Kisqali® 200mg film tableta

Lek Kisqali je indikovan kao terapija za lečenje žena sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim hormon receptor (HR) pozitivnim, HER2 negativnim (engl. Human epidermal growth factor receptor 2) karcinomom dojke u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili u kombinaciji sa fulvestrantom kao početnom endokrinom terapijom, odnosno u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju.

Kod predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena, endokrinu terapiju treba primenjivati u kombinaciji sa agonistom hormona koji stimuliše lučenje luteinizirajućeg hormona (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Lečenje lekom Kisqali mora započeti lekar sa iskustvom u primeni terapija protiv karcinoma. Doziranje

Preporučena doza je 600 mg (tri film tablete od 200 mg) ribocikliba jednom dnevno uzastopno 21 dan, nakon čega sledi 7 dana bez lečenja, čime se dobija potpuni ciklus od 28 dana. Terapiju je potrebno nastaviti sve dok pacijent ima kliničke koristi od nje ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Lek Kisqali mora da se uzima zajedno sa 2,5 mg letrozola ili sa drugim inhibitorom aromataze ili sa 500 mg fulvestranta.

Kada se lek Kisqali koristi u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, inhibitor aromataze treba da se uzima oralno jednom dnevno bez prekida tokom ciklusa od 28 dana. Videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) za inhibitor aromataze za dodatne informacije.

Kada se lek Kisqali koristi u kombinaciji sa fulvestrantom, fulvestrant se primenjuje intramuskularno 1., 15. i

29. dana i jednom mesečno nakon toga. Videti Sažetak karakteristika leka za fulvestrant za dodatne informacije.

U lečenje predmenopauzalnih i perimenopauzalnih žena odobrenim kombinacijama sa lekom Kisqali potrebno je uključiti i agonistu LHRH u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Lek Kisqali može da se uzima sa hranom ili bez hrane (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da uzimaju svoju dozu u približno isto vreme svakoga dana, po mogućnosti ujutru. Ukoliko pacijent povraća nakon uzimanja doze ili propusti dozu, tog dana se ne sme uzimati dodatna doza. Sledeću propisanu dozu potrebno je uzeti u uobičajeno vreme.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje teških ili nepodnošljivih neželjenih reakcija na lek (NRL) može zahtevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lekom Kisqali. Ako je potrebno smanjiti dozu, smernice za smanjenje preporučene doze navedene su u Tabeli 1.

Tabela 1 Smernice za prilagođavanje preporučene doze

U Tabelama 2, 3, 4, 5 i 6 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lekom Kisqali radi zbrinjavanja specifičnih NRL. Plan zbrinjavanja za svakog pacijenta mora da se zasniva na kliničkoj proceni lekara koji sprovodi lečenje na osnovu procene individualnog odnosa koristi i rizika (videti odeljak 4.4).

Pre započinjanja lečenja lekom Kisqali mora se uraditi kompletna krvna slika (KKS). Nakon započinjanja lečenja, KKS je potrebno pratiti svake 2 nedelje tokom prva 2 ciklusa, na početku svakog od naredna 4 ciklusa, a nakon toga ako je klinički indikovano.

Tabela 2 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – Neutropenija

Pre započinjanja lečenja lekom Kisqali potrebno je uraditi ispitivanje funkcije jetre. Nakon započinjanja lečenja, potrebno je sprovoditi ispitivanje funkcije jetre svake 2 nedelje tokom prva 2 ciklusa, na početku svakog od naredna 4 ciklusa, a nakon toga ako je klinički indikovano. Ukoliko se primete odstupanja u nalazima stepena ≥2, preporučuje se učestalije praćenje.

Tabela 3 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – hepatobilijarna toksičnost

EKG je potrebno proceniti pre započinjanja lečenja lekom Kisqali. Nakon započinjanja lečenja EKG bi trebalo ponoviti otprilike 14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano. U slučaju produženja QTcF intervala tokom lečenja, preporučuje se češće praćenje EKG-a.

Tabela 4 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – produženje QT intervala

Tabela 5 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – ILD/pneumonitis

Tabela 6 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – ostale toksičnosti*

Videti Sažetak karakteristika leka za istovremeno primenjeni inhibitor aromataze, fulvestrant ili agonistu LHRH za smernice o prilagođavanju doze i ostale relevantne bezbednosne informacije u slučaju toksičnosti.

Prilagođavanje doze kod primene leka Kisqali sa snažnim CYP3A4 inhibitorima

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih CYP3A4 inhibitora i potrebno je razmotriti alternativne lekove sa manjim potencijalom za inhibiranje CYP3A4 koji se istovremeno primenjuju. Ukoliko pacijent mora da uzima snažan CYP3A4 inhibitor istovremeno kad i ribociklib, dozu leka Kisqali potrebno je smanjiti na 400 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 400 mg ribocikliba dnevno i kod kojih se početak istovremene primene snažnog CYP3A4 inhibitora ne može izbeći, potrebno je dodatno smanjiti dozu na 200 mg.

Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 200 mg ribocikliba dnevno i kod kojih se početak istovremene primene snažnog CYP3A4 inhibitora ne može izbeći, potrebno je prekinuti terapiju lekom Kisqali.

Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena prilagođavanja doza možda nisu optimalna kod svih pacijenata, pa se zato preporučuje pažljivo praćenje znakova toksičnosti. Ako se prekine primena snažnog inhibitora, potrebno je promeniti dozu leka Kisqali na dozu koja se primenjivala pre početka primene snažnog CYP3A4 inhibitora, nakon najmanje 5 poluvremena eliminacije snažnog CYP3A4 inhibitora (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Početna doza od 200 mg je preporučena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Kisqali nije ispitivan kod pacijenata sa karcinomom dojke koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A). Pacijenti sa umerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) mogu imati povećanu (manje od dva puta) izloženost ribociklibu, pa se preporučuje početna doza od 400 mg leka Kisqali jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Kisqali kod dece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina još nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2). Način primene

Lek Kisqali se uzima oralno jednom dnevno, uz hranu ili bez hrane. Tablete je potrebno progutati cele i ne smeju se žvakati, drobiti ili lomiti pre gutanja. Ne smeju se uzimati tablete koje su slomljene, napukle ili na neki drugi način oštećene.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kritična visceralna bolest

Efikasnost i bezbednost ribocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa kritičnom visceralnom bolešću. Neutropenija

U zavisnosti od težine neutropenije, možda će biti potreban privremen prekid terapije lekom Kisqali, smanjenje doze ili prekid terapije kako je opisano u Tabeli 2 (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Hepatobilijarna toksičnost

Pre započinjanja lečenja lekom Kisqali potrebno je uraditi ispitivanja funkcije jetre. Nakon započinjanja lečenja potrebno je pratiti funkciju jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).

U zavisnosti od toga koliko su porasle vrednosti transaminaza, možda će biti potrebni privremen prekid terapije lekom Kisqali, smanjenje doze ili prekid terapije kako je opisano u Tabeli 3 (videti odeljke 4.2 i 4.8). Preporuke za pacijente koji imaju povećane početne vrednosti AST-a/ALT-a stepena ≥3 nisu utvrđene.

Produženje QT intervala

U ispitivanju E2301 (MONALEESA-7), povećanje QTcF intervala za >60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost uočeno je kod 14/87 (16,1%) pacijentkinja koje su primale lek Kisqali plus tamoksifen i kod 18/245 (7,3%) pacijentkinja koje su primale lek Kisqali plus nesteroidni inhibitor aromataze (engl. non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI). Lek Kisqali se ne preporučuje za primenu u kombinaciji sa tamoksifenom (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pre započinjanja lečenja potrebno je proceniti EKG. Lečenje lekom Kisqali sme da se započne samo kod pacijenata koji imaju vrednosti QTcF intervala manje od 450 milisekundi. EKG je potrebno ponoviti oko

14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Odgovarajuće praćenje elektrolita u serumu (uključujući kalijum, kalcijum, fosfor i magnezijum) potrebno je sprovesti pre započinjanja lečenja, na početku prvih 6 ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano. Sva odstupanja je potrebno korigovati pre započinjanja lečenja lekom Kisqali i tokom lečenja lekom Kisqali.

Primenu leka Kisqali potrebno je izbegavati kod pacijenata koji već imaju produženje QTc intervala ili su pod značajnim rizikom od njegovog nastanka. Ovo uključuje pacijente:

• sa sindromom produženog QT intervala;
• sa nekontrolisanom ili značajnom srčanom bolešću, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju, nestabilnu anginu i bradiaritmije;
• sa poremećenim vrednostima elektrolita.

Primenu leka Kisqali sa lekovima za koje je poznato da produžuju QTc interval i/ili snažnim CYP3A4 inhibitorima je potrebno izbegavati jer to može da dovede do klinički značajnog produženja QTcF intervala (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.1). Ukoliko lečenje snažnim CYP3A4 inhibitorom ne može da se izbegne, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Na osnovu uočenog produženja QT intervala tokom lečenja, možda će biti potreban privremen prekid, smanjenje ili prekid terapije lekom Kisqali kako je opisano u Tabeli 4 (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Toksična epidermalna nekroliza (TEN) je prijavljena tokom lečenja lekom Kisqali. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na teške kožne reakcije (npr. progresivan široko rasprostranjen osip kože, često sa plikovima ili mukoznim lezijama) treba odmah prestati sa primenom leka Kisqali.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis je prijavljena tokom lečenja lekom Kisqali. Pacijente treba pratiti na plućne simptome koji ukazuju na ILD/pneumonitis koji mogu uključivati hipoksiju, kašalj i dispneju, a prilagođavanje doze treba voditi prema Tabeli 5 (videti odeljak 4.2).

Na osnovu težine ILD/pneumonitisa, koji mogu imati smrtan ishod, lek Kisqali može zahtevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili prekid terapije lekom Kisqali kao što je navedeno u Tabeli 5 (videti odeljak 4.2).

Povećan kreatinin u krvi

Lek Kisqali kao inhibitor bubrežnih transportera organskih katjona tip 2 (OCT2) i transportera za izlučivanje više lekova i toksina, protein 1 (MATE1), koji su uključeni u aktivno izlučivanje kreatinina iz proksimalnih tubula (videti odeljak 4.5), može da dovede do povećanja kreatinina u krvi. U slučaju povećanja kreatinina u krvi tokom terapije, preporučuje se dalja procena funkcije bubrega kako bi se isključilo oštećenje funkcije bubrega.

CYP3A4 supstrati

Ribociklib je snažan CYP3A4 inhibitor u dozi od 600 mg i umereni CYP3A4 inhibitor u dozi od 400 mg. Zato ribociklib može da ostvari interakciju sa lekovima koji se metabolišu putem CYP3A4, što može dovesti do povećanih koncentracija CYP3A4 supstrata u serumu (videti odeljak 4.5). Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primene sa osetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom i zato je potrebno proveriti Sažetak karakteristika leka drugih lekova u pogledu preporuka kod istovremene primene sa CYP3A4 inhibitorima.

Oštećenje funkcije bubrega

Procenjuje se da preporučena početna doza od 200 mg kod pacijenata za teškim oštećenjem funkcije bubrega dovodi do oko 45% niže izloženosti leku u poređenju sa uobičajenom početnom dozom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Efikasnost ove početne doze nije ispitivana. Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da tokom lečenja lekom Kisqali i najmanje 21 dan nakon uzimanja poslednje doze koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.6).

Sojin lecitin

Lek Kisqali sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji su preosetljivi na kikiriki ili soju ne smeju da uzimaju lek Kisqali (videti odeljak 4.3).

Supstance koje mogu da povećaju koncentracije ribocikliba u plazmi

Ribociklib se primarno metaboliše putem CYP3A4. Zbog toga, lekovi koji mogu da utiču na aktivnost CYP3A4 enzima mogu da promene farmakokinetiku ribocikliba. Istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora ritonavira (100 mg dva puta dnevno tokom 14 dana) sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 400 mg povećala je izloženost ribociklibu (PIKinf) 3,2 puta i maksimalnu koncentraciju (Cmax) 1,7 puta kod zdravih ispitanika u poređenju sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 400 mg koja je primenjena sama. Cmax za LEQ803 (zastupljeni metabolit ribocikliba koji je odgovoran za manje od 10% izloženosti ribociklibu) smanjen je za 96%, a PIKlast za 98%.

Mora da se izbegava istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora uključujući, ali i ne ograničavajući se na sledeće: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil i vorikonazol (videti odeljak 4.4). Potrebno je razmotriti druge lekove sa manjim potencijalom za inhibiranje CYP3A4 koji se istovremeno primenjuju i pratiti pacijente zbog neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2).

Ako istovremena primena leka Kisqali sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ne može da se izbegne, potrebno je smanjiti dozu leka Kisqali kako je opisano u odeljku 4.2. Međutim, za ova prilagođavanja doze nema kliničkih podataka. Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena prilagođavanja doza možda neće biti optimalna kod svih pacijenata, pa se zbog toga preporučuje pažljivo praćenje zbog neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom. U slučaju toksičnosti povezane sa ribociklibom, potrebno je prilagoditi dozu ili prekinuti lečenje dok se toksičnost ne povuče (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ako se prekine primena snažnog CYP3A4 inhibitora i nakon najmanje 5 poluvremena eliminacije CYP3A4 inhibitora (videti Sažetak karakteristika leka za određeni CYP3A4 inhibitor), primenu leka Kisqali treba nastaviti pri istoj dozi koja se primenjivala pre početka primene snažnog CYP3A4 inhibitora.

Fiziološki zasnovane farmakokinetičke simulacije ukazuju na to da pri dozi ribocikliba od 600 mg, umereni CYP3A4 inhibitor (eritromicin) može da poveća Cmax ribocikliba 1,2 puta i PIK 1,3 puta u ravnotežnom stanju. Za pacijente kojima je doza ribocikliba smanjena na 400 mg jednom dnevno, procenjeno je da se Cmax povećala 1,4 a PIK 2,1 puta u ravnotežnom stanju. Predviđeno je da će efekat doze od 200 mg jednom dnevno rezultirati povećanjem od 1,7 odnosno od 2,8 puta. Nisu potrebna prilagođavanja doze ribocikliba na početku lečenja sa blagim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima. Međutim, preporučuje se praćenje neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom.

Pacijente treba savetovati da izbegavaju grejpfrut ili sok od grejpfruta. Za njih je poznato da inhibiraju enzime citohroma CYP3A4 i da mogu da povećaju izloženost ribociklibu.

Supstance koje mogu da smanje koncentracije ribocikliba u plazmi

Istovremena primena snažnog CYP3A4 induktora rifampicina (600 mg dnevno tokom 14 dana) sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg smanjila je PIKinf ribocikliba za 89% i Cmax za 81%, u poređenju sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg koja je primenjena sama kod zdravih ispitanika. Cmax za LEQ803 povećala se 1,7 puta, a PIKinf se smanjio za 27%. Istovremena primena snažnih CYP3A4 induktora mogla bi zbog toga da dovede do smanjene izloženosti i posledično do rizika od izostanka efikasnosti. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih CYP3A4 induktora, uključujući, ali i ne ograničavajući se na fenitoin, rifampicin, karbamazepin i kantarion (Hypericum perforatum). Potrebno je razmotriti druge lekove bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.

Efekat umerenog CYP3A4 induktora na izloženost ribociklibu nije bio ispitivan. Fiziološki zasnovane farmakokinetičke simulacije ukazuju da umereni CYP3A4 induktor (efavirenz) može smanjiti Cmax ribocikliba za 51% i PIK za 70% u ravnotežnom stanju. Istovremena primena umerenih CYP3A4 induktora zbog toga može dovesti do smanjene izloženosti i posledično do rizika od smanjene efikasnosti, naročito kod pacijenata lečenih ribociklibom u dozi od 400 mg ili 200 mg jednom dnevno.

Supstance kojima lek Kisqali može da promeni koncentracije u plazmi

Ribociklib je umeren do snažan CYP3A4 inhibitor i može da ostvari interakciju sa lekovima supstratima koji se metabolišu putem CYP3A4, što može da dovede do povećanih koncentracija u serumu istovremeno primenjenog leka.

Istovremena primena midazolama (CYP3A4 supstrata) sa višestrukim dozama leka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost midazolamu za 280% (3,80 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primenom samo midazolama. Simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih modela ukazuju na to da se očekuje da će lek Kisqali primenjen u klinički relevantnoj dozi od 600 mg povećati PIK midazolama 5,2 puta. Zbog toga je, uopšteno, kada se ribociklib primenjuje istovremeno sa drugim lekovima, potrebno pročitati Sažetak karakteristika leka za drugi lek zbog preporuka kod istovremene primene sa CYP3A4 inhibitorima. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primene sa osetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (videti odeljak 4.4). Možda će biti potrebno smanjenje doze osetljivog CYP3A4 supstrata sa uskim terapijskim indeksom, uključujući ali i ne ograničavajući se na, alfentanil, ciklosporin, everolimus, fentanil, sirolimus i takrolimus, budući da ribociklib može da poveća njihovu izloženost.

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu ribocikliba u dozi od 600 mg sa sledećim CYP3A4 supstratima: alfuzosin, amjodaron, cisaprid, pimozid, hinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.

Istovremena primena kofeina (CYP1A2 supstrata) sa višestrukim dozama leka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost kofeinu za 20% (1,20 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primenom samo kofeina. Pri klinički relevantnoj dozi od 600 mg, simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih modela predvidele su samo slabe inhibitorne efekte ribocikliba na CYP1A2 supstrate (povećanje PIK-a <2 puta).

Supstance koje su supstrati transporterima

In vitro procene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira aktivnost transportera lekova P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Savetuju se oprez i praćenje toksičnosti tokom istovremenog lečenja osetljivim supstratima tih transportera koji imaju uski terapijski indeks, uključujući između ostalih ali ne ograničavajući se na digoksin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i metformin.

Interakcije leka i hrane

Lek Kisqali može da se uzima uz hranu ili bez hrane (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lekovi koji povećavaju pH u želucu

Ribociklib ima visoku rastvorljivost pri pH 4,5 ili nižem i u biorelevantnim medijumima (pri pH 5,0 i 6,5). Istovremena primena ribocikliba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu nije procenjivana u kliničkom ispitivanju, međutim, u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i neprostornoj farmakokinetičkoj analizi (engl. non-compartmental pharmacokinetic analyses) nije bila uočena promenjena resorpcija ribocikliba.

Interakcija između ribocikliba i letrozola

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke i populacionih farmakokinetičkih analiza ukazali su da nema interakcija između ribocikliba i letrozola nakon istovremene primene tih lekova.

Interakcija između ribocikliba i anastrozola

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ukazali su da nema klinički relevantnih interakcija između ribocikliba i anastrozola nakon istovremene primene tih lekova.

Interakcija između ribocikliba i fulvestranta

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ukazali su da nema klinički relevantnih efekata fulvestranta na izloženost ribociklibu nakon istovremene primene tih lekova.

Interakcija između ribocikliba i tamoksifena

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ukazali su da je izloženost tamoksifenu otprilike dvostruko veća nakon istovremene primene ribocikliba i tamoksifena.

Interakcije između ribocikliba i oralnih kontraceptiva

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija između ribocikliba i oralnih kontraceptiva (videti odeljak 4.6). Očekivane interakcije

Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu produžiti QT interval

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Kisqali sa lekovima sa poznatim potencijalom za produžavanje QT intervala kao što su antiaritmici (uključujući, ali ne ograničavajući se na, amjodaron, dizopiramid, prokainamid, hinidin i sotalol), zatim sa drugim lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval (uključujući, ali ne ograničavajući se na, hlorokin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid i intravenski ondansetron) (videti odeljak 4.4). Lek Kisqali se takođe ne preporučuje za primenu u kombinaciji sa tamoksifenom (videti odeljke 4.1, 4.4 i 5.1).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Potrebno je proveriti da li ste trudni pre početka lečenja lekom Kisqali.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lek Kisqali moraju da koriste efikasne metode kontracepcije (npr. dvostruke barijerne metode) tokom terapije i najmanje 21 dan nakon prestanka lečenja lekom Kisqali.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja kod trudnica. Na osnovu podataka dobijenih na životinjama, ribociklib može da naškodi plodu kada se daje trudnici (videti odeljak 5.3). Primena leka Kisqali se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li je ribociklib prisutan u humanom mleku. Nema podataka o dejstvima ribocikliba na dojenu odojčad ili o efektima ribocikliba na laktaciju. Ribociklib i njegovi metaboliti lako prelaze u mleko ženki pacova u laktaciji. Pacijentkinje koje uzimaju lek Kisqali ne smeju da doje najmanje 21 dan nakon uzimanja poslednje doze.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o efektima ribocikliba na plodnost. Ispitivanja na životinjama ukazuju da ribociklib može smanjiti plodnost kod muškaraca u reproduktivnom periodu (videti odeljak 5.3).

Lek Kisqali može da ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba savetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama u slučaju da osete umor, omaglicu ili vertigo tokom lečenja lekom Kisqali (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene sa učestalošću ≥20%) u objedinjenom skupu podataka, za koje učestalost kod leka Kisqali u bilo kojoj kombinaciji premašuje učestalost kod placeba u bilo kojoj kombinaciji bile su neutropenija, infekcije, mučnina, umor, dijareja, leukopenija, povraćanje, glavobolja, konstipacija, alopecija, kašalj, osip, bol u leđima, anemija i odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre.

Najčešće neželjene reakcije stepena 3/4 (prijavljene sa učestalošću ≥2%) u objedinjenom skupu podataka, za koje učestalost kod leka Kisqali u bilo kojoj kombinaciji premašuje učestalost kod placeba u bilo kojoj kombinaciji bile su neutropenija, leukopenija, odstupanja u vrednostima ispitivanja funkcije jetre, limfopenija, infekcije, bol u leđima, anemija, umor, hipofosfatemija i povraćanje.

Do smanjenja doze usled neželjenih događaja, bez obzira na uzrok, došlo je kod 39,5% pacijenata koji su uzimali lek Kisqali u kliničkim ispitivanjima faze III, bez obzira na kombinaciju, a trajni prekid lečenja bio je zabeležen kod 8,7% pacijenata koji su uzimali lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji u kliničkim ispitivanjima faze III.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sveukupna procena bezbednosti leka Kisqali zasnovana je na objedinjenom skupu podataka kod 1065 pacijenata, koji su primali Kisqali u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=582 u kombinaciji sa inhibitorom aromataze i N=483 u kombinaciji sa fulvestrantom) i koji su učestvovali u randomizovanim, dvostruko slepim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (MONALEESA-2, NSAI podgrupa u MONALEESA-7 i MONALEESA-3) za uznapredovali ili metastatski HR-pozitivni i HER2-negativni karcinom dojke. Dodatne neželjene reakcije identifikovane su tokom postmarketinškog praćenja.

Medijana trajanja izloženosti leku u objedinjenom skupu podataka iz ispitivanja faze III iznosila je 19,2 meseci, a 61,7% pacijenata bilo je izloženo 12 meseci.

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja faze III (Tabela 7) navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasnovana je prema sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do

<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 7 Neželjene reakcije na lek uočene u tri klinička ispitivanja faze III i tokom postmarketinškog praćenja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Neutropenija je bila najčešće prijavljena neželjena reakcija (75,4%) i smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 (na osnovu laboratorijskih nalaza) bilo je prijavljeno kod 62,0% pacijenata koji su uzimali lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji u ispitivanjima faze III.

Među pacijentima koji su imali neutropeniju stepena 2, 3 ili 4, medijana vremena do pojave bila je 17 dana, za one pacijente kod kojih se pojavila neutropenija. Medijana vremena do povlačenja stepena ≥3 (do normalizacije ili stepena <3) bila je 12 dana u grupama koje su primale lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji nakon privremenog prekida lečenja i/ili smanjenja doze i/ili prekida lečenja. Febrilna neutropenija je bila prijavljena kod oko 1,7% pacijenata izloženih leku Kisqali u ispitivanjima faze III. Pacijente treba savetovati da bez odlaganja prijave svako povišenje telesne temperature.

U zavisnosti od težine, neutropenija je zbrinjavana laboratorijskim praćenjem, privremenim prekidom terapije i/ili prilagođavanjem doze. Prekid terapije zbog neutropenije bio je nizak (0,8%) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Hepatobilijarna toksičnost

U kliničkim ispitivanjima faze III, događaji hepatobilijarne toksičnosti su se javili u većem procentu kod pacijenata u grupama koje su primale lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji u odnosu na grupe koje su primale placebo u bilo kojoj kombinaciji (27,3% u odnosu na 19,6%), pri čemu je više neželjenih događaja stepena 3/4 bilo prijavljeno kod pacijenata koji su bili lečeni lekom Kisqali u bilo kojoj kombinaciji (13,2% u odnosu na 6,1%). Uočene su povećane vrednosti transaminaza. Povećanja vrednosti ALT-a (11,2% u odnosu na 1,7%), odnosno AST-a (7,8% u odnosu na 2,1%) stepena 3 ili 4, bila su prijavljena u grupama koje su primale ribociklib, odnosno placebo. Istovremena povećanja ALT-a ili AST-a tri puta veća u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti i ukupni bilirubin dva puta veći u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti, uz normalan nivo alkalne fosfataze i u odsustvu holestaze, javila su se kod 6 pacijenata (4 pacijenta u ispitivanju A2301 [MONALEESA-2], koji su se vratili na normalne vrednosti kroz 154 dana i 2 pacijenta u ispitivanju F2301 [MONALEESA-3], koji su se vratili na normalne vrednosti kroz 121 odnosno 532 dana od prestanka lečenja lekom Kisqali). Nisu prijavljeni slični slučajevi u ispitivanju E2301 (MONALEESA-7).

Prekidi lečenja i/ili prilagođavanja doze zbog hepatobilijarne toksičnosti bili su prijavljeni kod 12,3% pacijenata koji su primali lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji, primarno zbog povećanja vrednosti ALT-a (7,9%) i/ili AST-a (7,3%). Do prekida lečenja lekom Kisqali u bilo kojoj kombinaciji zbog odstupanja u vrednostima ispitivanja funkcije jetre došlo je kod 2,4%, a zbog hepatotoksičnosti kod 0,3% pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).

U kliničkim ispitivanjima faze III, 70,9% (90/127) događaja povećanja vrednosti ALT-a ili AST-a stepena 3 ili 4 nastalo je tokom prvih 6 meseci lečenja. Među pacijentima koji su imali povećanja vrednosti ALT-a/AST-a stepena 3 ili 4, medijana vremena do pojave bila je 92 dana za grupe koje su primale lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji. Medijana vremena do povlačenja (do normalizacije ili stepena ≤2) bila je 21 dan u grupama koje su primale lek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji.

Produženje QT intervala

U ispitivanju E2301 (MONALEESA-7), zapažena srednja vrednost produženja QTcF intervala u odnosu na početnu vrednost bila je otprilike 10 milisekundi veća u podgrupi koja je primala tamoksifen u kombinaciji sa placebom u poređenju sa podgrupom koja je primala NSAI u kombinaciji sa placebom, što ukazuje na to da je sam tamoksifen imao efekat na produženje QTcF intervala koji može doprineti vrednostima QTcF-a zapaženim u grupi koja je primala lek Kisqali u kombinaciji sa tamoksifenom. U grupi koja je primala placebo došlo je do produženja QTcF intervala >60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost kod 6/90 (6,7%) pacijenata koji su primali tamoksifen i ni kod jednog pacijenta koji je primao NSAI (videti odeljak 5.2). Produženje QTcF intervala >60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost zapaženo je kod 14/87 (16,1%) pacijenata koji su primali lek Kisqali u kombinaciji sa tamoksifenom i kod 18/245 (7,3%)

pacijenata koji su primali lek Kisqali u kombinaciji sa NSAI. Lek Kisqali se ne preporučuje za primenu u kombinaciji sa tamoksifenom (videti odeljak 5.1).

U kliničkim ispitivanjima faze III, 9,3% pacijenata u grupama koje su primale lek Kisqali u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom i 3,5% onih u grupama koje su primale placebo u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom imalo je barem jedan događaj produženja QT intervala (uključujući produžen QT na EKG-u i sinkopu). Pregledom podataka sa EKG-a pokazano je da je 15 pacijenata (1,4%) imalo vrednost QTcF intervala >500 milisekundi nakon početnog, a 61 pacijenata (5,8%) imalo je povećanje

>60 milisekundi u odnosu na početnu vrednost QTcF intervala. Nije bilo prijavljenih slučajeva torsade de pointes. Privremeni prekidi lečenja/smanjenja doze bili su prijavljeni kod 2,9% pacijenata lečenih lekom Kisqali u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom zbog produženog QT intervala na elektrokardiogramu i sinkope.

Analiza EKG podataka pokazala je da je 55 pacijenata (5,2%) imala barem jedan QTcF >480 milisekundi nakon početnog u grupama koje su primale lek Kisqali sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom u odnosu na 12 pacijenata (1,5%) u grupama koje su primale placebo u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom. Među pacijentima koji su imali produženje QTcF intervala >480 milisekundi, medijana vremena do početka bila je 15 dana nezavisno od kombinacije i te promene su bile reverzibilne sa privremenim prekidom lečenja i/ili smanjenjem doze (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U tri pivotalne studije 341 pacijent sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 97 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega lečeni su ribociklibom. Nijedan pacijent sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije bio uključen u studije (videti odeljak 5.1). Postoji korelacija između stepena oštećenja funkcije bubrega na početku i vrednosti kreatinina u krvi tokom lečenja. Blagi porast nivoa produženja QT i trombocitopenija primećeni su kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Za praćenje i smernice za prilagođavanje doze usled ovih toksičnosti videti odeljke 4.2 i 4.4.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Postoji samo ograničeno iskustvo sa prijavljenim slučajevima predoziranja lekom Kisqali. U slučaju predoziranja mogu se pojaviti simptomi kao što su mučnina i povraćanje. Dodatno, može doći do hematološke (npr. neutropenija, trombocitopenija) toksičnosti i mogućeg produženja QTc intervala. Potrebno je započeti opšte suportivno lečenje u svim slučajevima predoziranja prema potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori ciklin zavisne protein kinaze

ATC šifra: L01EF02

Mehanizam dejstva

Ribociklib je selektivni inhibitor ciklin-zavisne kinaze (CZK) 4 i 6, rezultujući vrednostima 50% inhibicije (IC50) 0,01 (4,3 nanograma/mL), odnosno 0,039 mikromola (16,9 nanograma/mL), u biohemijskim testovima. Ove kinaze se aktiviraju nakon vezivanja za D-cikline i igraju ključnu ulogu u signalnim putevima koji dovode do progresije ćelijskog ciklusa i ćelijske proliferacije. Kompleks ciklin D-CDK4/6 reguliše progresiju ćelijskog ciklusa preko fosforilacije retinoblastoma proteina (pRb).

In vitro, ribociklib je smanjio fosforilaciju pRb, što je dovelo do zastoja u G1 fazi ćelijskog ciklusa i smanjilo ćelijsku proliferaciju ćelijskih linija karcinoma dojke. In vivo, lečenje ribociklibom, kao monoterapijom, dovelo je do regresija tumora koje su u korelaciji sa inhibicijom fosforilacije pRb.

U in vivo ispitivanjima u kojima se koristio model ksenografta pacijenata sa karcinomom dojke pozitivnim na estrogenski receptor, kombinacije ribocikliba i antiestrogena (tj. letrozola) rezultovale su superiornom inhibicijom rasta tumora sa održanom regresijom tumora i odloženim ponovnim rastom tumora nakon prekida primene u poređenju sa svakim od lekova kao monoterapijom. Nadalje, in vivo antitumorska aktivnost ribocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom ocenjena je kod imunodeficijentnih miševa sa ZR751 ER+ ksenograftima humanog raka dojke te je kombinacija sa fulvestrantom rezultirala potpunom inhibicijom rasta tumora.

Kada je bio testiran u panelu ćelijskih linija karcinoma dojke sa poznatim ER statusom, ribociklib se pokazao efikasnijim u ER+ linijama ćelija karcinoma dojke nego u onima koje su bile ER- negativne. U do sada testiranim nekliničkim modelima, za aktivnost ribocikliba bio je potreban intaktni pRb.

Elektrofiziologija srca

Serijski, trostruki EKG nalazi prikupljani su nakon pojedinačne doze i u ravnotežnom stanju kako bi se procenio efekat ribocikliba na QTc interval kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom. Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza uključivala je ukupno 997 pacijenata lečenih ribociklibom u dozama od 50 do 1200 mg. Analiza je ukazala na to da ribociklib uzrokuje povećanja QTc intervala zavisna od koncentracije. Procenjena srednja promena za QTcF u odnosu na početnu vrednost za Kisqali 600 mg u kombinaciji sa NSAI iznosila je 22,0 milisekundi (90% CI: 20,56; 23,44), a u kombinaciji sa fulvestrantom 23,7 milisekundi (90% CI: 22,31; 25,08), pri geometrijskom srednjem Cmax u ravnotežnom stanju u poređenju sa 34,7 milisekundi (90% CI: 31,64; 37,78) u kombinaciji sa tamoksifenom (videti odeljak 4.4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Ispitivanje CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Lek Kisqali je procenjivan u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivalo lečenje žena u postmenopauzi sa uznapredovalim HER2-negativnim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor, koje prethodno nisu primale terapiju za uznapredovalu bolest, u kombinaciji sa letrozolom, u odnosu na lečenje samim letrozolom.

Ukupno je 668 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1 da primaju ili lek Kisqali 600 mg i letrozol (n=334) ili placebo i letrozol (n=334), stratifikovano prema prisutnosti metastaza u jetri i/ili plućima (Da [n=292 (44%)]) u odnosu na Ne [n=376 (56%)]). Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Lek Kisqali je davan oralno u dozi od 600 mg dnevno uzastopno 21 dan, nakon čega je sledilo 7 dana bez lečenja u kombinaciji sa letrozolom 2,5 mg jednom dnevno tokom 28 dana. Pacijenti nisu smeli da pređu sa placeba na lek Kisqali tokom ispitivanja ili nakon progresije bolesti.

Medijana broja godina pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je 62 godine (raspon 23 do 91). 44,2% pacijenata bilo je starosti 65 godina i više, uključujući i 69 pacijenata koji su bili stariji od 75 godina. Uključeni pacijenti bili su bele rase (82,2%), Azijati (7,6%) i crne rase (2,5%). Svi pacijenti su imali ECOG funkcionalni status 0 ili 1. U grupi koja je primala lek Kisqali, 46,6% pacijenata prethodno je primalo

hemoterapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju, a 51,3% primalo je antihormonsku terapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju pre uključivanja u ispitivanje. 34,1% pacijenata bilo je de novo. 22,0% pacijenata imalo je bolest koja je zahvatala samo kosti, a 58,8% pacijenata je imalo visceralnu bolest. Pacijenti sa prethodnom (neo)adjuvantnom terapijom anastrozolom ili letrozolom morali su da završe tu terapiju najmanje 12 meseci pre randomizacije u ispitivanju.

Primarna analiza

Primarni parametar praćenja ostvaren je u planiranoj interim analizi sprovedenoj nakon uočavanja 80% ciljanih događaja preživljavanja bez progresije (PFS, engl. progression-free survival) koristeći Kriterijume za ocenjivanje tumora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na osnovu procene istraživača u celokupnoj populaciji (svih randomizovanih pacijenata) i potvrđeno maskiranom nezavisnom centralnom radiološkom procenom.

Rezultati efikasnosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS-a kod pacijenata koji su primali lek Kisqali sa letrozolom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo sa letrozolom u kompletnom setu podataka za analizu (odnos hazarda od 0,556 95% CI: 0,429; 0,720 p-vrednost jednostranog stratifikovanog log-rang testa 0,00000329) sa klinički važnim terapijskim efektom.

Podaci o opštem zdravstvenom stanju/kvalitetu života (QoL) pokazali su da nema značajne razlike između grupe koja je primala lek Kisqali sa letrozolom i one koja je primala placebo sa letrozolom.

Kasniji ažurirani podaci o efikasnosti (datum preseka 2. januar 2017.) navedeni su u Tabelama 8 i 9.

Medijana PFS-a bila je 25,3 meseca (95% CI; 23,0; 30,3) za pacijente lečene ribociklibom + letrozol i 16,0 meseci (95% CI: 13,4; 18,2) za pacijente koji su primali placebo + letrozol. Kod 54,7% pacijenata koji su primali ribociklib + letrozol procenjeno je da nije bilo progresije nakon 24 meseca u poređenju sa 35,9% u grupi koja je primala placebo plus letrozol.

Tabela 8 MONALEESA-2 - rezultati efikasnosti - (PFS) zasnovani na radiološkoj proceni istraživača (datum preseka 2. januar 2017.)

Slika 1 MONALEESA-2 - Kaplan-Meier-ov dijagram PFS-a zasnovan na proceni istraživača (datum preseka 2. januar 2017.)

Vreme (meseci)

Serija analiza PFS-a za unapred određene podgrupe sprovedena je na osnovu prognostičkih faktora i početnih karakteristika kako bi se istražila interna doslednost terapijskog efekta. Uočeno je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist grupe koja je primala lek Kisqali plus letrozol u svim pojedinačnim podgrupama pacijenata prema godinama, rasi, prethodnoj adjuvantnoj ili neoadjuvantnoj hemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvata samo kosti. Ovo je bilo evidentno za pacijente sa metastazama na jetri i/ili plućima (HR od 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743], medijana preživljavanja bez progresije [mPFS] 24,8 meseci za lek Kisqali plus letrozol u odnosu na 13,4 meseca za sam letrozol), ili bez metastaza na jetri i/ili plućima (HR od 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 meseci, u odnosu na 18,2 meseca).

Ažurirani rezultati za stope ukupnog odgovora i kliničke koristi prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9 MONALEESA-2 - Rezultati efikasnosti (ORR, CBR) zasnovani na proceni istraživača (datum preseka 2. januar 2017.)

Finalna analiza ukupnog preživljavanja OS (OS, engl. overall survival)

Rezultati finalne analize OS u celokupnoj populaciji dati su u Tabeli 10 i na Slici 2.

Tabela 10 MONALEESA-2 – Rezultati efikasnosti (OS) (datum preseka 10.jun 2021.)

Slika 2 MONALEESA-2 - Kaplan-Meier-ov dijagram OS u celokupnoj populaciji (datum preseka 10. jun 2021.)

Vreme Ribociklib Placebo

Broj pacijenata koji su još uvek pod rizikom

Vreme (meseci)

Log-rank test i Cox PH model su stratifikovani na osnovu statusa metastaza pluća i/ili jetre prema IRT. Jednostrana P-vrednost dobijena je iz stratifikovanog log rank testa.

Ispitivanje CLEEO11E2301(MONALEESA-7)

Lek Kisqali je bio ispitivan u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju faze III u kojem se ispitivalo lečenje predmenopauzalnih i perimenopauzalnih žena sa uznapredovalim hormon receptor pozitivnim, HER2-negativnim karcinomom dojke u kombinaciji sa NSAI ili tamoksifenom plus goserelin u odnosu na placebo u kombinaciji sa NSAI ili tamoksifenom plus goserelin. Pacijenti u ispitivanju MONALEESA-7 nisu prethodno primali endokrinu terapiju za uznapredovali karcinom dojke.

Ukupno je 672 pacijenta bilo randomizovano u razmeri 1:1 da primaju ili Kisqali 600 mg plus NSAI/tamoksifen plus goserelin (n=335) ili placebo plus NSAI/tamoksifen plus goserelin (n=337), stratifikovano prema: prisutnosti metastaza u jetri i/ili plućima (Da [n=344 (51,2%)] u odnosu na Ne [n=328 (48,8%)]), prethodnoj hemoterapiji za uznapredovalu bolest (Da [n=120 (17,9%)] u odnosu na Ne [n=552 (82,1%)]), i kombinaciji u endokrinoj terapiji (NSAI i goserelin [n=493 (73,4%)] u odnosu na tamoksifen i goserelin [n=179 (26,6%)]). Demografska obeležja i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Lek Kisqali je bio dat peroralno u dozi od 600 mg dnevno tokom 21 uzastopnog dana, nakon čega je usledilo 7 dana bez lečenja u kombinaciji sa NSAI (letrozol 2,5 mg ili anastrozol 1 mg) ili tamoksifenom (20 mg) peroralno jednom na dan tokom 28 dana i goserelin (3,6 mg) supkutano svakih 28 dana, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti nisu smeli da pređu sa placeba na lek Kisqali tokom ispitivanja ili nakon progresije bolesti. Takođe, nije bilo dozvoljeno menjati kombinaciju u endokrinoj terapiji.

Medijana starosti pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je 44 godine (raspon od 25 do 58), a 27,7% pacijenata bilo je mlađe od 40 godina. Većina uključenih pacijenata bili su bele rase (57,7%), Azijati (29,5%) ili crne rase (2,8%) i gotovo svi pacijenti (99,0%) su imali početni ECOG funkcionalni status 0 ili 1. Pre uključivanja u ispitivanje, od tih 672 pacijenata, 14% prethodno je primalo hemoterapiju za metastatsku bolest, 32,6% pacijenata primalo je hemoterapiju kao adjuvantnu, a 18,0% kao neoadjuvantnu terapiju. 39,6% primalo je endokrinu terapiju kao adjuvantnu, a 0,7% kao neoadjuvantnu terapiju. U ispitivanju E2301, 40,2% pacijenata imalo je de novo metastatsku bolest, 23,7% imalo je metastatsku bolest koja je zahvatala samo kosti, a 56,7% imalo je visceralnu bolest.

Primarni parametar praćenja dostignut je u vreme primarne analize sprovedene nakon zapažanja 318 događaja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procene istraživača uz korišćenje kriterijuma RECIST v1.1, u potpunom skupu podataka za analizu (svih randomizovanih pacijenata). Rezultati primarne efikasnosti potvrđeni su rezultatima za PFS na osnovu maskirane nezavisne centralne radiološke procene. Medijana vremena praćenja u vreme primarne analize PFS iznosila je 19,2 meseca.

U celokupnoj ispitivanoj populaciji, rezultati efikasnosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS kod pacijenata koji su primali lek Kisqali plus NSAI/tamoksifen plus goserelin u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus NSAI/tamoksifen plus goserelin (odnos rizika 0,553; 95% CI: 0,441; 0,694, p-vrednost jednostranog stratifikovanog log-rank testa 9,83x10-8) sa klinički važnim terapijskim dejstvom. Medijana PFS bila je 23,8 meseci (95% CI: 19,2; NP) za pacijente lečene lekom Kisqali plus NSAI/tamoksifen plus goserelin i 13,0 meseci (95% CI: 11,0;16,4) za pacijente koji su primali placebo plus NSAI/tamoksifen plus goserelin.

Distribucija PFS sažeto je prikazana u Kaplan-Meierovoj krivi za PFS na Slici 3.

Slika 3 MONALEESA-7 – Kaplan-Meier-ov dijagram PFS-a zasnovan na proceni istraživača u celokupnoj populaciji

Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=335) Placebo (N=337)

Broj događaja

Ribociklib: 131, placebo: 187 Odnos rizika = 0,553

95% CI [0,441; 0,694]

Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: 23,8 meseci

Placebo: 13,0 meseci

Log rank p-vrednost = 9,83*10^(-8)

Broj pacijenata još pod rizikom

Vreme (meseci) Ribociklib Placebo

Vreme (meseci)

Rezultati PFS-a zasnovani na maskiranoj nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni nasumično odabranog podskupa podataka od približno 40% randomizovanih pacijenata potvrdili su rezultate primarne efikasnosti na osnovu procene istraživača (odnos rizika 0,427; 95% CI: 0,288; 0,633).

U vreme primarne analize PFS-a podaci o ukupnom preživljavanju nisu bili zreli uz 89 (13%) smrtnih slučajeva (HR 0,916 [95% CI: 0,601; 1,396]).

Stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema proceni istraživača zasnovanoj na kriterijumima RECIST v1.1 bila je viša za grupu koja je primala lek Kisqali (40,9%; 95% CI: 35,6; 46,2) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (29,7%; 95% CI: 24,8; 34,6, p=0,00098). Zapažena stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) bila je viša za grupu koja je primala lek Kisqali (79,1%; 95% CI: 74,8:83,5) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (69,7%; 95% CI: 64,8:74,6, p=0,002).

U unapred utvrđenoj analizi podgrupe od 495 pacijenata koji su primali lek Kisqali ili placebo u kombinaciji sa NSAI plus goserelin, medijana PFS-a bila je 27,5 meseci (95% CI: 19,1; NP) u podgrupi koja je primala lek Kisqali plus NSAI, i 13,8 meseci (95% CI: 12,6; 17,4) u podgrupi koja je primala placebo plus NSAI

[HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 11, a Kaplan-Meier-

ove krive za PFS prikazane su na Slici 4.

Tabela 11 MONALEESA-7 – Rezultati efikasnosti (PFS) kod pacijenata koji su primali NSAI

Slika 4 MONALEESA-7 – Kaplan-Meier-ov dijagram PFS-a kod pacijenata koji su primali NSAI zasnovano na proceni istraživača

Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=248) Placebo (N=247)

Broj događaja

Ribociklib: 92, placebo: 132

Odnos rizika = 0,569 95% CI [0,436; 0,743]

Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: 27,5 meseci

Placebo: 13,8 meseci

Broj pacijenata još pod rizikom

Vreme (meseci) Ribociklib Placebo

Vreme (meseci)

Rezultati efikasnosti za stopu ukupnog odgovora (ORR) i stopu kliničke koristi (CBR) prema proceni istraživača zasnovanoj na kriterijumima RECIST v1.1 prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12 MONALEESA-7 – Rezultati efikasnosti (ORR, CBR) zasnovani na proceni istraživača kod pacijenata koji su primali NSAI

Rezultati u podgrupi koja je primala Kisqali plus NSAI bili su dosledni u podgrupama pacijenata prema starosti, rasi, prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj hemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvata samo kosti.

Kasniji ažurirani podaci o ukupnom preživljavanju (datum preseka 30. novembar 2018) navedeni su u Tabeli 13 i slikama 5 i 6.

U drugoj analizi OS studija je dostigla ključni sekundarni parametar praćenja pokazujući statistički značajno poboljšanje OS.

Tabela 13 MONALEESA-7 – rezultati efikasnosti (OS) (datum preseka 30. novembar 2018)

Slika 5 MONALEESA-7 - Kaplan-Meier-ov dijagram konačne analize OS (datum preseka 30. novembar 2018)

Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=335) Placebo (N=337)

Broj događaja

Ribociclib: 83, Placebo: 109

Odnos rizika = 0.712 95% CI [0.535; 0.948]

Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: NP

Placebo: 40,9 meseci

Log-rank p-vrednost = 0,00973

Vreme (meseci)

Ribociklib Placebo

Broj pacijenata još pod rizikom

Vreme (meseci)

Log-rank test i Koksov model su stratifikovani prema metastazama u plućima i/ili jetri, prethodnoj hemoterapiji za uznapredovalu bolest i endokrinom partneru u kombinaciji prema TIO

Figure 6 MONALEESA-7 - Kaplan-Meier-ov dijagram konačne analize OS kod pacijenata koji su primali NSAI (datum preseka 30. novembar 2018)

Vreme cenzurisanja Ribociklib (N=248) Placebo (N=247)

Broj događaja

Ribociklib: 61, Placebo: 80

Odnos rizika = 0,699 95% CI [0,501; 0,976]

Kaplan-Meier-ova medijana Ribociklib: NP

Placebo: 40,7 meseci

Broj pacijenata još pod rizikom

Vreme (meseci)

Vreme (meseci)

Ribociklib Placebo

Odnos rizika je zasnovan na nestratifikovanom Koksovom modelu.

Dodatno, verovatnoća progresije do sledeće terapijske linije ili smrti (PFS2) kod pacijenata u studiji koji su prethodno primali ribociklib bila je niža u poređenju sa pacijenima u grupi koja je primala placebo i sa HR od 0,692 (95% CI: 0,548; 0,875) u ukupnoj populaciji studije. Medijana PFS2 bila je 32,3 meseca (95% CI: 27,6; 38,3) u grupi koja je primala placebo i nije dostignuta (95% CI: 39,4; NP) u grupi koja je primala ribociklib. Slični rezultati su primećeni u prodgrupi sa NSAI, sa HR od 0,660 (95% CI: 0,503; 0,868) i

medijanom PFS2 od 32,3 meseca (95% CI: 26,9; 38,3) u grupi koja je primala placebo u poređenju sa nedostignuto (95% CI: 39,4; NP) u grupi koja je primala ribociklib.

Ispitivanje CLEEO11F2301 (MONALEESA-3)

Lek Kisqali je bio ispitivan u 2:1 randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III kod 726 postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim hormon receptor pozitivnim HER2-negativnim karcinomom dojke, koji prethodno nisu primali endokrino lečenje ili su primili samo jednu liniju prethodnog endokrinog lečenja, u kombinaciji sa fulvestrantom u odnosu na samo fulvestrant.

Medijana starosti pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je 63 godine (raspon od 31 do 89). 46,7% pacijenata bilo je starije od 65 godina, što uključuje 13,8% pacijenata starosti 75 godina i starijih. Uključeni pacijenti bili su bele rase (85,3%), Azijati (8,7%) i crne rase (0,7%) i gotovo su svi pacijenti (99,7%) imali ECOG funkcionalni status 0 ili 1. U ovom ispitivanju su učestvovali pacijenti lečeni terapijom u prvoj i drugoj liniji (od kojih je 19,1% imalo de novo metastatsku bolest). Pre uključenja u ispitivanje, 42,7% pacijenata je prethodno primalo hemoterapiju kao adjuvantnu i 13,1% kao neoadjuvantnu terapiju, dok je 58,5% primalo endokrinu terapiju kao adjuvantnu i 1,4% kao neoadjuvantnu terapiju, a 21% je prethodno primalo endokrinu terapiju za uznapredovali karcinom dojke. U ispitivanju F2301, 21,2% je imalo bolest koja je zahvatala samo kosti, a 60,5% je imalo visceralnu bolest.

Primarna analiza

Primarni parametar praćenja dostignut je u vreme primarne analize sprovedene nakon zabeleženog 361 događaja preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procene istraživača uz korišćenje kriterijuma RECIST v1.1, u potpunom skupu podataka za analizu (svih randomizovanih pacijenata, datum preseka 30. novembar 2017). Medijana vremena praćenja u vreme primarne analize PFS-a iznosila je 20,4 meseca.

Rezultati primarnog parametra efikasnosti su pokazali statistički značajno poboljšanje PFS-a kod pacijenata koji su primali lek Kisqali plus fulvestrant u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus fulvestrant u potpunom skupu podataka za analizu (odnos rizika 0,593, 95% CI: 0,480; 0,732, p-vrednost jednostranog stratifikovanog log-rank testa 4,1x10-7), uz procenjeno smanjenje relativnog rizika od progresije bolesti ili smrti od 41% u korist grupe koja je primala lek Kisqali plus fulvestrant.

Rezultati primarnog parametra efikasnosti su potvrđeni nasumičnom centralnom proverom 40% snimaka od strane maskirane nezavisne centralne radiološke procene (odnos rizika 0,492; 95% CI: 0,345; 0,703).

Opisno ažuriranje PFS urađeno je u vreme druge interim analize ukupnog preživljavanja i ažurirani rezultati PFS za sveukupnu populaciju i podgrupe na osnovu ranije endokrine terapije sažeto su prikazani u Tabeli 14 i Kaplan-Meier-ovom dijagramu na Slici 7.

Tabela 14 MONALEESA-3 (F2301) – Ažurirani rezultati efikasnosti (PFS) zasnovani na proceni istraživača (datum preseka 03. jun 2019)

Slika 7 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meier-ov dijagram PFS-a zasnovan na proceni istraživača (FAS) (datum preseka 03. jun 2019)

10

8

6

4

2

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46

Vreme (meseci)

0

0

Rezultati efikasnosti za stopu ukupnog odgovora (ORR) i stopu kliničke koristi (CBR) prema proceni istraživač na osnovu kriterijuma RECIST v1.1 su prikazani u Tabeli 15.

Tabela 15 MONALEESA-3 – Rezultati efikasnosti (ORR, CBR) zasnovani na proceni istraživača (datum preseka 03. novembar 2017)

Odnosi rizika zasnovani na unapred utvrđenoj analizi podgrupa pacijenata lečenih lekom Kisqali u kombinaciji sa fulvestrantom pokazali su doslednu korist u različitim podgrupama pacijenata prema starosti, prethodnom lečenju (rane ili uznapredovale bolesti), prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj hemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvata samo kosti.

Analiza OS

Druga analizi OS pokazala je da je u studiji dostignut sekundarni parametar praćenja sa statistički značajnim poboljšanjem OS.

Rezultati finalne analize OS u ukupnoj populaciji studije i analizi podgrupa dati su u Tabeli 16 i na Slici 8.

Tabela 16 MONALEESA-3 (F2301) - Rezultati efikasnosti (OS) (datum preseka 03. jun 2019)

Slika 8 MONALEESA-3 (F2301) - Kaplan-Meier-ov dijagram OS-a (potpuni skup podataka za analizu [FAS]) (datum preseka 03. jun 2019)

10

8

6

4

2

0

0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4

Vreme (meseci)

Ribociklib 48 47 45 44 43 42 41 40 39 38 37 36 34 33 32 30 30 28 23 15 9 4 1 2 0

Placebo 24 23 22 22 21 21 20 19 19 18 18 17 16 15 15 14 14 13 10 6 3 1 3 0 0

Log-rank test i Koksov Cox model su stratifikovani prema metastazama u plućima i/ili jetri, prethodnoj hemoterapiji za uznapredovalu bolest i endokrinom partneru u kombinaciji prema TIO

Vreme progresije za sledeću liniju terapije ili smrti (PFS2) kod pacijenata koji su primali lek Kisqali bilo je duže u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (HR: 0,670 [95% CI: 0,542; 0,830]) u ukupnoj populaciji studije. Medijana PFS2 bila je 39,8 meseci (95% CI: 32,5; NP) za grupu koja je primala lek Kisqali i 29,4 meseci (95% CI: 24,1; 33,1) za grupu koja je primala placebo.

Starije osobe

Od svih pacijenata koji su primali lek Kisqali u ispitivanjima MONALEESA-2 i MONALEESA-3, udeo pacijenata ≥ 65 godina i ≥ 75 godina bio je reprezentativan (videti odeljak 5.1). Nisu zapažene značajnije razlike u pogledu bezbednosti ili efikasnosti leka Kisqali između ovih pacijenata i mlađih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U tri pivotalne studije (MONALEESA-2, MONALEESA-3 i MONALEESA-7), 510 (53,8%) pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, 341 (36%) pacijent sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 97 (10,2%) pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega lečeni su ribociklibom. Nijedan pacijent sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije bio uključen u studiju. Rezultati PFS bili su dosledni kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji su primali ribociklib u početnoj dozi od 600 mg u poređenju sa onima sa normalnom funkcijom bubrega. Bezbednosni profil je uglavnom bio dosledan u okviru svih grupa funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Kisqali u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika ribocikliba ispitivana je kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom nakon oralnih svakodnevnih doza od 50 mg do 1200 mg. Zdravi ispitanici primali su pojedinačne oralne doze u rasponu od 400 mg do 600 mg ili ponovljene dnevne doze (8 dana) od 400 mg.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost ribocikliba nije poznata.

Vreme do postizanja Cmax (Tmax) nakon oralne primene ribocikliba bilo je između 1 i 4 sata. Ribociklib je pokazao povećanja izloženosti (Cmax i PIK) neznatno veća od proporcionalnih u ispitivanom rasponu doza (50 do 1200 mg). Nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno, ravnotežno stanje uopšteno je bilo postignuto nakon 8 dana, a ribociklib se akumulirao uz geometrijsku srednju vrednost stope akumulacije od 2,51 (raspon: 0,97 do 6,40).

Efekat hrane

U poređenju sa stanjem natašte, oralna primena pojedinačne doze film tableta od 600 mg ribocikliba uz obrok sa visokim udelom masti i visokom kalorijskom vrednošću nije uticala na brzinu i obim resorpcije ribocikliba.

Distribucija

Vezivanje ribocikliba za proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je oko 70% i bilo je nezavisno od koncentracije (10 do 10000 nanograma/mL). Ribociklib je bio jednako raspodeljen između eritrocita i plazme uz srednji in vivo odnos krv-plazma od 1,04. Prividni volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss/F) bio je 1090 L na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja ukazala su na to da se ribociklib kod ljudi eliminiše primarno putem hepatičkog metabolizma uglavnom putem CYP3A4. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 600 mg [14C] ribocikliba kod ljudi, primarni metabolički putevi za ribociklib uključivali su oksidaciju (dealkilaciju, C i/ili N-oksigenaciju, oksidaciju (-2H)) i njihove kombinacije. Konjugati faze II metabolita ribocikliba faze I uključivali su N-acetilovanje, sulfonovanje, konjugaciju cisteina, glikozilaciju i glukuronidaciju. Ribociklib je bio glavno cirkulišuće jedinjenje u plazmi nastalo iz leka. Glavni cirkulišući metaboliti uključivali su metabolit M13 (CCI284, N-hidroksilacija), M4 (LEQ803, N-demetilacija) i M1 (sekundarni glukuronid). Klinička aktivnost (farmakološka i bezbednosna) ribocikliba je primarno od osnovnog leka, uz zanemarljiv doprinos cirkulišućih metabolita.

Ribociklib se ekstenzivno metabolisao, pri čemu je nepromenjeni lek predstavljao 17,3% doze u fecesu, odnosno 12,1% doze u urinu. Metabolit LEQ803 bio je značajan metabolit u ekskretima i predstavljao je oko 13,9% primenjene doze u fecesu, odnosno 3,74% primenjene doze u urinu. Brojni drugi metaboliti bili su detektovani i u fecesu i u urinu u manjim količinama (≤2,78% primenjene doze).

Eliminacija

Geometrijska srednja vrednost efektivnog poluvremena eliminacije u plazmi (zasnovanu na stopi akumulacije) bila je 32,0 sata (63% CV), a geometrijska srednja vrednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) bila je 25,5 L/h (66% CV) u ravnotežnom stanju uz 600 mg kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom. Geometrijska srednja vrednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije (T1/2) ribocikliba u plazmi kretala se u rasponu od 29,7 do 54,7 sati, a geometrijska srednja vrednost CL/F ribocikliba bila je u rasponu od 39,9 do 77,5 L/h uz 600 mg u svim ispitivanjima zdravih ispitanika.

Ribociklib i njegovi metaboliti se eliminišu uglavnom fecesom, a malim delom putem bubrega. Kod 6 zdravih muških ispitanika, nakon pojedinačne oralne doze [14C] ribocikliba, 91,7% ukupne primenjene

radioaktivne doze izlučilo se tokom 22 dana; feces je bio glavni put eliminacije (69,1%), a 22,6% doze eliminisalo se urinom.

Linearnost/nelinearnost

Ribociklib je pokazao neznatno veća povećanja izloženosti (Cmax i PIK) od proporcionalnih u rasponu doze od 50 mg do 1200 mg i nakon pojedinačne doze i nakon ponovljenih doza. Ova analiza je ograničena malom veličinom uzorka za većinu kohorti prema dozama, pri čemu većina podataka dolazi iz kohorte koja je primala dozu od 600 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Efekti oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku ribocikliba procenjivani su u ispitivanju oštećenja funkcije bubrega u koje je bilo uključeno 14 zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (apsolutni engl. Glomerular Filtration Rate [aGFR] ≥90 mL/min), 8 subjekata bez karcinoma dojke sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 60 do <90 mL/min), 6 subjekata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 30 do <60 mL/min), 7 subjekata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 15 do <30 mL/min) i 3 subjekta u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega (engl. end-stage renal disease ESRD) (aGFR <15 mL/min) koji su primili jednu dozu ribocikliba od 400 mg.

PIKinf je povećan 1,6 puta, 1,9 puta i 2,7 puta, a Cmax je povećan 1,8 puta, 1,8 puta i 2,3 puta kod subjekata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa zdravim subjektima sa normalnom funkcijom bubrega. S obzirom na to da studije efikasnosti i bezbednosti ribocikliba uključuju veliki udeo pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.1), podaci subjekata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u studiji oštećene funkcije bubrega su poređeni sa objedinjenim podacima subjekata sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega. Poređenjem podataka subjekata sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega PIKinf je povećan 1,6 puta i 2,2 puta, a Cmax je povećan 1,5 puta i 1,9 puta kod subjekata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Razlika u povećanjima kod subjekata sa ESDR nije računata zbog malog broja subjekata, ali rezultati ukazuju na sličan ili u nekoj meri veći porast izloženosti ribociklibu u poređenju sa subjektima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega.

Uticaj funkcije bubrega na farmakokinetiku ribocikliba procenjivan je kod pacijenata sa karcinomom uključenih u studije efikasnosti i bezbednosti kojima je davana početna doza od 600 mg (videti odeljak 5.1). U analizi farmakokinetskih podataka podgrupa iz studija pacijenata sa karcinomom koji su uzimali 600 mg ribocikliba oralno u pojedinačnoj dozi ili ponovljenim dozama, PIKinf i Cmax ribocikliba kod pacijenata sa blagim (n=57) ili umerenim (n=14) oštećenjem funkcije bubrega bili su uporedivi sa PIKinf i Cmax kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (n=86), ukazujući da blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega nema klinički značajan uticaj na izloženost ribociklibu.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja kod ispitanika bez karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije imalo efekta na izloženost ribociklibu (videti odeljak 4.2). Srednja vrednost izloženosti ribociklibu bila je povećana manje nego dvostruko kod pacijenata sa umerenim (odnos geometrijskih srednjih vrednosti [GMR]: 1,44 za Cmax; 1,28 za PIKinf) i teškim (GMR: 1,32 za Cmax; 1,29 za PIKinf) oštećenjem funkcije jetre (videti odjeljak 4.2).

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 160 pacijenata sa karcinomom dojke sa normalnom funkcijom jetre i 47 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje jetre nije imalo efekat na izloženost ribociklibu, što dodatno podržava rezultate iz specifičnih ispitivanja oštećenja funkcije jetre. Ribociklib još nije ispitivan kod pacijenata sa karcinomom dojke i umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Efekat godina, telesne mase, pola i rase

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički značajnih efekata godina, telesne mase ili pola na sistemsku izloženost ribociklibu zbog kojih bi bilo potrebno prilagođavanje doze. Ograničeni su podaci o razlici u farmakokinetici koja je uzrokovana rasom kako bi se mogli izvesti zaključci.

Podaci o in vitro interakcijama

Efekat ribocikliba na citohrom P450 enzime

In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama ribociklib je reverzibilni CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4/5 inhibitor i vremenski zavisan CYP3A4/5 inhibitor. In vitro procene su ukazale da ribociklib nema potencijal inhibiranja aktivnosti CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 u klinički značajnim koncentracijama. Ribociklib nema potencijal za vremenski zavisnu inhibiciju CYP1A2, CYP2C9 i CYP2D6.

In vitro podaci ukazuju na to da ribociklib nema potencijal indukovanja UGT enzima ili CYP enzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 putem PXR receptora. Zato je malo verovatno da će lek Kisqali imati uticaj na supstrate tih enzima. In vitro podaci nisu dovoljni da bi se isključio potencijal ribocikliba za indukovanje CYP2B6 putem CAR receptora.

Efekat transportera na ribociklib

Ribociklib je supstrat za P-gp in vitro, ali na osnovu podataka o ravnoteži mase malo je verovatno da će inhibicija P-gp ili BCRP imati uticaj na izloženost ribociklibu pri terapijskim dozama. Ribociklib nije supstrat za transportere preuzimanja u jetri OATP1B1, OATP1B3 ili OCT-1 in vitro.

Efekat ribocikliba na transportere

In vitro procene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira aktivnosti transportera leka P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Ribociklib nije inhibirao OAT1, OAT3 ili MRP2 u klinički relevantnim koncentracijama in vitro.

Bezbednosna farmakologija

In vivo ispitivanja bezbednosti primene za srce sprovedena na psima pokazala su produženje QTc intervala koje je povezano sa dozom i koncentracijom sa izloženošću za koje bi se očekivalo da će se postići kod pacijenata nakon preporučene doze od 600 mg. Takođe, postoji potencijal indukovanja učestalosti preuranjenih ventrikularnih kontrakcija (PVC) pri povećanim izloženostima (otprilike 5 puta većim od predviđenog kliničkog Cmax).

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (raspored lečenja od 3 nedelje uzimanja leka/1 nedelja bez leka) u trajanju do 27 nedelja kod pacova i u trajanju do 39 nedelja kod pasa, otkriveno je da je primarni ciljni organ toksičnosti ribocikliba hepatobilijarni sistem (proliferativne promene, holestaza, žučni kamenci koji liče na pesak i zgusnuta žuč). Ciljni organi povezani sa farmakološkom aktivnošću ribocikliba u ispitivanjima ponovljenih doza uključuju koštanu srž (hipocelularnost), limfni sistem (limfoidna deplecija), intestinalnu mukozu (atrofija), kožu (atrofija), kosti (smanjeno stvaranje kostiju), bubreg (istovremena degeneracija i regeneracija tubularnih epitelnih ćelija) i testise (atrofija). Pored atrofijskih promena uočenih u testisima, koje su pokazivale trend ka reverzibilnosti, sve druge promene bile su u potpunosti reverzibilne nakon 4 nedelje bez lečenja. Izloženost ribociklibu kod životinja u ispitivanjima toksičnosti bila je uopšteno manja ili jednaka onoj uočenoj kod pacijenata koji su primili višestruke doze od 600 mg/dan (na osnovu PIK-a).

Reproduktivna toksičnost/plodnost

Ribociklib je pokazao fetotoksičnost i teratogenost pri dozama koje nisu pokazale toksičnost za majku kod pacova i kunića. Nakon prenatalne izloženosti, kod pacova je uočeno povećanje učestalosti

postimplantacijskog gubitka i smanjenje težine ploda, dok je kod kunića ribociklib bio teratogen pri izloženostima manjim ili jednakim 1,5-ostrukoj vrednosti izloženosti kod ljudi pri najvećoj preporučenoj dozi od 600 mg/dan na osnovu PIK-a.

Kod pacova je uočena smanjena fetalna težina praćena promenama skeleta za koje se smatralo da su prolazne i/ili povezane sa nižim fetalnim težinama. Kod kunića je bilo neželjenih efekata na embriofetalni razvoj, što je bilo vidljivo iz povećanih učestalosti abnormalnosti ploda (anomalija i spoljašnjih, visceralnih i skeletnih varijacija) i fetalnog rasta (nižih fetalnih težina). Ovi nalazi su uključivali smanjene/male plućne režnjeve i dodatni krvni sud na aortnom luku i dijafragmalnu herniju, izostanak dopunskog režnja ili (delimično) spojene plućne režnjeve i smanjeni/mali dopunski plućni režanj (30 i 60 mg/kg), dodatna/rudimentarna trinaesta rebra i deformisanu podjezičnu kost i smanjeni broj falangi u nožnom palcu. Nije bilo dokaza o embriofetalnom mortalitetu.

U jednom ispitivanju plodnosti kod ženki pacova, ribociklib nije uticao na reproduktivnu funkciju, plodnost ili rani embrionalni razvoj pri bilo kojoj dozi do 300 mg/kg/dan (što verovatno odgovara izloženosti nižoj ili jednakoj kliničkoj izloženosti pacijenata pri najvećoj preporučenoj dozi od 600 mg/dan na osnovu PIK-a).

Ribociklib se nije procenjivao u ispitivanjima plodnosti mužjaka. Međutim, ispitivanja hronične toksičnosti kod pacova i pasa otkrila su atrofične promene testisa pri dozama koje su bile manje od ili jednake izloženosti kod ljudi pri najvećoj preporučenoj dnevnoj dozi za ljude od 600 mg/dan na osnovu PIK-a. Ovi efekti mogu da se povežu sa direktnim antiproliferativnim efektima na germinativnim ćelijama testisa koji dovode do atrofije semenih kanalića.

Ribociklib i njegovi metaboliti lako prelaze u mleko pacova. Izloženost ribociklibu bila je veća u mleku nego u plazmi.

Genotoksičnost

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sistemima i u in vitro i in vivo sistemima sisara sa i bez metaboličke aktivacije nisu otkrila nikakve dokaze o genotoksičnom potencijalu ribocikliba.

Karcinogenost

Karcinogenost ribocikliba je procenjivana u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova.

Oralna primena ribocikliba u toku 2 godine dovela je do povećane učestalosti tumora endometrijalnog epitela, kao i do žlezdane i skvamozne hiperplazije uterusa/cerviksa ženki pacova pri dozama

≥300 mg/kg/dan, a i do povećane učestalosti folikularnih tumora tireoidne žlezde kod mužjaka pri dozama od 50 mg/kg/dan. Srednja izloženost u ravnotežnom stanju (PIK0-24h) kod ženki i mužjaka pacova kod kojih su primećene neoplastične promene bile su 1,2- i 1,4-puta veća od postignutih kod pacijenata koji su uzimali preporučene doze od 600 mg/dan. Srednja izloženost u ravnotežnom stanju (PIK0-24h) kod ženki i mužjaka pacova kod kojih su primećene neoplastične promene bile su 2,2- i ,.5-puta veće od postignutih kod pacijenata koji su uzimali doze od 400 mg/dan.

Dodatne ne-neoplastične proliferativne izmene sastojale su se od povećanja žarišta izmenjene jetre (bazofilne i svetle ćelije) i hiperplazije ćelija testikularnog intersticijuma (Leydig-ove ćelije) kod mužjaka pacova pri dozama od ≥5 mg/kg/dan i 50 mg/kg/dan.

Mehanizam koji se nalazi u osnovi nalaza štitne žlezde mužjaka pacova, verovatno uključuje indukciju mikrozomalnih enzima u jetri specifičnu za glodare, što se smatra da nema značaj za ljude. Efekti na uterus/cerviks i ćelije testikularnog intersticijuma (Leydig-ove ćelije) su povezani s produženom hipoprolaktinemijom uzrokovanom CDK4 inhibicijom funkcije laktotroforičnih ćelija u hipofizi, menjajući spregu hipotalamus-hipofiza-polna žlezda.

Svako potencijalno povećanje odnosa estrogen/progesteron kod ljudi ovim mehanizmom bio bi kompenzovan inhibicionim dejstvom istovremene primene antiestrogene terapije za sintezu estrogena jer je kod ljudi lek Kisqali indikovan u kombinaciji sa lekovima koji smanjuju nivo estrogena.

Uzimajući u obzir razlike između glodara i ljudi u sintezi i ulozi prolaktina, ne očekuje se da ovakav način delovanja ima posledice na ljude.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna krospovidon (tip A)

hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana magnezijum-stearat

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film tablete:

gvožđe (III)-oksid, crni (E172) gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) sojin lecitin (E322)

polivinilalkohol (delimično hidrolizovan) talk

titan-dioksid (E171) ksantan guma.

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen) ili PA/Al/PVC (poliamid/aluminijum/polivinilhlorid) blister koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tablete).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Kisqali

Lek Kisqali sadrži aktivnu supstancu ribociklib, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori ciklin- zavisne kinaze (engl. Cyclin-dependent kinase, CDK).

Za šta se koristi lek Kisqali

Lek Kisqali se koristi kod žena sa tipom raka dojke koji se naziva hormon receptor (HR) pozitivan i HER2 negativan rak dojke koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski). Koristi se u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom, koji se koriste kao hormonske terapije protiv raka.

Žene koje nisu još u menopauzi takođe će se lečiti lekom koji se naziva agonista hormona koji stimuliše lučenje luteinizirajućeg hormona (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH).

Kako lek Kisqali deluje

Lek Kisqali deluje tako što blokira proteine koji se zovu ciklin-zavisne kinaze 4 i 6, koji su važni za rast i deobu ćelija. Blokiranje ovih proteina može da uspori rast ćelija raka i da odloži napredovanje Vaše bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Kisqali deluje ili zašto Vam je ovaj lek propisan, pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Pažljivo se pridržavajte svih uputstava koje ste dobili od svog lekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija navedenih u ovom uputstvu za lek.

Lek Kisqali ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na ribociklib, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako mislite da biste mogli da budete alergični, pitajte svog lekara za savet.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Kisqali.

Ako se bilo šta od sledećeg odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta pre nego što uzmete lek Kisqali:

• Ako imate povišenu telesnu temperaturu, bol u grlu ili ranice u ustima zbog infekcije (znaci smanjenog broja belih krvnih zrnaca).
• Ako imate bilo kakve probleme sa jetrom ili ste nekada imali bilo koje oboljenje jetre.
• Ako imate ili ste imali srčane poremećaje ili poremećaje srčanog ritma, kao što je nepravilan srčani ritam, uključujući stanje koje se zove sindrom produženog QT intervala (produženje QT intervala) ili niske koncentracije kalijuma, magnezijuma, kalcijuma ili fosfora u Vašoj krvi.

Ako se bilo šta od sledećeg odnosi na Vas u toku lečenja lekom Kisqali, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta:

• Ako imate kombinaciju bilo kog od sledećih simptoma: osip, crvenilo kože, plikove na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, visoku temperaturu, simptome slične gripu i uvećane limfne čvorove (znaci teške kožne reakcije).

U slučaju teške kožne reakcije, Vaš lekar će vam reći da odmah prestanete sa lečenjem lekom Kisqali.

• Poteškoće sa disanjem, kašalj i kratak dah (mogu biti znaci problema sa plućima, odnosno disanjem). Ako je potrebno, Vaš lekar može privremeno da prekine lečenje, da vam smanji dozu leka Kisqali ili da trajno prekine lečenje lekom Kisqali.

Praćenje tokom lečenja lekom Kisqali

Pre i tokom lečenja lekom Kisqali imaćete redovne analize krvi kako bi se proveravala funkcija Vaše jetre i broj krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica) i elektrolita (soli u krvi, uključujući kalijum, kalcijum, magnezijum i fosfate) u Vašem telu. Takođe će se pratiti aktivnost Vašeg srca, pre i za vreme lečenja lekom Kisqali, pomoću ispitivanja koji se zove elektrokardiogram (EKG). Ako je potrebno, biće rađeni dodatni testovi za procenu funkcije bubrega tokom lečenja lekom Kisqali. Ako je potrebno, Vaš lekar može da smanji Vašu dozu leka Kisqali ili da je privremeno obustavi kako bi omogućio Vašoj jetri, bubrezima, krvnim ćelijama, koncentraciji elektrolita i srčanoj aktivnosti da se oporave. Vaš lekar takođe može da odluči da trajno obustavi Vaše lečenje lekom Kisqali.

Deca i adolescenti

Lek Kisqali se ne primenjuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Kisqali

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove ili dodatke ishrani (suplemente) koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta, jer oni mogu uticati na efekat leka Kisqali. Ovo se naročito odnosi na:

• Tamoksifen, drugi lek za lečenje raka dojke.
• Neke lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija, kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili posakonazol.
• Neke lekove koji se koriste za lečenje HIV-a/AIDS-a, kao što su ritonavir, sakvinavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, telaprevir i efavirenz.
• Neke lekove koji se koriste za lečenje epileptičkih i drugih napada (antiepileptici), kao što su karbamazepin i fenitoin.
• Kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum) - biljni lek koji se koristi za lečenje depresije i drugih bolesti.
• Neke lekove koji se koriste za lečenje problema sa srčanim ritmom ili visokog krvnog pritiska, kao što su amjodaron, dizopiramid, prokainamid, hinidin, sotalol i verapamil.
• Antimalarike kao što je hlorokin.
• Antibiotike kao što su klaritromicin, telitromicin, moksifloksacin, rifampicin, ciprofloksacin, levofloksacin i azitromicin.
• Neke lekove koji se koriste za sedaciju ili anesteziju, kao što je midazolam.
• Neke lekove koji se koriste kao antipsihotici, kao što je haloperidol.
• Lekove koji se koriste za lečenje angine, kao što je bepridil.
• Metadon, koji se koristi za lečenje bola ili zavisnosti od opioida.
• Lekove kao što je ondansetron koji se primenjuje intravenski, koji se koristi za sprečavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom (lekovi za lečenje raka).

Lek Kisqali može da poveća ili smanji koncentraciju nekih drugih lekova u Vašoj krvi. Ovo se naročito odnosi na:

• Lekove koji se koriste za lečenje simptoma benigne hiperplazije prostate, kao što je alfuzosin.
• Tamoksifen, drugi lek za lečenje raka dojke.
• Antiaritmike, kao što su amjodaron ili hinidin.
• Antipsihotike, kao što su pimozid ili kvetiapin.
• Lekove koji se koriste za smanjenje nivoa masnoća u krvi, kao što su simvastatin ili lovastatin, pitavastatin, pravastatin ili rosuvastatin.
• Lekove koji se koriste za lečenje visokih koncentracija šećera u krvi (npr. šećerne bolesti) kao što je metformin.
• Lekove koji se koriste za lečenje srčanih poremećaja kao što je digoksin.
• Lekove koji se koriste za lečenje plućne arterijske hipertenzije i erektilne disfunkcije, kao što je sildenafil.
• Lekove koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska ili migrene kao što su ergotamin ili dihidroergotamin.
• Neke lekove koji se koriste za lečenje epileptičkih napada ili koji se koriste za sedaciju ili anesteziju,

kao što je midazolam.

• Lekove koji se koriste za lečenje poremećaja spavanja kao što je triazolam.
• Analgetike kao što su alfentanil i fentanil.
• Lekove koji se koriste za lečenje poremećaja gastrointestinalnog sistema kao što je cisaprid.
• Lekove koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenog organa, kao što su takrolimus, sirolimus i ciklosporin (takođe se koriste za lečenje zapaljenja kod reumatoidnog artritisa i psorijaze).
• Everolimus, koji se koristi za terapiju nekoliko vrsta raka i tuberozne skleroze (takođe se koristi i za sprečavanje odbacivanja presađenog organa).

Pre nego što započnete lečenje lekom Kisqali obavezno recite svom lekaru o svim lekovima i dodacima ishrani (suplementima), uključujući biljne lekove koje trenutno uzimate i ako Vam je propisan bilo koji novi lek nakon što ste započeli lečenje lekom Kisqali.

Pitajte svog lekara ili farmaceuta ukoliko niste sigurni da li je Vaš lek jedan od gore navedenih lekova.

Uzimanje leka Kisqali sa hranom i pićima

Ne treba da jedete grejpfrut ili da pijete sok od grejpfruta tokom lečenja lekom Kisqali. Oni mogu da promene način na koji se lek Kisqali razlaže u Vašem telu i mogu da povećaju koncentraciju leka Kisqali u Vašem krvotoku.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lekar će razgovarati s Vama o mogućim rizicima uzimanja leka Kisqali tokom trudnoće. Trudnoća i žene u reproduktivnom periodu

Lek Kisqali se ne sme primenjivati tokom trudnoće, jer može naškoditi Vašem nerođenom detetu. Ako ste

žena u reproduktivnom periodu, morate imati negativan test na trudnoću pre početka lečenja lekom Kisqali. Morate koristiti efikasnu kontracepciju (npr. dvostruka barijerna metoda, kao što je prezervativ i dijafragma) dok uzimate lek Kisqali i najmanje 21 dan nakon poslednje doze. Pitajte svog lekara o mogućnostima efikasne kontracepcije.

Dojenje

Ne smete dojiti tokom uzimanja leka Kisqali i najmanje 21 dan nakon uzimanja poslednje doze.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lečenje lekom Kisqali može da dovede do umora, omaglice ili vrtoglavice. Zato bi trebalo da budete oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama tokom lečenja lekom Kisqali.

Lek Kisqali sadrži sojin lecitin

Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte uzimati ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra će Vam reći koliko tačno tableta treba da uzmete i kojim danima treba da ih uzimate. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Nemojte da menjate dozu leka Kisqali ili raspored uzimanja, a da se prethodno niste posavetovali sa svojim lekarom.

Nemojte da prekoračite preporučenu dozu koju Vam je propisao Vaš lekar.

Koliko leka Kisqali da uzmete

• Preporučena početna doza leka Kisqali je 600 mg (3 tablete od 200 mg) jednom dnevno. Vaš lekar će Vam reći koliko tačno tableta leka Kisqali treba da uzmete; u određenim situacijama (npr. u slučaju problema sa jetrom ili bubrezima) lekar Vas može savetovati da uzmete manju dozu leka Kisqali, npr. 400 mg (2 tablete od 200 mg) jednom dnevno ili 200 mg (1 tabletu od 200 mg) jednom dnevno.
• Ciklus lečenja traje 28 dana. Uzimajte lek Kisqali jednom dnevno, samo od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa. Spoljašnja kutija pakovanja leka Kisqali uključuje „pomoćni kalendar“ koji Vam omogućava da pratite svoju dnevnu dozu leka Kisqali označavanjem kruga za svaku tabletu koju uzmete tokom

28-dnevnog ciklusa. Ne smete da uzimate lek Kisqali od 22. do 28. dana ciklusa.

Veoma je važno da pratite uputstva svog lekara. Ukoliko Vam se jave određena neželjena dejstva, Vaš lekar može od Vas da zatraži da uzmete manju dozu, privremeno prestanete da uzimate lek Kisqali ili da trajno prekinete lečenje lekom Kisqali.

Kada da uzimate lek Kisqali

Uzimajte lek Kisqali jednom dnevno, u isto vreme svakoga dana, po mogućnosti ujutru. To će Vam pomoći da se setite da uzimate svoj lek.

Kako da uzimate lek Kisqali

Tablete leka Kisqali treba da progutate cele (tablete ne smete da žvaćete, drobite ili lomite pre gutanja). Nemojte da uzimate tabletu koja je slomljena, napukla ili na drugi način oštećena.

Lek Kisqali sa hranom i pićem

Lek Kisqali bi trebalo da uzimate jednom dnevno svakog dana u isto vreme, po mogućnosti ujutru. Možete ga uzimati sa hranom ili bez hrane.

Koliko dugo treba da uzimate lek Kisqali

Uzimajte lek Kisqali jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa. Nastavite lečenje lekom Kisqali onoliko dugo koliko Vam to kaže Vaš lekar.

Ovo je dugoročno lečenje, koje može potrajati mesecima ili godinama. Vaš lekar će redovno da prati Vaše stanje kako bi proveravao da li terapija ima željeni efekat.

Ako ste uzeli više leka Kisqali nego što treba

Ako uzmete previše tableta ili ako neko drugi uzme Vaš lek, odmah se obratite za savet lekaru ili idite u bolnicu. Pokažite im pakovanje leka Kisqali. Možda će biti neophodno lečenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Kisqali

Ako povraćate nakon što ste uzeli dozu ili ako zaboravite dozu, preskočite propuštenu dozu za taj dan. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Umesto toga, sačekajte dok ne dođe vreme za Vašu sledeću dozu i zatim uzmite svoju uobičajenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Kisqali

Prestanak Vašeg lečenja lekom Kisqali može da dovede do pogoršanja bolesti. Nemojte da prestanete sa uzimanjem leka Kisqali, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko dobijete bilo koji od sledećih simptoma tokom lečenja lekom Kisqali:

• Povišena telesna temperatura, znojenje ili drhtavica, kašalj, simptomi slični gripu, gubitak telesne mase, nedostatak daha, krv u sluzi, rane na telu, topla i bolna područja na telu, dijareja i bol u stomaku ili osećaj jakog umora (znaci ili simptomi infekcije). Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Povišena telesna temperatura, drhtavica, slabost i učestale infekcije sa simptomima kao što su bol u grlu ili ranice u ustima (znaci smanjenog broja leukocita ili limfocita, koji su vrsta belih krvnih zrnaca). Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Odstupanja u rezultatima krvnih testova koji daju informaciju o stanju jetre (odstupanja u testovima funkcije jetre). Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Spontano krvarenje ili modrice (znaci niskog nivoa krvnih pločica). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Bol u grlu ili ranice u ustima uz jednu epizodu povišenja telesne temperature od najmanje 38,3°C ili povišenjem telesne temperature iznad 38°C duže od jednog sata i/ili sa infekcijom (febrilna neutropenija). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Umor, svrab i žuta prebojenost kože ili žuta prebojenost beonjača, mučnina ili povraćanje, gubitak apetita, bol u gornjem desnom delu trbuha (abdomen), tamna ili smeđa mokraća, izraženije krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego što je to uobičajeno (ovo bi mogli da budu znaci problema sa jetrom). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Smanjena koncentracija kalijuma u krvi, koji može dovesti do poremećaja srčanog ritma Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Bol ili nelagodnost u grudima, promene u otkucajima srca (ubrzani ili usporeni), osećaj lupanja srca, omaglica, nesvestica, vrtoglavica, plava prebojenost usana, nedostatak daha, oticanje (edem) nogu ili kože (ovo bi mogli da budu znaci problema sa srcem). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Zapaljenje pluća koje može da izazove suv kašalj, bol u grudima, groznicu (povišenu temperaturu), nedostatak daha i otežano disanje (ovo bi mogli da budu znaci intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa koja, ako je ozbiljna, može biti opasna po život). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Ozbiljna infekcija uz ubrzani puls, nedostatak daha ili ubrzano disanje, temperatura i drhtavica (ovo mogu biti znaci sepse, infekcije krvnog sistema koja može biti opasna po život). Povremeno (mogu da se jave kod više od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).
• Teška kožna reakcija koja može da uključi kombinaciju bilo koji od sledećih simptoma: osip, crvenilo kože, plikove na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, visoku temperaturu, simptome slične gripu, uvećane limfne čvorove (toksična epidermalna nekroliza, TEN). Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Lekar Vam može reći da uzmete nižu dozu, privremeno prekinete lečenje lekom Kisqali ili da ga trajno obustavite.

Druga moguća neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva uključuju ona koja su navedena u nastavku teksta. Ako ova neželjena dejstva postanu teška, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Umor, bleda koža (mogući znaci smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca, anemije)
• Bol u grlu, curenje iz nosa, temperatura (znaci infekcije respiratornog sistema)
• Bolno i učestalo mokrenje (znaci infekcije mokraćnih puteva)
• Smanjen apetit
• Glavobolja
• Vrtoglavica ili omaglica
• Nedostatak vazduha, otežano disanje
• Kašalj
• Mučnina
• Proliv
• Povraćanje
• Otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• Bol u trbuhu (abdomenu)
• Ranice u ustima sa zapaljenjem desni (stomatitis)
• Nervoza želuca, tegobe sa varenjem, gorušica (dispepsija)
• Gubitak kose ili proređivanje kose (alopecija)
• Osip
• Svrab (pruritus)
• Bol u leđima
• Umor (zamor)
• Otoci na rukama, člancima ili stopalima (periferni edem)
• Povišena telesna temperatura (pireksija)
• Slabost (astenija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Bol u stomaku, mučnina, povraćanje i proliv (znaci gastroenteritisa, infekcije sistema za varenje)
• Smanjena koncentracija kalcijuma u krvi, koji može dovesti do grčeva
• Smanjena koncentracija fosfata u krvi
• Osećaj okretanja (vertigo)
• Suzenje očiju
• Suvoća očiju
• Smanjena koncentracija kalijuma u krvi, koji može dovesti do poremećaja srčanog ritma
• Čudan ukus u ustima (disgeuzija)
• Suva koža
• Crvenilo kože (eritem)
• Gubitak boje na nekim delovima kože (depigmentacija, vitiligo)
• Bol u grlu (bol u usnoj duplji i ždrelu)
• Suva usta
• Odstupanja u rezultatima krvnih testova funkcije bubrega (povećana koncentracija kreatinina u krvi)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Kisqali posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:‟. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakvo oštećenje na pakovanju ili ako postoje znaci nasilnog otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je ribociklib.

Jedna film tableta sadrži ribociklib-sukcinat, što odgovara 200 mg ribocikliba.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; magnezijum- stearat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film tablete:

gvožđe (III)-oksid, crni (E172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); sojin lecitin (E322); polivinilalkohol (delimično hidrolizovan); talk; titan-dioksid (E171); ksantan guma.

Kako izgleda lek Kisqali i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Svetlo sivkastoljubičasta okrugla tableta, bez podeone linije, sa zaobljenim ivicama (prečnika oko 11,1 mm), sa utisnutom oznakom „RIC“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen) ili PA/Al/PVC (poliamid/aluminijum/polivinilhlorid) blister koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tablete).

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA PRODUKTIONS GMBH,

Oflinger Strasse 44, Wehr, Nemačka

NOVARTIS PHARMA STEIN AG NOVARTIS TECHNICAL OPERATIONS SCHWEIZ, STEIN

SOLIDS, Schaffhauserstrasse, Stein AG, Švajcarska

LEK PHARMACEUTICALS D.D.,

Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

NOVARTIS PHARMACEUTICAL MANUFACTURING LLC,

Verovškova ulica 57, Ljubljana, Slovenija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Kisqali, 200 mg, film tablete, ukupno 63 kom, blister, 3 x 21 kom: 515-01-04944-22-001 od 09.11.2023.