KIMMTRAK 100mcg/0.5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek KIMMTRAK je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata koji su pozitivni na humani leukocitni antigen (HLA)-A*02:01 i imaju neresektabilni ili metastatski uvealni melanom.

Lek KIMMTRAK treba primenjivati prema uputstvima i pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni lekova za lečenje kancera i koji je pripremljen za lečenje sindroma oslobađanja citokina u uslovima u kojima je odmah dostupna sva oprema potrebna za reanimaciju. Preporučuje se hospitalizacija tokom primene najmanje prve tri infuzije leka KIMMTRAK (videti odeljak 4.4).

Pacijenti koji se leče lekom KIMMTRAK moraju imati HLA-A*02:01 genotip određen bilo kojim validiranim testom za HLA genotipizaciju.

Doziranje

Preporučena doza leka KIMMTRAK je 20 mikrograma 1. dana, 30 mikrograma 8. dana, 68 mikrograma

15. dana i posle toga 68 mikrograma jednom svake nedelje (videti odeljak 6.6). Lečenje lekom KIMMTRAK treba nastaviti sve dok pacijent ima kliničku korist i nije prisutna neprihvatljiva toksičnost (videti odeljak 5.1).

Premedikacija

Radi smanjenja rizika od hipotenzije povezane sa sindromom oslobađanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS), pre započinjanja infuzije leka KIMMTRAK potrebno je primeniti intravenske tečnosti na osnovu kliničke procene i statusa volemije pacijenta.

Kod pacijenata sa postojećom adrenalnom insuficijencijom koji primaju terapiju održavanja sistemskim kortikosteroidima, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze kortikosteroida radi regulisanja rizika od hipotenzije.

Prilagođavanja doze

Ne preporučuju se smanjivanja doze leka KIMMTRAK. Primenu leka KIMMTRAK treba privremeno ili trajno prekinuti zbog zbrinjavanja neželjenih reakcija, kako je opisano u Tabeli 1 i Tabeli 2.

Ako se sumnja na CRS, treba identifikovati simptome i hitno ih zbrinuti u skladu sa preporukama u Tabeli 1. Za smernice o zbrinjavanju akutnih reakcija na koži videti Tabelu 2.

Tabela 1: Vodič za određivanje stepena i zbrinjavanje CRS

* Na osnovu konsenzusa o kriterijumima za određivanje stepena CRS Američkog društva za transplantaciju i ćelijsku terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) (Lee i sar. 2019.).

Tabela 2: Preporuke za zbrinjavanje i modifikacije doze kod akutnih reakcija na koži

a Na osnovu zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje (CTCAE) (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Nacionalnog instituta za kancer, verzija 4.03 (NCI CTCAEv4.03).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka KIMMTRAK kod dece uzrasta ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti ≥ 65 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu analiza bezbednosti i efikasnosti, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom do umerenom disfunkcijom bubrega. Za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ne mogu se dati preporuke o doziranju zbog nedostatka farmakokinetičkih podataka; zbog toga, doziranje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba sprovoditi uz oprez i pažljivo praćenje (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa bolešću srca u anamnezi

Lek KIMMTRAK nije ispitan kod pacijenata sa značajnom bolešću srca u anamnezi. Pacijente sa bolešću srca, produženjem QT intervala i faktorima rizika za insuficijenciju srca potrebno je pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Način primene

Lek KIMMTRAK je namenjen za intravensku upotrebu. Preporučeno trajanje infuzije je 15 do 20 minuta.

Lek KIMMTRAK se mora razblažiti sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum-hlorida za injekciju koji sadrži humani albumin za intravensku infuziju. Jedna bočica leka KIMMTRAK može se koristiti samo za jednu dozu. Ne protresati bočicu leka KIMMTRAK.

Za uputstva o razblaživanju i primeni leka videti odeljak 6.6.

Prve tri doze leka

Prve tri doze leka KIMMTRAK potrebno je primeniti u bolničkim uslovima uz praćenje preko noći tokom najmanje 16 sati radi uočavanja znakova i simptoma CRS. Potrebno je pratiti vitalne znakove pre primene doze i najmanje svaka 4 sata do povlačenja simptoma. Ako je klinički indikovano, treba sprovoditi češće praćenje ili produžiti hospitalizaciju.

Ako se kod pacijenata javi hipotenzija 3. ili 4. stepena tokom bilo koje od prve tri infuzije leka KIMMTRAK, pacijente treba ambulantno pratiti svakog sata tokom najmanje 4 sata kod primene naredne tri infuzije.

Sledeće doze leka

Nakon što nivo doze od 68 mikrograma bude podnošljiv od strane pacijenta (tj. nema hipotenzije ≥ 2. stepena koja zahteva medicinsku intervenciju), sledeće doze se mogu primeniti u odgovarajućoj ambulanti. Pacijente treba posmatrati najmanje 60 minuta nakon svake infuzije. Kod pacijenata koji su ambulantno primali lek KIMMTRAK najmanje 3 meseca i kod kojih nije bilo prekida dužih od 2 nedelje, ambulantno praćenje nakon infuzije se može smanjiti na minimalno 30 minuta prilikom primene sledećih doza.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

Kod većine pacijenata se nakon primene tebentafuspa infuzijom pojavio CRS. Dijagnoza CRS najčešće se zasnivala na pireksiji nakon koje je usledila hipotenzija i retko hipoksija. Drugi često uočeni simptomi kod CRS uključivali su drhtavicu, mučninu, povraćanje, umor i glavobolju.

U većini slučajeva, CRS se pojavio na dan infuzije sa medijanom vremena do povlačenja simptoma od 2 dana. Pireksija je bila primećena u gotovo svim slučajevima CRS, a kod tih pacijenata se povećanje telesne temperature obično javljalo tokom prvih 8 sati nakon primene infuzije tebentafuspa. CRS je retko (1,2%) doveo do prekida lečenja.

Pacijente radi uočavanja znakova ili simptoma CRS treba pratiti najmanje 16 sati nakon primene prve tri infuzije tebentafuspa u bolničkim uslovima u kojima su lekovi i oprema za reanimaciju za lečenje CRS odmah dostupni. Ako se uoči CRS, potrebno je hitno započeti suportivno lečenje koje obuhvata primenu antipiretika, intravenskih tečnosti, tocilizumaba ili kortikosteroida kako bi se sprečilo napredovanje do teških ili životno ugrožavajućih događaja, a praćenje je potrebno nastaviti do povlačenja simptoma.

Pri primeni narednih doza, pacijente je nakon terapije potrebno pažljivo pratiti radi ranog otkrivanja znakova i simptoma CRS (videti odeljak 4.2, Način primene). Pacijenti sa komorbiditetima, uključujući kardiovaskularne poremećaje, mogu imati povećan rizik od posledica povezanih sa CRS.

Lečenje tebentafuspom nije ispitano kod pacijenata sa klinički značajnom bolešću srca (videti odeljak 5.1). Zavisno od trajanja i težine CRS, lečenje tebentafuspom treba privremeno ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2, Tabela 1).

Akutne reakcije na koži

Pri primeni infuzije tebentafuspa prijavljene su akutne reakcije na koži, koje mogu biti zasnovane na njegovom mehanizmu delovanja i ekspresiji gp100 u normalnim melanocitima u koži. Akutne reakcije na koži većinom su uključivale osip, pruritus, eritem i edem kože (videti odeljak 4.8).

Akutne reakcije na koži tipično su se javile nakon primene svake od prve tri infuzije tebentafuspa, a sa vremenom se smanjila njihova težina i učestalost. Većina simptoma se povukla bez primene sistemskih kortikosteroida ili bilo kakvih dugotrajnih posledica.

Akutne reakcije na koži mogu se lečiti antihistaminicima i topikalnim kortikosteroidima. Kod perzistentnih ili teških simptoma potrebno je razmotriti primenu sistemskih steroida. Zbrinjavanje znakova i simptoma reakcija na koži može zahtevati privremeno odlaganje primene sledećih terapija tebentafuspom (videti odeljak 4.2, Tabela 2).

Bolest srca

Kod pacijenata koji su primali tebentafusp zapaženi su srčani događaji poput sinusne tahikardije i aritmije (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa prethodno postojećim kardiovaskularnim poremećajima mogu biti pod povećanim rizikom od posledica povezanih sa CRS i potrebno ih je pažljivo pratiti. Svakog pacijenta sa znakovima ili simptomima koji su povezani sa srčanim događajima, potrebno je proceniti i hitno lečiti. Osim toga, potrebno je započeti odgovarajuće lečenje postojećeg CRS kao precipitirajućeg faktora.

Nakon lečenja tebentafuspom prijavljeni su slučajevi produženja QT intervala (videti odeljak 4.8). Lečenje tebentafuspom treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji u anamnezi imaju produženje QT intervala, ili imaju predispoziciju za produženje QT intervala i kod pacijenata koji uzimaju lekove za koje je poznato da produžavaju QT.

Kod svih pacijenata pre i nakon lečenja tebentafuspom treba uraditi elektrokardiogram (EKG) tokom prve 3 nedelje lečenja a kasnije prema kliničkim indikacijama. Ako QTcF premaši 500 milisekundi ili se poveća za ≥ 60 milisekundi od početne vrednosti, terapiju tebentafuspom treba privremeno prekinuti i kod pacijenata lečiti sve postojeće precipitirajuće faktore, uključujući poremećaje elektrolita. Terapiju tebentafuspom treba nastaviti kada se QTcF interval poboljša do vrednosti < 500 milisekundi ili ako je promena < 60 milisekundi od početne vrednosti. Zavisno od trajanja i težine srčanog događaja i povezanog CRS, lečenje tebentafuspom potrebno je privremeno ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2, Tabela 1).

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 1 nedelju nakon poslednje doze tebentafuspa (videti odeljak 4.6).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mL, tj.suštinski je “bez natrijuma”.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa tebentafuspom.

Početak lečenja tebentafuspom uzrokuje prolazno oslobađanje citokina što može suprimirati CYP450 enzime. Najveći rizik od interakcije lekova postoji tokom prva 24 sata nakon primene prve tri doze tebentafuspa kod pacijenata koji istovremeno primaju supstrate CYP450, naročito one sa uskim terapijskim indeksom. Te pacijente je potrebno pratiti zbog toksičnosti (npr. varfarin) ili koncentracije leka (npr. ciklosporin). Prema potrebi se mora prilagoditi doza istovremeno primenjivanih lekova.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja tebentafuspom i najmanje 1 nedelju nakon poslednje doze tebentafuspa.

Trudnoća

Nema podataka o primeni tebentafuspa kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja reprodukcije sa tebentafuspom na životinjama (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se korišćenje tebentafuspa tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste mere kontracepcije. Pre početka lečenja tebentafuspom kod žena u reproduktivnom periodu treba proveriti status u odnosu na trudnoću.

Dojenje

Nema dovoljno informacija o izlučivanju tebentafuspa/metabolita u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Dojenje treba prekinuti za vreme lečenja tebentafuspom.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja plodnosti sa tebentafuspom (videti odeljak 5.3). Dejstvo tebentafuspa na plodnost kod muškaraca i žena nije poznato.

Tebentafusp nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije leka kod pacijenata lečenih lekom KIMMTRAK bile su sindrom oslobađanja citokina (88%), osip (85%), pireksija (79%), pruritus (72%), umor (66%), mučnina (56%), drhtavica

(55%), bol u abdomenu (49%), edem (49%), hipo/hiperpigmentacija (48%), hipotenzija (43%), suva koža

(35%), glavobolja (32%) i povraćanje (34%).

Neželjene reakcije su dovele do trajnog prekida lečenja kod 4% pacijenata koji su primali lek KIMMTRAK. Najčešća neželjena reakcija koja je dovela do prekida primene leka KIMMTRAK je bila sindrom oslobađanja citokina.

Neželjene reakcije koje su imale za posledicu prekid primene najmanje jedne doze javile su se kod 26% pacijenata lečenih lekom KIMMTRAK (nedeljna primena doze) i rezultovale su medijanom od jedne preskočene doze. Neželjene reakcije zbog kojih je bilo potrebno prekinuti doziranje kod ≥ 2% pacijenata uključivale su umor (3%; 1.-3. stepen), pireksiju (2,7%; 1.-3. stepen), povećanu vrednost alanin

aminotransferaze (2,4%; 1.- 4. stepen), povećanu vrednost aspartat aminotransferaze (2,4%; 1.-3. stepen),

bol u abdomenu (2,1%; 1.-3. stepen) i povećanu vrednost lipaze (2,1%; 1.-3. stepen).

Neželjene reakcije koje su dovele do najmanje jedne promene doze javile su se kod 4,2% pacijenta u grupi lečenoj lekom KIMMTRAK. Neželjene reakcije zbog kojih je bilo potrebno menjati dozu kod ≥ 1% pacijenata bile su sindrom oslobađanja citokina (1,9%; 1.-3. stepen) i hipotenzija (1,1%; 2.-4. stepen).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Tabela 3 objedinjuje neželjene reakcije koje su se javile kod 378 pacijenata sa metastatskim uvealnim melanomom iz dve kliničke studije (IMCgp100-102 i IMCgp100-202) koji su primali lek KIMMTRAK prema preporučenom režimu doziranja od 20 mikrograma 1. dana, 30 mikrograma 8. dana i 68 mikrograma 15. dana i posle toga 68 mikrograma jednom nedeljno.

Učestalost neželjene reakcije je navedena prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i preporučenom terminu. Učestalost javljanja neželjenih reakcija je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vema retko (< 1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene redosledom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih lekom KIMMTRAK u monoterapiji

1 CRS je procenjen prema konsenzusu ASTCT o kriterijumima za određivanje stepena CRS (Lee i sar. 2019.). Procenjeni CRS naveden je umesto CRS prijavljenog od strane istraživača.

2 Neki događaji mogu biti povezani sa CRS ili mogu biti izolovani prijavljeni događaji.

3 Uključuje umor i asteniju.

4 Uključuje stečenu ahromotrihiju, efelide, diskoloraciju trepavica, hipopigmentaciju trepavica, promene boje kose, lentigo, poremećaj pigmentacije, retinalnu depigmentaciju, depigmentaciju kože, diskoloraciju kože, hiperpigmentaciju kože, hipopigmentaciju kože, solarni lentigo, vitiligo.

5 Uključuje edem očiju, oticanje očiju, edem očnog kapka, periorbitalno oticanje, periorbitalni edem, oticanje očnog kapka, faringealni edem, edem usana, oticanje usana, edem lica, generalizovani edem, lokalizovani edem, edem, periferni edem, periferno oticanje, oticanje, oticanje lica.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

U kliničkoj studiji IMCgp100-202, sindrom oslobađanja citokina (procenjen na osnovu ASTCT konsenzusa za određivanje stepena iz 2019. godine) se javio kod 89% pacijenata lečenih lekom KIMMTRAK. Ukupna incidenca CRS uključivala je 12% događaja 1. stepena, 76% 2. stepena i 0,8% 3. stepena. Najčešće zapaženi simptomi kod CRS uključivali su drhtavicu, mučninu, povraćanje, umor, hipotenziju i glavobolju. Događaji 3. stepena koji se mogu uočiti, a da su povezani sa CRS uključuju tahikardiju, hipoksiju, anginu pektoris, atrijalni flater i disfunkciju leve komore.

Većina (84%) epizoda CRS započela je na dan primene infuzije. Medijana vremena do povlačenja CRS je bila 2 dana. CRS je retko (1,2%) doveo do prekida lečenja. Svi simptomi CRS bili su reverzibilni i uglavnom su mogli biti zbrinuti intravenskim tečnostima, antipireticima ili jednokratnom dozom kortikosteroida. Dva pacijenta (0,8%) su primila tocilizumab.

Za kliničko zbrinjavanje CRS videti odeljak 4.2, Tabela 1.

Akutne reakcije na koži

U studiji IMCgp100-202, akutne reakcije na koži javile su se kod 91% pacijenata lečenih lekom KIMMTRAK uključujući bilo koji stepen osipa (83%), pruritus (69%), eritem (25%) i edem kože (27%). Većina reakcija na koži bile su 1. (28%) ili 2. (44%) stepena, a kod nekih pacijenata lečenih lekom KIMMTRAK javili su se događaji 3. stepena (21%). Među pacijentima sa uočenim osipom, pacijenti su često imali osip (55%), makulo-papularni osip (31%) i ljuštenje kože (21%). Neželjene reakcije tipa osipa 3. stepena bile su prijavljene kod 5% pacijenata, a uključivale su osip (2,4%) i makulo-papularni osip (1,6%).

Akutne reakcije na koži obično su se javile nakon svake od prve tri infuzije leka KIMMTRAK, sa opadajućom učestalošću reakcija ≥ 3. stepena (1. doza: 17%; 2. doza: 10%, 3. doza: 8%; 4. doza: 3%). Medijana vremena do početka akutnih reakcija na koži iznosila je 1 dan kod pacijenata lečenih lekom KIMMTRAK, a medijana vremena do poboljšanja na ≤ 1. stepen je iznosila 6 dana.

Za kliničko zbrinjavanje akutnih reakcija na koži videti odeljak 4.2, Tabela 2.

Povećane vrednosti enzima jetre

U studiji IMCgp100-202 u kojoj je 95% pacijenata imalo prethodno postojeće metastaze na jetri, povećanje vrednosti ALT/AST na ≥ 1. stepen bilo je zapaženo kod 65% pacijenata lečenih lekom KIMMTRAK. Povećanja koncentracije bilirubina prijavljena su kod 27% pacijenata, a to je bilo prvenstveno povezano sa povećanjem veličine metastaza na jetri. Većina povećanja vrednosti ALT/AST

3. ili 4. stepena obično se javila unutar prve 3 infuzije leka KIMMTRAK. Kod većine pacijenata koji su imali povećanje ALT/AST 3. ili 4. stepena došlo je do poboljšanja na ≤ 1. stepen unutar 7 dana.

Imunogenost

Antitela na lek (engl. anti-drug antibodies, ADA) protiv tebentafuspa su bila otkrivena tokom lečenja kod 33% pacijenata koji su primali tebentafusp u bilo kojoj dozi u studiji IMCgp100-102, odnosno kod 29% pacijenata u studiji IMCgp100-202. Medijana vremena početka stvaranja antitela na lek je bila 6 do 9 nedelja nakon početka lečenja tebentafuspom.

Nije bilo dokaza da antitela na lek utiču na bezbednost ili efikasnost tebentafuspa, iako mali broj pacijenata kod kojih se razvio visok titar antitela na lek onemogućava čvrste zaključke u pogledu njihovog kliničkog značaja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema informacija o predoziranju tebentafuspom. U slučaju predoziranja, pacijente je potrebno pažljivo pratiti radi uočavanja znakova ili simptoma neželjenih reakcija i potrebno je odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko lečenje.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični lekovi, ostali antineoplastični lekovi

ATC šifra: L01XX75 Mehanizam delovanja

Tebentafusp je bispecifičan fuzionisani protein koji se sastoji od T-ćelijskog receptora (engl. T cell receptor, TCR; ciljajući domen) fuzionisanog sa fragmentom antitela koji cilja na CD3 (engl. cluster of differentiation 3, CD3; efektorski domen). TCR kraj se velikim afinitetom vezuje za peptid gp100 predstavljen humanim leukocitnim antigenom – A*02:01 (HLA-A*02:01) na ćelijskoj površini tumorskih ćelija uvealnog melanoma, a efektorski domen se vezuje za CD3 receptor na poliklonskoj T-ćeliji.

Imunska sinapsa nastaje kada se TCR ciljajući domen tebentafuspa veže za ćelije uvealnog melanoma, a CD3 efektorski domen se veže za poliklonske T-ćelije. Ta imunska sinapsa rezultuje preusmeravanjem i aktivacijom poliklonskih T-ćelija bez obzira na nativnu specifičnost njihovog TCR. Poliklonske T-ćelije aktivirane tebentafuspom oslobađaju inflamatorne citokine i citolitičke proteine što dovodi do direktne lize tumorskih ćelija uvealnog melanoma.

Farmakodinamska dejstva

Nakon lečenja tebentafuspom zapaženo je prolazno i klinički beznačajno smanjenje broja limfocita u krvi. Broj limfocita smanjio se dan nakon prve 3 doze i vratio se na početnu vrednost pre sledećih doza.

Nakon lečenja tebentafuspom zapažena su prolazna povećanja nivoa proinflamatornih citokina i hemokina u serumu u uzorcima prikupljenima nakon prve tri doze. Maksimalni nivoi su bili zapaženi između 8 i 24 sata nakon lečenja tebentafuspom, a vratili su se na početne vrednosti pre sledećih doza.

Klinička efikasnost i bezbednost

Studija IMCgp100-202: Prethodno nelečeni metastatski uvealni melanom

Studija IMCgp100-202 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična studija u koju su uključeni pacijenti sa HLA-A*02:01 pozitivnim metastatskim uvealnim melanomom koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju. Pacijenti prethodno nisu mogli primati sistemsku terapiju niti lokalizovanu terapiju (usmerenu na jetru) za metastatski uvealni melanom osim prethodne hirurške resekcije kod oligometastatske bolesti. Nisu bili uključeni pacijenti sa simptomatskim ili nelečenim metastazama u mozgu, simptomatskom kongestivnom insuficijencijom srca, QT intervalom korigovanim po Fredericia formuli (QTcF) > 470 milisekundi ili sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, akutnim infarktom miokarda ili nestabilnom anginom pektoris manje od 6 meseci pre početka lečenja.

Pacijenti su bili randomizovani (2:1) na nedeljno primanje tebentafuspa intravenskom infuzijom prema režimu doziranja za pojedinog pacijenta preporučenom u odeljku 4.2 ili na lečenje prema izboru istraživača (pembrolizumab, ipilimumab ili dakarbazin) u odobrenim dozama za te lekove sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Pacijenti su mogli da primaju tebentafusp, pembrolizumab ili ipilimumab tokom lečenja nakon progresije bolesti ako su bili klinički stabilni, imali kliničke koristi i nisu pokazivali znakove neprihvatljive toksičnosti prema proceni istraživača. Bili su dozvoljeni prekidi u lečenju u trajanju do 2 uzastopne nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu laktat dehidrogenaze (LDH), poznatom prognostičkom faktoru za neresektabilni ili metastatski uvealni melanom.

Primarni ishod efikasnosti je bio ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) kod svih pacijenata randomizovanih u studiji. Procene tumora su se sprovodile svakih 12 nedelja. Dodatni ishodi efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema oceni istraživača. Ukupno je bilo randomizovano 378 pacijenata; 252 u grupu lečenu tebentafuspom, a 126 u grupu lečenu prema izboru istraživača (pembrolizumab: 82%; ipilimumab: 12% ili dakarbazin: 6%). Medijana starosti je bila 64 godine (opseg od 23 do 92 godine); sa 49,5% pacijenata ≥ 65 godina; 87% su bili pripadnici bele rase, a 50% su bile ženskog pola. Početni funkcionalni status prema skali Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bio je 0 (72%), ili 1 (20,4%) ili 2 (0,3%), 36% je imalo povećanu vrednost LDH, a 95% je imalo metastaze na jetri.

U ovoj studiji IMCgp100-202, 43% pacijenata je primalo terapiju tebentafuspom nakon progresije pri čemu nisu otkrivena nova bezbednosna upozorenja. Medijana trajanja lečenja tebentafuspom nakon progresije iznosila je 8 nedelja. Od ukupnog broja primenjenih infuzija tebentafuspa tokom studije, 21,5% je primenjeno nakon progresije.

Nakon završetka primarne analize efikasnosti, pacijentima iz grupe lečene prema izboru istraživača bilo je dozvoljeno da pređu na lečenje tebentafuspom. Uz medijanu trajanja praćenja od 22,4 meseca, ažurirano ukupno preživljavanje (OS) i dalje je bilo u korist grupe lečene tebentafuspom (HR = 0,58; 95% CI: 0,44; 0,77). U vreme analize, 16 pacijenata prešlo je na lečenje tebentafuspom.

Rezultati za efikasnost sažeti su u Tabeli 4 i na Slici 1.

Tabela 4: Rezultati za efikasnost u studiji IMCgp100-202

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), HR = hazard ratio

1 U prethodno specificiranoj privremenoj analizi, zapaženo je 150 događaja OS, a granica p-vrednosti za prijavljivanje efikasnosti (0,006) bila je određena pomoću Lan-Demets-ove alfa funkcije potrošnje sa tipom granice O’Brien Fleming.

2 Dvostrana p-vrednost zasnovana na log-rank testu stratifikovanom prema statusu LDH.

3 Prema proceni istraživača korišćenjem kriterijuma RECIST v1.1.

4 Hazard ratio prema modelu proporcionalnih rizika stratifikovanom prema statusu LDH.

5 Na osnovu ≥ 24 nedelje.

6 Ažurirano na osnovu svih pacijenata kod kojih je postojala mogućnost za najmanje 3 radiološke procene.

Slika 1: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u studiji IMCgp100-202

Studija IMCgp100-102: Prethodno lečeni metastatski uvealni melanom

Studija IMCgp100-102 je bila otvorena, multicentrična studija faze 2 sprovedena kod 127 pacijenata koji su bili lečeni prema šemi doziranja preporučenoj u odeljku 4.2. Pacijenti su morali biti HLA-A*02:01 pozitivni. Pacijenti su bili prikladni za uključenje u studiju ako je došlo do progresije bolesti nakon najmanje 1 ili više prethodnih linija terapije usmerene na jetru ili sistemske terapije koja je uključivala inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka (engl. immune check point inhibitors) kod metastatske bolesti. Isključeni su pacijenti zbog klinički značajne bolesti srca i prisutnosti simptomatskih ili nelečenih metastaza u mozgu.

Glavne mere ishoda efikasnosti uključivale su potvrđeni ORR procenjen prema nezavisnoj centralnoj oceni (engl. Independent Central Review, ICR) koriščenjem kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1. Sekundarni ishodi efikasnosti uključivali su PFS, DCR, DOR i OS.

Medijana životne dobi je bila 61 godinu, 50% su bile osobe ženskog pola, 99% su bili pripadnici bele rase, funkcionalni status prema ECOG skali bio je 0 (70%) ili 1 (30%), a 96% pacijenata imalo je metastaze na jetri. Prethodno lečenje uključivalo je imunoterapiju (73% pacijenata) uključujući inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka (PD-1/PD-L1; 65%; CTLA-4; 31%) i terapiju usmerenu na jetru 45%. Rezultati za efikasnost iz studije IMCgp100-102 objedinjeni su u Tabeli 5.

Tabela 5: Rezultati za efikasnost u studiji IMCgp100-102

1 Procenjeno nezavisnom centralnom ocenom korišćenjem kriterijuma RECIST v1.1.

2 Na osnovu ≥24 nedelje.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka KIMMTRAK u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje okularnog melanoma (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Farmakokinetika tebentafuspa deluje linearno i proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 mikrograma do

68 mikrograma. Nakon nedeljne intravenske infuzije kod pacijenata sa metastatskim uvealnim melanomom, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) dostigle su vrednosti od 4,2 nanograma/mL - 13,7 nanograma/mL odmah po završetku infuzije (T = 0,5 sati). Nije zapažena akumulacija kod primene nedeljnog režima doziranja pri ciljnim terapijskim dozama.

Distribucija

Tebentafusp se nije obimno distribuirao i imao je volumen distribucije uporediv sa volumenom krvi (5,25 L).

Biotransformacija

Metabolički put tebentafuspa nije okarakterisan. Očekuje se da će se tebentafusp, poput drugih proteinskih lekova, kataboličkim putevima razgraditi u male peptide i aminokiseline.

Eliminacija

Izlučivanje tebentafuspa nije potpuno okarakterisano. Na osnovu njegove veličine molekule koja je blizu praga veličine pri kojoj je glomerularna filtracija isključena, male količine tebentafuspa bi se mogle izlučiti u urinu.

Nakon primene tebentafuspa kod pacijenata sa metastatskim uvealnim melanomom, procenjeni sistemski klirens iznosio je 4,29 L/d sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 6 do 8 sati.

Posebne populacije

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nije bilo značajnog uticaja telesne mase (43 do 163 kg), pola, rase i životne dobi (23 do 91 godina) na klirens tebentafuspa.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene formalne farmakokinetičke studije tebentafuspa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Nije otkriven uticaj na parametre bezbednosti ili efikasnosti kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CrCL] koji se kreće od 60 do 89 mL/min) do umerenim (CrCL koji se kreće od 30 do 59 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega te se ne preporučuje prilagođavanje doze. Podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni (< 5%), a o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) nema dostupnih informacija.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja tebentafuspa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da početne vrednosti i povećanje ALT/AST tokom lečenja nisu uticali na farmakokinetiku tebentafuspa. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu vrednosti ALT/AST.

Tebentafusp je protein specifičan za ljude i nema relevantnih životinjskih vrsta na kojima bi se mogla ispitati pretklinička toksikologija tebentafuspa.

Nisu sprovedena ispitivanja kancerogenosti, genotoksičnosti ili reproduktivne i razvojne toksičnosti tebentafuspa.

Limunska kiselina, monohidrat (E330) Dinatrijum-fosfat (E339)

Manitol (E421) Trehaloza

Polisorbat 20 (E432) Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice:

3 godine.

Rok upotrebe i uslovi čuvanja nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rastvora, pripremljenog sa natrijum-hloridom 9 mg/mL (0,9%) koji sadrži humani albumin za intravensku infuziju dokazana je za period najduže do 24 sata nakon razblaživanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrebiti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene predstavljaju odgovornost korisnika.

Čuvati i transportovati u frižideru (2 °C - 8 °C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I (providno borosilikatno staklo) sa bromobutilnim gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem, koja sadrži 0,5 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 0,5 mL) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Opšte mere opreza

Rastvor za infuziju treba da pripremi zdravstveni radnik korišćenjem odgovarajuće aseptične tehnike tokom rukovanja ovim lekom.

Pri razblaživanju i pripremi doziranih rastvora za primenu koristite aseptičnu tehniku.

Za pripremu doze rastvora za infuziju leka KIMMTRAK ne smeju se koristiti zatvoreni sistemi za prenos (engl. closed system transfer devices, CSTDs).

Parenteralne lekove i kese za infuziju potrebno je pre primene vizuelno pregledati radi otkrivanja prisutnosti čestica i promene boje kod rastvora i kontejnera, kad god je to moguće.

Priprema

Lek KIMMTRAK se pre intravenske primene mora razblažiti.

Pre nego što pripremite lek KIMMTRAK za primenu obezbedite da Vam bude dostupan sledeći pribor:

• Sterilni špricevi od 1 mL gradusani na 2 decimalna mesta.
• Sterilne igle.
• Humani albumin; koristite koncentraciju koja je lokalno dostupna. Lokalno dostupne koncentracije uključuju 4% (40 g/L), 5% (50 g/L), 20% (200 g/L), 25% (250 g/L), ali ne moraju biti ograničene samo na njih.
• Kesa za infuziju od 100 mL koja sadrži rastvor natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL (0,9%):
• Kesa za infuziju trebalo bi da bude napravljena od poliolefina (PO) [kao što je polietilen (PE) i polipropilen (PP)] ili od polivinil hlorida (PVC).
• Sterilan, apirogeni komplet za infuziju sa ugrađenim filterom od 0,2 mikrona koji slabo vezuje proteine, za primenu finalne kese za infuziju.

Razblaživanje i primena

Za pripremu finalne doze leka KIMMTRAK potreban je postupak od 2 koraka:

Lek KIMMTRAK sadrži aktivnu supstancu tebentafusp. Tebentafusp je lek protiv kancera (raka) proizveden od dva različita proteina koji su spojeni jedan sa drugim. Jedan od tih proteina prepoznaje i vezuje se za antigen (ciljni protein) koji se zove gp100. Gp100 se u velikim količinama nalazi u ćelijama raka uvealnog melanoma. Drugi protein prepoznaje i vezuje se za protein koji se zove CD3. CD3 se nalazi na nekim ćelijama imunskog sistema u telu. Vezivanjem za gp100 i CD3 lek KIMMTRAK aktivira Vaš imunski sistem kako bi prepoznao i uništio ćelije raka.

Lek KIMMTRAK se koristi za lečenje odraslih sa retkom vrstom raka oka koji se naziva uvealni melanom. Ovaj lek se koristi kada uvealni melanom raste uprkos lokalnom lečenju ili se širi na druge delove tela.

Lek KIMMTRAK ne smete primati ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tebentafusp ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako niste sigurni da li ste alergični na neku od pomoćnih supstanci, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek KIMMTRAK.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek KIMMTRAK o svim Vašim bolestima, naročito ako imate:

 probleme sa srcem, uključujući promenu električne aktivnosti srca (produženje QT intervala).

Pre lečenja Vaš lekar može zatražiti da Vam se uradi test iz krvi koji se zove HLA genotipizacija kako bi odredio da li je lek KIMMTRAK pogodan za Vas.

Pre nego što primite lek KIMMTRAK obavestite Vašeg lekara ako uzimate kortikosteroidni lek za lečenje adrenalne insuficijencije (poznate i kao Adisonova bolest). Vaš lekar će možda morati da prilagodi Vašu dozu kortikosteroida dok se lečite lekom KIMMTRAK.

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ili potražite hitnu medicinsku pomoć ako Vam se tokom ili nakon primanja leka javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• povišena telesna temperatura, vrtoglavica, ošamućenost. To mogu biti simptomi ozbiljnog stanja koje se zove sindrom oslobađanja citokina. Ostali simptomi sindroma oslobađanja citokina su otežano disanje, mučnina, povraćanje, umor, bol u mišićima, bol u zglobovima, oticanje, nizak krvni pritisak, ubrzani otkucaji srca ili glavobolja;
• svrab kože, osip, teška koprivnjača (otekline ispod kože koje svrbe), ljuštenje ili perutanje kože, ili oticanje tela i/ili kože oko očiju što mogu biti simptomi reakcija na koži;
• problemi sa srcem kao što su brzi ili nepravilni otkucaji srca ili promena električne aktivnosti srca koja može izazvati ozbiljne nepravilnosti srčanog ritma, što se može manifestovati kao osećaj lupanja srca, nedostatak vazduha, ošamućenost ili vrtoglavica, ili bol u grudima.

Vaš lekar ili medicinska sestra će pratiti Vaše stanje tokom i nakon svake doze radi uočavanja znakova i simptoma tih reakcija. Ako budete imali bilo kakve teške probleme, Vaše lečenje se može privremeno prekinuti i ponovno započeti kada se budete bolje osećali.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za decu mlađu od 18 godina. To je zato što su informacije o tome koliko dobro lek deluje u ovoj starosnoj grupi ograničene.

Drugi lekovi i lek KIMMTRAK

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate, donedavno ste uzeli ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego primite ovaj lek.

Trudnoća

Lek KIMMTRAK ne bi trebalo upotrebljavati tokom trudnoće, osim ako se Vi i Vaš lekar ne složite da korist od uzimanja ovog leka prevazilazi bilo koji mogući rizik. Ako ste žena u reproduktivnom periodu, Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam dati da uradite test za utvrđivanje trudnoće pre nego što započnete lečenje lekom KIMMTRAK. Ako zatrudnite tokom lečenja lekom KIMMTRAK, odmah obavestite lekara ili medicinsku sestru.

Kontracepcija

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate koristiti efikasnu metodu sprečavanja trudnoće (kontracepcija) kako biste izbegli trudnoću tokom lečenja lekom KIMMTRAK i najmanje 1 nedelju nakon primanja poslednje doze. Razgovarajte sa svojim lekarom o najprikladnijim metodama sprečavanja trudnoće.

Dojenje

Ne treba dojiti tokom lečenja lekom KIMMTRAK. Nije poznato da li lek KIMMTRAK prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će lek KIMMTRAK uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se ne osećate dobro dok se lečite ovim lekom, nemojte upravljati vozilima ili mašinama sve dok se ne budete ponovo dobro osećali.

Lek KIMMTRAK sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mL, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Ovaj lek će Vam biti primenjen od strane lekara ili medicinske sestre u bolnici ili u ambulanti.

Pre svake infuzije leka KIMMTRAK mogu Vam biti primenjene tečnosti putem infuzije (metodom kap po kap u venu) kao pomoć u sprečavanju niskog krvnog pritiska zbog sindroma oslobađanja citokina (videti odeljke 2 i 4).

Lekar ili medicinska sestra će Vam primeniti lek KIMMTRAK putem infuzije (kap po kap) u venu (intravenski) tokom 15 do 20 minuta. Lek KIMMTRAK ćete dobijati jednom nedeljno, sve dok Vaš lekar smatra da Vam lečenje koristi.

Preporučena doza leka KIMMTRAK je:

• 1. dan: 20 mikrograma
• 8. dan: 30 mikrograma
• 15. dan: 68 mikrograma

Posle toga jednom svake nedelje: 68 mikrograma

Prve tri doze će Vam biti primenjene u bolnici. Tokom primene leka i najmanje 16 sati nakon svake doze bićete pod nadzorom radi mogućih neželjenih dejstava.

Ako prve tri doze ne izazovu nikakva ozbiljna ili nerešiva neželjena dejstva, sledeće doze možete primiti ambulantno. Tokom primene leka i najmanje 60 minuta nakon svake doze bićete pod nadzorom radi uočavanja neželjenih dejstava. Ako ste lek KIMMTRAK primali ambulantno tokom najmanje 3 meseca, bez prekida koji je trajao duže od 2 nedelje, praćenje nakon primanja svake doze može se smanjiti na najmanje 30 minuta.

Ako propustite termin za Vašu sledeću dozu leka KIMMTRAK, obratite se lekaru ili medicinskoj sestri što je pre moguće kako biste ponovo zakazali termin.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može izazvati neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ili potražite hitnu medicinsku pomoć ako Vam se tokom ili nakon lečenja javi bilo koje od sledećih veoma čestih neželjenih dejstava:

• Povišena telesna temperatura, vrtoglavica, ošamućenost. To mogu biti simptomi ozbiljnog stanja koje se zove sindrom oslobađanja citokina. Ostali simptomi sindroma oslobađanja citokina su otežano disanje, mučnina, povraćanje, umor, bol u mišićima, bol u zglobovima, oticanje, nizak krvni pritisak, ubrzani otkucaji srca ili glavobolja. Ti simptomi se uglavnom javljaju nakon prve tri infuzije.
• Svrab kože, osip, teška koprivnjača (otekline ispod kože koje svrbe), ljuštenje ili perutanje kože, oticanje tela i/ili kože oko očiju, što mogu biti simptomi reakcija na koži. Ti simptomi se uglavnom javljaju nakon prve tri infuzije.
• Problemi sa srcem kao što su brzi ili nepravilni otkucaji srca ili promena električne aktivnosti srca koja može izazvati ozbiljne nepravilnosti srčanog ritma, što se može manifestovati kao osećaj lupanja srca, nedostatak vazduha, ošamućenost ili vrtoglavica, ili bol u grudima.

Ostala neželjena dejstva

Obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• Smanjen apetit
• Bockanje, trnci ili utrnulost u bilo kojem delu tela
• Kašalj
• Proliv
• Otežano pražnjenje creva
• Otežano varenje
• Bol u stomaku
• Drhtavica
• Tegobe sa spavanjem (nesanica)
• Simptomi slični gripu
• Nesanica
• Naleti crvenila na koži
• Visok krvni pritisak
• Suva koža
• Promene boje kože
• Crvenilo kože
• Smanjena vrednost fosfata u krvi
• Smanjena vrednost magnezijuma u krvi
• Smanjena vrednost natrijuma u krvi
• Smanjena vrednost kalcijuma u krvi
• Smanjena vrednost kalijuma u krvi
• Smanjena vrednost hemoglobina u krvi
• Povećane vrednostienzima jetre u krvi, što može biti znak problema sa jetrom
• Povećane vrednosti bilirubina u krvi, što može biti znak problema sa jetrom
• Povećana vrednost lipaze, enzima pankreasa, u krvi što može biti znak problema sa pankreasom
• Smanjen broj belih krvnih ćelija u krvi
• Bol u leđima, rukama ili nogama

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• Infekcija nosa i grla
• Bol u ustima i grlu
• Opadanje kose
• Preterano znojenje tokom noći
• Anksioznost (uznemirenost)
• Promene osećaja ukusa
• Promenjeni ili nepravilni otkucaji srca
• Nedostatak vazduha
• Grčevi u mišićima
• Povećana vrednost amilaze, enzima pankreasa, u krvi
• Povećana vrednost kreatinina u krvi, što može biti znak problema sa bubrezima
• Povećana vrednost gama glutamiltransferaze, enzima jetre, u krvi
• Povećan broj belih krvnih ćelija u krvi
• Povećana vrednost enzima jetre u krvi
• Povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi
• Povećana vrednost glukoze u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)

• Povećane vrednosti kalijuma, fosfata i mokraćne kiseline u krvi, što su znakovi odumiranja ćelija raka
• Nelagodnost ili bol u grudima, što može biti znak problema sa srcem
• Insuficijencija srca (nedostatak vazduha, nelagodnost u grudima, oticanje nogu i gležnjeva)
• Promene električne aktivnosti srca koje mogu dovesti do ozbiljnih nepravilnosti srčanog ritma.

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka.

Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici nakon "Važi do". Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neotvorene bočice čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ako se ne upotrebi odmah, pripremljena infuzija u infuzionoj kesi može se čuvati najduže 4 sata na temperaturi do 30 °C od trenutka pripreme/razblaženja do kraja primene ili 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite vidljive znake neispravnosti (tj. pojavu čestica, promenu boje).

Neiskorišćeni lek ne smete čuvati za ponovnu primenu. Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa važećim propisima. Ove će mere pomoći u očuvanju životne sredine.

• Aktivna supstanca je tebentafusp.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 200 mikrograma tebentafuspa.

Jedna bočica sa 0,5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mikrograma tebentafuspa.

• Pomoćne supstance su: limunska kiselina, monohidrat (E330); dinatrijum-fosfat (E339); manitol (E421); trehaloza; polisorbat 20 (E432); voda za injekcije (videti odeljak 2).

Kako lek KIMMTRAK izgleda i sadržaj pakovanja

Lek KIMMTRAK, koncentrat za rastvor za infuziju, je bistar, bezbojan do blago žućkast rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I (providno borosilikatno staklo) sa bromobutilnim gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem, koja sadrži 0,5 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju (1 x 0,5 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MEDISON PHARMA D.O.O.

Milutina Milankovića 1I Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

PROPHARMA GROUP THE NETHERLANDS B.V.

Schipholweg 73, Leiden, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04748-22-001 od 12.12.2023.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Važno: Molimo Vas da pre upotrebe pogledate Sažetak karakteristika leka (SmPC). Opšte mere opreza

Rastvor za infuziju treba da pripremi zdravstveni radnik korišćenjem odgovarajuće aseptične tehnike tokom rukovanja ovim lekom.

Za pripremu doze rastvora za infuziju leka KIMMTRAK ne smeju se koristiti zatvoreni sistemi za prenos (engl. closed system transfer devices, CSTDs).

Parenteralne lekove i kese za infuziju potrebno je pre primene vizuelno pregledati radi otkrivanja prisutnosti čestica i promene boje kod rastvora i kontejnera, kad god je to moguće.

Priprema

Lek KIMMTRAK se pre intravenske primene mora razblažiti. Jedna bočica leka KIMMTRAK namenjena je samo za jednokratnu primenu. NEMOJTE protresati bočicu leka KIMMTRAK.

Pre nego što pripremite lek KIMMTRAK za primenu, obezbedite da Vam bude dostupan sledeći pribor:

• Sterilni špricevi od 1 mL gradusani na 2 decimalna mesta.
• Sterilne igle.
• Humani albumin; koristite koncentraciju koja je lokalno dostupna. Lokalno dostupne koncentracije uključuju 4% (40 g/L), 5% (50 g/L), 20% (200 g/L), 25% (250 g/L ali ne moraju biti ograničene samo na njih).
• Kesa za infuziju od 100 mL koja sadrži rastvor natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).
• Kesa za infuziju trebalo bi da bude napravljena od poliolefina (PO) [kao što je polietilen (PE) i polipropilen (PP)]) ili od polivinil hlorida (PVC).
• Sterilan, apirogeni komplet za infuziju sa ugrađenim filterom od 0,2 mikrona koji slabo vezuje proteina, za primenu finalne kese za infuziju.

Razblaživanje i primena

Za pripremu finalne doze leka KIMMTRAK potreban je postupak od 2 koraka: