja preopterećenja volumenom, posebno pacijente sa rizikom od insuficijencije srca. Kod pacijenata koji na početku terapije imaju insuficijenciju srca ili onih sa rizikom od insuficijencije srca, ukupnivolumen tečnosti može se podesiti kako je klinički indikovano (videti odeljak4.2).

U slučaju srčanih događaja 3. ili 4. stepena prekinite primenu leka Kyprolis do oporavka i razmotrite ponovno uvođenje leka Kyprolis uz smanjenje doze za 1 nivo, u zavisnosti od procene koristi i rizika (videti odeljak4.2).

Rizik od insuficijencije srca veći je kod starijih pacijenata (≥75godina). Rizik insuficijencije srca takođe je povećan kod pacijenata azijatskog porekla.

Preporučuje se temeljna procena faktora rizika kardiovaskularnih oboljenja pre početka lečenja.

Pacijenti sa insuficijencijom srca NYHA (engl. New York Heart Association) klase III i IV, nedavnim infarktom miokarda i abnormalnostima u sprovođenju srčanog ritma, a koje se ne drže pod kontrolom lekovima nisu bili podobni za učestvovanje u kliničkim studijama. Kod ovih pacijenata može biti povećan rizik od srčanih komplikacija. Kod pacijenata sa znakovima ili simptomima insuficijencije srca NYHA klase III ili IV, nedavnom istorijom infarkta miokarda (u poslednja 4 meseca) i pacijenata sa nekontrolisanom anginom ili aritmijama treba sprovesti sveobuhvatnu kardiološku procenu pre početka primene leka Kyprolis. Ta procena bi trebala da optimizuje status pacijenata, uz posebnu pažnju usmerenu na kontrolu krvnog pritiska i telesne tečnosti. Posledično, ovim pacijentima je potrebno pomno praćenje i poseban oprez.

8 od 34

Elektrokardiografske promene

U kliničkim ispitivanjima i u periodu postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi produženja QT intervala. Slučajevi ventrikularne tahikardije prijavljeni su kod pacijenata koji su primali lek Kyprolis.

Plućna toksičnost

Kod pacijenata lečenih lekom Kyprolis bilo je pojava akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), akutne respiratorne insuficijencije i akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti poput pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Procenite pacijenta i prekinite primenu leka Kyprolis do oporavka i razmotrite ponovnu primenu leka Kyprolis u skladu sa procenom odnosa koristi i rizika (videti odeljak4.2).

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lekom Kyprolis prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Procenite pacijente prema potrebi. Prekinite primenu leka Kyprolis u slučaju plućne hipertenzije do oporavka pacijenta ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primenu leka Kyprolis u skladu sa procenom odnosa koristi i rizika (videti odeljak4.2).

Dispneja

Kod pacijenata lečenih lekom Kyprolis često su bili prijavljivani slučajevi dispneje. Procenite dispneju kako biste isključili poremećaje srca i pluća, uključujući insuficijenciju srca i plućne sindrome. Prekinite primenu leka Kyprolis u slučaju dispneje3. ili 4. stepena do oporavka ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primenu leka Kyprolis u skladu sa procenom odnosa koristi i rizika (videti odeljke4.2 i4.8).

Hipertenzija

Prilikom primene leka Kyprolis bila je zapažena hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu i urgentno stanje. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Hipertenzija je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primali lek Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom u studiji20160275. Preporučeno je kontrolisati hipertenziju pre početka i tokom lečenja. Sve pacijente potrebno je rutinski proceniti na hipertenziju dok se leče lekom Kyprolis i prema potrebi ih lečiti. Ako se hipertenzija ne može kontrolisati, dozu leka Kyprolis treba smanjiti. U slučaju hipertenzivne krize, prekinite primenu leka Kyprolis do oporavka ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primenu leka Kyprolis u skladu sa procenom odnosa koristi i rizika (videti odeljak4.2).

Akutna insuficijencije bubrega

Kod pacijenata koji su primali lek Kyprolis prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije bubrega. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Akutna insuficijencija bubrega češće je prijavljivana kod pacijenata sa uznapredovalim recidivirajućim i refraktornim multiplim mijelomom koji su primali monoterapiju lekom Kyprolis. U kliničkim ispitivanjima faze3, incidenca štetnih događaja akutne insuficijencije bubrega bila je veća kod ispitanika sa nižim početnim klirensom kreatinina nego među ispitanicima sa višim početnim klirensom kreatinina. Kod većine pacijenata, klirens kreatinina je bio stabilan tokom vremena. Funkciju bubrega potrebno je pratiti najmanje na mesečnom nivou ili u skladu sa prihvaćenim smernicama kliničke prakse, posebno kod pacijenata sa nižim početnim klirensom kreatinina. Prema potrebi smanjite dozu ili prekinite primenu (videti odeljak4.2).

Sindrom lize tumora

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan lek Kyprolis prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome,TLS), uključujući one sa smrtnim ishodom. Potrebno je uzeti u obzir da su pacijenti sa velikim

9 od 34

tumorskim opterećenjem pod većim rizikom za nastanak TLS-a. Osigurajte dovoljnu hidrataciju pacijenata pre primene leka Kyprolis u 1.ciklusu, a u sledećim ciklusima prema potrebi (videti odeljak4.2). Kod pacijenata sa visokim rizikom od TLS-a treba razmotriti primenu lekova za sniženje mokraćne kiseline. Tokom lečenja, pacijente je potrebno pratiti radi dokaza TLS-a, što uključuje redovna merenja elektrolita u serumu, i hitno zbrinuti. Prekinite primenu leka Kyprolis dok se TLS ne razreši (videti odeljak4.2).

Reakcije povezane sa infuzijom

Reakcije povezane sa infuzijom, uključujući i po život opasne reakcije, prijavljene su kod pacijenata kod kojih je primenjivan lek Kyprolis. Simptomi mogu uključivati temperaturu, jezu, artralgiju, mijalgiju, crvenila lica, edem lica, povraćanje, slabost, nedostatak vazduha, hipotenziju, sinkopu, bradikardiju, stezanje u grudima ili anginu. Ove reakcije se mogu pojaviti neposredno nakon ili do 24 sata nakon primene leka Kyprolis. Deksametazon je potrebno primeniti pre leka Kyprolis kako bi se smanjila incidenca i težina reakcija (videti odeljak4.2).

Krvarenje i trombocitopenija

Kod pacijenata lečenih lekom Kyprolis prijavljeni su slučajevi krvarenja (npr. gastrointestinalno, pulmonalno ili intrakranijalno krvarenje), često povezani sa trombocitopenijom. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod (videti odeljak4.8).

Lek Kyprolis uzrokuje trombocitopeniju sa najnižim vrednostima trombocita zapaženim8. ili 15. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu uz oporavak na početne vrednosti broja trombocita do početka sledećeg ciklusa (videti odeljak4.8). Broj trombocita potrebno je često pratiti tokom primene leka Kyprolis. Prema potrebi smanjite dozu ili obustaviti primenu (videti odeljak4.2).

Slučajevi venske tromboembolije

Slučajevi venske tromboembolije, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata kod kojih je primenjivan lek Kyprolis.

Pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu – potrebno je pažljivo pratiti. Potrebno je preduzeti mere kako bi se svi promenjivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija) sveli na najmanji mogući nivo. Potreban je oprez prilikom istovremene primene drugih lekova koji mogu povećati rizik od tromboze (npr. lekovi koji stimuliraju eritropoezu ili hormonska supstituciona terapija). Savetuju se pacijenti i lekari da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente je potrebnouputiti da potraže pomoć lekara ako se razviju simptomi poput otežanog disanja, bola u grudima, hemoptize i boli ili oticanja ruku ili nogu.

Tromboprofilaksu je potrebno razmotriti na osnovu procene koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Hepatotoksičnost

Prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre, uključujući i one sa smrtnim ishodom. Lek Kyprolis može uzrokovati povišenje vrednosti serumskih transaminaza (videti odeljak4.8). Prema potrebi smanjite dozu ili prekinite primenu (videti odeljak4.2). Bez obzira na početne vrednosti, treba pratiti enzime jetre i bilirubin na početku lečenja i tokom lečenja karfilzomibom na mesečnom nivou.

Trombotična mikroangiopatija

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan lek Kyprolis prijavljeni su slučajevi trombotične mikroangiopatije, uključujući trombotičnu trombocitopeničnu purpuru i hemolitično-uremični sindrom (TTP/HUS). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Pacijente treba potrebno pratiti radi znakova i simptoma TTP-a/HUS-a. Ako se sumnja na tu dijagnozu, prekinite primenu leka Kyprolis i procenite pacijenata za mogući TTP/HUS. Ako se

10 od 34

isključi dijagnoza TTP-a/HUS-a, može se ponovo započeti sa primenom leka Kyprolis. Nije poznata sigurnost ponovne primene leka Kyprolis kod pacijenata kod kojihje prethodno došlo do TTP-a/HUS-a.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Kod pacijenata lečenih lekom Kyprolis prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES, ranije zvan i sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), je redak neurološki poremećaj u kojem se mogu javiti epileptični napadi, glavobolja, letargija, konfuzija, slepilo, poremećaji svesti i drugi poremećaji vida i neurološki poremećaji, zajedno sa hipertenzijom, a dijagnoza se potvrđuje slikovnim neuro-radiološkim snimanjem. Potrebno je prekinuti primenu leka Kyprolis ako se sumnja na PRES. Nije poznata sigurnost ponovne primene leka Kyprolis kod pacijenata kod kojih je prethodno došlo do PRES-a.

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)

Zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV) kod pacijenata koji su primali karfilzomib.

Svi pacijenti moraju da se testiraju na HBV pre početka lečenja karfilzomibom. Za pacijente sa pozitivnom serologijom na HBV treba razmotriti profilaktičko lečenje antiviroticima. Potrebno ih je pratiti radi kliničkih i laboratorijskih znakova reaktivacije HBV-a tokom i nakon završetka lečenja. Po potrebi se treba savetovati sa stručnjacima za lečenje infekcije HBV-om. Sigurnost nastavka lečenja karfilzomibom nakon postizanja odgovarajuće kontrole reaktivacije HBV-a nije poznata. Stoga o nastavku terapije treba razgovarati sa stručnjacima za lečenje infekcije HBV-om.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata koji su primali karfilzomib i koji su se prethodno ili istovremeno lečili imunosupresivima.

Pacijente koji primaju karfilzomib treba pratiti kako bi se uočila pojava novih ili pogoršavajućih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova i simptoma koji mogu upućivati na PML kao deo diferencijalne dijagnoze poremećaja centralnog nervnog sistema.

Ako se sumnja na PML, dalja primjna mora se obustaviti dok specijalista ne isključi PML odgovarajućim dijagnostičkim ispitivanjem. Ako se PML potvrdi, lečenje karfilzomibom se mora trajno prekinuti.

Kontracepcija

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu (i/ili njihovi partneri) moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije tokom i jedan mesec nakon lečenja. Muški pacijenti moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije tokom i 3 meseca nakon lečenja, ako je njihova partnerka trudna ili u reproduktivnom periodu, a ne koristi efikasnu kontracepciju (videti odeljak4.6). Karfilzomib može smanjiti delotvornost oralnih kontraceptiva (videti odeljak4.5).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži 216 mg natrijuma po bočici od 60 mg, što odgovara 11% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

11 od 34

Sadržaj ciklodekstrina

Ovaj lek sadrži 3000 mg ciklodekstrina (betadeks sulfobutiletar-natrijum) po bočici od 60 mg, što odgovara 88 mg/kg za odraslu osobu od 70 kg.

Karfilzomib se primarno metaboliše putem aktivnosti peptidaze i epoksid hidrolaze, a kao rezultat toga, nije verovatno da će na farmakokinetički profil karfilzomiba uticati istovremena primena inhibitora i induktora citohroma P450.

In vitro ispitivanja upućuju na to da karfilzomib nije indukovao humani CYP3A4 u kulturi humanih hepatocita. Klinička studija u kojoj je kao CYP3A proba korišten oralno primenjen midazolam, sprovedena sa karfilzomibom u dozi od 27 mg/m2 (infuzija u trajanju od 2 do 10 minuta), pokazala je da na farmakokinetiku midazolama ne utiče istovremena primena karfilzomiba, ukazujući da se ne očekuje da će karfilzomib inhibirati metabolizam CYP3A4/5 supstrata i da nije induktor CYP3A4 kod ljudi. Nije sprovedena klinička studija sa dozom od 56 mg/m2. Međutim, nije poznato da li je karfilzomib induktor pri terapijskim koncentracijama CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2B6. Potreban je oprez kada se karfilzomib primenjuje u kombinaciji sa lekovima koji su supstrati ovih enzima, kao što su oralni kontraceptivi. Treba preduzeti efikasne mere za prevenciju trudnoće (videti odeljak4.6 i važeći sažetak karakteristika leka za lenalidomid), a u slučaju da pacijent uzima oralne kontraceptive treba primeniti alternativne efikasne metode kontracepcije.

Karfilzomib ne inhibira CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 in vitro, stoga se ne očekuje da će, kao posledica inhibicije, uticati na izloženost lekovima koji su supstrati ovih enzima.

Karfilzomib je supstrat P-glikoproteina (P-gp), ali ne i BCRP-a. Međutim, s obzirom da se Kyprolis primenjuje intravenski i opsežno se metabolizuje, nije verovatno da će na farmakokinetički profil karfilzomiba uticati inhibitori ili induktori P-gp-a ili BCRP-a. In vitro, pri koncentracijama (3 mikroM) koje su niže od onih očekivanih za terapijske doze, karfilzomib je inhibirao efluksni transport digoksina, supstrata P-gp-a, za 25%. Potreban je oprez kada se karfilzomib primenjuje u kombinaciji sa supstratima P-gp-a (npr. digoksin, kolhicin).

In vitro, karfilzomib inhibira OATP1B1 uz IC50 = 2,01mikroM, dok nije poznato da li karfilzomib može ili ne može da inhibira i druge transportere OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 i BSEP na sistemskom nivou. Karfilzomib ne inhibira humani UGT2B7, ali inhibira humani UGT1A1 uz IC50 vrednosti od5,5 mikroM. Ipak, uzimajući u obzir brzu eliminaciju karfilzomiba, posebno brz pad sistemske koncentracije 5 minuta nakon završetka infuzije, rizik od klinički relevantnih interakcija sa supstratima OATP1B1 i UGT1A1 verovatno je nizak.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu lečene lekom Kyprolis (i/ili njihovi partneri) moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije tokom i jedan mesec nakon lečenja.

Ne može se isključiti mogućnost smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva tokom lečenja karfilzomibom (videti odeljak4.5). Dodatno, zbog povećanog rizika od venskih tromboembolijskih događaja povezanih sa primenom karfilzomiba, žene bi trebalo da izbegavaju primenu hormonskih kontraceptiva povezanih sa rizikom od tromboze tokom lečenja karfilzomibom (videti odeljke4.4 i4.8). Ako pacijentkinja trenutno primenjuje oralne kontraceptive ili hormonsku metodu kontracepcije povezanu sa rizikom od tromboze, trebalo bi da pređe na alternativne efikasne metode kontracepcije.

12 od 34

Muški pacijenti moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije tokom i 3 meseca nakon lečenja, ako jenjihova partnerka trudna ili je u reproduktivnom periodu i ne koristi efikasnu kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka o primeni karfilzomiba kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3).

Na osnovu mehanizma delovanja i rezultata ispitivanja na životinjama, lek Kyprolis može da ima štetan uticaj na fetus kada se primenjuje kod trudnica. Lek Kyprolis se ne sme primenjivati tokom trudnoće osim ako potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se Kyprolis primenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja postane trudna tokom primene ovog leka, treba je upoznati sa potencijalnim opasnostima za fetus.

Lenalidomid je strukturno povezan sa talidomidom. Talidomid je poznato teratogena aktivna supstanca kod ljudi, koja uzrokuje teške urođene mane opasne po život. Ako se lenalidomid primenjuje tokom trudnoće, očekuje se teratogeni efekat lenalidomida kod ljudi. Uslovi Programa prevencije trudnoće za lenalidomid moraju se ispuniti za sve pacijentkinje, osim za one za koje postoje pouzdani dokazi da nemaju reproduktivnog potencijala. Molimo, pogledajte važeći sažetak karakteristika leka za lenalidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se karfilzomib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. S obzirom na njegova farmakološka svojstva, ne može se isključiti rizik za odojče. Stoga je, kao mera predostrožnosti, dojenje kontraindikovano tokom i najmanje 2 dana nakon lečenja lekom Kyprolis.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti u životinja (videti odeljak5.3).

Lek Kyprolis malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U kliničkim studijama zapaženisu umor, vrtoglavica, nesvestica, zamagljen vid, somnolencija i/ili smanjenje krvnog pritiska. U slučaju da se kod pacijenata lečenih lekom Kyprolis javi bilo koji od ovih simptoma, treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje se mogu javiti tokom primene leka Kyprolis uključuju: insuficijenciju srca, infarkt miokarda, srčani zastoj, ishemiju miokarda, intersticijalnu bolest pluća, pneumonitis, akutni respiratorni distres sindrom, akutnu respiratornu insuficijenciju, plućnu hipertenziju, dispneju, hipertenziju uključujući hipertenzivnu krizu, akutno oštećenjebubrega, sindrom lize tumora, reakcije povezane sa infuzijom, gastrointestinalno krvarenje, intrakranijalno krvarenje, pulmonalno krvarenje, trombocitopeniju, insuficijenciju jetre, reaktivaciju virusa hepatitisa B, PRES, trombotičnu mikroangiopatiju i TTP/HUS. U kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis kardiološka toksičnost i dispneja obično su se javile rano u toku lečenja lekom Kyprolis (videti odeljak4.4). Najčešće neželjene reakcije (javljaju se kod > 20% ispitanika) bile su: anemija, umor, trombocitopenija, mučnina, dijareja, pireksija, dispneja, infekcije respiratornog sistema, kašalj i neutropenija.

13 od 34

Nakon početnih doza karfilzomiba od 20 mg/m2, doza je povećana na 27 mg/m2 u ispitivanju PX-171-009 i na 56 mg/m2 u ispitivanju 2011-003 (videti odeljak5.1). Poređenje ispitivanja sa osvrtom na neželjene reakcije koje su se dogodile u Kd (Kyprolis i deksametazon) grupi ispitivanja 2011-003 u poređenju sa KRd (Kyprolis, lenalidomid i deksametazon) grupom u ispitivanju PX-171-009 ukazuje na moguću povezanost doze sa sledećim neželjenim reakcijama: insuficijencija srca (Kd8,2%, KRd6,4%), dispneja (Kd30,9%, KRd22,7%), hipertenzija (Kd25,9%, KRd15,8%) i plućna hipertenzija (Kd1,3%, KRd0,8%).

U studiji 20160275 (videti odeljak5.1), u kojoj se primena leka Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom (KdD) poredila sa primenom leka Kyprolis u kombinaciji sa deksametazonom (Kd), smrtni ishod usled neželjenih događaja u roku od 30 dana od poslednje doze studijske terapije nastupio je kod 10% pacijenata u KdD grupi, u poređenju sa 5% pacijenata u Kd grupi. Najčešći uzrok smrti koja je nastupila kod pacijenata u ove dve grupe (KdD naspram Kd) bile su infekcije (5% naspram 3%). Rizik od smrtonosnih neželjenih događaja uzrokovanih lečenjem bio je viši kod ispitanika starosti ≥ 65 godina. Ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 56% pacijenata u KdD grupi i 46% pacijenata u Kd grupi. Najčešći ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni u KdD grupi u poređenju sa Kd grupom bili su anemija (2% naspram 1%), dijareja (2% naspram 0%), pireksija (4% naspram 2%), pneumonija (12% naspram 9%), grip (4% naspram 1%), sepsa (4% naspram 1%) i bronhitis (2% naspram0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su prikazane ispod prema klasifikaciji sistema organa i prema kategoriji učestalosti (Tabela 6). Kategorije učestalosti određene su prema gruboj stopi incidence prijavljene za svaku neželjenu

reakciju u zbirnom skupu podataka iz kliničkih ispitivanja (n= 3878). Unutar svake klasifikacije sistema organa i kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene od ozbiljnih do blagih.

Tabela6. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasifikacija sistema organa (MedDRA) Infekcije i infestacije

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često (≥ 1/10)

Pneumonija Infekcija respiratornog sistema

Trombocitopenija Neutropenija Anemija Limfopenija Leukopenija

Često

(≥ 1/100 do <1/10)

Sepsa Infekcija pluća Grip

Herpes zoster* Infekcija mokraćnog sistema

Bronhitis Gastroenteritis Virusna infekcija Nazofaringitis Rinitis

Febrilna neutropenija

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

Kolitis uzrokovan bakterijom Clostridium difficile

Infekcija citomegalovirusom Reaktivacija virusa hepatitisa B

Preosetljivost na lek

HUS TTP

Retko

(≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Trombotična mikroangiopatija

14 od 34

Klasifikacija sistema organa (MedDRA) Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često (≥ 1/10)

Hipokalemija Smanjen apetit

Nesanica

Vrtoglavica Periferna neuropatija Glavobolja

Hipertenzija

Dispneja Kašalj

Povraćanje Proliv Konstipacija Bol u abdomenu Mučnina

Često

(≥ 1/100 do <1/10)

Dehidratacija Hiperkalemija Hipomagnezemija Hiponatremija Hiperkalcemija Hipokalcemija Hipofosfatemija Hiperurikemija Hipoalbuminemija Hiperglikemija Anksioznost Konfuzno stanje Parestezija Hipoestezija

Katarakta Zamagljen vid Tinitus

Insuficijencija srca Infarkt miokarda Atrijalna fibrilacija Tahikardija Smanjena ejekciona frakcija

Palpitacije Duboka venska tromboza Hipotenzija Navala crvenila Plućna embolija Edem pluća Epistaksa Orofaringealna bol Disfonija

Vizing

Plućna hipertenzija

Gastrointestinalno krvarenje Dispepsija Zubobolja

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) Sindrom lize tumora

Intrakranijalno krvarenje Cerebrovaskularni insult

PRES

Srčani zastoj Kardiomiopatija Ishemija miokarda Perikarditis Perikardni izliv Ventrikularna tahikardija Hipertenzivna kriza

Krvarenje

ARDS Akutna respiratorna insuficijencija Pulmonalno krvarenje Intersticijalna bolest pluća Pneumonitis

Gastrointestinalna perforacija

Akutni pankreatitis

Retko

(≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Hipertenzivna urgentna stanja

15 od 34

Klasifikacija sistema organa (MedDRA) Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije

Veoma često (≥ 1/10)

Bol u leđima Artralgija

Bol u ektremitetima Mišićni spazam

Povišen kreatinin u krvi

Pireksija Periferni edem Astenija

Umor Jeza

Često

(≥ 1/100 do <1/10)

Povišena vrednost alanin aminotransferaze Povišena vrednost aspartat aminotransferaze Povišena vrednost gama-glutamil transferaze Hiperbilirubinemija Osip

Pruritus Eritem Hiperhidroza

Mišićno-koštani bol Mišićno-koštani bol u grudima Kostobolja Mijalgija

Mišićna slabost Akutna povreda bubrega Insuficijencija bubrega

Oštećenje bubrega Smanjen bubrežni klirens kreatinina Bol u grudima Bol

Reakcije na mestu primene infuzije Bolest slična gripu Malaksalost Povišena koncentracija

c-reaktivnog proteina Povišena koncentracija mokraćne kiseline u krvi

Reakcije povezane sa infuzijom

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

Insuficijencija jetre Holestaza

Sindrom višestruke organske insuficijencije

Retko

(≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Angioedem

* Učestalost je izračunata na osnovu podataka iz kliničkih studija u kojima je većina pacijenata koristila profilaksu

Opis odabranih neželjenih reakcija

Insuficijencija srca, infarkt miokarda i ishemija miokarda

U kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis, insuficijencija srca je bila prijavljena kod otprilike 5% ispitanika (otprilike 3% ispitanika imalo je događaj ≥ 3), infarkt miokarda je bio prijavljen kod otprilike 1% ispitanika

16 od 34

(otprilike 1% ispitanika imalo je događaj ≥ 3), a ishemija miokarda je bila prijavljena kod < 1% ispitanika (< 1% ispitanika imalo je događaj ≥ 3). Ovi događaji su se obično javljali rano u toku lečenja lekom Kyprolis

(< 5 ciklusa).

U studiji20160275, ukupna incidenca srčanih poremećaja (bilo kog i svih stepena) u podgrupi pacijenata sa vaskularnim poremećajima na početku terapije ili hipertenzijom na početku terapije bila je 29,9% naspram 19,8% (KdD naspram Kd), odnosno 30,6% naspram 18,1%. Incidenca srčanih događaja sa smrtnim ishodom iznosila je 1,9% naspram 0,0% (KdD naspram Kd), odnosno 1,5% naspram 0,0%. Ni jedan jedini tip srčanog događaja nije bio zaslužan za razliku prijavljenu između KdD i Kd grupe u podgrupi pacijenata sa vaskularnim poremećajima na početku terapije ili hipertenzijom na početku terapije.

Za kliničko lečenje srčanih poremećaja tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak4.4.

Dispneja

U kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis dispneja je prijavljena kod otprilike 24% ispitanika. Većina neželjenih reakcija dispneje nije bila ozbiljna (< 5% ispitanika imalo je događaj ≥ 3), povukle su se i retko su rezultirale prekidom lečenja, a javljale su se rano u toku ispitivanja (<3 ciklusa). Za kliničko lečenje dispneje tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak4.4.

Hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu

Nakon primene leka Kyprolis bilo je pojava hipertenzivne krize (hipertenzivne urgencije ili hipertenzivnih urgentnih stanja). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. U kliničkim ispitivanjima, hipertenzivni štetni događaji javili su se kod otprilike 21% ispitanika i 8% ispitanika imalo je događaj hipertenzije ≥3, dok se hipertenzivna kriza javila kod < 0,5% ispitanika. Incidenca hipertenzivnih štetnih događaja bila je slična kod pacijenata sa ili bez prethodne anamneze hipertenzije. Za informacije o lečenju hipertenzije tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak4.4.

Trombocitopenija

U kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis trombocitopenija je prijavljena kod otprilike 33% ispitanika, a otprilike 20% ispitanika imalo je događaj ≥ 3. U studiji20160275, incidenca trombocitopenije ≥ 3 iznosila je 24,4% u KdD grupi i 16,3% u Kd grupi. Kyprolis uzrokuje trombocitopeniju inhibirajući stvaranje trombocita iz megakariocita, što je rezultiralo klasičnom cikličkom trombocitopenijom sa najnižim vrednostima trombocita 8. ili 15. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu i obično je povezana sa oporavkom na početne vrednosti do

početka sledećeg ciklusa. Za kliničko lečenje trombocitopenije tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak4.4.

Događaji venske tromboembolije

Slučajevi venske tromboembolije, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodima, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali lek Kyprolis (videti odeljak4.4). Ukupna incidenca događaja venske tromboembolije bila je viša u grupama koje su primale Kyprolis u tri ispitivanja faze3. U ispitivanju

PX-171-009, incidenca događaja venske tromboembolije bila je 15,6% u KRd grupi a 9,0% u Rd grupi. Događaji venske tromboembolije ≥ 3 prijavljeni su u 5,6% pacijenata u KRd grupi i u 3,9% pacijenata u Rd grupi. U ispitivanju 2011-003, incidenca događaja venske tromboembolije bila je 12,5% u Kd grupi, a 3,3% u grupi lečenoj bortezomibom i deksametazonom (Vd grupa). Događaji venske tromboembolije ≥3 prijavljeni su kod 3,5% pacijenata u Kd grupi i 1,8% pacijenata u Vd grupi. U studiji20160275, incidenca događaja venske tromboembolije bila je 6,2% u KdD grupi, a 11,1% u Kd grupi. Događaji venske tromboembolije ≥ 3 prijavljeni su kod 1,9% pacijenata u KdD grupi i 6,5% pacijenata u Kd grupi.

Insuficijencija jetre

Slučajevi insuficijencije jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeni su kod < 1% ispitanika u kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis. Za kliničko lečenje hepatotoksičnosti tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak4.4.

17 od 34

Periferna neuropatija

U randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju kod pacijenata koji su primali lek Kyprolis u dozi od 20/56 mg/m2 primenjen infuzijom u trajanju od 30minuta, u kombinaciji sa deksametazonom (Kd grupa, n= 464), naspram kombinacije bortezomiba i deksametazona (Vd grupa, n= 465), slučajevi periferne neuropatije 2. i višeg stepena prijavljeni su kod 7% pacijenata sa recidivirajućim multiplim mijelomom u Kd grupi u poređenju sa 35% pacijenata u Vd grupi u vreme prethodno planirane OS analize. U studiji20160275, slučajevi periferne neuropatije 2. ili višeg stepena prijavljeni su kod 10,1% pacijenata sa recidivirajućim multiplimmijelomom u KdD grupi u poređenju sa 3,9% u Kd grupi.

Reakcije povezane sa infuzijom

U studiji20160275, rizik od reakcija povezanih sa infuzijom bio je viši kada se karfilzomib primenjivao sa daratumumabom.

Infekcije respiratornog sistema

U studiji20160275, infekcije respiratornog sistema prijavljene kao ozbiljne neželjene reakcije javile su se u svakoj terapijskoj grupi (27,6% u KdD grupi i 15,0% u Kd grupi). U studiji20160275, pneumonija prijavljena kao ozbiljna neželjena reakcija javila se u svakojterapijskoj grupi (15,3% u KdD grupi i 9,8% u Kd grupi). Smrtni ishod imalo je 1,3% događaja u KdD grupi, a 0% u Kd grupi.

Sekundarni primarni maligniteti

U studiji20160275, sekundarni primarni maligniteti prijavljeni su u svakoj terapijskoj grupi (1,9%u KdD grupi i 1,3% u Kd grupi).

Oportunističke infekcije

U studiji20160275, oportunističke infekcije prijavljene su u svakoj terapijskoj grupi (9,4% u KdD grupi i 3,9% u Kd grupi). Oportunističke infekcije, koje su se javile kod ≥1% ispitanika u KdD grupi, obuhvatale su herpes zoster, oralnu kandidijazu, oralni herpes i herpes simpleks.

Reaktivacija hepatitisa B

U studiji20160275, incidenca reaktivacije hepatitisa B bila je 0,6% u KdD grupi naspram 0% u Kd grupi.

Druge posebne populacije

Stariji pacijenti

Sveukupno, incidenca određenih štetnih događaja kod ispitanika (uključujući srčane aritmije, insuficijenciju srca (videti odeljak4.4), dispneju, leukopeniju i trombocitopeniju) u kliničkim studijama leka Kyprolis bila je viša za pacijente starosti ≥ 75 godina u poređenju sa pacijentima starosti < 75godina.

U studiji20160275, 47% od 308 pacijenata koji su primali KdD u dozi od 20/56 mg/m2 dvaput nedeljno bilo je starosti ≥ 65 godina. U KdD grupi studije, neželjeni događaji sa smrtnim ishodom uzrokovani lečenjem javili su se kod 6% pacijenata starosti < 65godina i 14% pacijenata starosti ≥ 65 godina. U Kd grupi, ovi događaji su se javili kod 8% pacijenata starosti < 65godina i 3% pacijenata starosti ≥ 65 godina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

18 od 34

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Trenutno nema dovoljno informacija za donošenje zaključaka o bezbednosti doza viših od onih procenjenih u kliničkim ispitivanjima. Akutna pojava jeze, hipotenzija, insuficijencija bubrega, trombocitopenija i limfopenija prijavljeni su nakon što je greškom primenjena doza leka Kyprolis od 200 mg.

Ne postoji poznati specifični antidot za predoziranje karfilzomibom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti, posebno zbog mogućih neželjenih reakcija na lek Kyprolis navedenih u odeljku 4.8.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XG02

Mehanizam dejstva

Karfilzomib je tetrapeptidni epoksiketonski inhibitor proteazoma koji se selektivno i ireverzibilno vezuje na aktivno mesto 20S proteazoma koje sadrži N-terminalni treonin, centralnu proteolitičku česticu unutar 26S proteazoma, dok prema drugim klasama proteaza pokazuje nikakvu ili vrlo malu aktivnost. Karfilzomib je imao antiproliferativno i proapoptotičko delovanje u pretkliničkim modelima hematoloških tumora. Kod životinja, karfilzomib je inhibirao aktivnost proteazoma u krvi i tkivima i odložio rast tumora u modelima multiplog mijeloma. In vitro, pokazalo se da je karfilzomib minimalno neurotoksičan i da ima minimalnu reakciju na

ne-proteazomske proteaze.

Farmakodinamskodejstvo

Intravenska primena karfilzomiba dovela je do supresije proteazomske aktivnosti nalik himotripsinu (engl. chymotrypsin-like, CT-L), mereno u krvi jedan sat nakon prve doze. Doze od ≥ 15 mg/m2 dosledno su dovodile do (≥ 80%) inhibicije proteazomske CT-L aktivnosti. Dodatno, primena karfilzomiba u dozi od 20 mg/m2 dovela je do inhibicije latentnog membranskog proteina 2 (engl. latent membrane protein 2, LMP2), odnosno inhibicije multikatalitičnih endopeptidaza kompleksu sličnih (engl. multicatalytic endopeptidase complex-like 1, MECL1) podjedinica imuno-proteazoma u rasponu od 26% do 32%, odnosno 41% do 49%. Inhibicija proteazoma održala se tokom ≥ 48 sati nakon prve doze karfilzomiba u svakoj nedelji doziranja. Kombinovana primena sa lenalidomidom i deksametazonom nije uticala na inhibiciju proteazoma.

Pri višoj dozi od 56 mg/m2, ne samo da je u poređenju sa dozama od 15 do 20 mg/m2 postojala veća inhibicija CT-L podjedinica (≥ 90%), već je postojala i veća inhibicija drugih proteazomskih podjedinica (LMP7, MECL1, i LMP2). Pri dozi od 56 mg/m2, u poređenju sa dozama od 15 do 20 mg/m2, povećanje inhibicije iznosilo je približno 8% za podjedinicu LMP7, 23% za podjedinicu MECL1 i 34% za podjedinicu LMP2. Slična inhibicija proteazoma karfilzomibom postignuta je primenom 2 do 10-minutne i 30-minutne infuzije za 2 doze (20 i

36 mg/m2) pri kojima je lek testiran.

19 od 34

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Kyprolis u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom u lečenju pacijenata sa recidivirajućim multiplim mijelomom –ispitivanje PX-171-009 (ASPIRE)

Bezbednost i efikasnost leka Kyprolis procenjene su u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju na 792 pacijenta sa recidivirajućim multiplim mijelomom. U ispitivanju je procenjeno kombinovano lečenje lekom Kyprolis, lenalidomidom i deksametazonom u poređenju sa lečenjem samo lenalidomidom i deksametazonom, uz randomizaciju 1:1.

Ovo ispitivanje procenjivalo je lek Kyprolis u početnoj dozi od 20 mg/m2, koja je povišena na 27 mg/m2 8. dana 1. ciklusa, primenjena infuzijom u trajanju od 10 minuta, dvaput nedeljno tokom 3 od 4 nedelje. Lek Kyprolis je primenjivan maksimalno 18 ciklusa, osim ako primena nije prekinuta ranije zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primena lenalidomida i deksametazona mogla se nastaviti do progresije ili neprihvatljive toksičnosti.

Iz studije su bili isključeni pacijenti sa sledećim: brzina klirensa kreatinina < 50mL/min, kongestivna insuficijencija srca NYHA klase III do IV ili infarkt miokarda tokom poslednja 4 meseca, progresija bolesti tokom lečenja režimom koji sadrži bortezomib, ili progresija bolesti tokom prva tri meseca od započinjanja lečenja lenalidomidom i deksametazonom, ili progresija bolesti u bilo kom trenutku lečenja lenalidomidom ili deksametazonom ako je to bila poslednja linija lečenja. Kriterijumi podobnosti za ispitivanje omogućili su uključivanje u ispitivanje maloj podgrupi pacijenata sa mijelomom otpornim na bortezomib (n= 118) ili lenalidomid (n= 57). Uključeni ispitanici bili su definisani kao otporni na lečenje ako su ispunjavali jedan od sledeća tri kriterijuma: izostanak odgovora (< minimalni odgovor) na bilo koji režim; progresija bolesti tokom bilo kog režima; ili progresija bolesti unutar 60 dana od završetka bilo kog režima. Ovim ispitivanjem se nije procenio odnos koristi i rizika u široj refraktornoj populaciji.

Status bolesti i ostale početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između dve grupe, uključujući starost (64 godine, u rasponu 31 – 91godinu), pol (56% žena), ECOG performance status (48% sa performance statusom 1), visokorizične genetske mutacije koje uključuju genetske podtipove t(4;14), t(14;16) ili delecija 17p u ≥ 60% plazma ćelija (13%), genetske mutacije nepoznatog rizika, što je uključivalo ispitanike sa rezultatima koji nisu prikupljeni ili nisu analizirani (47%) i početni ISS stadijum bolesti III (20%). Ispitanici su primili 1 do 3 prethodne linije lečenja (medijana 2), uključujući prethodno lečenje bortezomibom (66%), talidomidom (44%) i lenalidomidom (20%).

Rezultati ispitivanja PX-171-009 sažeti su u Tabeli7 i na Slici1 i Slici2.

Tabela7. Sažetak analize efikasnosti u ispitivanju recidivirajućeg multiplog mijeloma PX-171-009

Kombinirano lečenje KRd

KRd grupaa Rd grupaa

(N = 396) PFS u mesecima, medijana (95% CI) 26,3 (23,3; 30,5)

(N = 396) 17,6 (15,0; 20,6)

HR (95%CI); jednostrana p-vrednostb

0,69 (0,57; 0,83); <0,0001

OS u mesecima, medijana (95% CI) 48,3 (42,4; 52,8) 40,4 (33,6;44,4)

HR (95%CI); jednostrana p-vrednostb

0,79 (0,67; 0,95); 0,0045

20 od 34

Kombinirano lečenje KRd

KRd grupaa Rd grupaa

ORR, n (%) sCR CR VGPR PR

95% CI od ORR Jednostrana p-vrednost

(N = 396) 345 (87,1) 56 (14,1) 70 (17,7) 151 (38,1) 68 (17,2) 83,4; 90,3

(N = 396) 264 (66,7) 17 (4,3) 20 (5,1) 123 (31,1) 104 (26,3) 61,8; 71,3

< 0,0001

KRd = Kyprolis, lenalidomid i deksametazon; Rd =lenalidomid i deksametazon; PFS (engl. progression-free survival)=preživljavanje bez progresije bolesti; HR(engl. hazard ratio)=koeficijent rizika; CI(engl. confidence interval)=interval pouzdanosti; OS(engl. overall survival)= ukupno preživljavanje; ORR(engl. overall response rate) = ukupna stopa odgovora; sCR(engl. stringent complete response)=striktni potpuni odgovor; CR(engl. complete response)=potpuni odgovor; VGPR(engl. very good partial response)= vrlo dobar delimični odgovor; PR(engl. partial response)=delimični odgovor; IMWG (engl. International Myeloma Working Group)=Međunarodna radna grupa za multipli mijelom; EBMT(engl. European Blood and Marrow Transplantation)=Evropska grupa za transplantaciju krvi i koštane srži

a Kako je određeno od strane Nezavisnog Nadzornog Odbora primenom standardnih objektivnih IMWG/EBMT (engl. International Myeloma Working Group/European Blood and Marrow Transplantation) kriterijuma odgovora

b Statistički značajno

Kod pacijenata u KRd (kombinacija leka Kyprolis, lenalidomida i deksametazona) grupi došlo je do poboljšanja u preživljavanju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u poređenju sa onima u Rd (kombinacija lenalidomida i deksametazona) grupi (HR = 0,69 uz jednostranu p-vrednost < 0,0001), što predstavlja poboljšanje od 45% za PFS ili 31%-tno smanjenje rizika od događaja određeno od strane Nezavisnog Nadzornog Odbora (engl. Independent Review Committee, IRC) primenom standardnih objektivnih IMWG/EBMT kriterijuma odgovora.

Korist KRd lečenja je za PFS dosledno primećena u svim podgrupama, uključujući i pacijente starosti

≥ 75 godina (n= 96) , pacijente sa genetskim mutacijama visokog (n= 100) ili nepoznatog (n= 375) rizika i pacijente sa početnim klirensom kreatinina od 30 do < 50 mL/min (n= 56).

21 od 34

Slika1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod recidivirajućeg multiplog mijelomaa

1,0

0,8

Progresija/smrt,n (%) Medijana PFS-a, m HR (KRd/Rd) (95% CI)

p-vrednost (jednostrana)

KRd (N=396)

207 (52,3%) 26,3

Rd (N=396)

224 (56,6%) 17,6

0,690 (0,570, 0,834) <0,0001

0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Meseci od randomizacije

KRd Rd Broj ispitanika izloženih riziku:

KRd 396 332 279 222 179 112 24 Rd 396 287 206 151 117 72 18

1

1

GRH0208HR v1

KRd = Kyprolis, lenalidomid i deksametazon; Rd =lenalidomid i deksametazon; PFS =preživljavanje bez progresije bolesti; HR= koeficijent rizika; CI=interval pouzdanosti; IMWG = Međunarodna radna grupa za multipli mijelom; EBMT =Evropska grupa za transplantaciju krvi i koštane srži; m=meseci

Napomena: Odgovor i PD ishodi su određeni primenom standardnih objektivnih IMWG/EBMT kriterijuma odgovora. a Ispitivanje PX-171-009

Prethodno planirana analiza ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) je bila sprovedena nakon 246 smrti u grupi KRd i 267 smrti u grupi Rd. Medijana praćenja bila je oko 67 meseci. Statistički značajna prednost u ukupnom preživljavanju (OS) zapažena je u grupi KRd u poređenju sa grupom Rd. Pacijenti uključeni u grupu KRd imali su 21% smanjen rizik od smrti u poređenju sa onima uključenima u grupu Rd (HR = 0,79; 95% CI: 0,67; 0,95; p-vrednost = 0,0045). Kod pacijenata u KRd grupi, medijana ukupnog preživljavanja (OS) poboljšana je za 7,9meseci u poređenju sa onima u grupi Rd (videti Tabelu 7. i Sliku 2).

22 od 34

Slika2. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja dobijenog analizom kod recidivirajućeg multiplog mijelomaa

1,0 KRd (N=396) Rd (N=396)

0,8

0,6

Smrt, n (%) Medijana OS, m

HR (KRd/Rd) (95% CI) p-vrednost (jednostrana)

246 (62,1%) 267 (67,4%) 48,3 40,4

0,794 (0,667; 0,945) 0,0045

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Meseci od randomizacije

Broj ispitanika izloženih riziku:

KRd 396 369 343 316 Rd 396 356 313 281

KRd Rd

282 259 232 211 190 166 149 88 22 0 243 220 199 176 149 133 113 69 20 3

KRd = Kyprolis, lenalidomid i deksametazon; Rd =lenalidomid i deksametazon; OS= ukupno preživljavanje; HR= koeficijent rizika; CI=interval pouzdanosti; m=meseci

a Ispitivanje PX-171-009

Pacijenti lečeni sa KRd prijavili su poboljšanje opšteg zdravstvenog statusa engl. Global Health Status), uz više vrednosti rezultata opšteg zdravstvenog statusa i kvaliteta života (GHS/QoL, engl. Quality of Life) u poređenju sa Rd lečenjem kroz 18 ciklusa lečenja (jednostrana p-vrednost bez korekcije za multiplicitet = 0,0001), kako je izmereno pomoću EORTC QLQ-C30, upitnika koji je validiran za multipli mijelom.

Lek Kyprolis u kombinaciji sa deksametazonom u lečenju pacijenata sa recidivirajućim multiplim mijelomom–ispitivanje 2011-003 (ENDEAVOR)

Bezbednost i efikasnost leka Kyprolis procenjene su u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 3 kombinacije leka Kyprolis i deksametazona (Kd) naspram kombinacije bortezomiba i deksametazona (Vd). Ukupno 929 pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1 do 3 linije lečenja uključeno je u ispitivanje i randomizovano (464 u Kd grupi; 465 u Vd grupi).

Ovo ispitivanje procenjivalo je lek Kyprolis u početnoj dozi od 20 mg/m2, koja je povišena na 56 mg/m2 8. dana 1. ciklusa, primenjena infuzijom u trajanju od 30 minuta, dvaput nedeljno tokom 3 od 4 nedelje, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Pacijenti koji su randomizirani u Vdgrupu mogli su da primaju bortezomib ili intravenskim (n= 108) ili supkutanim (n= 357) putem. Iz studije su bili isključeni pacijenti sa sledećim: brzina klirensa kreatinina < 15 mL/min, kongestivna insuficijencija srca NYHA klase III do IV, infarkt miokarda tokom poslednja

4 meseca ili oni sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40%. Kriterijumi podobnosti za ispitivanje omogućili su i uključivanje pacijenata koji su prethodno lečeni karfilzomibom (n= 3) ili bortezomibom (n= 502), uz uslov da su pacijenti imali barem delimičan odgovor na prethodno lečenje inhibitorom proteazoma, da lečenje inhibitorom proteazoma nije bilo prekinuto zbog toksičnosti i da je od poslednje doze prošlo najmanje 6 meseci tokom kojih nisu primali inhibitor proteazoma.

23 od 34

Demografske i početne karakteristike u ispitivanju 2011-003 bile su dobro uravnotežene između dve grupe, uključujući prethodno lečenje bortezomibom (54%), prethodno lečenje lenalidomidom (38%), bez odgovora na lečenje lenalidomidom (25%), starost (65 godina, raspon od 30 – 89 godina), pol (51% muškarci), ECOG performance status (45% sa performance statusom 1), visokorizične genetičke mutacije koje uključuju genetičke podtipove t(4;14) ili t(14;16) kod 10% ili više proverenih plazma ćelija, ili delecija 17p u ≥ 20% plazma ćelija (23%), genetske mutacije nepoznatog rizika što je uključivalo ispitanike sa rezultatima koji nisu prikupljeni ili nisu analizirani (9%) i početni ISS stadijum bolesti III (24%).

Rezultati ispitivanja 2011-003 sažeti su u Tabeli8.

Tabela8. Sažetak analize efikasnosti u ispitivanju recidivirajućeg multiplog mijeloma 2011-003

Kd grupa (N = 464)

PFS u mesecima, medijana (95% CI)a 18,7 (15,6; NP)

Vd grupa (N = 465)

9,4 (8,4; 10,4)

HR (95%CI); jednostrana p-vrednostb 0,533 (0,44; 0,65); <0,0001

Ukupno preživljavanje u mesecima, medijana (95% CI)

47,6 (42,5, NP) 40,0 (32,6; 42,3)

HR (95% CI); jednostrana p-vrednostb 0,791 (0,65; 0,96); 0,010

ORR n (%)a, c ≥ CRd

≥ VGPRe 95% CI od ORR

Jednostrana p-vrednostb

357 (76,9) 58 (12,5) 252 (54,3) 72,8; 80,7

< 0,0001

291 (62,6) 29 (6,2) 133 (28,6) 58,0; 67,0

Kd =Kyprolis i deksametazon; Vd= bortezomib i deksametazon; CI=interval pouzdanosti; NP=nije procenjivo; HR= koeficijent rizika; ORR=ukupna stopa odgovora; CR= potpuni odgovor; VGPR= vrlo dobar delimični odgovor a Te mere ishoda odredio je Nezavisni Nadzorni Odbor

b Statistički značajno

c Ukupan odgovor definisan je kao postizanje najboljeg ukupnog odgovora za PR, VGPR, CR ili sCR d Statistički značajno, jednostrana p-vrednost= 0,0005

e Statistički značajno, jednostrana p-vrednost =0,0001

Ispitivanje je pokazalo značajno poboljšanje PFS-a kod pacijenata u Kd grupi u poređenju sa onima u Vd grupi (HR 0,53, 95% CI: 0,44, 0,65 [p-vrednost < 0,0001]) (videti Sliku 3).

Slični rezultati PFS-a zapaženi su kod pacijenata koji su bili prethodno lečeni bortezomibom (HR 0,56, 95% CI: 0,44;0,73) i pacijenata koji nisu bili prethodno lečeni bortezomibom (HR 0,48, 95% CI: 0,36;0,66).

Korist Kd lečenja je za PFS dosledno primećena u svim podgrupama, uključujući i pacijente starosti od

≥ 75 godina (n= 143), pacijente sa genetskim mutacijama visokog rizika (n= 210) i pacijente sa početnim klirensom kreatinina od 30 do < 50 mL/min (n= 128).

Kod pacijenata koji su prethodno lečeni bortezomibom (54%), medijana PFS-a bila je 15,6 meseci za Kd grupu u poređenju sa 8,1meseci za Vd grupu (HR =0,56, 95% CI: 0,44;0,73), vrednost ORR bila je 71,2% prema 60,3%.

Kod pacijenata koji su prethodno lečeni lenalidomidom (38%), medijana PFS-a bila je 12,9 meseci za Kd grupu u odnosu na 7,3 meseci za Vd grupu (HR =0,69, 95% CI:0,52;0,92), vrednost ORR bila je 70,1% prema 59,3%. Kod pacijenata koji nisu odgovorili na lečenje lenalidomidom (25%), medijana PFS-a je iznosila

8,6 meseci za Kd grupu naspram 6,6 meseci za Vd grupu (HR =0,80, 95% CI: 0,57;1,11), vrednost ORR bila je 61,9% naspram 54,9%.

24 od 34

Slika3. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti određenog od strane Nezavisnog Nadzornog Odbora (populacija sa namerom lečenja) u ispitivanju 2011-003

1,0

Progresija/smrt,n (%)

Kd (N=464)

171 (36,9%)

Vd (N=465)

243 (52,3%)

0,8

Medijana PFS-a, m HR (Kd/Vd) (95% CI)

p-vrednost (jednostrana)

18,7 9,4 0,533 (0,437, 0,651)

<0,0001

0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30

Meseci od randomizacije

Kd Vd Broj ispitanika izloženih riziku:

Kd 464 331 144 41 4 0 Vd 465 252 81 12 1 0

GRH0129 v2

Kd =Kyprolis i deksametazon; Vd= bortezomib i deksametazon; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti; m=meseci; HR= koeficijent rizika; CI=interval pouzdanosti

Prethodno planirana druga interim OS analiza učinjena je nakon 189 smrtnih slučajeva u Kd grupi i 209 smrtnih slučajeva u Vd grupi. Uvreme analize, registrovano je 80% ciljanih događaja. Medijana praćenja je približno bila 37 meseci. Statistički značajna prednost u ukupnom preživljavanju (OS) je bila zapažena kod pacijenata u Kd grupi u poređenju sa pacijentima u Vd grupi (HR =0,791; 95% CI:0,65;0,96; p-vrednost = 0,010) (videti Sliku 4).

25 od 34

Slika4. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja dobijenog analizom kod recidivirajućeg multiplog mijeloma u ispitivanju 2011-003

1,0

Kd (crna) 0,8 Vd (siva)

0,6

0,4 Kd (N=464) Vd (N=465)

Smrt, n (%)

0,2 Medijana OS, m

HR (Kd/Vd) (95% CI) 0,0 p-vrednost (jednostrana)

189 (40,7%) 209 (44,9%) 47,6 40,0

0,791 (0,648, 0,964) 0,0100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 Broj ispitanika izloženih riziku: Meseci od randomizacije

Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 Vd 465 402 351 293 256 228 140 39

10

5

GRH0547HR v1

Kd =Kyprolis i deksametazon; Vd= bortezomib i deksametazon; OS=ukupno preživljavanje; m=meseci; HR= koeficijent rizika; CI=interval pouzdanosti

Lek Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom u lečenju pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim multiplim mijelomom –ispitivanje 20160275 (CANDOR)

Bezbednost i efikasnost leka Kyprolis procenjene su u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju superiornosti faze 3 leka Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom (KdD) naspram leka Kyprolis u kombinaciji sa deksametazonom (Kd). Ukupno 466 pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1 do 3 linije lečenja uključeno je u ispitivanje i randomizovano u odnosu 2:1 (312 u KdD grupi i 154 u Kd grupi).

U KdD i Kd grupi, lek Kyprolis se procenjivao u početnoj dozi od20 mg/m2, koja je povišena na 56 mg/m2 8. dana 1. ciklusa, primenjena infuzijom u trajanju od 30 minuta, dvaput nedeljno tokom 3 od 4 nedelje.

Iz ispitivanja su isključeni pacijenti koji su imali sledeće: poznatu umerenu ili tešku perzistentnu astmu u protekle 2 godine, poznatu hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) sa FEV1 < 50% od predviđene normalne vrednosti, aktivnu kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Demografske i početne karakteristike bile su generalno usklađene između dve grupe, uključujući pol (57,5% muškaraca), rasu (78,5% ispitanika bele rase), starost (64 godine, opseg 29-84 godine), prethodno lečenje bortezomibom (90%), odsustvo odgovora na lečenje bortezomibom (29%), visokorizične genetske mutacije koje uključuju genetske podtipove t(4; 14), t(14; 16) ili delecije 17p (16%) i genetske mutacije nepoznatog rizika, što je uključivalo ispitanike sa rezultatima koji nisu analizirani, čija analiza nije uspela ili kod kojih je količina uzorka bila nedovoljna (51%). Manji udeo ispitanika bio je starosti ≥ 75 godina u KdD grupi (9,0%) nego u Kd grupi (14,3%). Ispitanici su imali medijanu (opseg) 2,0 (od 1 do 4) pre linija lečenja. Veći procenat ispitanika imao je prethodnu transplantaciju u KdD grupi (62,5%) u poređenju sa Kd grupom (48,7%). Samo 1 pacijent u KdD grupi prethodno je primao terapiju monoklonskim antitelom anti-CD38.

Rezultati primarne analize studije20160275 sažeti su u Tabeli9 i na Slici5 i Slici6.

26 od 34

Tabela9: Sažetak efikasnosti u studiji20160275 pri primarnoj analizi

KdD grupa (N=312)

PFS u mesecima, medijana (95% CI)a NP (NP; NP)

Kd grupa (N=154)

15,8 (12,1;NP)

HR (95% CI); jednostrana p-vrednostb 0,630 (0,464; 0,854); 0,0014

ORR (%) (95% CI)a, c

Kategorija odgovora, n (%) N sa odgovorom

CR

MRD [-] CR VGPR

PR

84,3 (79,8; 88,1)

263 89 (28,5) 43 (13,8)

127 (40,7)

47 (15,1)

74,7 (67,0; 81,3)

115 16 (10,4)

5 (3,2) 59 (38,3)

40 (26,0)

Odnos verovatnoća

Jednostrana p-vrednostb

1,925 (1,184; 3,129)

0,0040

MRD [-]CR nakon 12meseci 12,5 (9,0; 16,7) 1,3 (0,2; 4,6)

Odnos verovatnoća

Jednostrana p-vrednostb

11,329 (2,703; 47,476)

< 0,0001

KdD =Kyprolis sa deksametazonom i daratumumabom; Kd= Kyprolis i deksametazon; CI=interval pouzdanosti;

NP =nije procenjivo; HR= koeficijent rizika; ORR= ukupna stopa odgovora; CR=potpuni odgovor; VGPR= vrlo dobar delimični odgovor; MRD[-]CR=kompletan odgovor sa negativnom minimalnom rezidualnom bolešću (ili bez nje).

a Te mere ishoda odredio je Nezavisni nadzorni odbor koristeći IMWG kriterijume odgovora. b Statistički značajno.

c Ukupan odgovor definisan je kao postizanje najboljeg ukupnog odgovora za PR, VGPR, CR ili boljeg. Presek podataka za primarnu analizu: 14. jul2019.

U vreme primarne analize PFS, ispitivanje je pokazalo poboljšanje PFS u KdD grupi u poređenju sa Kd grupom (koeficijent rizika [HR] =0,630; 95% CI: 0,464, 0,854; p=0,0014), što predstavlja smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda za 37% kod pacijenata lečenih KdD. Medijana PFS nije mogla da se proceni za KdD grupu, a u Kd grupi je iznosila 15,8 meseci.

Kod pacijenata koji su prethodno lečeni lenalidomidom (42,3%), medijana PFS nije bila procenjiva za KdD grupu u odnosu na 12,1 meseci za Kd grupu (HR =0,52, 95% CI:0,34; 0,80), ORR je iznosila 78,9% naspram 74,3% (OR=1,29, 95% CI: 0,65;2,54), a MRD[-]CR nakon 12 meseci je iznosila 11,4% naspram 0,0% (OR=NP, 95% CI: NP;NP). Kod pacijenata koji nisu odgovorili na lečenje lenalidomidom (33%), medijana PFS nije bila procenjiva za KdD grupu naspram 11,1meseci za Kd grupu (HR =0,45, 95% CI: 0,28;0,74), vrednost ORR bila je 79,8% prema 72,7% (OR=1,48, 95% CI: 0,69; 3,20), a MRD[-]CR nakon 12 meseci bila je 13,1% naspram 0,0% (OR=NP, 95% CI: NP;NP).

Za starije pacijente (≥ 75 godina) dostupni su ograničeni podaci. U studiju 20160275 uključena su ukupno

43 pacijenta starosti iznad 75 godina (25 pacijenata u KdD grupi i 18 pacijenata u Kd grupi). Uočena je vrednost HR od 1,459 (95% CI: 0,504;4,223) kod PFS. Rizik od smrtonosnih neželjenih događaja uzrokovanih lečenjem bio je viši kod ispitanika starosti ≥ 65 godina (videti odeljak4.8). KdD treba koristiti sa oprezom kod pacijenata starosti ≥ 75 godina nakon pažljivog razmatranja odnosa potencijalnih koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

27 od 34

Slika5. Kaplan-Meier-ovakriva preživljavanja bez progresije bolesti (populacija sa namerom lečenja) određenog od strane Nezavisnog nadzornog odbora u studiji20160275

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Progresija/smrt, n (%) Medijana PFS, meseci HR (KdD/Kd)(95% CI) p-vrednost (jednostrana)

Kd (N=154)

68 (44,2%) 15,8

KdD (N=312)

110 (35,3%) NP

0,630 (0,464, 0,854) 0,0014

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Meseci od randomizacije

Kd KdD Broj ispitanika izloženih riziku:

Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 0 KdD 312 279 236 211 189 165 57 14 0

Vrednost ORR bila je 84,3% za pacijente u KdD grupi i 74,7% u Kd grupi (videti Tabelu 9). Medijana trajanja odgovora nije mogla da se proceni za KdD grupu, a iznosila je 16,6 meseci (13,9, NP) za Kd grupu. Medijana vremena do odgovora iznosila je 1,0 (1, 14) meseci za KdD grupu i 1,0 (1, 10)meseci za Kd grupu.

U vreme konačne analize, bilo je preminulo 148 ispitanika (47,4%) u KdD grupi i 80 ispitanika (51,9%) u Kd grupi. Medijana OS (95%CI) bila je 50,8 (44,7, NP) meseci kod KdD grupe i 43,6 (35,3, NP) meseci kod Kd grupe, sa vrednošću HR (KdD/Kd) od 0,784 (95% CI: 0,595;1,033; 1-strana p-vrednost = 0,0417). Ta jednostrana p-vrednost nije zadovoljila nivo statističkog značaja od 0,021 kod ove konačne analize. Medijana vremena praćenja bila je 50,6 meseci u KdD grupi i 50,1 mesec u Kd grupi.

28 od 34

Slika6. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja u studiji20160275

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Smrt, n (%)

Medijana ukupnog preživljavanja, meseci

Kd (N=154)

80 (51,9%)

43,6

KdD (N=312)

148 (47,4%)

50,8

HR (KdD/Kd) (95% CI)

p-vrednost (jednostrana)

0,784 (0,595, 1,033)

0,0417

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Meseci od randomizacije

Kd KdD

Broj ispitanika izloženih riziku:

Kd 154 146 140 129 126 116 108 KdD 312 297 281 268 256 246 239

106 101 98 93 88 82 76 74 66 62 20 3 1 0 229 221 213 201 198 186 180 173 156 141 65 16 2 0

Monoterapija lekom Kyprolis kod pacijenata sa recidivirajućim i refraktornim multiplim mijelomom

Kod pacijenata sa recidivirajućim i refraktornim multiplim mijelomom ostvareno je dodatno kliničko iskustvo u monoterapiji lekom Kyprolis. Ispitivanje PX-171-011 je bilo otvoreno randomizovano ispitivanje faze3

(N = 315; potrebna izloženost do ≥ 3 prethodna lečenja). Pacijenti koji su bili uključeni u ispitivanje PX-171-011 bili su prethodno pod jačim lečenjem i imali su slabiju funkciju organa i koštane srži u poređenju sa pacijentima uključenim u ispitivanje PX-171-009. U ispitivanju PX-171-011 procenjena je monoterapija lekom Kyprolis u odnosu na kontrolnu grupu (kortikosteroidi i ciklofosfamid). Ispitivanje nije postiglo svoj primarni ishod efikasnosti da dokaže superiornost monoterapije lekom Kyprolis u odnosu na aktivnu kontrolnu grupu s obzirom na ukupno preživljavanje (HR = 0,975 [95%CI:0,760;1,249]). Ispitivanje PX-171-003A1 bilo je ispitivanje faze2 sa jednom grupom (N = 266; potrebna izloženost do ≥ 2 prethodna lečenja), koje je postiglo svoj primarni ishod efikasnosti IRC-procenjenog ORR-a (22,9%).

Elektrofiziologija srca

Procena mogućih uticaja karfilzomiba na funkciju srca sprovedena je analizom centralnog slepog očitavanja trostrukog EKG-a kod 154 ispitanika sa uznapredovalom malignom bolesti, uključujući multipli mijelom. Uticaj karfilzomiba na repolarizaciju srca, koristeći QT interval sa Fridericia korekcijom (QTcF interval) i analiza povezanosti koncentracije i QTc intervala ne pokazuje jasan signal bilo kogučinka povezanog sa dozom. Gornja granica jednostranog 95 % intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) za predviđeni uticaj na QTcF pri Cmax bila je 4,8 msec. Uz Bazett-ovu korekciju (QTcB interval), gornja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 95% za predviđeni efekat na QTcB na Cmax bila je 5,9 msec.

29 od 34

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Kyprolis u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod multiplog mijeloma (videti odeljak4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Vrednosti Cmax odnosno PIK su, nakon 2 do 10 minutne intravenske infuzije doze od 27 mg/m2 iznosile

4232 nanograma/mL odnosno 379 nanograma•h/mL. Nakon ponovljene primene leka Kyprolis u dozama od 15 i 20 mg/m2, sistemska izloženost (PIK) i poluvreme eliminacije su bili slični na dane1 i 15 ili 16 u 1. ciklusu, što upućuje da nije bilo sistemske akumulacije karfilzomiba. Pri dozama između 20 i 56 mg/m2 došlo je do povećanja izloženosti koje zavisi od doze.

Infuzija u trajanju od 30 minuta rezultirala je sličnim vrednostima poluvremena eliminacije i PIK, ali 2 do 3 puta nižom vrednosti Cmax u poređenju sa onom zapaženom kod 2- do 10-minutnu infuziju iste doze. Nakon

30-minutne infuzije doze od 56 mg/m2, vrednost PIK (948 nanograma•h/mL) bila je približno 2,5 puta veća od one zapažene za dozu od 27 mg/m2, dok je vrednost Cmax (2079 nanogram/mL) bila niža u poređenju sa onom za dozu od 27 mg/m2 tokom 2 do 10-minutne infuzije.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže za karfilzomib u dozi od 20 mg/m2 bila je 28 L. U in vitro testovima, vezanje karfilzomiba na proteine u humanoj plazmi bilo je u proseku 97% za koncentracije u rasponu od 0,4 do 4 mikromola.

Biotransformacija

Karfilzomib se brzo i opsežno metaboliše. Prevladavajući metaboliti mereni u humanoj plazmi i urinu, kao i oni nastali in vitroputem aktivnosti ljudskih hepatocita bili su peptidni fragmenti i diol karfilzomiba, što upućuje na to da su glavni putevi metabolizma cepanje peptidazama i hidroliza epoksida. Mehanizmi posredovani citohromom P450 imali su neznatnu ulogu u sveukupnom metabolizmu karfilzomiba. Metaboliti nemaju nikakvu poznatu biološku aktivnost.

Eliminacija

Nakon intravenske primene doza od ≥ 15 mg/m2, karfilzomib se brzo eliminisao iz sistemske cirkulacije, uz poluvreme eliminacije od ≤ 1 sat 1. dana 1. ciklusa. Sistemski klirens bio je u rasponu od 151 do 263 L/sat i nadilazio je protok krvi u jetri, što upućuje da se karfilzomib uveliko eliminiše van jetre. Karfilzomib se primarno eliminiše metaboličkim putevima uz naknadnu ekskreciju metabolita u urinu.

Posebne populacije

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da ne postoji uticaj starosti, pola ili rase na farmakokinetiku karfilzomiba.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetičko ispitivanje procenilo je 33 pacijenta sa recidivirajućim ili progresivnim uznapredovalim malignim oboljenjima (solidni tumori: n= 31 ili hematološke maligne bolesti: n= 2) koji su imali očuvanu

30 od 34

funkciju jetre (bilirubin≤ gornje granice normale [GGN]; aspartat aminotransferaza [AST] ≤ GGN, n=10), blago oštećenjefunkcije jetre (bilirubin > 1 - 1,5× GGN ili AST > GGN ali bilirubin ≤ GGN, n= 14) ili umereno oštećenje funkcije jetre (bilirubin> 1,5 -3 ×GGN, bilo koja vrednost AST, n= 9). Farmakokinetika karfilzomiba nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijejetre (bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrednost AST). Lek Kyprolis je, kao monoterapija, primenjen intravenski tokom 30 minuta u dozi od 20 mg/m2 1. i 2. dan, i u dozi od 27 mg/m2 8, 9, 15. i 16. dan 1. ciklusa. Ako su to podnosili, pacijenti su na početku

2. ciklusa primili dozu od 56 mg/m2. Početni status funkcije jetre nije imao znatan uticaj na ukupnu sistemsku izloženost (PIKlast) karfilzomiba nakon jednokratne ili ponovljene primene (stopa geometrijskih sredina za PIKlast pri dozi od 27 mg/m2 16. dan u 1. ciklusu iznosio je 144,4% za blago oštećenjefunkcije jetre naspram očuvane funkcije jetre odnosno 126,1% za umereno oštećenjefunkcijejetre naspram očuvanefunkcije jetre; dok je pri dozi od 56 mg/m2 1. dan 2. ciklusa iznosio 144,7% odnosno 121,1%). Međutim, kod pacijenata sa blagim ili umerenim početnim oštećenjemfunkcijejetre, koji su svi imali solidne tumore, postojala je veća incidenca poremećaja funkcije jetre, neželjena reakcija stepena ≥3 i ozbiljnih neželjene reakcija, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak4.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Farmakokinetika karfilzomiba ispitivana je u dva ciljana ispitivanja oštećenja funkcije bubrega.

Prvo ispitivanje sprovedeno je kod50 pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali normalnu funkciju bubrega (CrCL>80 mL/min, n= 12), blago (CrCL 50 – 80 mL/min, n= 12), umereno (CrCL 30–49 mL/min, n= 10) ili teško oštećenjefunkcijebubrega (CrCL <30mL/min, n= 8), i koji su bili na hroničnoj dijalizi

(n= 8). Lek Kyprolis je, kao monoterapija, primenjen intravenski tokom 2 do 10 minuta u dozama do 20 mg/m2. Farmakokinetički podaci su od pacijenata prikupljeni nakon primene doze od 15 mg/m2 u 1. ciklusu i nakon primene doze od 20 mg/m2 u 2. ciklusu. Drugo ispitivanje sprovedeno je na 23 pacijenata sa recidivirajućim multiplim mijelomom koji su imali klirens kreatinina ≥75 mL/min (n= 13) i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega (ZSBB) kojima je potrebna dijaliza (n= 10). Farmakokinetički podaci su od pacijenata prikupljeni nakon primene doze od 27 mg/m2 u obliku 30 minutne infuzije 16. dan 1. ciklusa i nakon primene doze od 56 mg/m2 1. dan 2. ciklusa.

Rezultati iz oba ispitivanja pokazuju da status funkcije bubrega nije imao znatan uticaj na izloženost karfilzomiba nakon jednokratne ili ponovljene primene. Stopa geometrijskih sredina za PIKlast pri dozi od 15 mg/m2 1. dana 1. ciklusa iznosio je 124,36% za blago, 111,07% za umereno i 84,73% za teško oštećenje funkcije bubrega, i 121,72% za hroničnu dijalizu, naspram očuvanefunkcije bubrega. Stopa geometrijskih sredina za PIKlast iznosila je 139,72% pri dozi od 27 mg/m2 16. dana 1. ciklusa odnosno 132,75% pri dozi od

56 mg/m2 1. dana 2. ciklusa za ZSBB naspram normalne funkcije bubrega. U prvom ispitivanju M14 metabolit, peptidni fragment i najobilniji metabolit u cirkulaciji, povećao se dvaput kod pacijenata sa umerenim i triput kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega, i sedam puta kod pacijenata kojima je bila potrebna dijaliza (temeljeno na PIKlast). U drugom ispitivanju, izloženost za M14 je bila veća (otprilike četiri puta više) kod ispitanika sa ZSBB-om nego kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Ovaj metabolit nema poznate biološke aktivnosti. Ozbiljni štetni događaji povezani sa pogoršanjem funkcije bubrega bili su češći kod ispitanika sa početnim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak4.2).

Karfilzomib je bio klastogen u in vitrotestu hromosomskih aberacija u limfocitima periferne krvi. Karfilzomib nije bio mutagen u in vitro testu reverznih mutacija kod bakterija (Amesov test) i nije bio klastogen u in vivo mikronukleus testu na ćelijama koštane srži miševa.

Kod majmuna kod kojih je primenjena jednokratna intravenska bolus doza karfilzomiba od 3 mg/kg (što odgovara 36mg/m2 islično je preporučenoj dozi od 27 mg/m2 kod ljudi, koja se zasniva na BSA) došlo je do hipotenzije, ubrzanog rada srca i povišenevrednostitroponina T u serumu. Ponovljena intravenska bolus primena karfilzomiba pri ≥ 2 mg/kg/dozi kod pacova i pri 2 mg/kg/dozi kod majmuna, uz raspored doziranja

31 od 34

sličan onome koji se koristi i klinički, rezultirala je smrtnim ishodima koji su bili posledica toksičnosti u kardiovaskularnom (insuficijencija srca, fibroza srca, nakupljanje tečnosti u perikardu, krvarenje/degeneracija srca), probavnom (nekroza/krvarenje), bubrežnom (glomerulonefropatija, nekroza tubula, oštećenje funkcije) i plućnom (krvarenje/upala) sistemu. Doza od 2 mg/kg/dozi kod pacova odgovara otprilike polovini preporučene doze od 27 mg/m2 kod ljudi, koja se zasniva na BSA. Najviša doza koja nije bila teško toksična, od 0,5 mg/kg, kod majmuna je dovela do intersticijalne upale u bubrezima, uz blagu glomerulopatiju i blagu upalu srca. Ovi su rezultati prijavljeni pri dozi od 6 mg/m2, što je manje od preporučene doze od 27 mg/m2 kod ljudi.

Nisu sprovedena ispitivanja plodnosti sa karfilzomibom. Nije zapažen učinak na reproduktivna tkiva tokom ispitivanja toksičnosti uz ponovljeno doziranje kod pacova i majmuna tokom perioda od 28 dana ili u ispitivanjima hronične toksičnosti kod pacova u trajanju od6, i kod majmuna u trajanju od 9 meseci. Karfilzomib je uzrokovao embrio-fetalnu toksičnost u gravidnih ženki zečeva pri dozama koje su bile niže nego kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu. Karfilzomib primenjen kod skotnih ženki pacova tokom perioda organogeneze nije bio teratogen pri dozama do 2 mg/kg/dan, što je otprilike polovina preporučene doze od 27 mg/m2 kod ljudi, koja se zasniva na BSA.

Betadeks sulfobutiletar-natrijum Limunska kiselina, bezvodna (E330) Natrijum-hidroksid (za podešavanjepH)

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Lek Kyprolis, prašak za rastvor za infuziju se ne sme mešati sa 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za injekcije.

Bočica sa praškom (neotvorena)

3 godine.

Rekonstituisan rastvor

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanih rastvora za primenu u bočici, špricu ili kesi za infuziju je dokazana tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili tokom 4 sata na temperaturi od 25°C. Vreme između rekonstitucije i primene ne sme biti duže od 24 sata.

S mikrobiološke tačke gledišta, lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja leka za primenu postaju odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od

2°C do8°C.

Lek čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

32 od 34

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka videti u odeljku 6.3.

Bezbojna staklena bočica (staklo tipa I) od 50 mL, zatvorena čepom od elastomera obloženog fluoropolimerom i aluminijumskim zatvaračem sa ljubičastim plastičnim flip-offpoklopcem.

Veličina pakovanja od jedne bočice.

Opšte mere opreza

Karfilzomib je citotoksičan. Stoga je potreban oprez tokom rukovanja i pripreme leka Kyprolis. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne opreme.

Rekonstitucija i priprema za intravensku primenu

Bočice leka Kyprolis ne sadrže antimikrobne konzervanse i namenjene su isključivo za jednokratnu primenu. Važno je pridržavati se odgovarajuće aseptične tehnike.

Rekonstituisani rastvor sadrži karfilzomib u koncentraciji od 2 mg/mL. Pre rekonstitucije pročitajte celo uputstvo za pripremu:

1. Izračunajte dozu (mg/m2) i broj potrebnih bočica leka Kyprolis na osnovu površine tela pacijenata pre početka lečenja. Kod pacijenata sa BSA većom od 2,2m2 treba primeniti dozu koja odgovara BSA od 2,2 m2. Prilagođavanje doze nije potrebno za promene telesne mase ≤ 20%.

2. Neposredno pre primene izvadite bočicu iz frižidera.

3. Upotrebite samo iglu veličine 21G ili više G (0,8 mm ili manjeg spoljašnjeg promera igle) da rekonstituišete svaku bočicu u aseptičnim uslovima sporim ubrizgavanjem 29 mL sterilne vode za injekcije kroz čep i usmeravajući rastvor na UNUTRAŠNJI ZID BOČICE kako biste minimizirali stvaranje pene.

4. Nežno vrtite i/ili sporo okrećite bočicu otprilike 1 minut ili do potpunog rastvaranja. NE TRESITE. Ako se stvori pena, pustite rastvor da se slegne u bočici do nestanka pene (oko 5 minuta) i dok rastvor ne postane bistar.

5. Pre primene vizuelno proverite ima li čestica ili promene boje. Rekonstituisanilek treba da bude bistar, bezbojni do žućkasti rastvor i ne sme se primenjivati ako se primeti bilo kakva promena boje ili prisutnost čestica.

6. Bacite neiskorišćeni deo leka koji je ostao u bočici.

7. Lek Kyprolis se može primeniti direktno intravenski putem infuzije ili opciono, može se primeniti i u kesi za infuziju. Ne sme se primenjivati kao intravenska doza ili bolus injekcija.

8. Kada se primenjuje u kesi za infuziju, upotrebite samo iglu veličine 21G ili više G (0,8 mm ili manjeg spoljašnjeg promera igle) da izvučete izračunatu dozu iz bočice i razredite u kesi za infuziju od 50 ili 100 mL u kojoj se nalazi 5% rastvor glukoze za injekcije.

33 od 34

Odbacivanje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kyprolis je lek koji sadrži aktivnu supstancu karfilzomib.

Karfilzomib deluje tako što blokira proteazom. Proteazom je sistem unutar ćelije koji razgrađuje proteine kada su oštećeni ili više nisu potrebni. Sprečavanjem razlaganja proteina u ćelijama karcinoma, kod kojih je veća verovatnoća postojanje proteina koji nisu normalne strukture, Kyprolis izaziva smrt ćelije.

Kyprolis se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju za ovu bolest. Multipli mijelom je karcinom plazma ćelija (vrsta bijelih krvnih ćelija).

Kyprolis se primenjuje zajedno sa lenalidomidom i deksametazonom, ili samo sa deksametazonom. Lenalidomid i deksametazon su drugi lekovi koji se koriste za lečenje multiplog mijeloma.

Vaš lekar će Vas pregledati i proučiti Vašu celokupnu istoriju bolesti. Tokom lečenja bićete pažljivo praćeni. Pre početka primene i tokom lečenja lekom Kyprolis bićete podvrgnuti analizama krvi kako bi se proverio broj krvnih ćelija i funkcija jetre i bubrega. Vaš lekar ili medicinska sestra će proveriti da li dobijate dovoljno tečnosti.

Morate pročitati Uputstvo o leku za sve lekove koje uzimate u kombinaciji sa lekom Kyprolis kako biste razumeli informacije povezane sa tim lekovima.

Nemojte uzimati Kyprolis ako ste alergični na karfilzomib ili neki drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre primene leka Kyprolis ako imate bilo koje od dole navedenih stanja. Možda će biti potrebne dodatne analize kako bi se proverila funkcija srca, bubrega i jetre.

• Problemi sa srcem, uključujući i ranije bolove u grudnom košu (angina), srčanog udara, nepravilnog srčanog ritma, visok krvni pritisak ili ako ste ikada uzimali lekove za srce
• Problemi sa plućima, uključujući ranije otežano disanje u mirovanju ili tokom aktivnosti (dispneja)
• Problemi sa bubrezima, uključujući insuficijenciju bubrega ili ako ste ikada primali dijalizu
• Problemi sa jetrom, uključujući raniji hepatitis i masnu jetru ili ako Vam je ikada bilo rečeno da Vaša jetra ne radi pravilno
• Neuobičajena krvarenja, uključujući lako stvaranje modrica, krvarenja nastala zbog povrede kao što je posekotina, kojima za zaustavljanje treba duže nego je očekivano; ili unutrašnje krvarenje poput iskašljavanja krvi, povraćanja krvi, tamne stolice nalik katranu ili svetlo crvene krvi u stolici; ili krvarenje u mozgu koje dovodi do iznenadne utrnulosti ili paralize na jednoj strani lica, nogu ili ruku, iznenadne jake glavobolje ili poteškoća sa vidom, govorom ili gutanjem. To može ukazivati da imate nizak broj trombocita (ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• Krvni ugrušci u venama u istoriji bolesti
• Bol ili oticanje nogu ili ruku (što može biti simptom krvnih ugrušaka u dubokim venama nogu ili ruku), bolovi u grudnom košu ili nedostatak vazduha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima)
• Bilo koja druga teška bolest zbog koje ste bili hospitalizovani ili ste primali bilo koje lekove.

Stanja na koja treba obratiti pažnju

Tokom uzimanja leka Kyprolis morate obratiti pažnju na neke simptome kako bi se smanjio rizik nastanka problema. Kyprolis može pogoršati neka stanja ili uzrokovati ozbiljne neželjene reakcije koje mogu imati smrtni ishod, poput problema sa srcem, plućima ili bubrezima, sindrom lize tumora (stanje opasno po život do kojeg dolazi kada se ćelije karcinoma raspadnu i ispuštaju sadržaj u krvotok), reakcije povezane sa infuzijom leka Kyprolis, neobične modrice ili krvarenja (uključujući unutrašnje krvarenje), krvne ugruške u venama, probleme sa jetrom, određena stanja u krvi ili neurološko stanje poznato kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). Pogledajte 'Stanja na koja treba obratiti pažnju’ u odeljku 4.

Obavestite vašeg lekara ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju hepatitisom B. To je zato što bi ovaj lek mogao izazvati ponovno aktiviranje virusa hepatitisa B. Vaš lekar će proveriti imate li znakove ove infekcije pre, za vreme i određeno vreme nakon lečenja ovim lekom. Odmah obavestite svog lekara ako vam se pojača umor ili u slučaju pojave žute boje kože ili beonjača.

U bilo kom trenutku tokom ili nakon lečenja, odmah obavestite vašeg lekara ili medicinsku sestru ako: imate zamagljen vid, gubitak vida ili duple slike, imate poteškoće s govorom, slabost u ruci ili nozi, primetite promenu u načinu hodanja ili imate probleme s ravnotežom, konstantnu utrnulost, smanjen osećaj ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili konfuziju. Sve ovo mogu biti simptomi ozbiljne i potencijalno smrtonosne bolesti mozga poznate kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ako ste imali ove simptome pre lečenja karfilzomibom, obavestite svog lekara o svakoj promeni ovih simptoma.

Drugi lekovi i Kyprolis

Obavestite svog lekara ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i bilo koje lekove koji se uzimaju bez recepta, poput vitamina ili biljnih lekova.

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako uzimate lekove za sprečavanje trudnoće, kao što su oralni kontraceptivi ili drugi hormonski kontraceptivi, jer ti lekovi možda nisu primereni za istovremenu primenu sa lekom Kyprolis.

Trudnoća i dojenje

Za žene koje uzimaju Kyprolis

Ne uzimajte Kyprolis ako ste trudni, sumnjate na trudnoću ili planirate trudnoću. Lečenje lekom Kyprolis nije procenjivano kod trudnica. Tokom lečenja i 30 dana nakon završetka primene leka Kyprolis treba primenjivati odgovarajuću metodu kontracepcije kako biste bili sigurni da nećete zatrudneti.

Porazgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom o odgovarajućim metodama kontracepcije. Ako tokom primene leka Kyprolis zatrudnite, odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru.

Ne uzimajte lek Kyprolis ako dojite. Nije poznato da li lek Kyprolis prolazi u majčino mleko u ljudi.

Očekuje se da je lenalidomid štetan za nerođeno dete. S obzirom na to da se Kyprolis primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom, morate da se pridržavate Programa prevencije trudnoće (za informacije o prevenciji trudnoće pogledajte Uputstvo o leku za lenalidomid i posavetujte se sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom).

Za muškarce koji uzimaju Kyprolis

Tokom lečenja i 90 dana nakon završetka primene leka Kyprolis savetuje se korišćenje kondoma, čak i ako je Vaša partnerka trudna.

Ako Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate Kyprolis ili tokom 90 dana nakon završetka Vašeg lečenja, odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom lečenja lekom Kyprolis možete osećati umor, vrtoglavicu, nesvesticu i/ili pad krvnog pritiska. To može da umanjiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Nemojte voziti automobil ili upravljati mašinama ako imate ove simptome.

Kyprolis sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 0,3 mmol natrijuma (što odgovara 7 mg natrijuma) po mL rekonstituisanog rastvora. To treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Kyprolis će Vam dati lekar ili medicinska sestra. Doza će se izračunati na osnovu Vaše visine i telesne mase (površine tela). Vaš lekar ili medicinska sestra će odrediti dozu leka Kyprolis koju ćete primiti.

Kyprolis se primenjuje u obliku infuzije u venu. Infuzija može trajati do 30 minuta. Kyprolis se primenjuje 2 dana zaredom svake nedelje, tokom 3 nedelje, nakon čega sledi jedna nedelja bez terapije.

Svaki period od 28 dana čini jedan terapijski ciklus. To znači da se Kyprolis primenjuje 1., 2., 8., 9., 15. i

16. dana u svakom ciklusu od 28 dana. Doze koje se primenjuju 8. i 9. dana u svakom ciklusu neće se primenjivati od 13. ciklusa nadalje ukoliko se lek Kyprolis primenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom.

Većina pacijenata prima lečenje sve dok se njihovo stanje poboljšava ili ostaje stabilno. Međutim, lečenje lekom Kyprolis može se prekinuti i ako dođe do neželjenih reakcija koje se ne mogu lečiti.

Zajedno sa lekom Kyprolis se primenjuju ili lenalidomid i deksametazon ili samo deksametazon. Takođe, možete primati i druge lekove.

Ako ste uzeli previše leka Kyprolis

S obzirom na to da će Vam ovaj lek dati lekar ili medicinska sestra, nije verovatno da ćete primiti previše leka. Međutim, ako primite previše leka Kyprolis, Vaš lekar će Vas pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

U slučaju bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može izazvati neželjene reakcije iako se one ne javljaju kod svih pacijenata.

Stanja na koja treba obratiti pažnju

Neke neželjene reakcije mogu biti ozbiljne. Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od sledećih simptoma:

• Bol u grudnom košu, nedostatak vazduha ili ako dođe do oticanja stopala, što mogu biti simptomi problema sa srcem
• Otežano disanje, uključujući nedostatak vazduha u mirovanju ili pri aktivnosti ili kašalj (dispneja), ubrzano disanje, osećaj da ne možete da udahnete dovoljnu količinu vazduha, vizing (zviždanje u plućima) ili kašalj, što mogu biti znakovi plućne toksičnosti
• Veoma visok krvni pritisak, jak bol u grudnom košu, jaka glavobolja, zbunjenost, zamagljen vid, mučnina i povraćanje ili teška uznemirenost, što mogu biti znaci stanja poznatog kao hipertenzivna kriza
• Nedostatak vazduha tokom svakodnevnih aktivnosti ili u mirovanju, nepravilni otkucaji srca, ubrzani otkucaji srca, umor, vrtoglavica i nesvestica, što mogu biti znaci stanja poznatog kao plućna hipertenzija
• Otečeni zglobovi, stopala ili šake, gubitak apetita, smanjeno mokrenje ili poremećaj rezultata analiza krvi, što mogu biti simptomi problema sa bubrezima ili insuficijencije bubrega
• Neželjena reakcija zvana sindrom lize tumora, koju može uzrokovati brza razgradnja tumorskih ćelija i koja može izazvati nepravilne otkucaje srca, insuficijenciju bubrega ili poremećaj rezultata laboratorijskih analiza krvi
• Kao reakcija na infuziju mogu se javiti temperatura, jeza ili groznica, bol u zglobovima, bol u mišićima, navala vrućine ili oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje može dovesti do otežanog disanja ili gutanja (angioedem), slabost, nedostatak vazduha, nizak krvni pritisak, nesvestica, stezanje u grudnom košu ili bol u grudnom košu
• Neuobičajeno stvaranje modrica ili krvarenje, poput posekotina kojima za prestanak krvarenja treba duže nego što je očekivano; ili unutrašnje krvarenje poput iskašljavanja krvi, povraćanja krvi, tamne stolice nalik katranu ili svetlo crvene krvi u stolici; ili krvarenje u mozgu koje dovodi do iznenadne utrnulosti ili paralize na jednoj strani lica, nogu ili ruku, iznenadne jake glavobolje ili poteškoća sa vidom, govorom ili gutanjem
• Bol ili oticanje nogu ili ruku (što može biti simptom krvnih ugrušaka u dubokim venama nogu ili ruku), bolovi u grudnom košu ili nedostatak vazduha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima)
• Žuta prebojenost kože i očiju (žutica), bolovi u trbuhu ili oticanje trbuha, mučnina ili povraćanje, što mogu biti simptomi problema sa jetrom, uključujući insuficijenciju jetre. Ako ste ikada bili zaraženi virusom hepatitisa B, lečenje ovim lekom može uzrokovati ponovno aktiviranje infekcije izazvane virusom hepatitisa B.
• Krvarenje, nastanak modrica, slabost, zbunjenost, povišena temperatura, mučnina, povraćanje i proliv i akutna insuficijencija bubrega, što mogu biti znaci poremećaja krvi poznatog kao trombotična mikroangiopatija
• Glavobolje, zbunjenost, konvulzivni napadi, gubitak vida i visok krvni pritisak (hipertenzija) koji mogu biti simptomi neurološkog stanja poznatog kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

Ostale moguće neželjene reakcije

Veoma česte neželjene reakcije (mogu se javiti u više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ozbiljna infekcija pluća (zapaljenje pluća)
• Infekcije respiratornog sistema (infekcije disajnih puteva)
• Nizak nivo trombocita (krvnih pločica), što može uzrokovati lako stvaranje modrica ili krvarenje (trombocitopenija)
• Nizak nivo belih krvnih ćelija, što može umanjiti sposobnost organizma da se obrani od infekcija i može biti povezano sa povišenom temperaturom
• Nizak nivo crvenih krvnih ćelija (anemija), što može uzrokovati umor
• Promene rezultata krvi (smanjen nivo kalijuma, povišen nivo šećera i/ili kreatinina u krvi)
• Smanjen apetit
• Problemi sa spavanjem (nesanica)
• Glavobolja
• Utrnulost, trnci ili smanjen osećaj u šakama i/ili stopalima
• Vrtoglavica
• Visok krvni pritisak (hipertenzija)
• Nedostatak vazduha
• Kašalj
• Proliv
• Mučnina
• Zatvor (nemogućnost pražnjenja creva)
• Povraćanje
• Bol u trbuhu
• Bol u leđima
• Bol u zglobovima
• Bol u ekstremitetima, šakama ili stopalima
• Grčevi mišića
• Povišena temperatura
• Jeza
• Oticanje šaka, stopala ili zglobova
• Osećaj slabosti
• Umor

Česte neželjene reakcije (mogu se javiti u do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Reakcije povezane sa infuzijom
• Insuficijencija (slabost) srca i problemi sa srcem uključujući ubrzane, snažne i nepravilne otkucaje srca
• Srčani udar
• Problemi sa bubrezima, uključujući insuficijenciju bubrega
• Krvni ugrušci u venama (duboka venska tromboza)
• Osećaj prekomerne vrućine
• Krvni ugrušci u plućima
• Nkupljanje tečnosti u plućima
• Zviždanje u plućima
• Ozbiljna infekcija, uključujući infekciju krvi (sepsa)
• Infekcija pluća
• Problemi sa jetrom, uključujući povećanje vrednosti enzima jetre u krvi
• Simptomi slični gripu (influenca)
• Ponovno aktiviranje virusa uzročnika ovčijih boginja (varicella-zoster virusa), što može uzrokovati kožni osip i bol u određenom delu tela (herpes zoster)
• Infekcija mokraćnog sistema (infekcija struktura koje prenose mokraću)
• Kašalj koji može uključivati stezanje ili bol u grudnom košu, začepljen nos (bronhitis)
• Bol u grlu
• Zapaljenje nosa i grla
• Curenje nosa, začepljenje nosa ili kijanje
• Virusna infekcija
• Infekcije želuca i creva (gastroenteritis)
• Krvarenje u želucu i crevima
• Promene analiza krvi (smanjena vrednost natrijuma, magnezijuma, proteina, kalcijuma ili fosfata u krvi, povišen nivo kalcijuma, mokraćne kiseline, kalijuma, bilirubina ili c-reaktivnog proteina u krvi)
• Dehidratacija (nedostatak tečnosti)
• Uznemirenost
• Osećaj zbunjenosti
• Zamućen vid
• Katarakta
• Smanejn krvni pritisak (hipotenzija)
• Krvarenje iz nosa
• Promena glasa ili promuklost
• Problemi sa varenjem
• Zubobolja
• Osip
• Bol u kostima, bol u mišićima, bol u grudnom košu
• Slabost mišića
• Bol u mišićima
• Svrab kože
• Crvenilo kože
• Pojačano znojenje
• Bol
• Bol, oticanje, iritacija ili neprijatnost na mestu gde ste primili injekciju u venu
• Zujanje u ušima (tinitus)
• Opšti osećaj bolesti ili neprijatnosti

Povremene neželjene reakcije (mogu se javiti u do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje u plućima
• Zapaljenje creva uzrokovana bakterijom Clostridium difficile
• Alergijska reakcija na Kyprolis
• Višestruka insuficijencija (slabost) organa
• Smanjen dotok krvi u srce
• Krvarenje u mozgu
• Moždani udar
• Otežano disanje, ubrzano disanje i/ili blago plavo obojeni prsti i usne (akutni respiratorni distres sindrom)
• Oticanje ovojnice srca (perikarditis), simptomi uključuju bol iza grudne kosti koja se ponekad širi na vrat i ramena, ponekad uz povišenu temperaturu
• Nakupljanje tečnosti u ovojnici srca (perikardni izliv), simptomi uključuju bol ili pritisak u grudnom košu i nedostatak vazduha
• Blokiranje protoka žuči iz jetre (holestaza), što može uzrokovati svrab kože, žutu prebojenost kože, vrlo tamnu boju mokraće i vrlo bledu stolicu
• Perforacija (pucanje) probavnog sistema
• Infekcija izazvana citomegalovirusom
• Ponovno aktiviranje infekcije hepatitisom B (virusna upala jetre) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka.

Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek čuvati van domašaja i vidokruga dece. Kyprolis se čuva u apoteci.

Kyprolis se ne sme upotrebiti nakon isteka roka važenja navedenog na bočici i kutiji. Rok važenja odnosi se na zadnji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Rekonstituisani lek treba da bude bistar, bezbojan do žućkasti rastvor i ne sme se primenjivati ako se primeti bilo kakva promena boje ili prisustvo čestica.

Kyprolis je isključivo za jednokratnu primenu. Sav neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba odbaciti u skladu sa lokalnim zahtevima.

• Aktivna supstanca je karfilzomib. Svaka bočica sadrži 60 mg karfilzomiba. Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 2 mg karfilzomiba.
• Pomoćne supstance: betadex sulfobutiletar-natrijum, limunska kiselina, bezvodna (E330) i natrijum-hidroksid (videti odeljak 2 „Kyprolis sadrži natrijum“).

Kako izgleda lek Kyprolis i sadržaj pakovanja

Kyprolis je dostupan u bezbojnoj staklenoj bočici u obliku belog do skoro belog praška za rastvor za infuziju, koji se rekonstituiše (rastvara) pre primene. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan ili žućkasti rastvor.

Svako pakovanje sadrži 1 bočicu.

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9 Beograd, Srbija

Proizvađač:

AMGEN EUROPE B.V.

Minervum 7061

4817 Breda Holandija

AMGEN TECHNOLOGY (IRELAND) UNLIMITED COMPANY

Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Decembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01619-19-001 od 27.12.2019.



SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uputstvo za rekonstituciju i pripremu leka Kyprolis, prašak za rastvor za infuziju za intravensku primenu

Karfilzomib je citotoksičan. Stoga je potreban oprez tokom rukovanja i pripreme leka Kyprolis. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne opreme.

Bočice leka Kyprolis ne sadrže antimikrobne konzervanse i namenjene su isključivo za jednokratnu primenu. Važno je pridržavati se odgovarajuće aseptične tehnike.

Rekonstituisani rastvor sadrži karfilzomib u koncentraciji od 2 mg/mL. Pre rekonstitucije pročitajte celo uputstvo za pripremu.

• Neposredno pre primene izvadite bočicu iz frižidera.
• Izračunajte dozu (mg/m2) i broj potrebnih bočica leka Kyprolis na osnovu površine tela pacijenata pre početka lečenja. Kod pacijenata sa BSA većom od 2,2 m2 treba primeniti dozu koja odgovara BSA od 2,2 m2. Prilagođavanje doze nije potrebno za promene telesne mase ≤ 20%.
• Upotrebite samo iglu veličine 21G ili više G (0,8 mm ili manjeg spoljašnjeg promera igle) da rekonstituišete svaku bočicu u aseptičnim uslovima sporim ubrizgavanjem 29 mL sterilne vode za injekcije kroz čep i usmeravajući rastvor na UNUTRAŠNJI ZID BOČICE kako biste minimizirali stvaranje pene.
• Nežno vrtite i/ili sporo okrećite bočicu otprilike 1 minut ili do potpunog rastvaranja. NE TRESITE. Ako se stvori pena, pustite rastvor da se slegne u bočici do nestanka pene (oko 5 minuta) i dok rastvor ne postane bistar.
• Pre primene vizuelno proverite ima li čestica ili promene boje. Rekonstituisani lek treba da bude bistar, bezbojni do žućkasti rastvor i ne sme se primenjivati ako se primeti bilo kakva promena boje ili prisutnost čestica.
• Bacite neiskorišćeni deo leka koji je ostao u bočici.
• Kyprolis se može primeniti direktno intravenski putem infuzije ili opciono, može se primeniti i u kesi za infuziju. Ne sme se primenjivati kao intravenska doza ili bolus injekcija.
• Kada se primenjuje u kesi za infuziju, upotrebite samo iglu veličine 21G ili više G (0,8 mm ili manjeg spoljašnjeg promera igle) da izvučete izračunatu dozu iz bočice i razredite u kesi za infuziju od 50 ili 100 mL u kojoj se nalazi 5%-tni rastvor glukoze za injekcije.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja postaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na 2°C do 8°C.

Odbacivanje

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal potrebno je odbaciti u skladu sa lokalnim propisima.