Komboglyze® 850mg+2.5mg film tableta

Lek Komboglyze je indikovan kao dodatak ishrani i fizičkoj aktivnosti da bi se poboljšala kontrola glikemije kod odraslih sa dijabetesom tipa 2:

• kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom maksimalnih podnošljivih doza metformina kao monoterapije,
• u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa, uključujući insulin, kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola metforminom i tim lekovima (za dostupne podatke o različitim kombinacijama videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1)
• kod pacijenata koji su već na terapiji kombinacijom saksagliptina i metformina u zasebnim tabletama.

Doziranje

Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 mL/min)

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom maksimalnih podnošljivih doza metformina kao monoterapije

Pacijenti kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije samo primenom metformina treba da dobiju dozu ovog leka koja je ekvivalentna ukupnoj dnevnoj dozi saksagliptina od 5 mg, koja se primenjuje u dozi od 2,5 mg, dva puta dnevno, plus doza metformina koja se već uzima.

Kod pacijenata koji prelaze sa odvojenih tableta saksagliptina i metformina

Pacijenti koji prelaze sa posebnih tableta saksagliptina i metformina treba da dobijaju doze saksagliptina i metformina koje već uzimaju.

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom dvostruke kombinovane terapije – insulin i metformin, ili kod pacijenata kontrolisanih trostrukom terapijskom kombinacijom – insulin i metformin u kombinaciji sa saksagliptinom, kao posebne tablete

Doza ovog leka treba da obezbedi 2,5 mg saksagliptina 2 puta dnevno (5 mg ukupna dnevna doza) i dozu metformina sličnu onoj koju pacijent već uzima. Kada se ovaj lek koristi u kombinaciji sa insulinom, može da bude potrebna manja doza insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom dvostruke kombinovane terapije – sulfonilureja i metformin, ili kod pacijenata koji prelaze sa trostruke kombinovane terapije – saksagliptin, metformin i sulfonilureja, koji se uzimaju kao posebne tablete

Doza ovog leka treba da obezbedi 2,5 mg saksagliptina 2 puta dnevno (5 mg ukupna dnevna doza) i dozu metformina sličnu onoj koju pacijent već uzima. Kada se ovaj lek koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, može da bude potrebna manja doza sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom dvostruke kombinovane terapije – dapaglioflozin i metformin, ili kod pacijenata koji prelaze sa trostruke kombinovane terapije – saksagliptin, metformin i dapaglioflozin, koji se uzimaju kao posebne tablete

Doza ovog leka treba da obezbedi 2,5 mg saksagliptina 2 puta dnevno (5 mg ukupna dnevna doza) i dozu metformina sličnu onoj koju pacijent već uzima.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze se ne preporučuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 60–89 mL/min).

GFR treba proceniti pre početka terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povišenim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih potrebno je češće procenjivati funkciju bubrega, npr. na 3 do 6 meseci. Maksimalnu dnevnu dozu metformina poželjno je podeliti u 2-3 dnevne doze. Pre početka primene leka Komboglyze kod pacijenata sa GFR < 60 mL/min potrebno je razmotriti faktore koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze (videti odeljak 4.4).

Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina leka Komboglyze, treba koristiti pojedinačne monokomponente umesto fiksne kombinacije doze.

Tabela 1 Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lek ne sme se primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

S obzirom na to da se metformin i saksagliptin izlučuju putem bubrega, ovaj lek treba primenjivati oprezno kod starijih osoba. Praćenje bubrežne funkcije je neophodno kako bi se sprečila laktatna acidoza izazvana metforminom, posebno kod starijih osoba (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost ovog leka kod dece i adolescenata od rođenja do < 18. godine nije utvrđena. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Lek Komboglyze treba davati dva puta dnevno uz obrok kako bi se smanjile neželjene gastrointestinalne reakcije koje izaziva metformin.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1 ili u slučaju ozbiljnih reakcija preosetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil-peptidaze 4 (DPP4) (videti odeljke 4.4 i 4.8);
• Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza);
• Dijabetička prekoma;
• Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2);
• Akutna stanja koja potencijalno mogu da utiču na bubrežnu funkciju, kao što su:
• dehidracija,
• teška infekcija,
• šok;
• Akutna ili hronična bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva, kao što su:
• srčana ili respiratorna insuficijencija,
• nedavni infarkt miokarda,
• šok;
• Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.5);
• Akutna alkoholna intoksikacija, alkoholizam (videti odeljak 4.5);
• Dojenje (videti odeljak 4.6).

Opšta

Lek Komboglyze ne treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetesom (diabetes mellitus) tipa 1 ili za lečenje dijabetesne ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primena inhibitora DPP4 dovodi se u vezu sa rizikom od akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: perzistentan, snažan bol u abdomenu. Ukoliko je pankreatitis suspektan, treba prekinuti primenu ovog leka; ukoliko se potvrdi akutni pankreatitis, ne treba ponovo započinjati terapiju ovim lekom. Kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi potrebno je postupati oprezno.

U postmarketinškom iskustvu sa saksagliptinom bilo je spontano prijavljenih neželjenih reakcija akutnog pankreatitisa.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je veoma retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija koja se najčešće javlja pri akutnom pogoršanju bubrežne funkcije ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Akumulacija metformina se javlja pri akutnom pogoršanju bubrežne funkcije i povećava rizik od pojave laktatne acidoze.

U slučaju dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura, naleti vrućine, smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primenu leka Komboglyze, a preporučuje se i kontakt sa zdravstvenim radnikom.

Primenu lekova koji mogu akutno da oštete funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) potrebno je oprezno započeti kod pacijenata lečenih metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu jesu preteran unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i sva stanja koja se povezuju sa hipoksijom, kao i istovremena upotreba leka koji može da izazove laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijente odnosno negovatelje treba obavestiti o riziku od pojave laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakterišu acidotična dispneja, bol u trbuhu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija praćena komom. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da prestane da uzima lek Komboglyze i da se odmah obrati lekaru. Dijagnostički laboratorijski nalazi su smanjena pH vrednost krvi (< 7,35), povišeni nivoi laktata u plazmi iznad 5 mmol/L, povećana anionska razlika i odnos laktata i piruvata.

Bubrežna funkcija

Pošto se metformin izlučuje putem bubrega, funciju bubrega treba procenjivati:

• pre početka terapije i nakon toga redovno (videti odeljke 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2);
• za bubrežnu funkciju sa nivoima GFR koji su približni umerenom oštećenju funkcije bubrega i kod starijih pacijenata, najmanje 2 do 4 puta godišnje;
• kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji imaju GFR ≥30 do < 45 mL/min, u odsustvu drugih stanja koja mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze, doza je 1000 mg/2,5 mg ili 850 mg/2,5 mg jednom dnevno. Kod ovih pacijenata se ne preporučuje uvođenje terapije. Terapija se može nastaviti kod dobro obaveštenih pacijenata uz pažljivo praćenje;
• Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 mL/min i njegovu primenu treba privremeno prekinuti u prisustvu stanja koja menjaju funkciju bubrega (videti odeljak 4.3).

Smanjena funkcija bubrega je kod starijih pacijenata česta i asimptomatska. Posebna predostrožnost je potrebna u situacijama kada bubrežna funkcija može da bude oslabljena, na primer na početku antihipertenzivne terapije ili terapije diureticima, ili na početku terapije nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL).

Hirurška intervencija

Primena leka Komboglyze mora biti prekinuta u vreme operacije u opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se može nastaviti najranije 48 sati nakon operacije ili nastavka oralne ishrane i to tek pošto se ponovo proceni renalna funkcija i utvrdi da je ona stabilna.

Primena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primena jodiranih kontrastnih sredstava kod radioloških ispitivanja može da dovede do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanog rizika od laktatne acidoze. Primena leka Komboglyze mora se prekinuti pre, ili u vreme snimanja. Treba je započeti tek nakon najmanje 48 sati i to pošto se ponovo proceni bubrežna funkcija i utvrdi da je ona stabilna (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože

Zabeležene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod majmuna tokom eksperimentalnih toksikoloških studija saksagliptina (videti odeljak 5.3). Nije zabeležena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim ispitivanjima. Postmarketinški izveštaji o rašu opisani su kod klase inhibitora DPP4. Raš je takođe zabeležen kao neželjeni događaj posle primene saksagliptina (videti odeljak 4.8). Stoga se u okviru rutinske nege pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje kožnih poremećaja, kao što su plikovi, ulceracije ili raš.

Reakcije preosetljivosti

S obzirom na to da ovaj lek sadrži saksagliptin, ne treba ga koristiti kod pacijenata koji su već imali neku ozbiljnu reakciju preosetljivosti na neki inhibitor dipeptidil-peptidaze 4 (DPP4).

Tokom postmarketinškog iskustva, uključujući spontane izveštaje i klinička ispitivanja, zabeležene su sledeće neželjene reakcije kod primene saksagliptina: ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, anafilaktički šok i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosetljivosti na saksagliptin, primenu ovog leka treba prekinuti, proceniti druge potencijalne uzroke ovog događaja i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Promena kliničkog statusa pacijenata sa prethodno kontrolisanim dijabetesom tipa 2

S obzirom na to da ovaj lek sadrži metformin, pacijente sa dijabetesom tipa 2 koji su prethodno bili dobro kontrolisani lekom Komboglyze i kod kojih se jave laboratorijske abnormalnosti ili klinička bolest (posebno nejasna i loše definisana bolesti) treba odmah pregledati kako bi se dokazala ketoacidoza ili laktatna acidoza. Ispitivanje treba da uključi serumske elektrolite i ketone, glukozu u krvi i ukoliko je potrebno pH krvi i nivoe laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, primena leka Komboglyze mora se odmah prekinuti i odmah započeti druge odgovarajuće korektivne mere.

Srčana insuficijencija

U studiji SAVOR uočeno je malo povećanje učestalosti hospitalizacije usled srčane insuficijencije kod pacijenata na saksagliptinu u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost (videti odeljak 5.1). Preporučuje se oprez kada se ovaj lek primenjuje kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za hospitalizaciju usled srčane insuficijencije, kao što su istorija srčane insuficijencije ili umerena do teška insuficijencija bubrega. Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane insuficijencije koje treba odmah da prijave.

Artralgija

Bol u zglobovima, koji može biti težak, prijavljen je u postmarketinškim izveštajima za DPP4 inhibitore (videti odeljak 4.8). Nakon prekida terapije simptomi kod pacijenata su nestali, dok su se kod nekih pacijenata simptomi ponovo javili nakon ponovnog uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora. Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije, ili nakon dužeg perioda lečenja. Kod pacijenata koji se jave sa teškom bolom u zglobovima, nastavak terapije treba individualno proceniti.

Imunokompromitovani pacijenti

Pacijenti sa oslabljenim imunitetom, kao što su pacijenti podvrgnuti transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza sindroma humane imunodeficijencije, nisu ispitivani u programu kliničkih studija saksagliptina. Zato profil bezbednosti i efikasnosti saksagliptina kod ovih pacijenata nije utvrđen.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP 3A4

Primena induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin, i rifampicin može da redukuje dejstvo saksagliptina na sniženje glikemije (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa lekovima koji izazivaju hipoglikemiju

Poznato je da insulin i sulfonilureja izazivaju hipoglikemiju. Zato, u kombinaciji sa lekom Komboglyze mogu biti potrebne manje doze insulina ili sulfonilureje da bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Istovremena primena višestrukih doza saksagliptina (2,5 mg dva puta dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajnije menjala farmakokinetiku saksagliptina ili metformina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Nisu sprovedene formalne studije interakcije sa lekom Komboglyze. Sledeće informacije se odnose na dostupne podatke vezane za svaku pojedinačnu aktivnu supstancu.

Saksagliptin

Dole opisani klinički podaci ukazuju na to da je rizik od klinički značajnih interakcija sa lekovima koji se istovremeno primenjuju mali.

Metabolizam saksagliptina je primarno posredovan citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). U in vitro studijama, saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 niti indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4. U studijama sprovedenim kod zdravih ispitanika, farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita nije bila značajnije promenjena primenom metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina. Osim toga, saksagliptin nije značajnije menjao farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, aktivnih komponenata kombinovanih oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ili ketokonazola.

Istovremena primena saksagliptina i diltiazema, umerenog inhibitora CYP3A4/5, povećala je Cmax i PIK saksagliptina za 63%, odnosno 2,1 puta, a odgovarajuće vrednosti aktivnog metabolita bile su smanjene za 44% odnosno 34%.

Istovremena primena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom, povećala je Cmax i PIK saksagliptina za 62%, odnosno 2,5 puta, a odgovarajuće vrednosti aktivnog metabolita bile su smanjene za 95% odnosno 88%.

Istovremena primena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom, smanjila je Cmax i PIK saksagliptina za 53%, odnosno 76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i inhibiciju aktivnosti DPP4 u plazmi tokom intervala doziranja (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena saksagliptina i drugih induktora CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin), nije ispitivana i može da dovede do smanjene koncentracije saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog metabolita. Kontrolu glikemije treba pažljivo procenjivati kada se saksagliptin primenjuje istovremeno sa nekim snažnim induktorom CYP3A4.

Uticaj pušenja, ishrane, biljnih proizvoda i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina nije posebno ispitivan. Metformin

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Katjonske supstance koje se eliminišu renalnom tubularnom sekrecijom (npr. cimetidin) mogu da stupaju u interakcije sa metforminom kompeticijom za zajedničke transportne sisteme u bubrežnim tubulama. Studija sprovedena kod sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazala je da cimetidin, primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno, povećava sistemsku izloženost metforminu (PIK) za 50% i Cmax za 81%. Zato treba

razmotriti pažljivo praćenje kontrole glikemije, prilagođavanje doze u okviru preporučenog doziranja i promenu terapije dijabetesa, kada se katjonski lekovi koji se eliminišu renalnom tubularnom sekrecijom daju istovremeno.

Alkohol

Akutna intoksikacija alkoholom povezuje se sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, posebno u slučaju gladovanja, neuhranjenosti ili oštećenja funkcije jetre, zbog aktivne supstance metformina koju sadrži lek Komboglyze (videti odeljak 4.4). Treba izbegavati konzumiranje alkohola i lekova koji sadrže alkohol.

Jodirana kontrasna sredstva

Intravaskularna primena jodiranih kontrastnih sredstava kod radioloških pregleda može da dovede do nefropatije izazvane kontrastom, što će dovesti do akumulacije metformina i povećanog rizika od laktatne acidoze. Primena leka Komboglyze mora se prekinuti pre ili u vreme snimanja, a ponovnu primenu treba započeti nakon najmanje 48 sati i to pošto se ponovo proceni bubrežna funkcija i utvrdi da je stabilna (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kombinacija koja iziskuje oprez pri upotrebi

Glikokortikoidi (primenjeni sistemski i lokalno), beta-2 agonisti i diuretici imaju intrinzičnu hiperglikemijsku aktivnost. Pacijente o tome treba informisati i češće vršiti kontrolu glukoze u krvi, posebno na početku terapije takvim lekovima. Ukoliko je neophodno, dozu antihiperglikemijskog leka treba prilagoditi tokom terapije drugim lekovima ili pri njenom prekidu.

Neki lekovi mogu negativno da utiču na funkciju bubrega, čime se povećava rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući inhibitore selektivne ciklo-oksigenaze (COX) II, inhibitore ACE, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, posebno diuretike Henleove petlje. Kada se započinje sa upotrebom takvih preparata, ili se oni koriste u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje bubrežne funkcije.

Trudnoća

Primena leka Komboglyze ili saksagliptina nije ispitivana kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost primenom visokih doza saksagliptina, samog ili u kombinaciji sa metforminom (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Ograničeni podaci ukazuju da primena metformina kod trudnica nije udružena sa povećanjem rizika od kongenitalnih malformacija. Studije na životinjama sa metforminom ne ukazuju na štetna dejstva vezana za trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Komboglyze ne treba primenjivati tokom trudnoće. Ukoliko pacijentkinja želi da ostane u drugom stanju ili ukoliko ostane u drugom stanju, terapiju lekom Komboglyze treba prekinuti i što pre preći na terapiju insulinom.

Dojenje

Studije na životinjama pokazale su da se i saksagliptin odnosno njegov metabolit i metformin izlučuju u mleko. Nije poznato da li se saksagliptin izlučuje u humano mleko, ali metformin se u malim količinama izlučuje u humano mleko. Stoga se ovaj lek ne sme koristiti kod žena koje doje (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Uticaj saksagliptina na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Dejstvo na fertilitet zabeleženo je kod mužjaka i ženki pacova primenom visokih doza koje su izazvale jasne znakove toksičnosti (videti odeljak 5.3). Što se tiče metformina, studije na životinjama nisu pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Saksagliptin ili metformin mogu da imaju zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u vidu da je u studijama sa saksagliptinom zabeležena vrtoglavica. Pored toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se lek Komboglyze koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr. insulin, sulfonilurea).

Nisu sprovedene terapijske kliničke studije sa tabletama leka Komboglyze, međutim dokazana je biološka ekvivalentnost leka Komboglyze sa istovremeno primenjenim saksagliptinom i metforminom (videti odeljak 5.2).

Saksagliptin

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupno 4148 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 3021 pacijenta lečenog saksagliptinom, randomizovano je u šest dvostruko slepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbednosti i efikasnosti, koje su sprovedene da bi se procenila dejstva saksagliptina na kontrolu glikemije. U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slepim kliničkim studijama (uključujući razvojno i postmarketinško iskustvo) preko 17000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 lečeno je saksgliptinom.

U zbirnoj analizi, 1681 pacijent sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 882 pacijenta lečeno je lekom saksagliptinom 5 mg, randomizovano u pet dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija kliničke bezbednosti i efikasnosti, sa ciljem evaluacije efekata saksagliptina na kontrolu glikemije pri čemu je utvrđeno da je ukupna incidenca neželjenih događaja kod pacijenata lečenih saksagliptinom u dozi od 5 mg bila slična placebu. Prekid terapije zbog neželjenih događaja bio je veći kod pacijenata koji su dobijali saksagliptin u dozi od 5 mg u poređenju sa placebom (3,3% u poređenju sa 1,8%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene kod ≥ 5% pacijenata lečenih saksagliptinom u dozi od 5 mg i češće nego kod pacijenata tretiranih placebom, ili one zabeležene kod ≥ 2% pacijenata lečenih saksagliptinom u dozi od 5 mg i ≥ 1% češće u poređenju sa placebom, prikazane su u Tabeli 2.

Neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do 1/100), retko (≥ 1/10000 do 1/1000) ili veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2 Učestalost neželjenih reakcija prema klasi sistema organa

Klasa sistema organa

Neželjena reakcija

Infekcije i infestacije

Infekcije gornjeg respiratornog trakta

Učestalost neželjenih reakcija prema terapijskim režimima

Saksagliptin sa metforminom1

Često

Infekcije urinarnog trakta Često

Gastroenteritis Često

Sinuzitis Često

Nazofaringitis Često2

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja Često

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje Često

1 Obuhvata saksagliptin kao dodatnu terapiju uz metformin i inicijalnu kombinovanu terapiju sa metforminom.

2 Samo kod inicijalne kombinovane terapije.

Postmarketinško iskustvo iz kliničkih studija i spontanih izveštaja

Tabela 3 daje prikaz dodatnih neželjenih reakcija koje su prijavljene tokom postmarkeninškog iskustva sa saksagliptinom. Frekvencije su zasnovane na iskustvu iz kliničkih studija.

Tabela 3 Frekvencije dodatnih neželjenih reakcija prema klasi sistema organa Klasa sistema organa

Neželjena reakcija Frekvenca neželjene reakcije1

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina Često

Pankreatitis Zatvor

Poremećaji imunskog sistema

Povremeno Nepoznato

Reakcije preosetljivosti2 (videti odeljke 4.3 i 4.4) Povremeno

Anafilaktička reakcija uključujući i anafilaktički šok (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Retko

Angioedem (videti odeljke 4.3 i 4.4) Retko

Dermatitis Povremeno

Pruritus Povremeno

Raš² Često

Urtikarija Povremeno

• Frekvenca je procenjena na osnovu pul analize saksagliptin monoterapije, dodatak terapiji metforminom i inicijalna kombinacija sa metforminom, dodatak terapiji sulfonilurejom i dodatak kliničkom ispitivanju tiazolidindiona.
• Ove reakcije su takođe identifikovane u preregistracionim kliničkim studijama, ali nisu ispunjavale kriterijume za Tabelu 1.

Rezultati ispitivanja SAVOR

Ispitivanje SAVOR uključivalo je 8240 pacijenata lečenih saksagliptinom 5 mg ili 2,5 mg jednom dnevno i 8173 pacijenta na placebu. Ukupna incidenca neželjenih reakcija kod pacijenata lečenih saksagliptinom u ovom ispitivanje bila je slična kao kod pacijenata na placebu (72,5% u odnosu na 72,2%, redom).

Incidenca događaja pankreatitisa bila je 0,3% i kod pacijenata lečenih saksagliptinom kao i kod pacijenta lečenih placebom u početnoj populaciji (ITT populaciji).

Incidenca reakcija preosetljivosti bila je 1,1% i kod pacijenata lečenih saksagliptinom kao i kod pacijenata na placebu.

Ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije (svakodnevno zabeležene u dnevnicima pacijenata) bila je 17,1% kod osoba lečenih saksagliptinom i 14,8% kod pacijenata na placebu. Procenat osoba koji su prijavili događaje velike hipoglikemije tokom terapije (definisano kao događaj koji je zahtevao pomoć druge osobe) bio je veći u grupi na saksagliptinu u odnosu na placebo grupu (2,1% i 1,6%, redom). Povećani rizik od ukupne hipoglikemije i velike hipoglikemije koji su primećeni u grupi lečenoj saksagliptinom primarno su se javljali kod ispitanika koji su na početku lečeni sulfonilureom, a nije kod ispitanika koji su na početku bili na insulinu ili metforminskoj monoterapiji. Povećanje rizika od ukupne i velike hipoglikemije primarno je uočeno kod ispitanika sa A1C <7% na početku.

Prijavljeno je smanjenje broja limfocita kod 0,5% pacijenata lečenih saksagliptinom i 0,4% pacijenata na placebu.

Hospitalizacija usled srčane slabosti bila je češća kod grupe na saksagliptinu (3,5%) u poređenju sa placebo grupom (2,8%), pri normalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba [HR = 1,27; 95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Videti i odeljak 5.1.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjeni događaji za koje je istraživač smatrao da bi eventualno mogli da budu u vezi sa lekom, a koji su zabeleženi kod najmanje još dva pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od 5 mg više, u poređenju sa kontrolom, opisani su dole prema terapijskim režimima.

Kao monoterapija: vrtoglavica (često) i umor (često).

Kao dodatna terapija uz metformin: dispepsija (često) i mijalgija (često).

Kao inicijalna kombinovana terapija metforminom: gastritis (često), artralgija* (povremeno), mijalgija (povremeno) i erektilna disfunkcija (povremeno).

Kao dodatak metforminu i sulfonilureji: vrtoglavica (često), malaksalost (često) i flatulencija (često).

*Artralgija je prijavljena i u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.4)

Hipoglikemija

Neželjene reakcije hipoglikemije baziraju na svim izveštajima o hipoglikemiji; istovremeno merenje koncentracije glukoze nije bilo potrebno. Incidenca zabeležene hipoglikemije primenom saksagliptina u dozi od 5 mg koji je davan kao dodatna terapija uz metformin u odnosu na placebo, iznosila je 5,8% prema 5%. Incidenca zabeležene hipoglikemije bila je 3,4% kod pacijenata koji nikada ranije nisu dobijali terapiju, a koji su dobili saksagliptin 5 mg plus metformin i 4,0% kod pacijenata koji su dobijali samo metformin. Kada se koristi kao dodatna terapija insulinu (sa metforminom ili bez metformina) ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 18,4% za saksagliptin 5 mg i 19,9% za placebo.

Kada se primenjuje kao dodatak metforminu u kombinaciji sa sulfonilurejom, ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 10,1% za saksagliptin 5 mg i 6,3% za placebo.

Ispitivanja

U svim kliničkim studijama incidenca neželjenih događaja vezanih za rezultate laboratorijskih ispitivanja bila je slična kod pacijenata lečenih saksagliptinom u dozi od 5 mg, u poređenju sa pacijentima lečenih placebom. Zabeleženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita. Kod apsolutnog broja limfocita zabeleženog na početku studije od približno 2200 ćelija/mikroL, zabeleženo je srednje smanjenje za približno 100 ćelija/mikroL u odnosu na placebo u zbirnoj analizi sa kontrolom placebom. Srednji apsolutni broj limfocita ostao je stabilan kod primene dnevnih doza tokom perioda do 102 nedelje. Smanjenja broja limfocita nisu bila povezana sa klinički relevantnim neželjenim reakcijama. Klinički značaj ovog smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo nije poznat.

Metformin

Podaci iz kliničkih ispitivanja i postmarketinški podaci

Tabela 4 prikazuje neželjene reakcije po klasama sistema organa i po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su zasnovane na raspoloživim informacijama iz Sažetka karakteristika leka za metformin koji je dostupan u Evropskoj uniji.

Tabela 4 Učestalost neželjenih reakcija metformina utvrđena na osnovu kliničkih studija i postmarketinških podataka

Klasa sistema organa

Neželjena reakcija

Učestalost

Poremećaji metabolizma i ishrane

Laktatna acidoza Veoma retko

Nedostatak vitamina B121 Veoma retko

Poremećaji nervnog sistema

Metalni ukus Često

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni simptomi2 Veoma često

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji funkcije jetre, hepatitis Veoma retko

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Urtikarija, eritem, pruritus Veoma retko

1 Dugotrajna terapija metforminom bila je udružena sa smanjenjem resorpcije vitamina B12, što veoma retko može da dovede do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastična anemija).

2 Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita najčešće se javljaju na početku terapije i u većini slučajeva spontano nestaju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema raspoloživih podataka vezanih za predoziranje lekom Komboglyze. Saksagliptin

Pokazano je da se saksagliptin dobro podnosi bez klinički značajnog dejstva na QTc interval ili brzinu

srčanih otkucaja, pri primeni oralnih doza do 400 mg dnevno tokom 2 nedelje (doza 80 puta veća od preporučene doze). U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuću suportivnu terapiju prema kliničkom stanju pacijenta. Saksagliptin i njegov glavni metabolit mogu se eliminisati hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata).

Metformin

Visoke, prekomerne doze metformina ili istovremeno prisutni rizici mogu da dovedu do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje i mora da se leči u bolnici. Najefikasniji metod za eliminaciju laktata i metformina jeste hemodijaliza.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); Kombinacije lekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primenu.

ATC šifra:A10BD10

Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti

Komboglyze je kombinacija dva antihiperglikemijska leka sa komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: saksagliptin, inhibitor dipeptidil- peptidaze 4 (DPP-4) i metformin-hidrohlorid, koji pripada grupi bigvanida.

Saksagliptin

Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1.3 nM), selektivan, reverzibilan, kompetitivni inhibitor DPP-4. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, primena saksagliptina dovodila je do inhibicije enzimske aktivnosti DPP-4 tokom perioda od 24 sata. Posle oralnog opterećenja glukozom, ova inhibicija DPP-4 dovela je do dvostrukog ili trostrukog povećanja cirkulišućih nivoa aktivnih inkretinskih hormona, uključujući peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1) i glukoza-zavisni insulinotropni polipeptid (GIP), smanjenja koncentracija glukagona i povećanja odgovora beta ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo do viših koncentracija insulina i C-peptida. Ovo povećanje insulina iz beta ćelija pankreasa i smanjenje glukagona iz alfa ćelija pankreasa, bilo je udruženo sa nižim koncentracijama glukoze natašte i manjim promenama koncentracije glukoze posle oralnog opterećenja glukozom ili posle obroka. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 saksagliptin poboljšava kontrolu glikemije smanjenjem koncentracija glukoze natašte ili posle unošenja hrane.

Metformin

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima koja dovode do sniženja bazalne i postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi. On ne stimuliše sekreciju insulina i zato ne dovodi do hipoglikemije.

Metformin može da deluje preko tri mehanizma:

• Smanjenjem produkcije glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize u mišićima;
• Blagim povećanjem insulinske osetljivosti, čime se poboljšava periferno preuzimanje i iskorišćavanje glukoze;
• Odlaganjem intestinalne apsorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena delujući na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Kod ljudi, nezavisno od svog dejstva na glikemiju, metformin ima povoljno dejstvo na metabolizam masti. To je pokazano primenom terapijskih doza u kontrolisanim, srednjoročnim i dugoročnim kliničkim studijama: metformin smanjuje nivoe ukupnog holesterola, LDL i triglicerida.

Klinička efikasnost i bezbednost

U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slepim kliničkim studijama (uključujući razvojno i postmarketinško iskustvo) preko 17000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 lečeno je saksagliptinom.

Saksagliptin u kombinaciji sa metforminom u kontroli hipoglikemije

Istovremena primena saksagliptina i metformina ispitivana je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola samo metforminom, kao i kod pacijenata koji ranije nisu dobijali terapiju, a koji nisu bili adekvatno kontrolisani samo ishranom i fizičkom aktivnošću. Tretman saksagliptinom u dozi od 5 mg jednom dnevno doveo je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi nakon gladovanja (FPG) i postprandijalne glukoze (PPG), u poređenju sa placebom u kombinaciji sa metforminom (inicijalna ili dodatna terapija). Smanjenja A1c zabeležena su kod svih podgrupa klasifikovanih prema polu, starosti, rasi i indeksu telesne mase (BMI) na početku studije. Smanjenje telesne mase kod terapijskih grupa koje su dobijale saksagliptin u kombinaciji sa metforminom, bilo je slično onom koje je zabeleženo kod grupa koje su dobijale samo metformin. Kombinacija saksagliptin i metformina nije bila povezana sa značajnim promenama u odnosu na početne vrednosti lipida u serumu nakon gladovanja, u poređenju sa vrednostima zabeleženim kod primene metformina kao monoterapije.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Sprovedena je jedna placebom kontrolisana studija dodatne terapije uz metformin koja je trajala 24 nedelje da bi se procenila efikasnost i bezbednost saksagliptina u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata sa

neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 7–10%) koji su dobijali samo metformin. Saksagliptin (n=186) doveo je do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u odnosu na placebo (n=175). Poboljšanja HbA1c, PPG i FPG posle tretmana saksagliptinom 5 mg plus metformin održala su se do 102. nedelje. Promena HbA1c posle primene saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom (n=31) u odnosu na placebo u kombinaciji sa metforminom (n=15) iznosila je -0,8%, posle 102 nedelje.

Saksagliptin dva puta dnevno kao dodatak terapiji metforminom

Sprovedena je jedna placebom kontrolisana studija dodatne terapije uz metformin koja je trajala 12 nedelja da bi se procenila efikasnost i bezbednost saksagliptina u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 7–10%) primenom monoterapije metforminom. Posle 12 nedelja, grupa koja je dobijala saksagliptin (n=74) imala je veće srednje smanjenje HbA1c u odnosu na početnu vrednost, nego grupa koja je dobijala placebo (n=86) (-0,6% prema -0,2%, razlika od -0,34%, u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1c od 7,9% kod grupe koja je dobijala saksagliptin i 8,0% kod grupe koja je dobijala placebo), i veće smanjenje FPG (-13,73 mg/dl prema –4,22 mg/dl), ali bez statističke značajnosti (p=0,12, 95% CI [-21,68; 2,66]).

Saksagliptin kao dodatak metforminu u poređenju sa sulfonilurejom kao dodatkom metforminu

Sprovedena je 52-nedeljna studija da bi se procenila efikasnost i bezbednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom (428 pacijenata), u poređenju sa sulfonilurejom (glipizid, 5 mg titriran po potrebi do 20 mg, srednja doza 15 mg) u kombinaciji sa metforminom (430 pacijenata), kod 858 pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 6,5–10%) koji su dobijali samo metformin. Srednja doza metformina je bila približno 1900 mg kod svake terapijske grupe. Posle 52 nedelje, kod grupa koje su dobijale saksagliptin i glipizid došlo je do sličnog srednjeg smanjenja HbA1c u odnosu na vrednosti na početku studije u analizi po protokolu (-0,7% prema –0,8%, srednja početna vrednost HbA1c od 7,5% kod obe grupe). ITT analiza (intent to treat) pokazala je konzistentne rezultate. Smanjenje FPG je bilo nešto manje kod grupe koja je dobijala saksagliptin i bilo je više prekida terapije (3,5% prema 1,2%) zbog nedostatka efikasnosti na osnovu FPG kriterijuma tokom prve 24 nedelje studije. Saksagliptin je takođe doveo do značajno manjeg broja pacijenata sa hipoglikemijom, 3% (19 događaja kod 13 ispitanika) prema 36,3% (750 događaja kod 156 pacijenta) kod glipizida. Kod pacijenata tretiranih saksagliptinom došlo je do značajnog smanjenja telesne težine u odnosu na vrednosti na početku studija, u poređenju sa povećanjem telesne težine kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,1 prema +1,1 kg).

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sitagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom

Sprovedena je jedna 18-nedeljna studija da bi se procenila efikasnost i bezbednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom (403 pacijenta), u poređenju sa sitagliptinom 100 mg u kombinaciji sa metforminom (398 pacijenata), kod 801 pacijenta sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su dobijali samo metformin. Posle 18 nedelja utvrđeno je da saksagliptin nije bio slabiji u odnosu na sitagliptin u srednjem smanjenju HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije, kako u analizi po protokolu tako i u kompletnoj analizi. Smanjenje HbA1c u odnosu na vrednosti na početku studije za saksagliptin i sitagliptin u primarnoj analizi po protokolu bilo je -0,5% (srednja vrednost i medijana) odnosno -0,6% (srednja vrednost i medijana). Kod ratifikovane kompletne analize srednje smanjenje je bilo -0,4%, odnosno -0,6% kod grupe koja je dobijala saksagliptin, odnosno sitagliptin, uz srednje smanjenje od -0,5% kod obe grupe.

Saksagliptin u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna terapija

Sprovedena je jedna 24-nedeljna studija da bi se procenila efikasnost i bezbednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna kombinovana terapija kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 8-12%) koji ranije nisu lečeni. Inicijalna terapija kombinacijom saksagliptina 5 mg plus metformin (n=306) dovela je do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u poređenju sa monoterapijom saksagliptinom (n=317) ili metforminom (n=313) kao inicijalne terapije. Zabeleženo je smanjenje HbA1c u odnosu na vrednosti na početku studije do 24. nedelje kod svih procenjivanih podgrupa koje su definisane prema početnim vrednostima HbA1c, a veće smanjenje je zabeleženo kod pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c ≥ 10% (videti Tabelu 5). Poboljšanje HbA1c, PPG i FPG posle inicijalne terapije saksagliptinom 5 mg plus metformin, održalo se do 76. nedelje. Promena HbA1c za saksagliptin

5 mg plus metformin (n=177), u poređenju sa metforminom i placebom (n=147), iznosila je -0,5% posle 76 nedelja.

Saksagliptin kao dodatak kombinovanoj terapiji insulinom (sa metforminom ili bez metformina)

Ukupno 455 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 učestvovalo je u 24-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji, kojom je evaluirana efikasnost i bezbednost saksagliptina u kombinaciji sa stabilnom dozom insulina (srednja vrednost na početku studije: 54,2 jedinice) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%) koji su na monoterapiji insulinom (n=141), ili insulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina (n=314). Dodatak saksagliptina u dozi od 5 mg insulina, sa metforminom ili bez metformina, za 24 nedelje doveo je do značajnog poboljšanja HbA1c i PPG u poređenju sa placebom kao dodatkom insulinu sa metforminom ili bez metformina. Slično smanjenje HbA1c u odnosu na placebo postignuto je kod pacijenata koji su primali saksagliptin dodat insulinu, nezavisno od metformina (-0,4% za obe podgrupe). Poboljšanje HbA1c u odnosu na početno održalo se u grupi sa saksagliptinom kao dodatkom insulinu u poređenju sa grupom sa placebom kao dodatkom insulinu, sa metforminom ili bez metformina, nakon 52 nedelje. Promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost u grupi koja je primala saksagliptin (n=244), u poređenju sa grupom koja je primala placebo (n=124) bila je - 0,4% nakon 52 nedelje.

Saksgliptin kao dodatak kombinovanoj terapiji metforminom i sulfonilurejom

Sprovedena je 24-nedeljna randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u kojoj je učestvovalo ukupno 257 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 da bi se procenila efikasnost i bezbednost saksagliptina (5 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa metforminom i sulfoniluree (SU) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c ≥7% i ≤10%). Saksagliptin (n=127) je obezbedio značajno poboljšanje HbA1c i PPG u poređenju sa placebom (n=128). HbA1c promena za saksagliptin u poređenju sa placebom bila je -0,7% u 24. nedelji.

Saksgliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom i metforminom

Dvostruko slepa, 24-nedeljna randomizovana, placebom kontrolisana studija sprovedena na pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2 poredila je saksagliptin od 5 mg sa placebom kao dodatak terapiji kod pojedinaca sa HbA1c 7–10, 5% lečenih dapaglioflozinom (inhibitor SGLT2) i metforminom. Pacijenti koji su završili sa inicijalnim periodom studije od 24 nedelje bili su podobni da uđu u kontrolisani 28-nedeljni dugoročni produžetak studije (52 nedelje).

Osobe lečene saksagliptinom dodatim dapagliflozinu i metforminu (n=153) postigle su statistički značajno (p-vrednost < 0,0001) veća smanjenja HbA1c u poređenju sa grupom u kojoj je placebo dodavan dapagliflozinu i metforminu (n=162) nakon 24 nedelje (videti tabelu 5). Dejstvo na HbA1c zabeleženo u 24. nedelji održano je u 52. nedelji. Profil bezbednosti saksagliptina dodatog dapagliflozimu i metforminu u dugoročnom periodu lečenja bio je u skladu sa onim zabeleženim u 24-nedeljnom periodu lečenja u ovoj studiji i u ispitivanju u kome su saksagliptin i dapagliflozin istovremeno davani kao dodaci terapiji pacijentima lečenim metforminom (opisano u nastavku).

Procenat pacijenata koji su postigli HbA1c < 7%

Procenat pacijenata koji su postigli HbA1c < 7% u 24. nedelji bio je veći u grupi koja je primala saksagliptin od 5 mg u kombinaciji sa dapagliflozinom i metforminom 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) u poređenju sa grupom koja je primala placebo u kombinaciji sa dapagliflozinom i metforminom 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Dejstvo na HbA1c zabeleženo u 24. nedelji održalo se u 52. nedelji.

Tabela 5 Ključni rezultati efikasnosti u placebom kontrolisanim studijama kombinovane terapije saksagliptinom i metforminom.

Srednja početna vrednostHb A1c (%)

Srednja promena1 u odnosu na početnu vrednost HbA1c (%)

Placebom korigovana srednja promena HbA1c (%) (95% CI)

DODATNA TERAPIJA/ STUDIJA INICIJALNE KOMBINACIJE SA METFORMINOM

DODATNA TERAPIJA/ KOMBINOVANE STUDIJE SA DODATNOM TERAPIJOM

Dodatak insulinu (+/- metformin) Saksagliptin 5 mg dnevno, Studija CV181057:

Ukupna populacija (n=300)

Rezultati studije bioekvivalencije sprovedene kod zdravih ispitanika pokazali su da su kombinovane tablete Komboglyze bioekvivalentne istovremenoj primeni odgovarajućih doza saksagliptina i metformin hidrohlorida kao zasebnih tableta.

Sledeći podaci pokazuju farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih supstanci koje sadrži lek Komboglyze.

Saksagliptin

Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bila je slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Resorpcija

Saksagliptin se brzo resorbuje posle oralne primene na prazan stomak a maksimalne koncentracije (Cmax) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi postižu se za 2 do 4 sata (Tmax). Vrednosti Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita rasle su proporcionalno sa povećanjem doze saksagliptina, a ova dozna proporcionalnost zabeležena je kod doza do 400 mg. Posle pojedinačne oralne doze saksagliptina od 5 mg kod zdravih ispitanika, srednje vrednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su 78 ng·h/mL odnosno 214 ng·h/mL. Odgovarajuće vrednosti Cmax u plazmi bile su 24 ng/mL, odnosno 47 ng/mL. Intraindividualni koeficijenti varijacija Cmax i PIK saksagliptina bili su manji od 12%.

Inhibicija aktivnosti DPP-4 u plazmi tokom najmanje 24 sata posle oralne primene saksagliptina rezultat je njegove velike jačine, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mesto.

Interakcija sa hranom

Hrana je imala relativno skroman uticaj na farmakokinetiku saksagliptina kod zdravih ispitanika. Primena sa hranom (obrok sa visokim sadržajem masti) nije dovela do promene Cmax saksagliptina, dok je za 27% povećala PIK u poređenju sa stanjem na prazan stomak. Vreme potrebno da saksagliptin dostigne Cmax (Tmax) bilo je povećano za približno 0,5 h posle uzimanja hrane, u poređenju sa stanjem na prazan stomak. Ove promene nisu smatrane klinički značajnim.

Distribucija

In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u humanom serumu jeste zanemarljivo. Zato se ne očekuje da promene nivoa proteina u serumu kod različitih stanja (npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre) izmene raspoloživost saksagliptina.

Biotransformacija

Biološka transformacija saksagliptina primarno je posredovana citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Najvažniji metabolit saksagliptina jeste i selektivni, reverzibilni, kompetitivni inhibitor DPP-4, čija je jačina upola manja od jačine saksagliptina.

Eliminacija

Srednje terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2,5 sata odnosno 3,1 sat, a srednja vrednost t1/2 za inhibiciju DPP-4 u plazmi bila je 26,9 sati. Saksagliptin se eliminiše i renalnim i hepatičkim putem. Posle pojedinačne doze 14C-saksagliptina od 50 mg, 24%, 36% i 75% doze se izlučuje urinom kao saksagliptin, njegov glavni metabolit, i ukupna radioaktivnost. Prosečni bubrežni klirens saksagliptina (~230 mL/min) bio je veći od prosečne procenjene brzine glomerularne filtracije (~120 mL/min), što ukazuje na određenu aktivnu bubrežnu ekskreciju. Vrednosti bubrežnog klirensa glavnog metabolitasu bile komparabilne sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije. Ukupno 22% primenjene radioaktivnosti otkriveno je u fecesu, što predstavlja frakciju doze saksagliptina koja se izlučuje u žuči odnosno neresorbovani lek iz gastrointestinalnog trakta.

Linearnost

Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita povećavale su se proporcionalno dozi saksagliptina. Nije zabeležena značajnija akumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita primenom ponovljenih doza jednom dnevno za bilo koji dozni nivo. Nije zabeležena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i njegovog glavnog metabolita tokom primene saksagliptina tokom 14 dana jednom na dan u dozama koje su se kretale od 2,5 mg do 400 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedena je jedna otvorena studija pojedinačnom dozom da bi se procenila farmakokinetika oralne doze saksagliptina od 10 mg kod ispitanika sa različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega, u odnosu

na ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom. Studija je obuhvatila pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega klasifikovanim na osnovu klirensa kreatinina kao blago (GFR oko ≥ 45 do < 90 mL/min) , umereno (GFR oko ≥ 30 to ≤ 45 mL/min), ili teško (GFR oko <-30 mL/min). Izloženost saksagliptinu je bila redom 1,2; 1,4 i 2,1 puta veća, dok su izloženosti BMS-510849 bile redom 1,7; 2,9 i 4,5 puta veće nego one zabeležene kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A), umerenim (Child-Pugh klasa B) ili teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre, izloženosti saksagliptinu bile su redom 1,1; 1,4 i 1,8 puta veće, dok je izloženosti BMS-510849 bila redom 22%, 7% i 33% niže od onih zabeleženih kod zdravih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Stariji pacijenti (65-80 godina) su imali oko 60% veći PIK saksagliptina nego mladi pacijenti (18– 40 godina). Ovo nije smatrano klinički značajnim i zato se prilagođavanje doze ovog leka ne preporučuje samo na osnovu starosti.

Metformin

Resorpcija

Posle oralne doze metformina, tmax se postiže za 2,5 h. Apsolutna biološka raspoloživost tablete metformina od 500 mg iznosi približno 50–60% kod zdravih ispitanika. Posle oralne doze, neresorbovana frakcija otkrivena u fecesu iznosi 20–30%.

Posle oralne primene, resorpcija metformina je saturabilna i nekompletna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna. Kod uobičajenih doza metformina i rasporeda doziranja, koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže postižu se za od 24 do 48 h i generalno su manje od 1 mikrograma/mL. U kontrolisanim kliničkim studijama, maksimalne koncentracije metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile 4 mikrograma/mL, čak i kod maksimalnih doza.

Interakcija sa hranom

Hrana smanjuje obim i malo odlaže resorpciju metformina. Posle primene doze od 850 mg, zabeležena je 40% niža maksimalna koncentracija u plazmi, 25% smanjenje PIK i 35 min. duže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi. Klinički značaj ovog smanjenja nije poznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se distribuira u eritrocitima. Maksimalna koncentracija u krvi niža je nego maksimalna koncentracija u plazmi i javlja se u približno isto vreme. Crvena krvna zrnca verovatno predstavljaju sekundarni odeljak distribucije. Srednji Vd je bio između 63-276 L.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromenjen urinom. Kod ljudi nije identifikovan nijedan metabolit.

Eliminacija

Renalni klirens metformina jeste > 400 mL/min, što pokazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Posle oralne doze, očigledno terminalno poluvreme eliminacije iznosi približno 6,5 h. Ukoliko je renalna funkcija oštećena, renalni klirens je proporcionalan smanjenju kreatinina i zato je poluvreme eliminacije produženo, što dovodi do povećane koncentracije metformina u plazmi.

Istovremena primena saksagliptina i metformina

Sprovedene su tromesečne studije embriofetalnog razvoja na psima, pacovima i zečevima, kombinacijom saksagliptina i metformina.

Istovremena primena saksagliptina i metformina kod gravidnih pacova i zečeva tokom perioda organogeneze nije bila embrioletalna i teratogena ni kod jedne vrste kada su primenjene doze koje su kod pacova dovodile do sistemske izloženosti (PIK) koja je bila 100, odnosno 10 puta viša od maksimalne preporučene humane doze (RHD; 5 mg za saksagliptin i 2.000 mg za metformin) i 249, odnosno 1,1 puta viša od RHD kod zečeva. Kod pacova je manja razvojna toksičnost bila ograničena na povećanu incidencu odložene osifikacije („talasasta rebra“); udružena maternalna toksičnost je bila ograničena na smanjenje težine za 5-6% od 13. do

18. dana gestacije i povezanog smanjenja konzumiranja hrane od strane majke. Kod zečeva, istovremenu primenu su veoma loše podnosile mnoge majke što je dovodilo do smrti, stanja na samrti ili abortusa. Međutim, među majkama koje su preživele sa leglima koja su mogla da se procene, maternalna toksičnost je bila ograničena na marginalno smanjenje telesne mase od 21. do 29. dana gestacije; razvojna toksičnost je u ovim leglima bila ograničena na smanjenje telesne mase fetusa od 7% i nisku incidencu odložene osifikacije hioidne kosti fetusa.

Sprovedena je tromesečna studija na psima sa kombinacijom saksagliptina i metformina. Nije zabeležena toksičnost ove kombinacije kada je PIK izloženosti bila 68 odnosno, 1,5 puta viša od preporučene humane doze saksagliptina, odnosno metformina.

Studije na životinjama nisu sprovedene kombinovanim lekovima kao što je Komboglyze da bi se procenila kancerogeneza, mutageneza ili oslabljen fertiltet. Sledeći podaci su bazirani na nalazima iz studija sa odvojeno primenjivanim saksagliptinom i metforminom.

Saksagliptin

Kod cinomolgus majmuna saksagliptin je dovodio do reverzibilnih lezija na koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum odnosno nos) primenom doza ≥ 3 mg/kg/dan. Nivo kod koga nije bilo efekata (NOEL) za ove lezije bio je jednom do dva puta viši od humanih doza saksagliptina, odnosno njegovog glavnog metabolita, kada se primene preporučene humane doze od 5 mg/dan (RHD).

Klinička relevantnost ovih promena na koži nije poznata, međutim klinička korelacija lezijama na koži majmuna nije zabeležena u humanim kliničkim studijama saksagliptina.

Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije slezine, limfnih čvorova i kostne srži bez neželjenih posledica, zabeleženi su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim dozama koje su bile 7 puta veće od preporučene humane doze.

Saksagliptin je izazvao gastrointestinalnu toksičnosti kod pasa, uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju primenom većih doza, dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta veća nego kod humane izloženosti saksagliptinu, odnosno njegovom glavnom metabolitu kod primene preporučenih humanih doza.

Saksagliptin nije bio genotoksičan u konvencionalnim in vitro i in vivo studijama genotoksičnosti. Nije zabeležen kancerogeni potencijal u dvogodišnjim studijama kancerogenosti na miševima i pacovima.

Uticaj na fertilitet zabeležen je kod mužjaka i ženki pacova primenom visokih doza koje su dovodile do jasnih znakova toksičnosti. Saksagliptin nije bio teratogen primenom bilo koje doze u studijama na pacovima i zečevima. U visokim dozama saksagliptin je kod pacova izazivao smanjenje osifikacije (zakasneli razvoj) fetalne karlice i smanjene telesne mase fetusa (u prisustvu maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303 odnosno 30 puta veća nego kod humane izloženosti saksagliptinu, odnosno njegovom glavnom metabolitu, kada se primene preporučene humane doze. Kod zečeva su dejstva saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promene koje su zabeležene primenom doza koje su bile toksične za majku (NOEL 158 odnosno 224 puta veća nego kod humane izloženosti saksagliptinu, odnosno njegovom glavnom metabolitu kod primene preporučenih humanih doza). U studijama pre i post natalnog razvoja kod pacova, saksagliptin je izazivao smanjenje mase potomstva primenom doza koje su bile toksične za majku, gde je NOEL bila 488 odnosno 45 puta veća nego kod humane izloženosti saksagliptinu, odnosno njegovom glavnom metabolitu kod primene preporučenih humanih doza. Uticaj na telesnu masu potomstva zabeležen je tek 92, odnosno

120. dana po rođenju ženki, odnosno mužjaka.

Metformin

Pretklinički podaci za metformin ne ukazuju na posebne opasnosti za ljude, na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnoti, kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti.

Povidon Magnezijum-stearat

Film tablete Polivinilalkohol Makrogol 3350 Titan-dioksid (E171) Talk (E553b)

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Boja za štampu Šelak

Indigo carmine aluminium lake (E132)

Komboglyze, film tableta, 1000 mg + 2,5 mg

Jezgro tablete Povidon K30 Magnezijum-stearat

Film tablete Polivinilalkohol Makrogol 3350 Titan-dioksid (E171) Talk (E553b)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Boja za štampu Šelak

Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primenljivo.

• godine

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 blistera sa po 6 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Komboglyze sadrži dve različite aktivne supstance koje se nazivaju:

saksagliptin – pripada grupi lekova koji se nazivaju DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil-peptidaze-4) i metformin – pripada grupi lekova koji se nazivaju bigvanidini.

Oba leka pripadaju grupi lekova koja se naziva oralni antidijabetici.

Čemu je namenjen lek Komboglyze

Ovaj lek se koristi za lečenje jednog oblika šećerne bolesti – dijabetesa, koji se naziva dijabetes tipa 2.

Kako deluje lek Komboglyze

Saksagliptin i metformin deluju zajedno da bi kontrolisali koncentraciju šećera u krvi. Oni povećavaju koncentraciju insulina posle obroka. Oni takođe snižavaju količinu šećera koju stvara organizam. Uz dijetu i fizičku aktivnost, to pomaže da se smanji koncentracija šećera u krvi. Ovaj lek može se koristiti sam ili zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa, uključujući insulin.

Kako biste kontrolisali svoj dijabetes i dalje će Vam biti neophodna dijeta i fizička aktivnost, čak iako uzimate ovaj lek. Zato je važno da se pridržavate saveta o načinu ishrane i fizičkoj aktivnosti koje Vam je dao Vaš lekar ili medicinska sestra.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na saksagliptin, metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko ste imali ozbiljne alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) na bilo koji sličan lek koji ste

uzimali za regulaciju šećera u krvi.

Simptomi ozbiljne alergijske reakcije mogu da uključuju:

• osip,
• uzdignute crvene mrlje na Vašoj koži (koprivnjača),
• otok lica, usana, jezika i grla koji može da dovede do otežanog disanja ili gutanja. Ukoliko imate ove simptome, prestanite da uzimate lek Komboglyze i odmah se obratite svom lekaru ili medicinskoj sestri.
• ukoliko ste ikada imali dijabetesnu komu;
• ukoliko imate dijabetes koji nije pod kontrolom, sa, recimo, teškom hiperglikemijom (visoka koncentracija glukoze u krvi), mučninom, povraćanjem, prolivom, naglim gubitkom telesne mase, laktatnom acidozom (videti „Rizik od laktatne acidoze“ u nastavku) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kome se supstance koje se nazivaju „ketonska tela“ nakupljaju u krvi i koje mogu da dovedu do dijabetesne pretkome. Simptomi obuhvataju bol u želucu, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili pojavu neobičnog voćnog mirisa u dahu;
• ukoliko imate znatno smanjenu funkciju bubrega ili probleme sa jetrom;
• ukoliko ste nedavno imali srčani udar ili ukoliko imate srčanu slabost ili ozbiljne probleme sa cirkulacijom ili teškoće sa disanjem koje mogu da budu znak srčanih problema;
• ukoliko imate neku tešku infekciju ili ukoliko ste dehidrirali (izgubili ste veliku količinu vode iz

organizma);

• ukoliko dojite (videti i „Trudnoća i dojenje“);
• ukoliko pijete velike količine alkohola (svakoga dana ili samo s vremena na vreme) (molimo Vas pogledajte odeljak „Uzimanje leka Komboglyze sa alkoholom“);

Nemojte uzimati lek Komboglyze ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Komboglyze.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Komboglyze.

Rizik od laktatne acidoze

Lek Komboglyze može da izazove veoma retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza, posebno ukoliko Vaši bubrezi ne rade kako treba. Rizik od pojave laktatne acidoze takođe se povećava uz dijabetes koji nije pod kontrolom, teške infekcije, produžene periode gladovanja ili unos alkohola, dehidrataciju (videti dodatne informacije u nastavku), probleme sa jetrom i bilo koje medicinsko stanje u kome je snabdevanje kiseonikom smanjeno u delu organizma (kao što je akutno teško oboljenje srca).

Ukoliko se bilo šta od toga odnosi na Vas, porazgovarajte sa svojim lekarom radi daljih uputstava.

Prestanite da uzimate lek Koboglyze nakratko ukoliko imate stanje koje se može povezati sa dehidracijom (značajan gubitak telesnih tečnosti) kao što su teško povraćanje, proliv, povišena telesna temperatura, izloženost toploti ili ukoliko unosite manje tečnosti nego obično. Porazgovarajte sa svojim lekarom radi daljih uputstava.

Prestanite da uzimate lek Komboglyze i odmah se obratite lekaru ili najbližoj bolnici ukoliko osetite bilo koji od znakova laktatne acidoze jer to stanje može da dovede do kome. Simptomi laktatne acidoze obuhvataju:

• povraćanje,
• bol u želucu (bol u stomaku),
• grčeve u mišićima,
• opšti osećaj slabosti i da ste izuzetno umorni,
• poteškoće sa disanjem,
• sniženu telesnu temperaturu i usporen rad srca.

Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje i mora se lečiti u bolnici.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Komboglyze:

• ako imate dijabetes tipa 1 (Vaš organizam uopšte ne stvara insulin). Ovaj lek ne treba koristiti za lečenje ovog stanja;
• ako imate ili ste imali oboljenje pankreasa;
• ako uzimate insulin ili antidijabetik koji se naziva „sulfonilureja“, Vaš lekar može da smanji dozu insulina ili sulfonilureje kada uzimate bilo koji od ovih lekova u kombinaciji sa ovim lekom kako bi se izbegla smanjena koncentracija šećera u krvi;
• ako ste ikada imali alergijske reakcije na bilo koji drugi lek koji ste uzimali za kontrolisanje količine šećera u krvi;
• ako imate bilo kakav problem ili uzimate neki lek koji može da smanji odbrambenu sposobnost Vašeg

organizma protiv infekcije;

• ako ste ikada imali srčanu slabost (insuficijenciju) ili imate druge faktore rizika za razvoj srčane insuficijencije kao što su problemi sa bubrezima. Vaš lekar će Vas posavetovati o znacima i simptomima srčane insuficijencije. Ako osetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Simptomi mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, progresivni nedostatak daha, ubrzano povećanje telesne mase i oticanje stopala (edem stopala).

Ako treba da se podvrgnete nekoj većoj operaciji, morate da prekinete da uzimate lek Komboglyze tokom i neko vreme nakon zahvata. Vaš lekar će odlučiti kada morate da prekinete da uzimate lek Komboglyze i kada da nastavite da ga uzimate.

Dijabetesne rane na koži jesu česta komplikacija dijabetesa. Zabeležena je pojava osipa kod primene saksagliptina, kao i određenih lekova protiv dijabetesa iz iste grupe kojoj pripada i saksagliptin. Pridržavajte se uputstava koja se odnose na negu kože i stopala, koje Vam je dao Vaš lekar ili medicinska sestra.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili ukoliko niste sigurni, porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Analize ili kontrole funkcije bubrega

Tokom terapije ovim lekom Vaš lekar će proveravati funkcionisanje Vaših bubrega najmanje jednom godišnje, ili češće ako ste starija osoba odnosno ako se njihova funkcija pogoršava.

Deca i adolescenti

Lek Komboglyze se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nije poznata bezbednost i efikasnost primene ovog leka kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Komboglyze

Ukoliko treba da dobijete injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u krvotok, recimo u kontekstu rendgen snimanja ili skeniranja, morate da prekinete da uzimate lek Komboglyze pre ili u vreme primanja injekcije. Vaš lekar će odlučiti kada možete da nastavite da uzimate lek Komboglyze.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete uzimati bilo koje druge lekove. Možda će biti potrebno da Vam se češće rade analize šećera u krvi i ispitivanja funkcije bubrega, ili će Vaš lekar prilagoditi dozu leka Komboglyze. Posebno je važno da pomenete ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• cimetidin, lek koji se koristi za lečenje problema sa želucem;
• ketokonazol, lek koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija;
• bronhodilatatore (beta-2 agoniste) koji se koriste za lečenje astme;
• diltiazem koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska;
• rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija kao što je tuberkuloza;
• kortikosteroide, koji se koriste za lečenje zapaljenja kod bolesti kao što su astma i artritis;
• karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin, koji se koriste za kontrolu napada (konvulzija) ili dugotrajnog bola;
• lekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretike);
• lekove koji se koriste za lečenje bola i zapaljenja (NSAIL i COX-2-inhibitore, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• određene lekove za lečenje visokog krvnog pritiska (inhibitore ACE i antagoniste angiotenzin II

receptora).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili ukoliko niste sigurni, porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Uzimanje leka Komboglyze sa alkoholom

Izbegavajte preterani unos alkohola dok uzimate lek Komboglyze, pošto to može da poveća rizik od laktatne acidoze (videti „Upozorenja i mere opreza“).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek nemojte uzimati ukoliko ste trudni ili ukoliko biste mogli da ostanete u drugom stanju jer ovaj lek može uticati na Vašu bebu.

Ovaj lek nemojte uzimati ukoliko dojite ili planirate da dojite jer se metformin izlučuje u malim količinama u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Saksagliptin i metformin mogu da imaju zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Hipoglikemija (smanjena koncentracija šećera u krvi) može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama, ili da radite bez sigurnog oslonca.

Rizik od hipoglikemije postoji kada se ovaj lek uzima u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da izazivaju hipoglikemiju, kao što su insulin i sulfonilureje.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako Vam lekar propiše ovaj lek u kombinaciji sa sulfonilurejom ili insulinom, drugi lek uzimajte tačno kako Vam je lekar preporučio kako biste postigli najbolje rezultate za Vaše zdravlje.

Koliko leka treba uzeti

• Količina ovog leka koju ćete uzeti varira u zavisnosti od Vašeg stanja i doze metformina koju trenutno uzimate odnosno posebnih tableta saksagliptina i metformina. Vaš lekar će Vam reći tačno koju dozu ovog leka treba da uzimate.
• Preporučena doza je jedna tableta, dva puta dnevno.

Ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega, Vaš lekar Vam može propisati manju dozu.

Kako treba uzimati ovaj lek

• Ovaj lek treba uzimati oralno (treba da ga progutate).
• Lek uzmite uz obrok da biste smanjili moguće stomačne probleme.

Dijeta i fizička aktivnost

Da biste kontrolisali svoj dijabetes i dalje ćete morati da se pridržavate određenog načina ishrane i da se bavite fizičkom aktivnošću, čak iako uzimate ovaj lek. To znači da je važno da se pridržavate uputstava za način ishrane i fizičku aktivnost koja ste dobili od Vašeg lekara ili medicinske sestre. Ukoliko se pridržavate dijete za kontrolu telesne mase za dijabetičare, nastavite sa njom dok uzimate ovaj lek.

Ako ste uzeli više leka Komboglyze nego što treba

Ukoliko uzmete više tableta Komboglyze nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili idite u bolnicu. Sa sobom ponesite pakovanje ovog leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Komboglyze

• Ukoliko zaboravite da uzmete neku dozu leka Komboglyze, uzmite je čim se setite. Međutim, ukoliko je vreme za Vašu narednu dozu, preskočite propuštenu dozu i uzmite svoju narednu dozu u uobičajeno vreme.
• Ne uzimajte duplu dozu leka Komboglyze da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Komboglyze

Ovaj lek uzimajte sve dok Vam Vaš lekar ne kaže da prekinete. To će pomoći da koncentraciju šećera u krvi držite pod kontrolom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate Komboglyze i odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Laktatnu acidozu, lek Komboglyze može da izazove veoma retko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se naziva laktatna acidoza (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“). Ukoliko do toga dođe, morate da prestanete da uzimate lek Komboglyze i odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu jer laktatna acidoza može da dovede do kome;
• Jak i uporan bol u stomaku (oko želuca), koji može da se prostire i do Vaših leđa, kao i mučninu i povraćanje jer to može da bude znak zapaljenja pankreasa (pankreatitisa).

Morate da pozovete svog lekara ukoliko osetite sledeće neželjeno dejstvo:

• jak bol u zglobovima

Ostala neželjena dejstva leka Komboglyze uključuju:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• bol u mišićima (mijalgija),
• povraćanje ili loše varenje (dispepsija),
• infekcija struktura kroz koje prolazi urin (infekcije urinarnog trakta),
• infekcija gornjih disajnih puteva,
• zapaljenje nosa ili grla kao kod prehlade ili bola u grlu,
• zapaljenje želuca (gastritis) ili creva, ponekad izazvana infekcijom (gastroenteritis),
• infekcija sinusa, ponekad sa osećajem bola i punoće iza obraza i očiju (sinuzitis),
• gasovi u stomaku i nadutost,
• vrtoglavica,
• umor (malaksalost);

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u zglobovima (artralgija),
• otežano postizanje ili održavanje erekcije (erektilna disfunkcija).

Neželjena dejstva zabeležena kod primene samo saksagliptina:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica,
• umor.

Kod nekih pacijenata se javio zatvor nepoznate učestalosti (ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka) kada je saksagliptin korišćen sam ili u kombinaciji.

Kod nekih pacijenata se javljalo manje sniženje broja jedne vrste belih krvnih zrnaca (limfocita) koje je utvrđeno analizom krvi kada je saksagliptin korišćen sam ili u kombinaciji. Osim toga, neki pacijenti su prijavili osip i reakcije na koži (preosetljivost) tokom primene saksagliptina.

Tokom primene saksagliptina posle dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet, zabeležena su dodatna neželjena dejstva u koja spadaju ozbiljne alergijske reakcije (anafilaksa) i otok lica, usana, jezika i grla, koji mogu da dovedu do otežanog disanja ili gutanja. Ukoliko imate bilo koju alergijsku reakciju, prestanite da uzimate lek Komboglyze i odmah pozovite svog lekara. Vaš lekar će Vam možda propisati neki lek za lečenje alergijske reakcije i neki drugi lek za lečenje dijabetesa.

Neželjena dejstva zabeležena kod primene samo metformina:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina, povraćanje,
• proliv ili bol u želucu,
• gubitak apetita;

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• metalni ukus u ustima;

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjena koncentracija vitamina B12,
• problemi sa jetrom (hepatitis),
• crvenilo na koži (osip) ili svrab.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nesmete koristiti lek Komboglyze posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosu na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko je pakovanje oštećeno ili ukoliko su vidljivi znaci otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su metformin-hidrohlorid i saksagliptin.

Komboglyze, 2,5 mg + 850 mg, film tableta:

Svaka tableta sadrži 850 mg metformin-hidrohlorida i 2,5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptin- hidrohlorida).

Komboglyze, 2,5 mg + 1000 mg, film tableta:

Svaka tableta sadrži 1000 mg metformin-hidrohlorida i 2,5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptin- hidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

Komboglyze, film tableta, 850 mg + 2,5 mg

Jezgro tablete: Povidon K30, Magnezijum-stearat

Film tablete: Polivinilalkohol, Makrogol 3350, Titan-dioksid (E171), Talk (E553b), Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172), Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Boja za štampu: Šelak, Indigo carmine aluminium lake (E132)

Komboglyze, film tableta, 1000 mg + 2,5 mg

Jezgro tablete: Povidon K30, Magnezijum-stearat

Film tablete: Polivinilalkohol, Makrogol 3350, Titan-dioksid (E171), Talk (E553b), Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Boja za štampu

Šelak, Indigo carmine aluminium lake (E132)

Kako izgleda lek Komboglyze i sadržaj pakovanja

Jačina850 mg + 2,5 mg

Okrugle, bikonveksne film tablete svetlosmeđe do smeđe boje sa odštampanom oznakom „2.5/850“ na jednoj strani i „4246“ na drugoj strani tablete mastilom plave boje.

Jačina1000 mg + 2,5 mg

Ovalne, bikonveksne film tablete bledožute do svetložute boje sa odštampanom oznakom „2.5/1000“ na jednoj strani i „4247“ na drugoj strani tablete mastilom plave boje.

Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 blistera sa po 6 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Bulevar Vojvode Mišića 15 A, Beograd- Savski venac

Proizvođač:

BRISTOL MYERS SQUIBB S.R.L.

Fontana del Ceraso, Anagni (FR), Italija

ASTRAZENECA GMBH

TinsdalerWeg 183, Wedel, Nemačka

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovouputstvojeposlednjiputodobreno

April, 2019.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Komboglyze, film tableta, 850 mg + 2,5mg: 515-01-02379-18-001 od 01.04.2019.

Komboglyze, film tableta, 1000 mg + 2,5mg: 515-01-02382-18-001 od 01.04.2019.