KEYTRUDA® 25mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Melanom

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija, je indikovan za lečenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 ili više godina.

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija, je indikovan za adjuvantno lečenje melanoma stadijuma IIB, IIC ili III kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 ili više godina, koji su podvrgnuti potpunoj resekciji (videti odeljak 5.1).

Nesitnoćelijski karcinom pluća (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC)

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija, je indikovan za prvu liniju terapije metastatskog nesitnoćelijskog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung carcinoma) kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 sa TPS

≥ 50% (engl. tumor proportion score - TPS), i koji nisu pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK.

Lek KEYTRUDA u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom koja sadrži platinu indikovan je za prvu liniju lečenja metastatskog neskvamoznog nesitnoćelijskog karcinoma pluća kod odraslih čiji tumori nisu pozitivni na mutacije gena EGFR ili ALK.

Lek KEYTRUDA u kombinaciji sa karboplatinom ili paklitakselom ili nab-paklitakselom je indikovan za prvu liniju lečenja metastatskog skvamoznog nesitnoćelijskog karcinoma pluća kod odraslih.

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija, je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog nesitnoćelijskog karcinoma pluća kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 sa TPS ≥ 1% i koji su prethodno primili najmanje jedan hemioterapijski protokol. Pacijenti pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK bi takođe trebalo da prime ciljanu terapiju pre nego što prime lek KEYTRUDA.

Klasični Hodgkin-ov limfom (engl. classical Hodgkin lymphoma, cHL)

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 ili više godina sa relapsirajućim ili refraktornim klasičnim Hodgkin-ovim limfomom (engl. classical Hodgkin lymphoma) kod kojih je autologna transplantacija matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant - ASCT) bila neuspešna ili nakon najmanje dve prethodne terapije kada ASCT nije opcija lečenja.

Urotelijalni karcinom

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod odraslih prethodno lečenih hemioterapijom koja sadrži platinu (videti odeljak 5.1).

Lek KEYTRUDA kao monoterapija je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod odraslih koji nisu pogodni za hemioterapiju koja sadrži cisplatin i čiji tumori eksprimiraju PD-L1 sa kombinovanim pozitivnim skorom (engl. combined positive score, CPS) ≥ 10 (videti odeljak 5.1).

Karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. head and neck squamus cell carcinoma, HNSCC)

Lek KEYTRUDA kao monoterapija ili u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži platinu i 5-fluorouracil (5-FU) indikovan je za prvu liniju lečenja metastatskog ili neresektabilnog rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod odraslih pacijenta čiji tumori eksprimiraju PD-L1 sa CPS ≥1 (videti odeljak 5.1).

Lek KEYTRUDA kao monoterapija indikovan je za lečenje rekurentnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 uz TPS ≥ 50% i čija bolest progredira tokom ili nakon hemioterapije koja sadrži platinu (videti odeljak 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC)

Lek KEYTRUDA je u kombinaciji sa aksitinibom indikovan za prvu liniju lečenja uznapredovalog (naprednog) karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma) kod odraslih (videti odeljak 5.1).

Lek KEYTRUDA je u kombinaciji sa lenvatinibom indikovan za prvu liniju lečenja uznapredovalog (naprednog) karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma) kod odraslih (videti odeljak 5.1).

Lek KEYTRUDA kao monoterapija je indikovan za adjuvantno lečenje odraslih sa karcinomom bubrežnih ćelija kod povećanog rizika od recidiva nakon nefrektomije ili nakon nefrektomije i resekcije metastatskih lezija (za kriterijum kod izbora pacijenata videti odeljak 5.1).

Kanceri sa visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (engl. microsatellite instability-high, MSI-H) ili sa nedostatkom mehanizma popravke pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR) Kolorektalni kancer (engl. colorectal cancer, CRC)

Lek KEYTRUDA kao monoterapija indikovan je za lečenje MSI-H ili dMMR kolorektalnog kancera kod odraslih u sledećim fazama lečenja:

• za prvu liniju lečenja metastatskog kolorektalnog kancera;
• za lečenje neresektabilnog ili metastatskog kolorektalnog kancera nakon prethodne kombinovane terapije bazirane na fluoropirimidinu.

Drugi kanceri osim kolorektalnog kancera

Lek KEYTRUDA kao monoterapija indikovan je za lečenje sledećih MSI-H ili dMMR tumora kod odraslih:

• uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrijuma kod pacijenata koji su doživeli progresiju bolesti tokom ili nakon prethodnog lečenja terapijom koja je sadržala platinu u bilo kojoj fazi lečenja (engl. any setting) i koji nisu kandidati za kurativni hirurški zahvat ili radioterapiju;
• neresektabilnog ili metastatskog kancera želuca, tankog creva ili bilijarnog trakta, kod pacijenata koji su doživeli progresiju bolesti tokom ili nakon najmanje jedne prethodne terapije.

Karcinom jednjaka

Lek KEYTRUDA je u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini i fluoropirimidinu indikovan za prvu liniju lečenja lokalnog uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog karcinoma jednjaka ili HER-2 negativnog adenokarcinoma gastroezofagealnog spoja, kod odraslih pacijenata čiji tumori eksprimiraju PD- L1 sa CPS-om ≥ 10 (videti odeljak 5.1).

Trostruko negativan kancer dojke (engl. triple-negative breast cancer, TNBC)

Lek KEYTRUDA je u kombinaciji sa hemioterapijom za neoadjuvantno lečenje, a zatim u nastavku kao monoterapija u adjuvantnom lečenju nakon hirurškog zahvata, indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili ranim trostruko negativnim kancerom dojke s visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1).

Lek KEYTRUDA je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za lečenje lokalno rekurentnog neresektabilnog ili metastatskog trostruko negativnog karcinoma dojke kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 sa CPS-om ≥ 10 i koji prethodno nisu primili hemioterapiju za metastatsku bolest (videti odeljak 5.1).

Karcinom endometrijuma (engl. endometrial carcinoma, EC)

Lek KEYTRUDA je u kombinaciji sa lenvatinibom indikovan za lečenje uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrijuma kod odraslih koji su doživeli progresiju bolesti tokom ili nakon prethodnog lečenja terapijom koja je sadržala platinu u bilo kojoj fazi lečenja (engl. any setting) i koji nisu kandidati za kurativni hirurški zahvat ili radioterapiju.

Kancer grlića materice

Lek KEYTRUDA je u kombinaciji sa hemioterapijom sa ili bez bevacizumaba, indikovan za lečenje perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog kancera grlića materice kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD- L1 sa CPS-om ≥ 1.

Terapiju moraju da započnu i nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju kancera. Testiranje na PD-L1

Ako je tako navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za lečenje lekom KEYTRUDA koji se zasniva na

tumorskoj ekspresiji PD-L1 treba potvrditi validiranim testom (videti odeljke 4.1, 4.4, 4.8 i 5.1).

Testiranje na MSI/MMR

Ako je tako navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za lečenje lekom KEYTRUDA na osnovu tumorskog statusa MSI-H/dMMR treba potvrditi validiranim testom (videti odeljke 4.1 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza leka KEYTRUDA kod odraslih je ili 200 mg svake 3 nedelje ili 400 mg svakih 6 nedelja, a primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Preporučena doza leka KEYTRUDA u monoterapiji kod pedijatrijskih pacijenata sa cHL-om uzrasta 3 ili više godina ili pacijenata sa melanomom uzrasta 12 ili više godina iznosi 2 mg/kg telesne mase (do najviše 200 mg) svake 3 nedelje, a primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Kod primene u kombinaciji sa drugim lekovima, videti Sažetak karakteristika leka za istovremeno primenjene lekove.

Pacijente treba lečiti lekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (i do maksimalnog trajanja lečenja ako je navedeno za određenu indikaciju). Primećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih lezija unutar prvih nekoliko meseci,

nakon čega je usledilo smanjenje tumora). Preporučuje se nastavak lečenja kod klinički stabilnih pacijenata koji pokazuju početne znake progresije bolesti, dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Kod adjuvantnog lečenja melanoma ili RCC-a lek KEYTRUDA treba primenjivati do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tokom najviše godinu dana.

Za neoadjuvantno i adjuvantno lečenje TNBC-a, pacijenti treba da prime neoadjuvantnu terapiju lekom KEYTRUDA u kombinaciji sa hemioterapijom, i to 8 doza od 200 mg svake 3 nedelje ili 4 doze od 400 mg svakih 6 nedelja, odnosno do progresije bolesti koja onemogućuje definitivan hirurški zahvat ili pojave neprihvatljive toksičnosti, a zatim trebaju da primaju adjuvantnu terapiju lekom KEYTRUDA u monoterapiji, i to 9 doza od 200 mg svake 3 nedelje ili 5 doza od 400 mg svakih 6 nedelja, odnosno do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti kod kojih dođe do progresije bolesti koja onemogućuje definitivan hirurški zahvat ili neprihvatljive toksičnosti povezane sa lekom KEYTRUDA tokom neoadjuvantnog lečenja u kombinaciji sa hemioterapijom ne smeju primati monoterapiju lekom KEYTRUDA za adjuvantno lečenje.

Odlaganje primene doze ili prekid lečenja (videti i odeljak 4.4)

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka KEYTRUDA. Za zbrinjavanje neželjenih reakcija potrebno je odložiti ili prekinuti primenu leka KEYTRUDA kako je opisano u Tabeli 1.

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje lečenja lekom KEYTRUDA

Napomena: Stepeni toksičnosti su u skladu sa Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje nacionalnog instituta za kancer verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE v.4).

* Ako se toksičnost povezana sa lečenjem ne poboljša do 0 -1. stepena unutar 12 nedelja nakon poslednje doze leka KEYTRUDA, ili ako doza kortikosteroida ne može da se smanji na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalentne doze po danu unutar 12 nedelja, lečenje lekom KEYTRUDA se mora trajno prekinuti.

Bezbednost ponovnog uvođenja pembrolizumaba u terapiju kod pacijenata koji su prethodno imali imunski uzrokovan miokarditis nije poznata.

Lečenje lekom KEYTRUDA, u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji, se mora trajno prekinuti u slučaju toksičnosti 4. stepena ili rekurentnih imunski uzrokovanih neželjenih reakcija 3. stepena, osim ako nije drugačije naznačeno u Tabeli 1.

U slučaju hematološke toksičnosti 4. stepena, samo kod pacijenata sa cHL, lečenje lekom KEYTRUDA treba odložiti dok se neželjene reakcije ne vrate na 0 -1. stepen.

Lek KEYTRUDA u kombinaciji sa aksitinibom kod RCC-a

Za pacijente sa RCC-om koji se leče lekom KEYTRUDA u kombinaciji sa aksitinibom, za informacije o doziranju aksitiniba videti njegov Sažetak karakteristika leka. Kod primene u kombinaciji sa pembrolizumabom može se razmotriti povećavanje doze aksitiniba iznad početne doze od 5 mg u intervalima od šest nedelja ili duže (videti odeljak 5.1).

U slučaju povišenih vrednosti enzima jetre kod pacijenata sa RCC-om lečenje lekom KEYTRUDA u kombinaciji sa aksitinibom:

• ako su ALT ili AST ≥ 3 puta, ali < 10 puta iznad GGN-a bez istovremene vrednosti ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, potrebno je odložiti primenu leka KEYTRUDA i primenu

aksitiniba dok se te neželjene reakcije ne poboljšaju na 0. ili 1. stepen. Može se razmotriti lečenje kortikosteroidima. Nakon oporavka, može se razmotriti ili ponovno uvođenje samo jednog od lekova ili ponovno uvođenje oba leka jednog za drugim. Ako se ponovno uvodi aksitinib, može se razmotriti smanjenje doze u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za aksitinib.

• ako su ALT ili AST ≥ 10 puta iznad GGN-a ili >3 puta iznad GGN-a uz istovremenu vrednost ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, potrebno je trajno prekinuti i primenu leka KEYTRUDA i primenu aksitiniba, a može se razmotriti lečenje kortikosteroidima.

Lek KEYTRUDA u kombinaciji sa lenvatinibom

Kod primene u kombinaciji sa lenvatinibom, po potrebi treba privremeno prekinuti primenu jednog ili oba leka. Primenu lenvatiniba treba odložiti, nastaviti u smanjenoj dozi ili trajno prekinuti u skladu sa uputstvima u Sažetku karakteristika leka za lenvatinib kad se primenjuje u kombinaciji sa pembrolizumabom. Ne preporučuje se smanjivanje doze leka KEYTRUDA.

Pacijentima lečenim lekom KEYTRUDA mora da se da Kartica sa upozorenjima za pacijenta i moraju da se obaveste o rizicima primene leka KEYTRUDA (takođe videti Uputstvo za lek).

Posebne populacije Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek KEYTRUDA nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Lek KEYTRUDA nije ispitivan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka KEYTRUDA kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene, osim kod pedijatrijskih pacijenata sa melanomom ili cHL. Trenutno dostupni podaci opisani su u delovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primene

Lek KEYTRUDA je za intravensku upotrebu. Mora se primenjivati kao infuzija u trajanju od 30 minuta. Lek KEYTRUDA se ne sme primenjivati intravenski brzom ili bolusnom injekcijom.

Kada se lek KEYTRUDA primenjuje kao deo kombinovane terapije koja uključuje intravensku hemioterapiju, prvo treba primeniti lek KEYTRUDA.

Za uputstva za razblaženje leka pre upotrebe, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Procena PD-L1 statusa

Prilikom procenjivanja PD-L1 statusa tumora, važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodologiju kako bi se umanjila mogućnost lažno negativnih ili lažno pozitivnih nalaza.

Imunski uzrokovane neželjene reakcije

Kod pacijenata koji su primali pembrolizumab javile su se imunski uzrokovane neželjene reakcije, uključujući teške slučajeve i slučajeve sa smrtnim ishodom. Većina imunski uzrokovanih neželjenih reakcija koje se javljaju za vreme lečenja pembrolizumabom je bila reverzibilna pa se zbrinjavala privremenim prekidom lečenja pembrolizumabom, primenom kortikosteroida i/ili suportivnom terapijom. Imunski uzrokovane neželjene reakcije javile su se takođe nakon poslednje doze pembrolizumaba. Imunski uzrokovane neželjene reakcije koje zahvataju više od jednog organskog sistema se mogu javiti istovremeno.

U slučaju sumnje na imunski uzrokovane neželjene reakcije, potrebno je obezbediti odgovaraȷ́uću procenu radi potvrde etiologije ili isključivanja drugih uzroka. Zavisno od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primenu pembrolizumaba i primeniti kortikosteroide. Nakon poboljšanja do ≤ 1. stepena, treba postepeno snižavati dozu kortikosteroida i nastaviti sa snižavanjem doze tokom najmanje 1 meseca. Na osnovu ograničenih podataka iz kliničkih studija kod pacijenata kod kojih imunski uzrokovane neželjene reakcije nisu mogle da se kontrolišu upotrebom kortikosteroida, može da se razmotri primena drugih sistemskih imunosupresiva.

Pembrolizumab može ponovno da se uvede u terapiju unutar 12 nedelja nakon poslednje doze leka KEYTRUDA ako se neželjena reakcija poboljša do ≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan.

Lečenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunski uzrokovana neželjena reakcija 3. stepena i u slučaju bilo koje imunski uzrokovane neželjene reakcije toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu supstitucijom hormona (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Imunski uzrokovan pneumonitis

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je pneumonitis (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Sumnja na pneumonitis mora da se potvrdi radiografskim snimanjem i moraju da se isključe drugi uzroci. U slučaju događaja ≥ 2. stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava); odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju pneumonitisa 2. stepena, a trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa 3. stepena, 4. stepena ili rekurentnog pneumonitisa 2. stepena (videti odeljak 4.2).

Imunski uzrokovan kolitis

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je kolitis (videti odeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa, a druge uzroke isključiti. U slučaju događaja ≥ 2. stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava); odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju kolitisa 2. ili 3. stepena i trajno prekinuti u slučaju kolitisa 4. stepena ili rekuretnog 3. stepena (videti odeljak 4.2). Treba razmotriti potencijalni rizik od gastrointestinalne perforacije.

Imunski uzrokovan hepatitis

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je hepatitis (videti odeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog mogućih promena u funkciji jetre (na početku lečenja, periodično tokom lečenja i prema potrebi na osnovu kliničke procene) i pojave simptoma hepatitisa i isključiti druge uzroke. Potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza od 0,5-1 mg/kg/dan [za događaje 2. stepena] i 1-2 mg/kg/dan [za događaje ≥3. stepena] prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od ozbiljnosti povećanja vrednosti enzima jetre, odložiti ili prekinuti primenu pembrolizumaba (videti odeljak 4.2).

Imunski uzrokovan nefritis

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je nefritis (videti odeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog promena u funkciji bubrega i isključiti druge uzroke disfunkcije bubrega. U slučaju događaja

≥ 2. stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza od 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od ozbiljnosti povećanja vrednosti kreatinina,

treba odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju nefritisa 2. stepena, i trajno prekinuti u slučaju nefritisa 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).

Imunski uzrokovane endokrinopatije

Tokom lečenja pembrolizumabom zapažene su teške endokrinopatije, uključujući insuficijenciju nadbubrežnih žlezda, hipofizitis, dijabetes melitus tipa 1, dijabetesnu ketoacidozu, hipotireoidizam i hipertireoidizam.

U slučaju imunski uzrokovanih endokrinopatija možda će biti potrebna dugotrajna hormonska supstituciona terapija.

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljena je insuficijencija nadbubrežnih žlezda (primarna i sekundarna). Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je takođe hipofizitis (videti odeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave znakova i simptoma insuficijencije nadbubrežnih žlezda i hipofizitisa (uključujući hipopituitarizam) i isključiti druge uzroke. Potrebno je primeniti kortikosteroide za lečenje insuficijencije nadbubrežnih žlezda, kao i supstituciju drugih hormona, ako je klinički indikovano. Primenu pembrolizumaba potrebno je odložiti u slučaju insuficijencije nadbubrežnih žlezda 2. stepena ili hipofizitisa dok se ne uspostavi kontrola supstitucijom hormona. U slučaju insuficijencije nadbubrežnih žlezda ili simptomatskog hipofizitisa 3. ili 4. stepena primenu pembrolizumaba potrebno je odložiti ili prekinuti. Može da se razmotri nastavak primene pembrolizumaba, nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.2). Potrebno je nadzirati funkciju hipofize i vrednosti hormona kako bi se osigurala odgovarajuća supstitucija hormona.

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je dijabetes melitus tipa 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu (videti odeljak 4.8). Pacijente je potrebno nadzirati zbog moguće pojave hiperglikemije ili drugih znakova i simptoma dijabetesa. Potrebno je primeniti insulin za dijabetes tipa 1 i odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju dijabetesa tipa 1 povezanog sa hiperglikemijom ≥ 3. stepena ili ketoacidoze do uspostavljanja metaboličke kontrole (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljeni su poremećaji štitaste žlezde, uključujući hipotireoidizam, hipertireoidizam i tireoiditis, koji mogu nastupiti u bilo kom trenutku tokom lečenja. Hipotireodizam je češće prijavljivan kod pacijenata sa HNSCC-om koji su prethodno lečeni radioterapijom. Potrebno je nadzirati pacijente zbog mogućih promena u funkciji štitaste žlezde (na početku lečenja, periodično tokom lečenja i prema potrebi na osnovu kliničke procene) i pojave kliničkih znakova i simptoma poremećaja štitaste žlezde. Hipotireoidizam može da se zbrine supstitucionom terapijom bez prekida lečenja i bez kortikosteroida. Hipertireoidizam može da se zbrine simptomatski. Potrebno je odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju hipertireoidizma ≥ 3. stepena do poboljšanja do ≤ 1. stepena. Treba nadzirati funkciju štitaste žlezde i vrednosti hormona kako bi se osigurala odgovarajuća supstitucija hormona.

Kod pacijenata sa endokrinopatijom 3. ili 4. stepena koji se poboljšao do 2. ili nižeg stepena, i koji je kontrolisan hormonskom supstitucionom terapijom, ukoliko je indikovano, može da se razmotri nastavak lečenja pembrolizumabom nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno. U protivnom, lečenje je potrebno prekinuti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Imunski uzrokovane kožne neželjene reakcije

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljene su imunski uzrokovane teške kožne reakcije (videti odeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog mogućih sumnji na teške kožne reakcije i isključiti druge moguće uzroke. Na osnovu težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti u slučaju kožnih reakcija 3. stepena dok se one ne poboljšaju do ≤ 1. stepena ili trajno prekinuti primenu pembrolizumaba u slučaju kožnih reakcija 4. stepena i primeniti kortikosteroide (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) (videti odeljak 4.8). U slučaju pojave sumnje na SJS ili TEN potrebno je odložiti primenu pembrolizumaba i pacijenta uputiti u specijalizovano odeljenje zbog procene stanja i lečenja. Ako se SJS ili TEN potvrde, potrebno je trajno prekinuti primenu pembrolizumaba (videti odeljak 4.2).

Potreban je oprez prilikom razmatranja primene pembrolizumaba kod pacijenta koji je već imao tešku ili po život opasnu kožnu neželjenu reakciju tokom prethodnog lečenja drugim lekovima za lečenje kancera koji stimulišu imunski sistem.

Ostale imunski uzrokovane neželjene reakcije

Kod pacijenata u kliničkim studijama ili nakon stavljanja leka u promet prijavljene su i sledeće klinički značajne imunski uzrokovane neželjene reakcije: uveitis, artritis, miozitis, miokarditis, pankreatitis, Guillain- Barré-ov sindrom, mijastenični sindrom, hemolitička anemija, sarkoidoza, encefalitis, mijelitis, vaskulitis, sklerozirajući holangitis, gastritis, neinfektivni cistitis i hipoparatiroidizam (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Zavisno od težine ili tipa neželjene reakcije, potrebno je odložiti primenu pembrolizumaba za događaje 2. i 3. stepena i primeniti kortikosteroide.

Pembrolizumab se može ponovno uvesti u terapiju unutar 12 nedelja nakon poslednje doze leka KEYTRUDA ako se neželjena reakcija poboljša do ≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan.

Lečenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunski uzrokovana neželjena reakcija 3. stepena i u slučaju bilo koje imunski uzrokovane neželjene reakcije 4. stepena.

U slučaju miokarditisa, encefalitisa ili Guillain-Barré-ovog sindroma 3. ili 4. stepena, primenu pembrolizumaba je potrebno trajno prekinuti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Neželjena dejstva povezana sa transpantacijom

Odbacivanje transplantiranog solidnog organa

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa kod pacijenata lečenih PD-1 inhibitorima. Terapija pembrolizumabom može povećati rizik od odbacivanja solidnih organa kod pacijenata kojima je transplantiran. Kod ovih pacijenata potrebno je proceniti korist od lečenja pembrolizumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Komplikacije alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (engl. Haematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT)

Alogeni HSCT nakon lečenja pembrolizumabom

Kod pacijenata sa cHL koji su podvrgnuti alogenom HSCT-u nakon prethodnog izlaganja pembrolizumabu zabeleženi su slučajevi bolesti kalem protiv domaćina (engl. Graft-Versus-Host-Disease, GVHD) i venookluzivne bolesti jetre. Dok naknadni podaci ne budu dostupni, u svakom pojedinačnom slučaju treba pažljivo razmotriti potencijalne koristi HSCT-a i mogući povećan rizik od komplikacija povezanih sa transplantacijom (videti odeljak 4.8).

Alogeni HSCT pre lečenja pembrolizumabom

Kod pacijenata sa alogenim HSCT-om u anamnezi nakon lečenja pembrolizumabom su prijavljeni slučajevi akutne GVHD, uključujući GVHD sa smrtnim ishodom. Pacijenti kod kojih se nakon transplantacije javila GVHD mogu biti izloženi povećanom riziku od GVHD nakon lečenja pembrolizumabom. Kod pacijenata sa alogenim HSCT-om u anamnezi treba razmotriti odnos koristi lečenja pembrolizumabom i rizika od moguće GVHD.

Reakcije na infuziju

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju, uključujući preosetljivost i anafilaksu (videti odeljak 4.8). U slučaju reakcija na infuziju 3. ili 4. stepena, potrebno je prekinuti infuziju i trajno prekinuti lečenje pembrolizumabom (videti odeljak 4.2). Pacijenti sa reakcijom na infuziju 1. ili 2. stepena mogu da nastave da primaju pembrolizumab pod strogim nadzorom; može da se razmotri premedikacija antipiretikom i antihistaminikom.

Primena pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom

Pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom trebalo bi primenjivati uz oprez kod pacijenata starosti

≥ 75 godina nakon pažljivog razmatranja mogućeg odnosa koristi i rizika za pojedinačnog pacijenta (videti odeljak 5.1).

Mere opreza specifične za pojedine bolesti

Primena pembrolizumaba kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji su prethodno primali hemioterapiju koja sadrži platinu

Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa lošijim prognostičkim karakteristikama i/ili agresivnom bolešću, lekari bi trebalo da uzmu u obzir kasniji početak dejstva pembrolizumaba. Kod urotelijalnog karcinoma zabeležen je veći broj smrtnih slučajeva unutar perioda od 2 meseca kod pacijenata lečenih pembrolizumabom nego kod onih koji su primali hemioterapiju (videti odeljak 5.1). Faktori povezani sa ranim nastupom smrti bili su brza progresija bolesti tokom prethodne terapije platinom i metastaze na jetri.

Primena pembrolizumaba kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji se smatraju nepogodnim za hemioterapiju koja sadrži cisplatin i čiji tumori eksprimiraju PD-L1 sa CPS ≥ 10

Početne i prognostičke karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji u studiji KEYNOTE-052 uključivale su udeo pacijenata pogodnih za kombinovanu terapiju zasnovanu na karboplatinu za koje je benefit bio procenjen u komparativnoj studiji (KEYNOTE-361). U studiji KEYNOTE-361 primećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar perioda od 6 meseci od početka lečenja, nakon čega je zabeleženo dugoročno bolje preživljavanje uz monoterapiju pembrolizumabom u poređenju sa hemioterapijom (videti odeljak 5.1).

Specifični faktor(i) povezani sa ranom pojavom smrti nisu mogli da budu identifikovani. Pre nego što započnu lečenje kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom za koje se smatra da su pogodni za kombinovanu terapiju zasnovanu na karboplatinu, lekari bi trebalo da uzmu u obzir kasniji početak efekta pembrolizumaba. U studiji KEYNOTE-052 su bili uključeni i pacijenti pogodni za monohemioterapiju za koje nisu dostupni randomizovani podaci. Dodatno, nisu dostupni podaci o bezbednosti i efikasnosti kod slabih pacijenata (npr. ECOG funkcionalni status 3) za koje se smatralo da su nepogodni za hemioterapiju. U nedostatku komparativnih podataka, u navedenoj populaciji pembrolizumab bi trebalo primenjivati uz oprez, nakon pažljivog razmatranja potencijalnih koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Primena pembrolizumaba za prvu liniju lečenja pacijenata sa NSCLC-om

Uopšteno primećena je učestalija pojava neželjenih reakcija kod primene pembrolizumaba u kombinovanoj terapiji nego kod monoterapije pembrolizumabom ili primene samo hemioterapije, što odražava doprinos svake od navedenih komponenti (videti odeljke 4.2 i 4.8). Nije dostupno direktno poređenje pembrolizumaba kada se koristi u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na primenu u monoterapiji.

Lekari bi trebalo da razmotre odnos koristi i rizika raspoloživih terapijskih opcija (pembrolizumab kao monoterapija ili pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom) pre početka terapije kod prethodno nelečenih pacijenata sa NSCLC-om čiji tumori eksprimiraju PD-L1.

U studiji KEYNOTE-042 je uz monoterapiju pembrolizumabom u odnosu na hemioterapiju primećen veći broj smrtnih slučajeva do 4 meseca od uvođenja terapije, nakon čega je zabeležena dugoročna povoljna stopa preživljavanja (videti odeljak 5.1).

Primena pembrolizumaba za prvu liniju lečenja pacijenata sa HNSCC-om

Uopšteno je primećena veća učestalost neželjenih reakcija kod primene pembrolizumaba u kombinovanoj terapiji u odnosu na onu zabeleženu kod monoterapije pembrolizumabom ili primene samo hemioterapije, što odražava doprinos svake od tih komponenti (videti odeljak 4.8).

Pre uvođenja lečenja kod pacijenata sa HNSCC-om čiji tumori eksprimiraju PD-L1, lekari bi trebalo da razmotre odnos koristi i rizika dostupnih terapijskih opcija (monoterapije pembrolizumabom ili kombinacije pembrolizumaba i hemioterapije) (videti odeljak 5.1).

Primena pembrolizumaba za lečenje pacijenata sa uznapredovalim ili rekurentnim MSI-H ili dMMR karcinomom endometrijuma

Nije dostupno direktno poređenje pembrolizumaba kod primene u kombinaciji s lenvatinibom u odnosu na primenu u monoterapiji. Pre uvođenja lečenja kod pacijenata sa uznapredovalim ili rekurentnim MSI-H ili dMMR karcinomom endometrijuma, lekari trebaju da razmotre odnos koristi i rizika dostupnih terapijskih opcija (monoterapije pembrolizumabom ili kombinacije pembrolizumaba i lenvatiniba).

Primena pembrolizumaba za adjuvantno lečenje pacijenata sa melanomom

Zabeležen je trend povećanja učestalosti teških i ozbiljnih neželjenih reakcija kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Podaci o bezbednosti pembrolizumaba kod adjuvantnog lečenja melanoma kod pacijenata starosti ≥ 75 godina su ograničeni.

Primena pembrolizumaba u kombinaciji sa aksitinibom za prvu liniju lečenja pacijenata sa RCC-om

Kada se pembrolizumab primenjuje u kombinaciji sa aksitinibom, prijavljena učestalost porasta vrednosti ALT-a i AST-a 3. i 4. stepena kod pacijenata sa naprednim RCC-om bila je viša od očekivane (videti odeljak 4.8). Vrednosti enzima jetre je potrebno kontrolisati pre početka lečenja i povremeno tokom cele terapije. Može se razmotriti učestalije praćenje vrednosti enzima jetre nego kada se ti lekovi primenjuju u monoterapiji. Potrebno je pridržavati se odgovarajućih smernica za praćenje i zbrinjavanje kod svakog od ova dva leka (videti odeljak 4.2 i pročitati Sažetak karakteristika leka za aksitinib).

Primena pembrolizumaba za prvu liniju lečenja pacijenta sa MSI-H/dMMR CRC-om

U studiji KEYNOTE-177, stope hazarda za ukupno preživljavanje bile su veće za pembrolizumab u odnosu na hemioterapiju za prva 4 meseca lečenja, nakon čega je za pembrolizumab zabeležena dugoročna korist u smislu preživljenja (videti odeljak 5.1).

Pacijenti koji nisu bili uključeni u kliničke studije

Pacijenti sa sledećim stanjima nisu bili uključeni u kliničke studije: aktivnim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS); ECOG PS ≥ 2 (osim kod urotelijalnog karcinoma i RCC); infekcijom HIV-om, virusom hepatitisa B ili hepatitisa C; aktivnom sistemskom autoimunskom bolešću; intersticijskom bolešću pluća; prethodnim pneumonitisom koji je zahtevao sistemsku terapiju kortikosteroidima; teškom preosetljivošću na drugo monoklonsko antitelo u istoriji bolesti; pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju i oni koji su u anamnezi imali teške imunski uzrokovane neželjene reakcije tokom lečenja ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost 4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtevala lečenje kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne doze) duže od 12 nedelja. Pacijenti sa aktivnim infekcijama nisu bili uključeni u kliničke studije pa su morali da izleče infekciju pre primanja pembrolizumaba. Pacijenti sa aktivnim infekcijama koje su nastupile tokom lečenja pembrolizumabom primili su odgovarajuću terapiju. Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima bubrega (kreatinin > 1,5 x GGN) ili jetre (bilirubin > 1,5 x GGN, ALT, AST > 2,5 x GGN u odsustvu metastaza na jetri) na početku ispitivanja nisu bili uključeni u kliničke studije, stoga su podaci ograničeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti leka KEYTRUDA kod pacijenata sa očnim melanomom (vidite odeljak 5.1).

Nakon što se pažljivo razmotri mogući povećani rizik, pembrolizumab može da se primenjuje uz odgovarajuć́u medicinsku negu kod tih pacijenata.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Svi lekari koji propisuju lek KEYTRUDA moraju da budu upoznati sa informacijama za lekare i Smernicama za lečenje. Lekar koji propisuje lek mora da razgovara sa pacijentom o rizicima lečenja lekom KEYTRUDA. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lek da dobije i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nisu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između pembrolizumaba i drugih lekova. Budući da se pembrolizumab uklanja iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije sa drugim lekovima.

Treba izbegavati primenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva pre uvođenja pembrolizumaba u terapiju, jer ti lekovi mogu da utiču na farmakodinamsku aktivnost i efikasnost pembrolizumaba.

Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu da se koriste za lečenje imunski uzrokovanih neželjenih reakcija, nakon uvođenja pembrolizumaba (videti odeljak 4.4). Kortikosteroidi se mogu primeniti i kao premedikacija kada se pembrolizumab daje u kombinaciji sa hemioterapijom, kao antiemetička profilaksa i/ili za ublažavanje neželjenih reakcija povezanih sa hemioterapijom.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja pembrolizumabom i još najmanje 4 meseca nakon poslednje doze pembrolizumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primeni pembrolizumaba kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja pembrolizumaba na reprodukciju kod životinja; međutim, na modelima skotnosti miševa i pacova pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije remeti toleranciju na plod i rezultira povećanom stopom gubitka ploda (videti odeljak 5.3). Ovi rezultati upućuju na mogući rizik da bi zbog mehanizma delovanja pembrolizumaba njegova primena u trudnoći mogla da naškodi plodu, uključujući povećane stope pobačaja ili mrtvorođenčadi. Poznato je da humani imunoglobulini G4 (IgG4) prolaze kroz placentalnu barijeru, stoga, budući da je pembrolizumab IgG4, može da dođe do njegovog prenosa sa majke na plod u razvoju. Pembrolizumab ne sme da se koristi u trudnoći, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahteva lečenje pembrolizumabom.

Dojenje

Nije poznato da li se pembrolizumab izlučuje u majčino mleko. Kako je poznato da antitela mogu da se izlučuju u majčino mleko, ne može da se isključi rizik po novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje pembrolizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja pembrolizumabom za ženu.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o mogućim efektima pembrolizumaba na plodnost. U jednomesečnim i šestomesečnim studijama toksičnosti ponovljenih doza nisu zabeleženi primetni uticaji na reproduktivne organe mužjaka i ženki majmuna (videti odeljak 5.3).

Pembrolizumab ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata prijavljena je vrtoglavica i zamor nakon primene pembrolizumaba (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Pembrolizumab se najčešće povezuje sa imunski uzrokovanim neželjenim reakcijama. Većina njih, uključujući teške reakcije, se povukla nakon uvođenja odgovarajućeg lečenja ili obustavljanja primene pembrolizumaba (videti ,,Opis odabranih neželjenih reakcija” niže). Učestalosti koje su navedene ispod u Tabeli 2 su zasnovane na svim prijavljenim neželjenim reakcijama na lek, nezavisno od procene istraživača o uzročnoj povezanosti.

Pembrolizumab u monoterapiji (videti odeljak 4.2)

Bezbednost pembrolizumaba kao monoterapije ispitana je kod 7631 pacijenta sa različitim tipovima tumora koji su u kliničkim studijama primali lek u jednoj od četiri doze (2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje, 200 mg svake 3 nedelje, ili 10 mg/kg telesne mase svake 2 ili 3 nedelje). U ovoj populaciji pacijenata, srednje vreme praćenja bilo je 8,5 meseci (raspon: 1 dan do 39 meseci) a najučestalije neželjene reakcije pri primeni pembrolizumaba bile su zamor (31%), dijareja (22%) i mučnina (20%). Većina prijavljenih neželjenih reakcija kod monoterapije bila je po težini 1. ili 2. stepena. Najozbiljnije neželjene reakcije bile su imunski uzrokovane neželjene reakcije i teške reakcije na infuziju (videti odeljak 4.4). Učestalost imunski

uzrokovanih neželjenih reakcija svih stepena težine iznosila je 36,1%, a onih 3. - 5. stepena 8,9% kad se monoterapija pembrolizumabom primenjivala u adjuvantnom lečenju (n=1480), a 24,2% (svi stepeni) i 6,4% (3. - 5. stepen) kod primene za lečenje metastatske bolesti (n=5375). Kod primene u adjuvantnom lečenju nisu utvrđene nove imunski uzrokovane neželjene reakcije.

Pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 4.2)

Kad se pembrolizumab primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početka lečenja videti Sažetak karakteristika leka za relevantne komponente kombinovane terapije.

Bezbednost pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom procenjivana je kod 3123 pacijenta sa različitim tipovima tumora koji su u kliničkim studijama primali pembrolizumab u dozi od 200 mg, 2 mg/kg telesne mase ili 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje. U ovoj populaciji pacijenata najučestalije neželjene reakcije bile su anemija (55%), mučnina (54%), zamor (38%), neutropenija (36%), konstipacija (35%),

alopecija (35%) dijareja (34%), povraćanje (28%) i smanjen apetit (27%). Incidenca neželjenih reakcija 3. -

5. stepena težine kod pacijenata sa NSCLC iznosila je 67% za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 66% za samo hemioterapiju, kod pacijenata sa HNSCC iznosila je 85% za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 84% za hemioterapiju sa cetuksimabom, kod pacijenata sa karcinomom jednjaka iznosila je 86% za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 83% uz samo hemioterapiju, kod pacijenata sa TNBC-om 80% za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 77% samo uz hemioterapiju, a kod pacijenata sa kancerom grlića materice 82% za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 75% samo uz hemioterapiju.

Pembrolizumab u kombinaciji sa inhibitorima tirozin kinaze (videti odeljak 4.2)

Kad se pembrolizumab primenjuje u kombinaciji sa aksitinibom ili lenvatinibom, pre početka lečenja videti Sažetak karkateristika leka za aksitinib odnosno lenvatinib. Za dodatne informacije o bezbednosti lenvatiniba vezano za uznapredovali RCC videti Sažetak karakteristika leka Kisplyx, a vezano za uznapredovali EC Sažetak karakteristika leka Lenvima. Za dodatne informacije o bezbednosti aksitiniba vezano za povišene vrednosti jetrenih enzima videti i odeljak 4.4.

Bezbednost pembrolizumaba u kombinaciji sa aksitinibom ili lenvatinibom kod uznapredovalog RCC-a i u kombinaciji sa lenvatinibom kod uznapredovalog EC-a ocenjena je kod ukupno 1456 pacijenata sa uznapredovalim RCC-om ili uznapredovalim EC-om koji su u kliničkim studijama primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje sa aksitinibom u dozi od 5 mg dva puta na dan ili lenvatinibom u dozi od 20 mg jedanput na dan. U tim su populacijama pacijenata najčešće neželjene reakcije bile dijareja (58%), hipertenzija (54%), hipotireoidizam (46%), zamor (41%), smanjen apetit (40%), mučnina (40%), artralgija

(30%), povraćanje (28%), smanjenje težine (28%), disfonija (28%), bol u abdomenu (28%), proteinurija

(27%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (26%), osip (26%), stomatitis (25%), konstipacija

(25%), mišićno-koštana bol (23%), glavobolja (23%) i kašalj (21%). Incidenca neželjenih reakcija 3 –

5. stepena kod pacijenata sa RCC-om iznosila je 80% uz pembrolizumab u kombinovanoj terapiji sa aksitinibom ili lenvatinibom i 71% uz sunitinib primenjen samostalno. Kod pacijenata sa EC-om, incidenca neželjenih reakcija 3 – 5. stepena iznosila je 89% uz pembrolizumab u kombinovanoj terapiji sa lenvatinibom i 73% uz samo hemioterapiju.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama pembrolizumaba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom ili drugim antitumorskim lekovima, ili prijavljene nakon stavljanja leka u promet prikazane su u Tabeli 2. Te neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Neželjene reakcije za koje se zna da se javljaju kada se pembrolizumab ili komponente kombinovane terapije primenjuju posebno mogu se javiti i tokom lečenja tim lekovima u kombinaciji, čak i ako nisu prijavljene u kliničkim studijama kombinovane terapije. Za dodatne informacije o bezbednosti kad

se pembrolizumab primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, videti Sažetak karakteristika leka za relevantne komponente kombinovane terapije.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su lečeni pembrolizumabom *

* Učestalosti neželjenih reakcija koje su navedene u Tabeli 2 se možda ne mogu u potpunosti pripisati samo pembrolizumabu, već je moguće da im doprinose i osnovna bolest ili drugi lekovi koji se primenjuju u kombinaciji.

†Na osnovu standardnog upita koji uključuje bradiaritmije i tahiaritmije.

Sledeći izrazi predstavljaju grupu povezanih događaja koji opisuju medicinsko stanje, a ne pojedinačni događaj:

• reakcije na infuziju (preosetljivost na lek, anafilaktička reakcija, anafilaktoidna reakcija, preosetljivost, reakcija preosetljivosti povezana sa infuzijom, sindrom oslobađanja citokina i serumska bolest)
• hipotireoidizam (miksedem i imunski uzrokovana hipotireoza)
• insuficijencija nadbubrežne žlezde (Addison-ova bolest, akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, sekundarna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda)
• tireoiditis (autoimunski tireoiditis, poremećaj tiroidne žlezde i akutni tireoiditis)
• hipertiroidizam (Basedow-ljeva bolest)
• hipofizitis (hipopituitarizam, limfocitni hipofizitis)
• dijabetes melitus tip 1 (dijabetesna ketoacidoza)
• miastenični sindrom (miastenia gravis, uključujući egzacerbaciju)
• encefalitis (autoimunski encefalitis, neinfektivni encefalitis)
• Guillain Barré-ov sindrom (aksonalna neuropatija i demijelinizirajuća polineuropatija)
• mijelitis (uključujući transverzni mijelitis)
• aseptični meningitis (meningitis, neinfektivni meningitis)
• uveitis (horioretinitis, iritis i iridociklitis)
• miokarditis (autoimuni miokarditis)
• vaskulitis (vaskulitis centralnog nervnog sistema, aortitis, arteritis velikih ćelija)
• pneumonitis (intersticijska bolest pluća, organizujuća pneumonija, imunski uzrokovan pneumonitis i imunski uzrokovana bolest pluća)
• bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomena)
• kolitis (mikroskopski kolitis, enterokolitis, hemoragični enterokolitis, autoimunski kolitis i imunski uzrokovan enterokolitis)
• pankreatitis (autoimunski pankreatitis, akutni pankreatitis, imunski uzrokovan pankreatitis)
• gastrointestinalna ulceracija (gastrični ulcer i duodenalni ulcer)
• hepatitis (autoimunski hepatitis, imunski uzrokovan hepatitis i oštećenja jetre uzrokovana primenom leka i akutni hepatitis)
• sklerozirajući holangitis (imunski uzrokovan holangitis)
• pruritus (urtikarija, papulozna urtikarija i genitalni pruritus)
• osip (eritematozni osip, folikularni osip, makulozni osip, makulo-papulozni osip, papulozni osip, pruriginozni osip, vezikulozni osip i genitalni osip)
• teške kožne reakcije (eksfolijativni osip, pemfigus i sledeća neželjena dejstva ≥ 3. stepena: bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, generalizovani eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, lichen planus, oralni lichen planus, pemfigoid, pruritus, genitalni pruritus, osip, eritematozni osip, makulo-papulozni osip, pruritozni osip, pustularni osip, nekroza kože i toksična kožna erupcija)
• vitiligo (depigmentacija kože, hipopigmentacija kože i hipopigmentacija očnog kapka)
• lihenoidna keratoza (lichen planus i lichen sclerosus)
• bol u mišićima i kostima (mišićno-koštana nelagodnost, bol u leđima, mišićno-koštana ukočenost, bol u mišićima i kostima u predelu grudnog koša i tortikolis)
• miozitis (mijalgija, miopatija, nekrotizirajući miozitis, reumatska polimijalgija i rabdomioliza)
• artritis (oticanje zglobova, poliartritis i zglobna efuzija)
• tenosinovitis (tendonitis, sinovitis i bol u tetivama)
• nefritis (autoimunski nefritis, tubulointersticijski nefritis i insuficijencija bubrega, akutna insuficijencija bubrega, ili akutno oštećenje bubrega uz dokaze nefritisa, nefrotski sindrom, glomerulonefritis i membranski glomerulonefritis)
• edem (periferni edem, generalizovani edem, preopterećenje tečnošću, retencija tečnosti, edem očnog kapka, edem usana, edem lica, lokalizovani edem i periorbitalni edem)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci o sledećim imunski uzrokovanim neželjenim reakcijama zasnovani su na kliničkim studijama kod pacijenata koji su primili pembrolizumab u jednoj od četiri doze (2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje ili 10 mg/kg telesne mase svake 2 ili 3 nedelje ili 200 mg svake 3 nedelje) (videti odeljak 5.1). Smernice za zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija su opisane u odeljku 4.4.

Imunski uzrokovane neželjene reakcije (videti odeljak 4.4)

Imunski uzrokovan pneumonitis

Pneumonitis se javio kod 324 (4,2 %) pacijenta lečena pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 143 (1,9%) pacijenta, slučajeve 3. stepena kod 81 (1,1%) pacijenta, slučajeve 4. stepena kod

19 (0,2%) pacijenata i slučajeve 5. stepena kod 9 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do pojave pneumonitisa iznosila je 3,9 meseci (raspon: 2 dana do 27,2 meseca). Medijana trajanja iznosila je 2,0 meseca (raspon: 1 dan do 51,0+ meseca). Pneumonitis se češće javljao kod pacijenata koji su prethodno primali torakalnu radioterapiju (8,1%) nego kod pacijenata koji prethodno nisu primali torakalnu radioterapiju (3,9%). Pneumonitis je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 131 (1,7%) pacijenta. Pneumonitis se povukao kod 190 pacijenata, kod 6 sa posledicama.

Kod pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća pneumonitis se javio kod 160 (5,7%) pacijenata, uključujući slučajeve 2. stepena kod 62 (2,2%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 47 (1,7%) pacijenata,

slučajeve 4. stepena kod 14 (0,5%) pacijenata i slučajeve 5. stepena kod 10 (0,4%) pacijenata. Kod pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća pneumonitis se javio kod 8,9% pacijenata koji su prethodno primali torakalnu radioterapiju. Kod pacijenata sa cHL-om incidenca pneumonitisa (svi stepeni) kretala se u rasponu od 5,2% u studiji KEYNOTE-087 (n=210) do 10,8% u studiji KEYNOTE-204 (n=148).

Imunski uzrokovan kolitis

Kolitis se javio kod 158 (2,1%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 49 (0,6%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 82 (1,1%) pacijenta i slučajeve 4. stepena kod 6 (0,1%) pacijenata. Medijana vremena do pojave kolitisa iznosila je 4,3 meseci (raspon: 2 dana do 24,3 meseca). Medijana trajanja iznosila je 1,1 mesec (raspon: 1 dan do 45,2 meseci). Kolitis je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 48 (0,6%) pacijenata. Kolitis se povukao kod 130 pacijenata, kod dva sa posledicama. Kod pacijenata sa CRC-om lečenih pembrolizumabom u monoterapiji (n=153), incidenca kolitisa je bila 6,5% (svi stepeni) sa 2,0% 3. stepena i 1,3% 4. stepena.

Imunski uzrokovan hepatitis

Hepatitis se javio kod 80 (1,0%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 12 (0,2%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 55 (0,7%) pacijenata i slučajeve 4. stepena kod 8 (0,1%) pacijenata. Medijana vremena do nastupa hepatitisa iznosila je 3,5 meseci (raspon: 8 dana do 26,3 meseca). Medijana trajanja iznosila je 1,3 meseca (raspon: 1 dan do 29,0+ meseci). Hepatitis je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 37 (0,5%) pacijenata. Hepatitis se povukao kod 60 pacijenata.

Imunski uzrokovan nefritis

Nefritis se javio kod 37 (0,5%) pacijenata lečenih monoterapijom pembrolizumabom, uključujući slučajeve

2. stepena kod 11 (0,1%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 19 (0,2%) pacijenata i slučajeve 4. stepena kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa nefritisa iznosila je 4,2 meseca (raspon: 12 dana do 21,4 meseci). Medijana trajanja iznosila je 3,3 meseci (raspon: 6 dana do 28,2+ meseca). Nefritis je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 17 (0,2%) pacijenata. Nefritis se povukao kod 20 pacijenata, kod 5 sa posledicama. Kod pacijenata sa neskvamoznim NSCLC-om lečenih pembrolizumabom u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom zasnovanoj na platini (n=488) incidenca nefritisa iznosila je 1,4% (svi stepeni), uz 0,8% događaja 3. stepena i 0,4% događaja 4. stepena.

Imunski uzrokovane endokrinopatije

Insuficijencija nadbubrežnih žlezda se javila kod 74 (1,0%) pacijenta lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 34 (0,4%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 31 (0,4%) pacijenta i slučajeve 4. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa insuficijencije nadbubrežnih žlezda iznosila je

5,4 meseci (raspon: 1 dan do 23,7 meseci). Medijana trajanja nije dostignuta (raspon: 3 dana do 40,1+ meseci). Insuficijencija nadbubrežnih žlezda dovela je do prekida lečenja pembrolizumabom kod 13 (0,2%) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežnih žlezda povukla se kod 17 pacijenta, od kojih kod 11 sa posledicama.

Hipofizitis se javio kod 52 (0,7%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 23 (0,3%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 24 (0,3%) pacijenta i slučaj 4. stepena kod 1 (< 0,1%) pacijenta. Medijana vremena do pojave hipofizitisa iznosila je 5,9 meseci (raspon: 1 dan do 17,7 meseci). Medijana trajanja iznosila je 3,6 meseci (raspon: 3 dana do 48,1+ meseci). Hipofizitis je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 14 (0,2%) pacijenata. Hipofizitis se povukao kod 15 pacijenata, od kojih kod 8 sa posledicama.

Hipertireoidizam se javio kod 394 (5,2%) pacijenta lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 108 (1,4%) pacijenata i slučajeve 3. stepena kod 9 (0,1%) pacijenata. Medijana vremena do pojave hipertireoidizma iznosila je 1,4 meseca (raspon: 1 dan do 23,2 meseci). Medijana trajanja iznosila je 1,6 meseci (raspon: 4 dana do 43,1+ meseci). Hipertireoidizam je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 4 (0,1%) pacijenta. Hipertireoidizam se povukao kod 315 (79,9%) pacijenata, kod 11 sa posledicama. Kod pacijenata sa RCC-om i melanomom koji su primali monoterapiju pembrolizumabom za adjuvantno lečenje (n=1480), incidenca hipertireoidizma iznosila je 10,9%, a većina slučajeva bila je 1. ili

2. stepena težine.

Hipotireoidizam se javio kod 939 (12,3%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve

2. stepena kod 687 (9,0%) pacijenata i slučajeve 3. stepena kod 8 (0,1%) pacijenata. Medijana vremena do

pojave hipotireoidizma iznosila je 3,4 meseci (raspon: 1 dan do 25,9 meseci). Medijana trajanja nije dostignuta (raspon: 2 dana do 63,0+ meseci). Hipotireoidizam je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 6 (0,1%) pacijenata. Hipotireoidizam se povukao kod 200 (21,3%) pacijenata, kod 16 sa posledicama. Kod pacijenata sa cHL (n=389) incidenca hipotireoidizma bila je 17%, od kojih susvi bili 1. ili 2. stepena težine. Kod pacijenata sa HNSCC-om lečenih pembrolizumabom u monoterapiji (n=909) incidenca hipotireodizma iznosila je 16,1% (svi stepeni) uz 0,3% slučajeva 3. stepena. Kod pacijenata sa HNSCC-om lečenih pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži platinu i 5-FU (n=276) incidenca hipotireoze iznosila je 15,2%, a svi slučajevi su bili 1. ili 2. stepena težine. Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom u kombinaciji sa aksitinibom ili lenvatinibom (n=1456) incidenca hipotireoidizma iznosila je 46,2% (svi stepeni), uz 0,8% slučajeva 3. ili 4. stepena. Kod pacijenata sa RCC-om i melanomom koji su primali monoterapiju pembrolizumabom za adjuvantno lečenje (n=1480), incidenca hipotireoidizma iznosila je 17,7%, a većina slučajeva bila je 1. ili 2. stepena težine.

Imunski uzrokovane kožne neželjene reakcije

Imunski uzrokovane teške kožne reakcije javile su se kod 130 (1,7%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 11 (0,1%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 103 (1,3%) pacijenta,

slučaj 4. stepena kod 1 (< 0.1%) pacijenta i slučaj 5. stepena kod 1 pacijenta (<0,1%). Medijana vremena do pojave teških kožnih reakcija iznosila je 3,0 meseca (raspon: 2 dana do 25,5 meseci). Medijana trajanja iznosila je 1,9 meseci (raspon: 1 dan do 47,1+ meseci). Teške kožne reakcije dovele su do prekida lečenja pembrolizumabom kod 18 (0,2%) pacijenata. Teške kožne reakcije povukle su se kod 93 pacijenta, a kod 2 sa posledicama.

Zabeleženi su retki slučajevi SJS i TEN, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Komplikacije alogene HSCT kod pacijenata sa cHL

Od 14 pacijenata koji su učestvovali u studiji KEYNOTE-013 koji su nakon lečenja pembrolizumabom podvrgnuti alogenoj HSCT, kod 6 pacijenata prijavljen je akutni GVHD (engl. graft-verus-host-disease) i kod 1 pacijenta hronični GVHD; ni jedan slučaj nije imao smrtni ishod. Kod dva pacijenta je zabeležena venookluzivna bolest jetre, koja se u jednom slučaju završila smrtnim ishodom. Kod jednog pacijenta je nakon transplantacije zabeležen engraftment sindrom.

Od 32 pacijenata koji su učestvovali u studiji KEYNOTE-087 koja su nakon lečenja pembrolizumabom podvrgnuta alogenoj HSCT, kod 16 pacijenata prijavljen je akutni GVHD, a kod 7 pacijenta hronični GVHD, koji je u dva slučaja imao smrtni ishod. Ni kod jednog pacijenta nije zabeležena venookluzivna bolest jetre. Nijedan pacijent nije imao engraftment sindrom nakon transplantacije.

Od 14 pacijenata koji su učestvovali u studiji KEYNOTE-204 koji su nakon lečenja pembrolizumabom podvrgnuti alogenoj HSCT, kod 8 pacijenata prijavljen je akutni GVHD, a kod 3 pacijenta hronični GVHD; ni jedan slučaj nije imao smrtni ishod. Ni kod jednog pacijenta nije zabeležena venookluzivna bolest jetre. Kod jednog pacijenta je nakon transplantacije zabeležen engraftment sindrom.

Povišene vrednosti enzima jetre kod primene pembrolizumaba u kombinaciji sa aksitinibom kod pacijenata sa RCC-om

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod prethodno nelečenih pacijenata sa RCC-om koji su primali pembrolizumab u kombinaciji sa aksitinibom, zapažena je viša incidenca 3. i 4. stepena povišenja vrednosti ALT-a (20%) i AST-a (13%) od očekivane. Medijana vremena do nastupa povišenih vrednosti ALT-a iznosila je 2,3 meseca (raspon od 7 dana do 19,8 meseci). Kod 94% pacijenata kojima su vrednosti

ALT-a bile ≥3 puta iznad GGN-a (2. - 4. stepen, n=116), došlo je do poboljšanja na 0. ili 1. stepen. Pedeset i devet posto pacijenata sa povišenim vrednostima ALT-a primilo je sistemske kortikosteroide. Među pacijentima koji su se oporavili, 92 (84%) je ponovno podvrgnuto monoterapiji pembrolizumabom (3%) ili aksitinib (31%), ili kombinaciji oba leka (50%). Kod 55% tih pacijenata nije došlo do ponovnog povišenja vrednosti ALT-a na >3 puta iznad GGN-a, a svi pacijenti kod kojih je došlo do povišenja ALT-a na > 3 puta iznad GGN-a su se oporavili. Nije bilo hepatičnih događaja 5. stepena.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima

Udeo pacijenata lečenih monoterapijom pembrolizumabom kod kojih je zabeleženo odstupanje vrednosti laboratorijskih parametara 3. ili 4. stepena u odnosu na početnu vrednost bio je sledeći:

9,4% za smanjen broj limfocita,7,4% za snižene koncentracije natrijuma, 5,8% za snižene vrednosti hemoglobina 5,3% za snižene vrednosti fosfata, 5,3% za povišene vrednosti glukoze, 3,3% za povišene vrednosti ALT, 3,1% za povišene vrednosti AST-a, 2,6% za povišene vrednosti alkalne fosfataze, 2,3% za snižene koncentracije kalijuma, 2,1% za povišene koncentracije kalijuma, 1,9% za smanjen broj neutrofila, 1,8% za smanjen broj trombocita, 1,8% za povišene koncentracije kalcijuma, 1,7% za povišene vrednosti bilirubina, 1,5% za smanjene koncentracije kalcijuma, 1,4% za snižene vrednosti albumina,1,3% za povišene vrednosti kreatinina, 1,2% za snižene vrednosti glukoze, 0,8% za smanjen broj leukocita, 0,7% za povišene vrednosti magnezijuma, 0,5% za povišene koncentracije natrijuma, 0,4% za povišene vrednosti hemoglobina, i 0,2% za snižene vrednosti magnezijuma.

Procenat pacijenata lečenih pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom kod kojih je zabeleženo odstupanje vrednosti laboratorijskih parametara 3. ili 4. stepena u odnosu na početnu vrednost bio je sledeći: 44% za snižen broj neutrofila, 29,4% za snižen broj leukocita, 26,9% za snižen broj limfocita, 22,1% za snižene vrednosti hemoglobina, 13,2 % za snižen broj trombocita, 11,0 % za snižene koncentracije natrijuma, 7,7% za snižene vrednosti fosfata, 6,8% za povišene vrednosti ALT, 6,8% za snižene koncentracije kalijuma, 6,1% za povišene vrednosti glukoze, 5,6% za povišene vrednosti AST, 3,5% za snižene koncentracije kalcijuma, 3,2% za povišene koncentracije kalijuma, 2,9% za povišene vrednosti kreatinina, 2,2% za snižene vrednosti albumina, 2,1% za povišene vrednosti alkalne fosfataze, 2,0% za povišene vrednosti bilirubina, 2,0% za povišene koncentracije kalcijuma, 1,3% za povišene vrednosti protrombinskog INR-a, 1,2% za snižene vrednosti glukoze, i 0,5% za povišene koncentracije natrijuma.

Udeo pacijenata lečenih pembrolizumabom u kombinaciji sa aksitinibom ili lenvatinibom kod kojih je zabeleženo odstupanje vrednosti laboratorijskih parametara 3. ili 4. stepena u odnosu na početnu vrednost bio je sledeći: 23,0% za povišene vrednosti lipaze (nije se merilo kod pacijenata lečenih pembrolizumabom i aksitinibom), 12,0% za smanjen broj limfocita, 11,4% za snižene koncentracije natrijuma, 11,2% za povišene vrednosti amilaze, 11,2% za povišene vrednosti triglicerida, 10,4% za povišene vrednosti ALT-a, 8,9% za povišene vrednosti AST-a, 7,8% za povišene vrednosti glukoze, 6,8% za snižene vrednosti fosfata, 6,1% za snižene koncentracije kalijuma, 5,1% za povišene koncentracije kalijuma, 4,5% za povišene vrednosti holesterola, 4,4% za povišene vrednosti kreatinina, 4,2% za snižene vrednosti hemoglobina, 4,0% za snižene

vrednosti magnezijuma, 3,5% za smanjen broj neutrofila, 3,1% za povišene vrednosti alkalne fosfataze, 3,0% za smanjen broj trombocita, 2,8% za povišene vrednosti bilirubina, 2,2% za snižene koncentracije kalcijuma, 1,7% za smanjen broj leukocita, 1,6% za povišene vrednosti magnezijuma, 1,5% za povišen protrombinski INR, 1,4% za snižene vrednosti glukoze, 1,2% za snižene vrednosti albumina, 1,2% za povišene koncentracije kalcijuma, 0,4% za povišene koncentracije natrijuma i 0,1% za povišene vrednosti hemoglobina.

Imunogenost

U kliničkim studijama kod pacijenata lečenih pembrolizumabom kao monoterapijom u dozi od 2 mg/kg telesne mase svake tri nedelje, 200 mg svake tri nedelje, ili 10 mg/kg telesne mase svake 2 ili 3 nedelje, 36 (1,8%) od 2034 pacijenata koji su mogli da budu testirani imalo je pozitivna antitela na pembrolizumab koja su se razvila tokom lečenja, od kojih je 9 (0,4%) pacijenata imalo neutralizirajuća antitela protiv pembrolizumaba. Nije bilo dokaza da je došlo do promena u farmakokinetičkom ili bezbednosnom profilu pembrolizumaba sa razvojem anti-pembrolizumab vezujućih ili neutrališućih antitela.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost pembrolizumaba u monoterapiji procenjivala se kod 161 pedijatrijskog pacijenta uzrasta od 9 meseci do 17 godina sa uznapredovalim melanomom, limfomom ili PD-L1 pozitivnim uznapredovalim, relapsirajućim ili refraktornim solidnim tumorima uz primenu doze od 2 mg/kg svake 3 nedelje u studiji faze I/II KEYNOTE-051. Populacija sa cHL-om (n=22) uključivala je pacijente uzrasta od 11 do 17 godina. Bezbedonosni profil kod pedijatrijskih pacijenata uopšteno je bio sličan onom primećenom kod odraslih na terapiji sa pembrolizumabom. Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih pacijenata) bile su pireksija (33%), povraćanje (30%), glavobolja (26%), bol u abdomenu (22%), anemija (21%), kašalj (21%) i konstipacija (20%). Većina neželjenih reakcija prijavljenih tokom primene monoterapije bile su 1. ili 2. stepena težine. Sedamdeset i šest pacijenata (47,2%) imalo je 1 ili više neželjenih reakcija 3. - 5. stepena, a među njima je njih 5 (3,1%) imalo 1 ili više neželjenih reakcija koje su dovele do smrti. Učestalosti se temelje na svim prijavljenim neželjenim rekacijama leka, bez obzira na procenu istraživača o uzročnoj povezanosti. Trenutno nisu dostupni podaci o dugoročnoj bezbednosti pembrolizumaba kod adjuvantno lečenih adolescenata sa melanomom stadijuma IIB, IIC i III.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju pembrolizumabom.

U slučaju predoziranja, pacijente je potrebno pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i trebalo bi uvesti odgovarajuće simptomatsko lečenje.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, PD-1 / PDL-1 (protein programirane ćelijske smrti- 1 / ligand - 1) inhibitori

ATC šifra: L01FF02 Mehanizam dejstva

Lek KEYTRUDA je humanizovano monoklonsko antitelo koje se vezuje za receptor programirane ćelijske smrti-1 (PD-1) i blokira njegovu interakciju sa ligandima PD-L1 i PD-L2. PD-1 receptor je negativni regulator aktivnosti T-ćelija za koji je pokazano da je uključen u kontrolu imunskog odgovora T-ćelija. Lek KEYTRUDA pojačava odgovore T-ćelija, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezivanja PD-1 za PD-L1 i PD-L2 koji su eksprimirani na antigen prezentujućim ćelijama, a mogu da ih eksprimiraju tumorske ili druge ćelije u tumorskom mikrookruženju.

Antiangiogeno dejstvo lenvatiniba (inhibitora više tirozin kinaza) u kombinaciji sa imunostimulišućim dejstvom pembrolizumaba (antitela na PD-1) omogućava stvaranje tumorskog mikrookruženja sa većom aktivacijom T-ćelija kako bi se prevladala primarna i stečena rezistencija na imunoterapiju i može poboljšati tumorski odgovor u poređenju sa primenom bilo kojeg od ta dva leka zasebno. U pretkliničkim mišijim modelima, kombinovana primena inhibitora PD-1 sa inhibitorom tirozin kinaze ostvarila je jaču anti tumorsku aktivnost nego svaki lek zasebno.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kliničkim studijama kod pacijenata sa melanomom ili prethodno lečenim NSCLC procenjivane su doze pembrolizumaba od 2 mg/kg svake 3 nedelje, 10 mg/kg svake 3 nedelje i 10 mg/kg svake 2 nedelje. Na osnovu modelovanja i simulacije odnosa doze i izloženosti za efikasnost i bezbednost pembrolizumaba, nema klinički značajnih razlika u efikasnosti ili bezbednosti između doze od 200 mg svake 3 nedelje, doze od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje i doze od 400 mg svakih 6 nedelja (videti odeljak 4.2).

Melanom

KEYNOTE-006: Kontrolisana studija kod pacijenata sa melanomom koji prethodno nisu lečeni ipilimumabom

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u studiji KEYNOTE-006, multicentričnoj, otvorenoj, kontrolisanoj studiji faze III u lečenju uznapredovalog melanoma kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni ipilimumabom. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 10 mg/kg telesne mase svake 2 (n=279) ili 3 nedelje (n=277) ili za lečenje ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje (n=278). Pacijenti oboleli od melanoma sa mutacijom BRAF V600E nisu prethodno morali da primaju terapiju BRAF inhibitorom.

Pacijenti su bili lečeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave lečenje do potvrde progresije bolesti. Procena statusa tumora sprovedena je nakon 12 nedelja, zatim svakih 6 nedelja do 48. nedelje, a nakon toga svakih 12 nedelja.

Od 834 pacijenta, njih 60% bili su muškarci, 44% imalo je ≥ 65 godina (medijana starosti iznosila je 62 godine [raspon: 18-89]), a 98% pacijenata bili su belci. 65% pacijenata imalo je melanom stadijuma M1c, 9% imalo je metastaze u mozgu u istoriji bolesti, 66% prethodno nije primalo terapiju, dok je 34% pacijenata prethodno primalo jednu terapiju. 31% je imalo funkcionalni ECOG status 1, 69% je imalo funkcionalni ECOG status 0 i 32% je imalo povišeni LDH. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 302 (36%) pacijenta. Među pacijentima obolelim od tumora sa mutacijom u BRAF genu, njih 139 (46%) prethodno je lečeno BRAF inhibitorom.

Primarni parametri efikasnosti bili su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS; prema integrisanoj radiološkoj i onkološkoj proceni [engl. Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO] zasnovanoj na Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST], verzije 1.1) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni parametri efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora. U Tabeli 3 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti kod pacijenata koji

prethodno nisu lečeni ipilimumabom u trenutku završne analize koja je sprovedena nakon najmanje 21 meseca praćenja. Slike 1 i 2 prikazuju Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS na osnovu završne analize.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-006

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

† Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

§ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u ND = nije dostupno

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenim grupama u studiji KEYNOTE-006 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Vreme u mesecima

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenim grupama u studiji KEYNOTE-006 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Vreme u mesecima

KEYNOTE-002: Kontrolisana studija kod pacijenata sa melanomom koji su prethodno lečeni ipilimumabom Efikasnost i bezbednost pembrolizumaba su ispitivani u multicentričnoj, dvostruko slepoj, kontrolisanoj studiji KEYNOTE-002 u lečenju uznapredovalog melanoma kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni ipilimumabom i ako su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600, sa BRAF ili MEK inhibitorom. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 (n=180) ili 10 mg/kg telesne mase (n=181) svake 3 nedelje ili hemioterapije (n=179; uključujući dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaksel ili karboplatin+paklitaksel). U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću ni oni koji su primali imunosupresivnu terapiju; dodatni kriterijumi za isključivanje bili su prethodne teške ili po život opasne imunski uzrokovane neželjene reakcije tokom lečenja ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost 4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtevala lečenje kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne doze) duže od 12 nedelja; neželjene reakcije ≥ 2. stepena koje su nastupile tokom prethodnog lečenja ipilimumabom i koje su bile u toku; prethodna teška preosetljivost na druga monoklonska antitela; pneumonitis ili intersticijska bolest pluća u istoriji bolesti; infekcija HIV-om, virusom hepatitisa B ili hepatitisa C i funkcionalni ECOG status ≥ 2.

Pacijenti su bili lečeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave lečenje do potvrde progresije bolesti. Procena statusa tumora sprovedena je nakon 12 nedelja, zatim svakih 6 nedelja do 48. nedelje, a nakon toga svakih 12 nedelja. Pacijenti lečeni hemioterapijom kod kojih je došlo do nezavisne potvrde progresije bolesti nakon prve planirane procene bolesti mogli su da pređu u drugu grupu i primaju pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase ili 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje prema principu dvostruko slepog ispitivanja.

Od 540 pacijenata, njih 61% bili su muškarci, 43% imali su ≥ 65 godina (medijana starosti iznosila je 62 godine [raspon: 15-89]), a 98% pacijenata bili su belci. 82% pacijenata imalo je stadijum M1c, 73% pacijenata je prethodno primalo najmanje dve, a njih 32% tri ili više sistemskih terapija za

uznapredovali melanom. 45% pacijenata imalo je funkcionalni ECOG status 1, 40% imalo je povišene vrednosti LDH, a njih 23% imalo je tumor sa mutiranim BRAF genom.

Primarni parametri efikasnosti bili su PFS, prema proceni IRO na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST i OS. Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora. U Tabeli 4 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnost u trenutku završne analize kod pacijenata prethodno lečenih ipilimumabom, dok je Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prikazana na Slici 3. Obe grupe koje su primale pembrolizumab su bile superiorne u odnosu na hemioterapiju za PFS i nije bilo razlika između doza pembrolizumaba. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i hemioterapije u završnoj analizi OS, koja nije bila prilagođena za moguće efekte koji bi mogli da ometaju prelaz pacijenata u drugu grupu. Od pacijenata koji su randomizovani za primanje hemioterapije, njih 55% je prešlo u drugu grupu i nakon toga primalo terapiju pembrolizumabom.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-002

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

† Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Nije statistički značajno nakon podešavanja za multipliciranost

§ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalni odgovorom

¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenim grupama u studiji KEYNOTE-002 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Broj pod rizikom

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Vreme u mesecima

KEYNOTE-001: Otvorena studija kod pacijenata sa melanomom koji prethodno nisu lečeni i koji su lečeni ipilimumabom

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom su ispitivane u nekontrolisanoj, otvorenoj studiji KEYNOTE-001. Efikasnost se procenjivala kod 276 pacijenata iz dve definisane kohorte, od kojih je jedna uključivala pacijente prethodno lečene ipilimumabom (i sa BRAF ili MEK inhibitorom, ako su imali melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600), a druga pacijente koji prethodno nisu bili lečeni ipilimumabom. Pacijentima je nasumično dodeljena terapija pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje ili 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje. Pacijenti su bili lečeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave lečenje do potvrde progresije bolesti. Kriterijumi za isključivanje bili su slični onima u studiji KEYNOTE-002.

Od 89 pacijenata prethodno lečenih ipilimumabom koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase, njih 53% bili su muškarci, 33% imalo je ≥ 65 godina, a medijana starosti iznosila je 59 godina (raspon: 18 - 88). Svi osim dvoje pacijenata bili su belci. 84% pacijenata imalo je stadijum M1c, dok je 8% pacijenata imalo moždane metastaze u anamnezi. 70% pacijenata prethodno je primalo najmanje dve, a njih 35% tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 13% pacijenata uključenih u studiji. Svi pacijenti oboleli od tumora sa mutacijom u BRAF genu prethodno su bili lečeni BRAF inhibitorom.

Od 51 pacijenta koji prethodno nije bio lečen ipilimumabom i koji je primao pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase, njih 63% bili su muškarci, 35% imalo je ≥ 65 godina, a medijana starosti iznosila je 60 godina (raspon: 35-80). Svi osim jednog pacijenta bili su belci. 63% pacijenata imalo je melanom stadijuma M1c, dok je 2% pacijenata imalo metastaze u mozgu u anamnezi. 45% pacijenata prethodno nije primalo terapiju za uznapredovali melanom. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 20 (39%) pacijenata. Među pacijentima obolelim od tumora sa mutacijom u BRAF genu, njih 10 (50%) prethodno je lečeno BRAF inhibitorom.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ORR prema nezavisnoj oceni zasnovanoj na verziji

1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarni parametri efikasnosti bile su stopa kontrole bolesti (uključujući potpun odgovor, parcijalni odgovor i stabilnu bolest), trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovor tumora procenjivao se u 12-nedeljnim intervalima. U Tabeli 5 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnost kod pacijenata prethodno lečenih ipilimumabom i onih koji prethodno nisu primali ipilimumab, a koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase na osnovu najmanje 30 meseci praćenja za sve pacijente.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-001

* Uključuje pacijente bez merljive bolesti na početku studije, što je utvrđeno nezavisnom radiološkom procenom

† IRO = integrisana radiološka i onkološka procena na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST

‡ Na osnovu najboljeg odgovora stabilne bolesti ili boljeg ishoda

§ Na osnovu pacijenata sa potvrđenim odgovorom prema nezavisnoj oceni, počevši od datuma kada je odgovor prvi put zabeležen; n = 23 za pacijente prethodno lečene ipilimumabom; n=18 za pacijente koji prethodno nisu bili lečeni ipilimumabom

¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Rezultati postignuti kod pacijenata prethodno lečenih ipilimumabom (n=84) i onih koji prethodno nisu lečeni ipilimumabom (n=52), a koji su primali pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje, bili su slični onima zapaženim kod pacijenata koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje.

Analize podgrupa pacijenata

Mutacije u BRAF genu kod melanoma

Kao deo završne analize studije KEYNOTE-002 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata koji su imali divlji tip BRAF gena (n=414; 77%) ili mutaciju u BRAF genu i koji su prethodno primali BRAF terapiju (n=126; 23%), kao što je sažeto prikazano u Tabeli 6.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti na osnovu statusa mutacije u BRAF genu u studiji KEYNOTE-002

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

Kao deo završne analize studije KEYNOTE-006 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata koji su imali divlji tip BRAF gena (n=525; 63%), pacijenata koji su imali mutaciju u genu, ali prethodno nisu primali BRAF terapiju (n=163; 20%) i pacijenata koji su imali mutaciju u BRAF genu i prethodno su primali BRAF terapiju (n=139; 17%), kao što je sažeto prikazano u Tabeli 7.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti na osnovu statusa mutacije u BRAF genu u studiji KEYNOTE-006

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

PD-L1 status kod melanoma

Kao deo završne analize studije sprovedena je analiza podgrupa iz studije KEYNOTE-002 kod pacijenata koji su bili PD-L1 pozitivni (PD-L1 ekspresija u ≥ 1% tumorskih ćelija i imunskih ćelija povezanih sa tumorom u odnosu na sve viabilne ćelije tumora – MEL skor ) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni. Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno imunohistohemijski (IHC) uz pomoć anti-PD-L1 antitela 22C3. Među pacijentima kod kojih je mogla da se odredi ekspresija PD-L1 (79%), njih 69% (n=294) bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 31% (n=134) PD-L1 negativno. U Tabeli 8 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti na osnovu ekspresije PD-L1.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti na osnovu ekspresije PD-L1 u studiji KEYNOTE-002

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

Kao deo završne analize studije sprovedena je analiza podgrupa iz studije KEYNOTE-006 kod pacijenata koji su bili PD-L1 pozitivni (n=671; 80%) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni (n=150; 18%). Među pacijentima kod kojih je mogla da se odredi ekspresija PD-L1 (98%), njih 82% bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 18% PD-L1 negativno. U Tabeli 9 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti na osnovu PD-L1 ekspresije.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti na osnovu PD-L1 ekspresije u studiji KEYNOTE-006

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

Melanom oka

Kod 20 pacijenata sa očnim melanomom uključenih u studiji KEYNOTE-001 nije prijavljen nijedan objektivan odgovor; stabilna bolest prijavljena je kod 6 pacijenata.

KEYNOTE-716: Placebom kontrolisana studija adjuvantnog lečenja pacijenata podvrgnutih resekciji melanoma stadijuma IIB ili IIC

Efikasnost pembrolizumaba procenjivala se u studiji KEYNOTE-716, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata kojima je urađenaa resekcija melanoma stadijuma IIB ili IIC. Ukupno je 976 pacijenata bilo randomizovano (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake tri nedelje (ili u dozi za pedijatrijske pacijente [uzrasta od 12 do 17 godina] od 2 mg/kg intravenski [do najviše 200 mg] svake tri nedelje) (n=487) ili placeba (n=489) tokom najviše godinu dana ili do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu T stadijuma bolesti prema 8. izdanju klasifikacije Američkog udruženog komiteta za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). U studiji nisu mogli učestvovati pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju, kao ni oni sa melanomom sluznice ili melanomom oka. U studiji nisu mogli učestvovati ni pacijenti koji su za lečenje melanoma prethodno primali neku drugu terapiju osim hirurškog lečenja. Pretraga snimanjem sprovodila se

svakih 6 meseci od randomizacije do kraja 4. godine, a nakon toga jednom godišnje u 5. godini nakon randomizacije ili do recidiva bolesti, šta god je nastupilo prvo.

Osnovne karakteristike među 976 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 61 godina (raspon: 16-87; 39% starosti od 65 ili više godina; 2 adolescentna pacijenta [po jedan u svakoj lečenoj grupi]); 60% muškaraca i funkcionalni ECOG status 0 (93%) i 1 (7%). Šezdeset i četiri posto pacijenata imalo je bolest stadijuma IIB, a 35% njih bolest stadijuma IIC.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free survival, RFS) prema oceni ispitivača u celokupnoj populaciji, pri čemu se RFS definisao kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze) ili smrti, šta god nastupi pre. Sekundarne mere ishoda bile su preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS) i OS u celokupnoj populaciji. OS se nije formalno ocenjivao u trenutku sprovođenja ove analize. Prema unapred određenoj interim analizi studija je prvobitno pokazala statistički značajno poboljšanje RFS-a (HR: 0,65; 95% CI: 0,46; 0,92; p-vrednost = 0,00658) kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Prijavljeni rezultati iz unapred određene završne analize RFS-a nakon medijane praćenja od 20,5 meseci sažeto su prikazani u Tabeli 10 i na Slici 4. Ažurirani rezultati za RFS nakon medijane praćenja od 26,9 meseci bili su u skladu s onima iz završne analize RFS-a kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala pembrolizumab u odnosu na one u grupi koja je primala placebo (HR: 0,64; 95% CI: 0,50; 0,84). Rezultati za DMFS iz interim analize DMFS-a nakon medijane praćenja od 26,9 meseci prikazani su u Tabeli 10 i na Slici 5.

Tabela 10: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-716

* Na osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

†Nominalna p-vrednost na osnovu log-rank testa stratifikovanog prema T stadijumu bolesti prema

8. izdanju klasifikacije AJCC-a.

ND = nije dostignuto

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez recidiva bolesti prema lečenoj gupi u studiji KEYNOTE-716 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez udaljenih metastaza prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-716 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

KEYNOTE-054: Placebom kontrolisana studija adjuvantnog lečenja pacijenata sa potpunom resekcijom melanoma stadijuma III

Efikasnost pembrolizumaba procenjivana je u studiji KEYNOTE-054, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa potpunom resekcijom melanoma stadijuma IIIA (metastaza u limfnom čvoru > 1 mm), IIIB ili IIIC. Ukupno 1019 odraslih pacijenata je bilo randomizovano (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake tri nedelje (n=514) ili placeba (n=505) tokom najviše godinu dana, do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu stadijuma bolesti prema 7. izdanju klasifikacije AJCC-a (IIIA, IIIB, IIIC uz 1-3 pozitivna limfna čvora ili IIIC uz ≥ 4 pozitivna limfna čvora) kao i geografske regije (Severna Amerika, evropske zemlje, Australija i ostale zemlje). Unutar 13 nedelja pre početka terapije pacijenti su morali da se podvrgnu disekciji limfnog čvora i ukoliko je potrebno, radioterapiji. U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju, kao ni oni sa melanomom sluznice ili očnim melanomom. U studiji nisu mogli da učestvuju ni pacijenti koji su za lečenje melanoma prethodno primali neku drugu terapiju osim hirurškog lečenja ili interferona za primarne melanome velike debljine bez dokaza zahvaćenosti limfnih čvorova. Pacijenti su bili podvrgnuti snimanju na svakih 12 nedelja nakon prve doze pembrolizumaba tokom prve dve godine, zatim svakih 6 meseci od 3. do

5. godine, a nakon toga jednom godišnje.

Početne karakteristike kod 1019 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 54 godine (25% starosti od 65 ili više godina), 62% muškaraca i funkcionalni ECOG status 0 (94%) i 1 (6%). Šesnaest procenata (16%) pacijenata imalo je bolest stadijuma IIIA, 46% imalo je bolest stadijuma IIIB, 18% pacijenata imalo je bolest stadijuma IIIC (1-3 pozitivna limfna čvora), a 20% bolest stadijuma IIIC (≥ 4 pozitivna limfna čvora); 50% pacijenata bilo je pozitivno na mutaciju BRAF V600, a 44% njih imalo je divlji tip gena BRAF. Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno IHC pretragom uz pomoć anti-PD-L1 antitela 22C3; 84% pacijenata

imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija PD-L1 u ≥ 1% tumorskih ćelija i imunskih ćelija povezanih sa tumorom u odnosu na sve vijabilne tumorske ćelije). Primenjen je isti sistem ocenjivanja kao i za metastatski melanom (MEL skor).

Primarni parametri efikasnosti su bili preživljavanje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free-survival, RFS) prema oceni istraživača u celokupnoj populaciji i u populaciji sa PD-L1-pozitivnim tumorima, pri čemu je RFS definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze) ili smrti, šta god se prvo dogodi. Sekundarne mere ishoda bile su preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS) i OS u celokupnoj populaciji i u populaciji sa PD-L1-pozitivnim tumorima. OS se nije formalno ocenjivao u trenutku sprovođenja tih analiza. Prema unapred određenoj interim analizi studija je inicijalno pokazala statistički značajno poboljšanje RFS-a (HR 0,57; 98,4% CI 0,43, 0,74; p-vrednost < 0,0001) kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ažurirani rezultati efikasnosti nakon medijane praćenja od 45,5 meseci sažeto su prikazani u Tabeli 11 i na Slikama 6 i 7.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-054

* Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda ND = nije dostignuto

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljenje bez recidiva bolesti prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-054 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljenje bez udaljenih metastaza prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-054 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

Korisni efekti na RFS i DMFS su bili konzistentno primećeni u svim podgrupama, uključujući podgrupe prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, statusu mutacije gena BRAF i stadijuma bolesti (prema 7. izdanju AJCC klasifikacije). Ovi rezultati su bili konzistentni nakon ponovnog određivanja stadijuma bolesti u post-hoc analizi prema trenutnom, 8. izdanju AJCC klasifikacije.

Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)

KEYNOTE-024: Kontrolisana studija kod pacijenata sa NSCLC koji prethodno nisu bili lečeni

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba procenjivane su u studiji KEYNOTE-024, multicentričnoj, otvorenoj, kontrolisanoj studiji lečenja metastatskog NSCLC kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni. Pacijenti su imali PD-L1 ekspresiju sa ≥ 50% udela TPS određenu pomoću seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacijenti su bili randomizovani (1:1) da primaju pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=154) ili hemioterapiju koja sadrži platinu po izboru istraživača (n=151; uključujući pemetreksed + karboplatin, pemetreksed + cisplatin, gemcitabin + cisplatin, gemcitabin + karboplatin, ili paklitaksel + karboplatin. Neskvamozni pacijenti su mogli da primaju pemetreksed u dozi održavanja). Pacijenti su primali pembrolizumab do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Terapija je mogla biti nastavljena nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je istraživač smatrao da postoji klinička korist. Pacijenti bez progresije bolesti su mogli da primaju terapiju do 24 meseca. Studija nije uključivala pacijente koji su imali tumor sa aberacijama na EGFR ili ALK genu; autoimunsku bolest koja zahteva sistemsku terapiju u roku od 2 godine od lečenja, medicinsko stanje koje zahteva imunosupresiju; ili pacijente koji su primili više od 30 Gy radioterapije grudnog koša tokom prethodnih 26 nedelja. Status tumora je procenjivan svakih 9 nedelja. Pacijenti koji su primali hemioterapiju i kod kojih je nezavisno potvrđena progresija bolesti mogli su da pređu na terapiju pembrolizumabom.

Karakteristike na početku studije među 305 pacijenata uključenih u studiju KEYNOTE-024, bile su: medijana starosti 65 godina (54% starosti od 65 ili više godina); 61% muškaraca, 82% belaca, 15% Azijata; i ECOG funkcionalni status 0 i 1 kod 35% i 65%, respektivno. Karakteristike bolesti uključivale su: skvamozne (18%) i neskvamozne (82%); M1 (99%); i metastaze u mozgu (9%).

Primarni parametar efikasnosti bio je PFS procenjen od strane zaslepljene nezavisne centralne komisije (engl. blinded independent central review, BICR) na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma. Sekundarni parametri efikasnosti bili su OS i ORR (procenjeni od strane zaslepljene nezavisne centralne komisije na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma). U Tabeli 12 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti za celokupnu populaciju koja je nameravana da bude lečena (ITT). Rezultati za PFS i ORR prijavljeni su iz interim analize sprovedene nakon medijane praćenja od 11 meseci. Rezultati za OS prijavljeni su iz završne analize sprovedene nakon medijane praćenja od 25 meseci.

Tabela 12: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-024

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

† Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim kompletnim ili parcijalnim odgovorom

§ Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene: uključuje 43 pacijenta sa odgovorom od 6 meseci ili duže

¶ Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene: uključuje 16 pacijenta sa odgovorom od 6 meseci ili duže ND = nije dostupno

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje bez progresije u odnosu na lečenu grupu u studiji KEYNOTE-024 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Broj pod rizikom

0 3 6 9 12 15 18

Vreme u mesecima

Pembrolizumab: 154 104 89 44 22 3 1

Hemioterapija: 151 99 70 18 9 1 0

Slika 9: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje u odnosu na lečenu grupu u studiji KEYNOTE-024 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Broj pod rizikom

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Vreme u mesecima

U analizama podgrupa, smanjena korist od pembrolizumaba u poređenju sa hemioterapijom uočena je u maloj grupi pacijenata koji nikada nisu pušili; međutim, zbog malog broja pacijenata iz ovih podataka se ne mogu doneti konačni zaključci.

KEYNOTE-042: Kontrolisana studija kod prethodno nelečenih pacijenata sa NSCLC-om

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su i u studiji KEYNOTE-042, multicentrična, kontrolisana studija lečenja prethodno nelečenog lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a. Dizajn studije bio je sličan studiji KEYNOTE-024, osim što su pacijenti imali ekspresiju PD-L1 sa TPS ≥ 1%, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=637) ili hemioterapije koja je sadržila platinu prema izboru ispitivača (n=637; uključujući pemetreksed+karboplatin ili paklitaksel+karboplatin. Pacijenti sa neskvamoznim NSCLC-om su mogli da primaju terapiju održavanja pemetreksedom.). Ocena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja tokom prvih 45 nedelja, a zatim svakih 12 nedelja.

Od 1274 pacijenta uključena u studiji KEYNOTE-042, njih 599 (47%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz TPS ≥50%, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Početne karakteristike tih 599 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 63 godine (45% starosti od 65 ili više godina), 69% muškaraca, 63% belaca i 32% azijata, 17% hispanskog ili latinoameričkog porekla i 31% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 69% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Karakteristike bolesti uključivale su skvamoznu (37%) i neskvamoznu (63%) histologiju stadijuma IIIA (0,8%), stadijuma IIIB (9%), stadijuma IV (90%) i lečene metastaze u mozgu (6%).

Primarni parametar efikasnosti je bio OS. Sekundarni parametri efikasnosti bili su PFS i ORR (prema oceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST). Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata čiji su tumori eksprimirali PD-L1 sa TPS ≥1% randomizovanih za lečenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali hemioterapiju (HR: 0,82; 95% CI: 0,71; 0,93 u završnoj analizi) i kod pacijenata čiji su tumori eksprimirali PD-L1 sa TPS ≥ 50% randomizovanih za lečenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali hemioterapiju. Tabela 13 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti za populaciju sa TPS-om ≥ 50% u trenutku završne analize, koja je sprovedena nakon medijane praćenja od 15,4 meseca. Slika 10 prikazuje Kaplan-Meier-ovu krivu za OS u populaciji sa TPS-om ≥ 50%, utemeljenu na rezultatima završne analize.

Tabela 13: Rezultati za efikasnost (PD-L1 sa TPS ≥ 50%) u studiji KEYNOTE-042

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

† Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim ukupnim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili

parcijalnim odgovorom

Slika 10: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljenje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE- 042 (pacijenti sa ekspresijom PD-L1 sa TPS ≥ 50%, populacija koja je nameravana da bude lečena)

Rezultati post-hoc eksploratorne analize podgrupa ukazali su na trend smanjenog povoljnog dejstva na preživljavanje sa lekom pembrolizumab u odnosu na hemioterapiju, i tokom prva 4 meseca i tokom celog trajanja studije, kod pacijenata koji nikada nisu pušili. Međutim, zbog eksploratorne prirode te analize podgrupa ne mogu se doneti konačni zaključci.

KEYNOTE-189: Kontrolisane studije kombinovane terapije kod prethodno nelečenih pacijenata sa NSCLC- om

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom zasnovanoj na platini ispitivana je u multicentričnoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji KEYNOTE-

189. Glavni kriterijumi za uključivanje u studiju bili su metastatski neskvamozni nesitnoćelijski karcinom pluća, izostanak prethodnog sistemskog lečenja metastatskog NSCLC i nepostojanje tumorskih aberacija gena EGFR ili ALK. U studiju nisu uključivani pacijenti sa autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine lečenja, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju, ili pacijenti koji su primili više od 30 Gy torakalne radioterapije unutar prethodnih 26 nedelja. Pacijenti su bili randomizovani (2:1) za primanje jednog od sledećih protokola:

• pembrolizumab 200 mg u kombinaciji sa pemetreksedom 500 mg/m2 i hemioterapijom po izboru istraživača, koja je mogla biti ili cisplatin 75 mg/m2 ili karboplatin PIK 5 mg/mL/min, intravenski

svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa, nakon čega su primenjivani pembrolizumab 200 mg i pemetreksed 500 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje (n=410)

• placebo u kombinaciji sa pemetreksedom 500 mg/m2 i hemioterapijom po izboru istraživača, koja je mogla biti ili cisplatin 75 mg/m2 ili karboplatin PIK 5 mg/mL/min, intravenski svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa, nakon čega su primenjivani placebo i pemetreksed 500 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje (n=206)

Lečenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti koju je utvrdio istraživač na osnovu RECIST

1.1 kriterijuma, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca. Primena pembrolizumaba bila je dozvoljena i nakon progresije bolesti definisane RECIST kriterijumom na osnovu procene BICR ili nakon prekida lečenja pemetreksedom ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema proceni istraživača ostvarena klinička korist. Kod pacijenata koji su završili 24 meseca terapije ili ostvarili potpuni odgovor, lečenje pembrolizumabom moglo je ponovno da se uvede u slučaju progresije bolesti i terapiju je bilo moguće primenjivati do maksimum 1 dodatne godine. Procena statusa tumora rađena je u 6. i 12. nedelji, a zatim je rađena svakih 9 nedelja. Pacijentima koji su primali placebo plus hemioterapiju i kod kojih je došlo do nezavisno potvrđene progresije bolesti ponuđeno je lečenje pembrolizumabom kao monoterapijom.

Početne karakteristike kod 616 pacijenata u studiji KEYNOTE-189 bile su: medijana starosti 64 godine (49% bilo je starosti od 65 ili više godina); 59% muškaraca; 94% belaca i 3% Azijata; 43% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 56% sa funkcionalnim ECOG statusom 1; 31% PD-L1 negativnih pacijenata (TPS < 1%) i 18% pacijenata sa lečenim ili nelečenim metastazama na mozgu na početku studije.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS (prema oceni BICR na osnovu kriterijuma RECIST 1.1). Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora prema proceni BICR na osnovu kriterijuma RECIST 1.1. U Tabeli 14 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti i Slike 11 i 12 pokazuju Kaplan- Meier-ove krive za OS i PFS prikazane na osnovu završne analize nakon medijane praćenja od 18,8 meseci.

Tabela 14: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-189

* Ukupno je 113 pacijenta (57%) koji su prekinuli lečenje u grupi koja je primala placebo plus hemioterapiju prešlo na

lečenje pembrolizumabom u monoterapiji ili je kao narednu terapiju primalo inhibitor kontrolnih tačaka imunskog sistema

† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu stratifikovanog log rank testa

§ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

¶ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u stratifikovane prema PD-L1 statusu, hemioterapiji zasnovanoj na platini i pušačkom statusu

# Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Slika 11: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-189 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

Slika 12: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-189 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

U studiji KEYNOTE-189 sprovedena je analiza kod pacijenata koji su imali PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumab u kombinovanoj terapiji: n=127 (31%) u poređenju sa hemioterapijom: n=63 (31%)], TPS 1-49% [pembrolizumab u kombinovanoj terapiji: n=128 (31%) u poređenju sa hemioterapijom: n=58 (28%)] ili ≥ 50% [pembrolizumab u kombinovanoj terapiji: n=132 (32%) u poređenju sa hemioterapijom: n=70 (34%)] (videti Tabelu 15).

Tabela 15: Rezultati efikasnosti prema ekspresiji PD-L1 u studiji KEYNOTE-189*

* Na osnovu završne analize

† Hazard ratio (pembrolizumab u kombinovanoj terapiji u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

Na osnovu završne analize u studiju KEYNOTE-189 je bilo uključeno ukupno 57 pacijenta sa NSCLC-om starosti ≥ 75 godina (35 u grupu koja je primala pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 22 u kontrolnoj grupu). U ovoj ispitivanoj podgrupi pacijenata prijavljen je Hazard ratio = 1,54 [95% CI 0,76; 3,14] za OS i odnos hazarda =1,12 [95% CI 0,56; 2,22] za PFS za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji u poređenju sa hemioterapijom. Podaci o efikasnosti primene pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini u toj populaciji pacijenata su ograničeni.

KEYNOTE-407: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod prethodno nelečenih pacijenata sa skvamoznim NSCLC-om

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom ili nab-paklitakselom ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji KEYNOTE-407.

Glavni kriterijum za uključivanje u studiju bili su metastatski skvamozni NSCLC, nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1, i izostanak prethodnog sistemskog lečenja metastatske bolesti. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine lečenja, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju ili pacijenti koji su primili više od 30 Gy torakalne radioterapije unutar prethodnih 26 nedelja. Randomizacija je bila stratifikovana prema tumorskoj PD-L1 ekspresiji (TPS < 1% [negativno] naspram TPS ≥ 1%), prema izboru istaživača za paklitaksel ili nab-paklitaksel i prema geografskom regiji (istočna Azija naspram ostalo). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje jednog od sledećih protokola putem intravenske infuzije:

• Pembrolizumab 200 mg u kombinaciji sa karboplatinom PIK 6 mg/mL/min primenjen 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa i paklitakselom 200 mg/m2 primenjenog 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa ili nab-paklitakselom 100 mg/ m2 primenjenog 1, 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa, nakon čega se primenjivao pembrolizumab 200 mg svake 3 nedelje. Pembrolizumab se primenjivao pre hemioterapije 1. dana.
• Placebo u kombinaciji sa karboplatinom PIK 6 mg/mL/min primenjen 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa i paklitakselom 200 mg/m2 primenjenog 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa ili nab-paklitakselom 100 mg/ m2 primenjenog 1, 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tokom 4 ciklusa, nakon čega se primenjivao placebo svake 3 nedelje.

Lečenje pembrolizumabom ili placebom nastavljeno je do progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST utvrđene BICR, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše do 24 meseca. Primena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane RECIST kriterijumom ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvario kliničku korist.

Pacijentima koji su bili u placebo grupi u trenutku progresije bolesti ponuđeno je lečenje pembrolizumabom kao monoterapijom.

Procena statusa tumora se sprovodila na svakih 6 nedelja do 18. nedelje, svakih 9 nedelja do 45. nedelje, a zatim svakih 12 nedelja.

Ukupno je randomizovano 559 pacijenata. Karakteristike studijske populacije bile su: medijana starosti 65 godina (raspon: 29 do 88); 55% starosti od 65 ili više godina; 81% muškaraca; 77% belaca; 29% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 (29%) i 1 (71%); i 8% pacijenata sa lečenim metastazama na mozgu na početku studije. Trideset i pet procenata pacijenata imalo je tumorsku PD-L1 ekspresiju TPS < 1% [negativni]; 19% je bilo iz istočne Azije; a 60% je primalo paklitaksel.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS (prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1). Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora, prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1. U tabeli 16 sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti i Slike 13 i 14 prikazuju Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS na osnovu završne analize nakon medijane praćenja od 14,3 meseci.

Tabela 16: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-407

* Ukupno je 138 pacijenta (51%) koji su prekinuli lečenje u grupi koja je primala placebo plus hemioterapiju prešlo na lečenje pembrolizumabom u monoterapiji ili je kao narednu terapiju primalo inhibitor kontrolnih tačaka imunskog sistema

† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu stratifikovanog log rank testa

§ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u

¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Slika 13: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje u KEYNOTE-407

Slika 14: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti u KEYNOTE-407

U studiji KEYNOTE-407 sprovedena je analiza kod pacijenata koji su imali PD-L1 TPS < 1% [grupa koja je primala pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom: n=95 (34%) naspram grupe koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom: n=99 (35%)], TPS 1% do 49% [grupa koja je primala pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom: n=103 (37%) naspram grupe koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom: n=104 (37%)] ili TPS ≥ 50% [grupa koja je primala pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom: n=73 (26%) naspram grupe koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom: n=73 (26%)] (videti Tabelu 17).

Tabela 17: Rezultati efikasnosti prema ekspresiji PD-L1 u studiji KEYNOTE-407*

* Na osnovu završne analize

† Hazard ratio (kombinovana terapija pembrolizumabom u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog

Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda.

Na osnovu završne analize, u studiji KEYNOTE-407 bilo je uključeno ukupno 65 pacijenata sa NSCLC-om starosti ≥75 godina (34 pacijenata u grupi koja je primala pembrolizumab u kombinovanoj terapiji i 31 pacijent u kontrolnoj grupi). U ovoj ispitivanoj podgrupi pacijenata prijavljen je hazard ratio 0,81 (95% CI 0,43; 1,55) za OS, hazard ratio 0,61 (95% CI 0,34; 1,09) za PFS i ORR od 62% i 45% za pembrolizumab u kombinovanoj terapiji u odnosu na hemioterapiju. Podaci o efikasnosti primene pembrolizumaba u kombinovanoj terapiji sa hemioterapijom baziranoj na platini su ograničeni u ovoj populaciji pacijenata.

KEYNOTE-010: Kontrolisana studija kod pacijenata sa NSCLC-om prethodno lečenih hemioterapijom Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u studiji KEYNOTE-010, multicentričnoj, otvorenoj, kontrolisanoj studiji lečenja uznapredovalog NSCLC-a kod pacijenata prethodno lečenih hemioterapijom koja je uključivala platinu. Pacijenti su imali PD-L1 ekspresiju sa ≥ 1% TPS određen pomoću seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacijenti koji su imali aktivirajuću mutaciju gena EGFR ili translokaciju gena ALK takođe su doživeli progresiju bolesti tokom lečenja odobrenom terapijom za te mutacije pre primanja pembrolizumaba. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 mg/kg (n=344) ili 10 mg/kg telesne mase (n=346) svake 3 nedelje ili docetaksela u dozi od 75 mg/m2 svake 3 nedelje (n=343) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju ni pacijenti koji su primili više od 30 Gy radioterapije grudnog koša unutar prethodnih 26 nedelja. Ocena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja.

Početne karakteristike ove populacije uključivale su: medijana starosti 63 godine (42% starosti 65 ili više godina); 61% muškaraca; 72% belaca i 21% Azijata i 34% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 66% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Karakteristike bolesti uključivale su skvamozne (21%) i neskvamozne (70%) ćelije; stadijum IIIA (2%); stadijum IIIB (7%); stadijum IV (91%); stabilne metastaze u mozgu (15%) i incidencu mutacija gena EGFR (8%) ili ALK (1%). Prethodna terapija uključivala je dvojnu terapiju koja je sadržala platinu (100%); pacijenti su primili jednu (69%) odnosno dve ili više (29%) terapijskih linija.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma. Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora. Tabela 18 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti za celu populaciju (TPS ≥ 1%) i za pacijente koji su imali TPS ≥ 50%, dok Slika 15 prikazuje Kaplan-Meier-ovu krivu za OS (TPS ≥ 1%), baziranu na rezultatima završne analize uz medijanu praćenja od 42,6 meseci.

Tabela 18: Odgovor prethodno lečenih pacijenata sa NSCLC-om na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje u studiji KEYNOTE-010

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa docetakselom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

† Na osnovu stratifikovanog log rank testa

‡ Procena strane BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma

§ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

¶ Pacijenti sa odgovorom u toku obuhvataju sve pacijente sa odgovorom koji su u vreme trajanja analize bili živi, nisu doživeli progresiju bolesti, nisu započeli novu anti tumorsku terapiju i nisu bili izgubljeni iz praćenja

Slika 15: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-010 (pacijenti sa PD-L1 ekspresijom TPS  1%, populacija koja je nameravana da bude lečena)

Rezultati za efikasnost bili su slični u grupi lečenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg telesne mase i grupi lečenoj pembrolizumabom u dozi od 10 mg/kg telesne mase. Poređenje između grupa pokazalo je da su rezultati efikasnosti s obzirom na OS bili dosledni nezavisno od starosti uzorka tumora (novi uzorak u odnosu na pohranjeni uzorak).

U analizama podgrupa primećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljavanje u poređenju sa docetakselom kod pacijenata koji nikada nisu pušili ili pacijenata koji su imali tumore sa aktivirajućim mutacijama gena EGFR i koji su primili najmanje hemioterapiju na bazi platine i inhibitor tirozin kinaze; međutim, zbog malog broja pacijenata iz tih podataka se ne mogu doneti konačni zaključci.

Efikasnost i bezbednost pembrolizumaba kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju PD-L1 nisu ustanovljene.

Klasični Hodgkin-ov limfom

KEYNOTE-204: Kontrolisana studija kod pacijenata sa relapsirajućim ili refraktornim klasičnim Hodgkin- ovim limfomom (cHL)

Efikasnost pembrolizumaba se ispitivala u randomizovanoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji KEYNOTE-204 sprovedenoj kod 304 pacijenata sa relapsirajućim ili refraktornim cHL-om. U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa aktivnim neinfektivnim pneumonitisom, alogenim HSCT-om unutar proteklih 5 godina (ili > 5 godina ako je pacijent imao simptome GVHD-a), aktivnom autoimunskom bolešću, medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju ili aktivnom infekcijom koja je zahtevala sistemsku terapiju. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu prethodnog ASCT-a (da naspram ne) i statusa bolesti nakon prve linije lečenja (primarna refraktorna bolest ili relaps bolesti manji od 12 meseci

nakon završetka lečenja ili relaps bolesti 12 ili više meseci nakon završetka lečenja). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje jednog od sledećih protokola:

• Pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje
• Brentuksimab vedotin (BV) u dozi od 1,8 mg/kg telesne mase intravenski svake 3 nedelje.

Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje do pojave neprihvatljive toksičnosti, dokumentovane progresije bolesti ili tokom najviše 35 ciklusa. Trenutno su dostupni ograničeni podaci o trajanju odgovora po završetku lečenja pembrolizumabom nakon 35 ciklusa. Odgovor na lečenje ocenjivao se svakih 12 nedelja, a prva planirana ocena nakon početka studije bila je u 12. nedelji.

Među 304 pacijenata koji su učestvovali u studiji KEYNOTE-204 postojala je podpopulacija koju je činilo 112 pacijenata sa neuspešnom transplantacijom pre uključivanja u studiju i 137 pacijenata koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i koji u trenutku uključivanja u studiju nisu bili pogodni za ASCT. Početne karakteristike tih 249 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 34 godine (11% starosti od 65 ili više godina); 56% muškaraca; 80% belaca i 7% Azijata i 58% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 41% sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Približno 30% pacijenata bilo je refraktorno na hemioterapiju u prvoj liniji lečenja, a ~45% pacijenata prethodno je bilo podvrgnuto ASCT-u.

Najzastupljeniji histološki podtip cHL-a bila je nodularna skleroza (~81%), a približno 21% pacijenata imalo je veliko opterećenje tumorskom masom, njih 28% B simptome, a njih 4% zahvaćenu koštanu srž.

Primarni parametar efikasnosti bio je PFS, dok je sekundarni parametar efikasnosti bio ORR, u oba slučaja prema oceni BICR na osnovu revidiranih kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group, IWG) iz 2007. godine. OS kao dodatni primarni parametar efikasnosti nije se formalno ocenjivao u trenutku sprovođenja analize. U ITT populaciji medijana praćenja za 151 pacijenta lečenog pembrolizumabom iznosila je 24,9 meseci (raspon: 1,8 do 42,0 meseci). U prvobitnoj analizi HR za PFS iznosio je 0,65 (95% CI: 0,48; 0,88), uz jednostranu p-vrednost od 0,0027. ORR je iznosio 66% za pembrolizumab, u poređenju sa 54% za standardno lečenje, uz p-vrednost od 0,0225. U Tabeli 19 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost u navedenoj podpopulaciji. Rezultati za efikasnost u toj podpopulaciji odgovarali su onima opaženima u ITT populaciji. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS u toj podpopulaciji prikazana je na Slici 16.

Tabela 19: Rezultati za efikasnost kod pacijenata sa cHL-om koji su neuspešno lečeni transplantacijom pre uključivanja u studiju ili koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i nisu bili pogodni za ASCT u studiji KEYNOTE-204

* Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potpuni ili parcijalni odgovor

¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Slika 16: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljenje bez progresije bolesti prema lečenim grupama kod pacijenata sa cHL-om koji su neuspešno lečeni transplantacijom pre uključivanja u studiju ili koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i nisu bili pogodni za ASCT u studiji KEYNOTE-204

Lečena grupa Stopa PFS u 12 meseci Stopa PFS u 24 meseci HR (95% CI)

Broj pod rizikom Pembrolizumab:

Brentuksimab Vedotin:

Vreme u mesecima

KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013: Otvorene studije kod pacijenata sa relapsirajućim ili refraktornim cHL

Efikasnost pembrolizumaba ispitivana je u KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013, dve multicentrične, otvorene studije lečenja 241 pacijenta sa cHL-om. U studije su bili uključeni pacijenti koji su neuspešno lečeni ASCT- om i BV-om, koji nisu ispunjavali uslove ze ASCT jer nisu ostvarili potpunu ili delimičnu remisiju uz salvage hemioterapiju i nisu odgovorili na BV, ili koji nisu odgovorili na ASCT i nisu primili BV. Pet pacijenata uključenih u studije nije ispunjavalo uslove za ASCT zbog drugih razloga, ne zbog neuspešnog lečenja salvage hemioterapijom. Obe studije uključivala su pacijente bez obzira na PD-L1 ekspresiju.

Pacijenti sa aktivnim, neinfektivnim pneumonitisom, alogenom transplantacijom u toku prethodnih 5 godina (ili > 5 godina ali sa GVHD), aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju nisu ispunjavali uslove za uključivanje ni u jedno od ove dve studije. Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=210; KEYNOTE-087) ili 10 mg/kg telesne mase svake 2 nedelje (n=31; KEYNOTE-013) do pojave neprihvatljive toksičnosti ili dokazane progresije bolesti.

Početne karakteristike pacijenata uključenih u studiju KEYNOTE-087 bile su: medijana starosti 35 godina (9% starosti 65 ili više godina); 54% muškaraca; 88% belaca; 49% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 51% sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijana broja prethodno primenjenih terapijskih linija za lečenje cHL-a iznosila je 4 (raspon od 1 do 12). Osamdeset i jedan procenat pacijenata bio je refraktoran na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 34% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Šezdeset i jedan procenat pacijenata primio je ASCT, 38% nije ispunjavalo uslove za transplantaciju; 17% prethodno nije primalo brentuksimab vedotin; i 37% pacijenata prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 81% nodularna skleroza, 11% bolest mešovitih ćelija, 4% sa povišenim brojem limfocita i 2% sa smanjenim brojem limfocita.

Početne karakteristike pacijenata uključenih u studiju KEYNOTE-013 bile su: medijana starosti od 32 godine (7% starosti 65 ili više godina); 58% muškaraca; 94% belaca; 45% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 55% sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijana broja prethodno primenjenih terapijskih linija za lečenje cHL-a iznosila je 5 (raspon od 2 do 15). Osamdeset i četiri procenata pacijenata bilo je refraktorno na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 35% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Sedamdeset i četiri procenata pacijenata primilo je ASCT, 26% nije ispunjavalo uslove za transplantaciju i 45% pacijenata prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 97% nodularna skleroza i 3% bolest mešovitih ćelija.

Primarni parametri efikasnosti (ORR i CRR [engl. complete response rate - stopa potpunog odgovora ]) bili su procenjeni od strane BICR u skladu sa revidiranim kriterijumima Međunarodne radne grupe (engl.

International Working Group - IWG) iz 2007. godine. Sekundarni parametri efikasnosti bili su trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovori su se procenjivali svakih 12 nedelja u studiji KEYNOTE-087 odnosno svakih 8 nedelja u studiji KEYNOTE-013, sa prvom planiranom procenom nakon početka studije u 12. nedelji.

Glavni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 20.

Tabela 20: Rezultati efikasnosti u studijama KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013

* Medijana praćenja 62,9 mesec

† Medijana praćenja 52,8 meseci

‡ Procena BICR u skladu sa revidiranim IWG kriterijumima iz 2007. godine na osnovu PET CT snimaka

§ Na osnovu pacijenata (n=150) sa odgovorom prema nezavisnoj proceni

¶ Na osnovu pacijenata (n=18) sa odgovorom prema nezavisnoj proceni

# Na osnovu Kaplan-Meier procene; uključuje 62 pacijenta sa odgovorom od 12 ili više meseci Þ Na osnovu Kaplan-Meier procene; uključuje 7 pacijenata sa odgovorom od 12 ili više meseci ß Na osnovu Kaplan-Meier procene; uključuje 37 pacijenata sa odgovorom od 24 ili više meseci à Na osnovu Kaplan-Meier procene; uključuje 4 pacijenta sa odgovorom od 60 ili više meseci

Efikasnost kod starijih pacijenata

Ukupno 46 pacijenata sa cHL-om starosti ≥ 65 godina je lečeno pembrolizumabom u studijama KEYNOTE- 087, KEYNOTE-013 i KEYNOTE-204. Podaci dobijeni kod ovih pacijenata su nedovoljni da bi se doneo zaključak o efikasnosti pembrolizumaba u ovoj populaciji.

Urotelijalni karcinom

KEYNOTE-045: Kontrolisana studija kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji su prethodno lečeni hemioterapijom koja sadrži platinu

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba procenjivane su u studiji KEYNOTE-045, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj (1:1), kontrolisanoj studiji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod pacijenata kod kojih je bolest napredovala tokom ili nakon hemioterapije koja sadrži platinu. Pacijenti su prethodno morali da prime prvu liniju terapije protokolom koji je sadržao platinu za lokalno uznapredovalu/metastatsku bolest ili kao neoadjuvantno/adjuvantno lečenje, sa rekurencijom/progresijom ≤ 12 meseci nakon završetka terapije. Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=270) ili bilo kog od sledećih hemioterapijskih protokola prema izboru istraživača, koji su se primenjivali intravenski svake 3 nedelje (n=272): paklitaksel 175 mg/m2 (n=84), docetaksel 75 mg/m2 (n=84) ili vinflunin 320 mg/m2 (n=87).

Pacijenti su lečeni pembrolizumabom do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Lečenje je moglo da se nastavi i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema proceni istraživača ostvarena klinička korist. Pacijenti bez progresije bolesti su mogli da primaju terapiju do najviše 24 meseca. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju i pacijenti koji su prethodno primili više od 2 linije sistemske hemioterapije za metastatski urotelijalni karcinom. Pacijenti sa funkcionalnim ECOG statusom 2 morali su da imaju vrednost hemoglobina ≥10 g/dL, nisu smeli da imaju metastaze na jetri i morali su da prime posednju dozu poslednjeg prethodnog hemioterapijskog protokola ≥3 meseca pre uključivanja u studiju.

Procena statusa tumora vršena je 9 nedelja nakon prve doze, zatim svakih 6 nedelja tokom prvih godinu dana, a nakon toga svakih 12 nedelja.

Početne karakteristike 542 pacijenta randomizovana u studiji KEYNOTE-045 bile su: medijana starosti 66 godina (raspon: 26 - 88), 58% bilo je starosti 65 ili više godina; 74% muškaraca; 72% belaca i 23% azijata; 56% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 1 i 1% sa funkcionalnim ECOG statusom 2; 96% sa M1 bolešću i 4% sa bolešću M0. Osamdeset sedam procenata pacijenata je imalo visceralne metastaze, uključujući 34% sa metastazama na jetri. Osamdeset šest procenata pacijenata je imalo primarni tumor u donjem delu urinarnog trakta i 14% je imalo primarni tumor u gornjem delu urinarnog trakta. Petnaest procenata pacijenata je imalo progresiju bolesti nakon prethodne neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja sadrži platinu. Dvadeset jedan procenat pacijenata je primilo 2 prethodna sistemska protokola za metastatsku bolest. Sedamdeset šest procenata pacijenata prethodno je primalo cisplatin, 23% karboplatin, a 1% je lečen drugim protokolima koji su sadržali platinu.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS prema proceni BICR na osnovu RECIST v 1.1. Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR (prema proceni BICR na osnovu RECIST v1.1) i trajanje odgovora. Tabela 21 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti za ITT populaciju u završnoj analizi. Slika 17 prikazuje Kaplan-Meier-ovu krivu za OS na osnovu završne analize. Studija je pokazala statistički značajna poboljšanja OS i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje pembrolizumaba u poređenju sa hemioterapijom. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i hemioterapije u odnosu na PFS.

Tabela 21: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom prethodno lečenih hemioterapijom u studiji KEYNOTE-045

* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

† na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ procenjeno od strane BICR na osnovu RECIST 1.1

§ na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u

¶ na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

# na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Slika 17: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljenje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE- 045 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Broj pacijenata pod rizikom

Vreme u mesecima

U studiji KEYNOTE-045 sprovedena je analiza pacijenata koji su imali PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69%) u poređenju sa hemioterapijom: n= 176 (65%)] ili ≥10 [pembrolizumab: n=74 (27%) u poređenju sa hemioterapijom: n= 90 (33%)] i u grupi lečenoj pembrolizumabom i u onoj koja je primala hemioterapiju (videti Tabelu 22).

Tabela 22: OS prema ekspresiji PD-L1

* Na osnovu završne analize

† Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

Ishodi koje su prijavili pacijenti bili su procenjivani na osnovu upitnika EORTC QLQ-C30 [Upitnik o kvalitetu života (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – Core 30, EORTC QLQ-C30)]. Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom zabeleženo je produženo vreme do pogoršanja opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života prema upitniku EORTC QLQ- C30 u poređenju sa pacijentima koji su primali hemioterapiju prema izboru istraživača (HR: 0,70; 95% CI: 0,55 - 0,90). Tokom 15 nedelja praćenja pacijenti lečeni pembrolizumabom su imali stabilan opšti zdravstveni status/kvalitet života, dok su oni lečeni hemioterapijom po izboru istraživača imali pogoršanje opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života. Ove rezultate treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna studije i zbog toga ih treba razmatrati uz oprez.

KEYNOTE-052: Otvorena studija kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni za hemioterapiju koja sadrži cisplatin

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u studiji KEYNOTE-052, multicentričnoj, otvorenoj studiji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelijalnog karcinoma kod pacijenata koji nisu bili pogodni za hemioterapiju koja sadrži cisplatin. Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Lečenje je moglo da se nastavi i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni istraživača ostvarena klinička korist. Pacijenti bez progresije bolesti su mogli da primaju terapiju do najviše 24 meseca. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju.

Procena statusa tumora vršena je 9 nedelja nakon prve doze, zatim svakih 6 nedelja tokom prvih godinu dana, a nakon toga svakih 12 nedelja.

Početne karakteristike 370 pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni za lečenje hemioterapijom koja sadrži cisplatin bile su: medijana starosti 74 godine (82% bilo je starosti od 65 ili više godina); 77% muškaraca; 89% belaca i 7% azijata. Osamdeset osam procenata (88%) pacijenata je imalo bolest M1, a 12% bolest M0. Osamdeset pet procenata (85%) pacijenata je imalo visceralne metastaze, uključujući 21% sa metastazama na jetri. Razlozi zbog kojih pacijenti nisu bili pogodni za lečenje cisplatinom uključivali su: početni klirens kreatinina < 60 mL/min (50%), funkcionalni ECOG status 2 (32%), funkcionalni ECOG status 2 i početni klirens kreatinina < 60 mL/min (9%) i ostalo (srčana insuficijencija stadijuma III, periferna neuropatija 2. ili višeg stepena i gubitak sluha 2. ili višeg stepena; 9%). Devedeset procenata (90%) pacijenata prethodno nije bilo lečeno, i 10% je prethodno primilo adjuvantnu ili neoadjuvantnu hemioterapiju zasnovanu na platini. Osamdeset jedan procenat (81%) pacijenata je imao primarni tumor u donjem delu urinarnog trakta, i 19% u gornjem delu urinarnog trakta.

Primarni parametar efikasnosti bio je ORR prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1. Sekundarni parametri efikasnosti bili su trajanje odgovora, PFS i OS. Tabela 23 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti za ispitivanu populaciju u finalnoj analizi na osnovu medijane praćenja od 11,4 meseci (raspon: 0,1; 41,2 meseca) za sve pacijente.

Tabela 23: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni za hemioterapiju koja sadrži cisplatin u studiji KEYNOTE-052

* Procenjeno od strane BICR na osnovu RECIST 1.1

† Na osnovu najboljeg odgovora stabilne bolesti ili boljeg ishoda

‡ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u; uključujući 84 pacijenata sa odgovorom od 6 ili više meseci

U studiji KEYNOTE-052 sprovedena je analiza kod pacijenata sa tumorima koji su eksprimirali PD-L1 sa CPS < 10 (n=251; 68%) ili ≥ 10 (n=110; 30%) određenim uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit (videti Tabelu 24).

Tabela 24: ORR i OS prema ekspresiji PD-L1

* BICR koristeći RECIST 1.1

KEYNOTE-361 je randomizovana kontrolisana, otvorena klinička studija faze III u kojoj se ispituje pembrolizumab sa ili bez kombinovane hemioterapije na bazi platine (tj. ili cisplatin ili karboplatin sa gemcitabinom) u poređenju sa hemioterapijom kao prva linija lečenja kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom. Rezultati za pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u studiji KEYNOTE-361 nisu pokazali statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST (HR: 0,78; 95% CI: 0,65; 0,93; p=0,0033), kao ni statistički značajno poboljšanje OS-a (HR: 0,86; 95% CI: 0,72; 1,02; p=0,0407) u odnosu na samo hemioterapiju. Prema unapred određenom hijerarhijskom redosledu testiranja nisu se mogla sprovesti formalna testiranja statističkog značaja za primenu pembrolizumaba naspram hemioterapije. Ključni rezultati za efikasnost monoterapije pembrolizumaba kod pacijenata za koje je ispitivač odabrao karboplatin kao prikladniju hemioterapiju od cisplatina bili su u skladu sa rezultatima studije KEYNOTE-052. Rezultati za efikasnost kod pacijenata kod kojih su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 10 bili su slični onima u celokupnoj populaciji za koju je karboplatin odabran kao najprikladnija hemioterapija. Videti Tabelu 25 i Slike 18 i 19.

Tabela 25: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje ili hemioterapiju kod pacijenata sa prethodno nelečenim urotelijalnim karcinomom za koje je ispitivač odabrao karboplatin kao prikladniju hemioterapiju od cisplatina u studiji KEYNOTE-361

* BICR koristeći RECIST 1.1

† Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Slika 18: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljenje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE- 361 (populacija koja je nameravana da bude lečena, karboplatin kao odabrana hemioterapija)

Slika 19: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljenje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE- 361 (pacijenti sa ekspresijom PD-L1 sa CPS-om ≥ 10, populacija koja je nameravana da bude lečena, karboplatin kao odabrana hemioterapija)

Karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata

KEYNOTE-048: Kontrolisana studija monoterapije i kombinovane terapije kod pacijenata sa HNSCC-om koji prethodno nisu primali terapiju za rekurentnu ili metastatsku bolest

Efikasnost pembrolizumaba ispitivana je u studiji KEYNOTE-048, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa histološki potvrđenim metastatskim ili rekurentnim HNSCC-om usne šupljine, ždrela ili grkljana koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za rekurentnu ili metastatsku bolest i kod kojih se izečenje lokalnim terapijama nije smatralo mogućim. U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa nazofaringealnim karcinomom, pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija tokom 2 godine pre lečenja ni pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (TPS ≥ 50% ili < 50%), HPV statusu (pozitivan ili negativan) i funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od sledećih terapijskih grupa:

• Pembrolizumab 200mg svake 3 nedelje
• Pembrolizumab 200mg svake 3 nedelje, karboplatin PIK 5 mg/mL/min svake 3 nedelje ili cisplatin 100 mg/m2 svake 3 nedelje i 5-FU 1000 mg/m2 na dan tokom 4 uzastopna dana svake 3 nedelje (najviše 6 ciklusa platine i 5-FU)
• Cetuksimab u udarnoj dozi od 400 mg/m2 i zatim u dozi od 250 mg/m2 jedanput nedeljno, karboplatin PIK 5 mg/mL/min svake 3 nedelje ili cisplatin 100 mg/m2 svake 3 nedelje i 5-FU 1000 mg/m2 na dan tokom 4 uzastopna dana svake 3 nedelje (najviše 6 ciklusa platine i 5-FU)

Lečenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca. Primena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane kriterijuma RECIST ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Ocena statusa tumora sprovedena je u 9. nedelji, nakon čega se sprovodila svakih 6 nedelja tokom prvih godinu dana, a zatim svakih 9 nedelja kroz 24 meseca.

Kod 882 pacijenata iz studije KEYNOTE-048, njih 754 (85%) je imalo tumore koji su eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 1, određenim uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Početne karakteristike tih 754 pacijenata uključivale su sedeće: medijana starosti iznosila je 61 godinu (raspon: 20-94), a 36% pacijenata je bilo starosti od 65 ili više godina; 82% muškaraca; 74% belaca i 19% azijata; 61% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 1 i 77% bivših/aktivnih pušača. Karakteristike bolesti su bile sledeće: 21% pacijenata je bilo pozitivno na HPV, a 95% pacijenata je imalo bolest stadijuma IV (21% bolest stadijuma IVa, 6% bolesti stadijuma IVb, a 69% bolest stadijuma IVc).

Primarni parametri efikasnosti su bili OS i PFS (prema proceni BICR na osnovu RECIST 1.1). Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS-a kod svih pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na one koji su primali standardno lečenje (HR: 0,72; 95% CI: 0,60-0,87) i kod pacijenata kojima su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 1 randomizovanih za lečenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali standardno lečenje. Tabele 26 i 27 sažeto prikazuju ključne rezultate za efikasnost za pembrolizumab kod pacijenata kojima su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 1 u studiji KEYNOTE-048 u trenutku završne analize sprovedene nakon medijane praćenja od 13 meseci za pembrolizumab u kombinaciji sa hemioterapijom, odnosno nakon medijane praćenja od 11,5 meseci za monoterapiju pembrolizumabom. Slike 20 i 21 prikazuju Kaplan-Meier-ove krive za OS na osnovu završne analize.

Tabela 26: Rezultati efikasnosti za pembrolizumab plus hemioterapija u studiji KEYNOTE-048 kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS≥1)

* Cetuksimab, platina i 5-FU

† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivni odgovor kao potvrđen potpun ili parcijalan odgovor

¶ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u stratifikovane sa ECOG (0 ili 1), HPV statusom (pozitivan ili negativan) i PD-L1 statusom (izrazito pozitivan ili nije izrazito pozitivan)

Slika 20: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje za pembrolizumab plus hemioterapija u studiji KEYNOTE-048 kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

Tabela 27: Rezultati efikasnosti za monoterapiju pembrolizumabom u studiji KEYNOTE-048 kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuksimab, platina i 5-FU

† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivni odgovor kao potvrđen potpun ili parcijalni odgovor

¶ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u stratifikovane sa ECOG (0 ili 1), HPV statusom (pozitivan ili negativan) i PD-L1 statusom (izrazito pozitivan ili nije izrazito pozitivan)

Slika 21: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje za monoterapiju pembrolizumabom u studiji KEYNOTE-048 kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

U studiji KEYNOTE-048 sprovedena je analiza kod pacijenata čiji su tumori eksprimirali PD-L1 s CPS-om

≥ 20 [pembrolizumab plus hemioterapija: n=126 (49%) naspram standardnog lečenja: n=110 (43%) i monoterapija pembrolizumabom: n=133 (52%) naspram standardnog lečenja: n=122 (48%)] (videti Tabelu 28).

Tabela 28: Rezultati za efikasnost za pembrolizumab plus hemioterapija i monoterapiju pembrolizumabom prema ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 20) u studiji KEYNOTE-048

* Cetuksimab, platina i 5-FU

† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu stratifikovanog Log rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivni odgovor kao potvrđen potpun ili parcijalan odgovor

U studiji KEYNOTE-048 sprovedena je eksploracijska analiza podgrupa kod pacijenata čiji su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 1 do < 20 [pembrolizumab plus hemioterapija: n=116 (45%) naspram standardnog lečenja: n=125 (49%) i monoterapija pembrolizumabom: n=124 (48%) naspram standardnog lečenja: n=133 (52%)] (videti Tabelu 29).

Tabela 29: Rezultati za efikasnost za pembrolizumab plus hemioterapija i monoterapiju pembrolizumabom prema ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 1 do < 20) u studiji KEYNOTE-048

* Cetuksimab, platina i 5-FU

† Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

§ Odgovor: najbolji objektivni odgovor kao potvrđen potpun ili parcijalan odgovor

KEYNOTE-040: Kontrolisana studija kod pacijenata sa HNSCC-om prethodno lečenih hemioterapijom koja sadrži platinu

Bezbednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivani su u KEYNOTE-040, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj, kontrolisanoj studiji lečenja histološki potvrdjenog rekurentnog ili metastatskog HNSCC-a usne šupljine, grkljana ili ždrela kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon primene hemioterapije koja sadrži platinu za rekurentni ili metastatski HNSCC, ili nakon hemioterapije koja sadrži platinu koja se primenjivala kao deo indukcijske, istovremene ili adjuvantne terapije, a koji nisu bili pogodni za lokalnu terapiju sa namerom izlečenja. Pacijenti su bili stratifikovani prema PD-L1 ekspresiji (TPS

≥ 50%), HPV statusu i ECOG statusu, a onda randomizovani (1:1) kako bi primali ili pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=247) ili jednu od 3 standardne terapije (n=248): metotreksat u dozi od 40 mg/m2 jednom nedeljno (n=64), docetaksel u dozi od 75 mg/m2 jednom na svake 3 nedelje (n=99) ili cetuksimab u udarnoj dozi od 400 mg/m2 a zatim u dozi od 250 mg/m2 jednom nedeljno (n=71). Terapija je mogla da se nastavi kod pacijenata i nakon progresije bolesti ukoliko je pacijent bio klinički stabilan i ukoliko je prema proceni istraživača ostvarena klinička korist. U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa nazofaringealnim karcinomom, aktivnom autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine lečenja, medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju, ili koji su prethodno lečeni sa 3 ili više sistemskih režima za rekurentni i/ili metastatski HNSCC. Procena statusa tumora vršena je u 9. nedelji, nakon toga svakih 6 nedelja do 52. nedelje, a zatim svakih 9 nedelja do 24. meseca.

Od 495 pacijenata uključenih u studiju KEYNOTE-040, 129 (26%) pacijenata imalo je tumore koji eksprimiraju PD-L1 uz TPS ≥ 50% na osnovu seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Početne karakteristike kod 129 pacijenata bile su: medijana starosti 62 godine (40% starosti 65 ili više godina); 81% muškaraca; 78%

belaca, 11% azijata, 2% pacijenata crne rase; 23% sa funkcionalnim ECOG statusom 0, 77% sa funkcionalnim ECOG statusom 1 i 19% sa HPV pozitivnim tumorima. Šezdeset i sedam procenata (67%) pacijenata imalo je bolest u stadijumu M1, a većina je imala bolest IV stadijuma (stadijum IV 32%, stadijum IVa 14%, stadijum IVb 4% i stadijum IVc 44%). Šesnaest procenata (16%) je imalo progresiju bolesti nakon neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja sadrži platinu, a 84% pacijenata je ranije primilo 1-2 sistemska režima lečenja za metastatsku bolest.

Primarni parametar efikasnosti bio je OS u populaciji koja je nameravana da bude lečena (ITT). Inicijalnom analizom dobijen je HR za OS od 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) uz jednostranu p-vrednost od 0,0316. Medijana OS za pembrolizumab iznosila je 8,4 meseca u poređenju sa 7,1 mesecom za stadardno lečenje. U Tabeli 30

sažeto su prikazani ključni parametri efikasnosti za TPS ≥ 50% populaciju. Kaplan-Meier-ova kriva za OS za populaciju TPS ≥50% prikazana je na Slici 22.

Tabela 30: Efikasnost pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata sa TPS ≥ 50% prethodno lečenih hemioterapijom koja sadrži platinu u studiji KEYNOTE-040

* Metotreksat, docetaksel, ili cetuksimab

† Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa standardnom terapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Jednostrana p-vrednost na osnovu Log rank testa

§ Procena BICR na osnovu RECIST 1.1

¶ Na osnovu metode po Miettinen-u i Nurminen-u

# Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili parcijalnim odgovorom

Þ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

Slika 22: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-040, pacijenti sa PD-L1 ekspresijom (TPS ≥ 50%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Broj pod rizikom Pembrolizumab:

Standardna terapija

0 5 10 15 20 25

Vreme u mesecima

64 49 35 19 7 1

65 38 22 9 2 0

Karcinom bubrežnih ćelija

KEYNOTE-426: Kontrolisana studija kombinovane terapije sa aksitinibom kod prethodno nelečenih pacijenata sa RCC-om

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa aksitinibom ispitivana je u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji KEYNOTE-426, koje se sprovodilo kod pacijenata sa uznapredovalim RCC-om sa bistrom ćelijskom komponentom, nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD- L1 i kategorijama rizičnih grupa prema kriterijumima Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC). U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju.

Randomizacija je bila podeljena prema kategorijama rizika (nizak naspram umerenog naspram visokog) i prema geografskom području (Severna Amerika naspram Zapadne Evrope naspram "ostatka sveta").

Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u jednu od sledećih terapiskih grupa:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje u kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg peroralno dvaput na dan. Kod pacijenata koji su podnosili lečenje aksitinibom u dozi od 5 mg dvaput na dan tokom 2 uzastopna ciklusa lečenja (tj. 6 nedelja) bez neželjenih reakcija

> 2.stepena povezanih sa aksitinibom i uz dobro kontrolisani krvni pritisak od ≤ 150/90 mmHg, bilo je dopušteno povećanje doze aksitiniba na 7 mg dvaput na dan. Povećanje doze aksitiniba na 10 mg dvaput na dan bilo je dopušteno prema istim kriterijumima. Primena aksitiniba mogla se privremeno prekinuti ili se njegova doza mogla smanjiti na 3 mg dvaput na dan, a nakon toga i na 2 mg dvaput na dan radi zbrinjavanja toksičnosti.

• sunitinib u dozi od 50 mg jedanput na dan peroralno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila 2- nedeljna pauza u lečenju.

Lečenje pembrolizumabom i aksitinibom nastavilo se do progresije bolesti na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma koju je utvrdilo BICR ili potvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili, u slučaju pembrolizumaba, tokom najviše 24 meseca. Primena pembrolizumaba i aksitiniba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane kriterijumima RECIST ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Procena statusa tumora se radila na početku studije, 12 nedelja nakon randomizacije, zatim svakih 6 nedelja do 54. nedelja, a nakon toga svakih 12 nedelja.

Ukupno je randomizovano 861 pacijenata. Značajne karakteristike ispitivane populacije su bile sledeće: medijana starosti iznosila je 62 godina (raspon: 26 do 90); 38% pacijenata bilo je starosti od 65 ili više godina; 73% muškaraca; 79% belaca i 16% azijata; 80% pacijenata imalo je funkcionalni status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) 90-100, a njih 20% imalo je KPS 70-80; prema IMDC kriterijumima 31% pacijenata pripadalo je kategoriji niskog rizika, 56% kategoriji umerenog rizika, a njih 13% kategoriji visokog rizika.

Primarni parametri efikasnosti su bili OS i PFS (prema oceni BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma). Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora prema oceni BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma. Prema unapred određenoj interim analizi, studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS-a (HR 0,53; 95% CI 0,38, 0,74; p-vrednost = 0,00005) i PFS-a (HR 0,69; 95% CI 0,56, 0,84; p-vrednost

= 0,00012) kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u kombinovanoj terapiji u odnosu na one koji su primali sunitinib. Tabela 31 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti, a na slikama 23 i 24 prikazane su Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS bazirane na završnoj analizi uz medijanu praćenja od 37,7 meseci.

Tabela 31: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-426

* Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

† Nominalna p-vrednost na osnovu stratifikovanog Log rank testa

‡ Procena strane nezavisne centralne komisije BICR na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma

§ Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim kompletnim ili parcijalnim odgovorom

¶ Nominalna p-vrednost na osnovu Miettinen-ove i Nurminen-ove metode podeljene prema grupama rizika na osnovu IMDC kriterijuma i prema geografskom području. U unapred određenoj interim analizi ORR-a (medijana praćenja od 12,8 meseci), postignuta je statistički značajna superiornost za ORR uz pembrolizumab u kombinaciji s aksitinibom u odnosu na sunitinib, p-vrednost < 0,0001

# Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u ND = nije dostupno

Slika 23: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema terapijskoj grupi u studiji KEYNOTE-426 (populacija koja je nameravana da bude lečena)*

Slika 24: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema terapijskim grupama u studiji KEYNOTE-426 (populacija koja je nameravana da bude lečena)*

U studiji KEYNOTE-426 sprovedene su analize podgrupa kod pacijenata koji su imali CPS za PD-L1 ≥1 [kombinacija pembrolizumab/aksitinib: n=243 (56%) naspram sunitiniba: n=254 (59%)], i kod pacijenata koji su imali CPS za PD-L1 < 1 [kombinacija pembrolizumab/aksitinib: n=167 (39%) naspram sunitiniba: n=158 (37%)]. Povoljan efekat na OS i PFS uočen je nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1.

Studija KEYNOTE-426 nije imala statističku snagu za ocenu efikasnosti u pojedinačnim podgrupama.

U unapred određenoj interim analizi, prema kategorijama rizika na osnovu IMDC kriterijuma, odnos hazarda (HR) za OS za pacijente randomizovane u grupu lečenu pembrolizumabom u kombinovanoj terapiji u odnosu na sunitinib u grupi s kategorijom niskog rizika iznosio je 0,64 (95% CI 0,24; 1,68), za grupu s kategorijom umerenog rizika HR za OS bio je 0,53 (95% CI 0,35; 0,82), dok je za grupu s kategorijom visokog rizika HR za OS bio 0,43 (95% CI 0,23; 0,81). HR za PFS (95% CI) za grupu s kategorijom niskog rizika iznosio je 0,81 (0,53; 1,24), za grupu s kategorijom umerenog rizika 0,69 (0,53; 0,90), a za grupu s kategorijom visokog rizika 0,58 (0,35; 0,94). Razlika u ORR-u (95% CI) za grupu s kategorijom niskog rizika iznosila je 17,0% (5,3; 28,4), za grupu s kategorijom umerenog rizika 25,5% (16,7; 33,9), a za grupu s kategorijom visokog rizika 31,5% (15,7; 46,2).

U Tabeli 32 sažeto su prikazani parametri efikasnosti prema kategorijama rizika na osnovu IMDC kriterijuma prema završnoj analizi OS-a uz medijanu praćenja od 37,7 meseci.

Tabela 32: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-426 prema kategorijama rizika na osnovu IMDC kriterijuma

* n (%) za kategorije niskog, umerenog i visokog rizika za pembrolizumab/aksitinib u odnosu na sunitinib iznosio je: 138 (32%) u odnosu na 131 (31%); 238 (55%) u odnosu na 246 (57%); odnosno 56 (13%) u odnosu na 52 (12%)

KEYNOTE-581: Kontrolisana studija kombinovane terapije sa lenvatinibom kod prethodno nelečenih pacijenata sa RCC-om

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa lenvatinibom ispitivana je u multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji KEYNOTE-581, sprovedenoj kod 1069 pacijenata sa uznapredovalim RCC-om sa svetloćelijskom komponentom, uključujući druge histološke karakteristike kao što su sarkomatoidna i papilarna komponenta, lečenih u prvoj liniji. Pacijenti su se uključivali u studiju nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1. U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema geografskom području (Severna Amerika naspram Zapadne Evrope naspram "ostatka sveta") i prognostičkim grupama prema kriterijumima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) (nizak naspram umerenog naspram visokog rizika).

Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u jednu od sledećih terapijskih grupa:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje do 24 meseca u kombinaciji sa lenvatinibom u dozi od 20 mg peroralno jednom dnevno
• lenvatinib u dozi od 18 mg peroralno jednom dnevno u kombinaciji sa everolimusom u dozi od 5 mg peroralno jednom dnevno
• sunitinib u dozi od 50 mg peroralno jednom dnevno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledila 2 nedeljna pauza u terapiji.

Lečenje se nastavilo do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti koju je utvrdio ispitivač i potvrdio BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Primena pembrolizumaba i lenvatiniba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane kriterijumom RECIST ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Lečenje pembrolizumabom trajalo je najviše

24 meseca; međutim, lečenje lenvatinibom moglo se nastaviti i nakon 24 meseca. Procena statusa tumora sprovodila se na početku studije, a zatim svakih 8 nedelja.

U ispitivanoj populaciji (355 pacijenata u grupi lečenoj pembrolizumabom i lenvatinibom i 357 u grupi lečenoj sunitinibom) početne karakteristike su bile sledeće: medijana starosti iznosla je 62 godine (raspon: 29 do 88 godina); 41% pacijenata bilo je starosti od 65 ili više godina; 74% muškaraca; 75% belaca,

21% Azijata, 1% crnaca i 2% pripadnika drugih rasa; 17% pacijenata imalo je početni KPS 70-80, a njih 83% imalo je KPS 90-100; prema IMDC kategorijama rizika, 33% pacijenata pripadalo je kategoriji niskog rizika, 56% kategoriji umerenog rizika, a njih 10% kategoriji visokog rizika, dok je prema MSKCC prognostičkim kriterijumima 27% pacijenata bilo u grupi niskog rizika, 64% u grupi umerenog rizika, a njih 9% u grupi visokog rizika. Metastatsku bolest imalo je 99% pacijenata, a lokalno uznapredovalu bolest

njih 1%. Česta metastatska mesta kod pacijenata bila su pluća (69%), limfni čvorovi (46%) i kosti (26%).

Primarni parametar efikasnosti bio je PFS prema proceni BICR oceni na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Ključni sekundarni parametri efikasnosti uključivali su OS i ORR. Studija je pokazala statistički značajna poboljšanja PFS-a, OS-a i ORR-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u kombinaciji sa lenvatinibom u odnosu na one koji su primali sunitinib. Medijana praćenja preživljavanja iznosila je 26,5 meseci. Medijana praćenja terapije pembrolizumabom i lenvatinibom iznosila je 17,0 meseci. Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-581 sažeto su prikazani u Tabeli 33 i na Slikama 25 i 26.

Rezultati za PFS bili su dosledni u svim unapred specifičnim podgrupama, prognostičkim grupama prema MSKCC kriterijumima i grupama prema statusu tumorske ekspresije PD-L1. Rezultati za efikasnost prema prognostičkim grupama na osnovu MSKCC kriterijuma sažeto su prikazani u Tabeli 34.

Tabela 33: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-581

* Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzurisanje za novu antitumorsku terapiju.

Rezultati za PFS sa cenzurisanjem i bez cenzurisanja za novu antitumorsku terapiju bili su dosledni.

† Na osnovu stratificiranog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Dvostrana, na osnovu stratificiranog log-rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen kompletan ili parcijalni odgovor

¶ Nominalna dvostrana p-vrednosti na osnovu stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszel- ovog (CMH) testa. U ranijoj unapred određenoj završnoj analizi ORR-a (uz medijanu praćenja od 17,3 meseca) postignuta je statistički značajna superiornost za ORR uz pembrolizumab plus lenvatinib u odnosu na sunitinib (odnos izgleda: 3,84 [95% CI: 2,81; 5,26], p-vrednosti < 0,0001).

# Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u ND = nije dostignuto

Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena da uzme u obzir nadnadne terapije.

Slika 25: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema terapijskim grupama u studiji KEYNOTE-581

Lečena grupa Stopa PFS-a u 12. m. Stopa PFS-a u 18. m. HR (95% CI) p-vrednost

Vreme u mesecima

Broj pacijenta pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib:

Sunitinib:

Ažurirana analiza OS-a napravljena je kada je medijana praćenja preživljavanja pacijenata koji su primali pembrolizumab i lenvatinib ili sunitinib bila 33,4 meseca. Hazard ratio iznosio je 0,72 (95% CI: 0,55; 0,93), uz 105/355 (30%) smrtnih ishoda u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i 122/357 (34%) smrtnih ishoda u grupi na terapiji sunitinibom. Ova ažurirana analiza OS-a nije bila prilagođena da uzme u obzir naknadne terapije.

Slika 26: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema terapijskim grupama u studiji KEYNOTE-581

Lečena grupa Stopa OS-a u 12. m. Stopa OS-a u 24. m. HR (95% CI) Pembrolizumab + lenvatinib 91% 80% 0,72 (0,55; 0,93)

Sunitinib 80% 70%

Vreme u mesecima

Broj pacijenata pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib:

Sunitinib:

Studija KEYNOTE-581 nije imala statističku snagu za ocenu efikasnosti u pojedinačnim podgrupama. Tabela 34 sažeto prikazuje parametre efikasnosti u prognostičkim grupama na osnovu MSKCC kriterijuma iz unapred određene primarne analize i ažurirane analize OS-a.

Tabela 34: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-581 prema prognostičkim grupama na osnovu MSKCC kriterijuma

* Medijana praćenja: 26,5 meseci (završni datum prikupljanja podataka 28. avgust 2020.)

† Tumačenje HR-a ograničeno je zbog malog broja događaja (24/193 odnosno 34/193)

‡ Medijana praćenja: 33,4 meseca (završni datum prikupljanja podataka 31. mart 2021.)

KEYNOTE-564: Placebom kontrolisana studija adjuvantnog lečenja pacijenata podvrgnutih resekciji RCC-a Efikasnost pembrolizumaba kao adjuvantne terapije za RCC ispitivana je u studiji KEYNOTE-564, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 994 pacijenta sa povećanim rizikom od recidiva, koji se definisao kao umereno visok ili visok rizik ili stadijuma M1 bez znakova bolesti (engl. no evidence of disease, NED). Kategorija umereno visokog rizika uključivala je: stadijum pT2 i gradus 4 ili sarkomatoidne karakteristike; stadijum pT3 i bilo koji gradus bez zahvaćenosti limfnih čvorova (N0) ili udaljenih metastaza (M0). Kategorija visokog rizika uključivala je: stadijum pT4, bilo koji gradus, N0 i M0; bilo koji stadijum pT, bilo koji gradus uz zahvaćenost limfnih čvorova i M0. Kategorija M1 NED uključivala je pacijente sa metastatskom bolešću koji su bili podvrgnuti potpunoj resekciji primarnih i metastatskih lezija. Kod pacijenata je morala biti učinjena delimična nefroprotektivna ili radikalna potpuna nefrektomija (i potpuna resekcija solidnih, izolovanih metastatskih lezija mekog tkiva kod učesnika sa stadijumom M1 NED) uz negativne resekcijske rubove ≥ 4 nedelje pre skrininga. U studiji nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Pacijenti sa RCC-om sa svetloćelijskom komponentom bili su randomizovani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje (n=496) ili placeba (n=498) tokom najviše godinu dana, do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana prema metastatskom statusu (M0, M1 NED), a grupa sa statusom M0 dodatno je stratifikovana prema funkcionalnom ECOG statusu (0, 1) i geografskom području (SAD, ostalo). Počevši od randomizacije, snimanja su se sprovodila svakih 12 nedelja tokom prve 2 godine, zatim svakih 16 nedelja od

3. do 5. godine, a nakon toga svake 24 nedelje godišnje.

Početne karakteristike među 994 pacijenta bile su sledeće: medijana starosti od 60 godina (raspon: 25 – 84), 33% bilo je starosti od 65 ili više godina, 71% muškaraca i 85% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 15% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Njih 94% imalo je N0; 83% nije imalo sarkomatoidne karakteristike; 86% imalo je stadijum pT2 i gradus 4 ili sarkomatoidne karakteristike ili stadijum pT3; 8% imalo je stadijum pT4 ili zahvaćenost limfnih čvorova; a 6% imalo je stadijum M1 NED.

Početne i demografske karkateristike u načelu su bile usporedive između grupe koja je primala pembrolizumab i one koja je primala placebo.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema oceni ispitivača. Ključni sekundarni parametar efikasnosti bio je OS. U unapred definisanoj interim analizi nakon medijane praćenja od 23,9 meseci, studija je pokazala statistički značajno poboljšanje DFS-a (HR: 0,68; 95% CI: 0,53; 0,87; p-vrednost = 0,0010) kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ažurirani rezultati za efikanost nakon medijane praćenja od 29,7 meseci sažeto su prikazani u Tabeli 35 i na Slici 27.

Tabela 35: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-564

* Na osnovu stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

† Nominalna p-vrednost na osnovu stratificiranog log-rank testa ND = nije dostignuto

Slika 27: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez znakova bolesti prema lečenim grupama u studiji KEYNOTE-564 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

U vreme ažurirane analize, hazardani odnos za DFS (95% CI) iznosio je 0,68 (0,52; 0,89) u podgrupi pacijenata sa stadijumom M0 i umereno visokim rizikom od recidiva, 0,60 (0,33; 1,10) u podgrupi pacijenata sa stadijumom M0 i visokim rizikom od recidiva i 0,28 (0,12; 0,66) u podgrupi pacijenata sa stadijumom M1 NED. Rezultati za OS još nisu bili zreli uz 23 smrtna slučaja među 496 pacijenata u grupi lečenoj pembrolizumabom i 43 smrtna slučaja među 498 pacijenata u grupi koja je primala placebo.

MSI-H ili dMMR kanceri Kolorektalni kancer

KEYNOTE-177: Kontrolisana studija kod pacijenata sa MSI-H ili dMMR CRC-om koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest

Efikasnost pembrolizumaba ispitivana je u KEYNOTE-177, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa prethodno nelečenim metastatskim MSI- H ili dMMR CRC-om. Status tumora određen je lokalno upotrebom testa lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) za MSI ili ICH pretrage za MMR. Pacijenti sa autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju nisu bili pogodni.

Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje ili bilo kojeg od sledećih hemioterapijskih protokola prema izboru ispitivača, koji su primenjivani intravenski svake 2 nedelje:

• mFOLFOX6 (oksaliplatin, leukovorin i FU) ili mFOLFOX6 u kombinaciji sa ili bevacizumabom ili cetuksimabom: oksaliplatin 85 mg/m2, leukovorin 400 mg/m2 (ili levoleukovorin 200 mg/m2), i FU

400 mg/m2 bolus 1. dana, onda FU 2400 mg/m2 kroz 46-48 sati. Bevacizumab 5 mg/kg telesne mase

1. dana ili cetuksimab 400 mg/m2 prvom infuzijom, onda 250 mg/m2 nedeljno.

• FOLFIRI (irinotekan, leukovorin i FU) ili FOLFIRI u kombinaciji sa ili bevacizumabom ili cetuksimabom: irinotekan 180 mg/m2, leukovorin 400 mg/m2 (ili levoleukovorin 200 mg/m2), i FU 400 mg/m2 bolus 1. dana, onda FU 2400 mg/m2 kroz 46-48 sati. Bevacizumab 5 mg/kg telesne mase

1. dana ili cetuksimab 400 mg/m2 prvom infuzijom, onda 250 mg/m2 nedeljno.

Lečenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti na osnovu RECIST 1.1 kriterijuma koju je utvrdio ispitivač ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Pacijente lečene pembrolizumabom bez progresije bolesti je bilo moguće lečiti do najviše 24 meseca. Procena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja. Pacijentima randomizovanim za hemioterapiju koji su doživeli progresiju bolesti ponuđeno je lečenje pembrolizumabom.

Ukupno je 307 pacijenta bilo uključeno i randomizovano za primanje pembrolizumaba (n=153) ili hemioterapije (n=154). Početne karakteristike tih pacijenata bile su sedeće: medijana starosti 63 godine (raspon: 24-93), a 47% pacijenata bilo je starosti od 65 ili više godina; 50% muškaraca; 75% belaca i 16% Azijata; 52% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 48% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Status mutacije: 25% sa mutacijom BRAF V600E, 24% sa mutacijom KRAS/NRAS. Od 143 pacijenata koji su primali hemioterapiju, 56% je primalo mFOLFOX6 u kombinaciji sa ili bez bevacizumaba ili cetuksimaba, a 44% je primalo FOLFIRI u kombinaciji sa ili bez bevacizumaba ili cetuksimaba.

Primarni parametri efikasnosti su bili PFS, prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma,i OS. Sekundarni parametri efikasnosti su bili ORR i trajanje odgovora. U unapred određenoj završnoj analizi PFS-a studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS-a (HR: 0,60; 95% CI: 0,45; 0,80; p vrednost: 0,0002) kod pacijenata randomizovanih za primanje pembrolizumaba u odnosu na one koji su primali hemioterapiju. Nije primećena statistički značajna razlika između pembrolizumaba i hemioterapije u završnoj analizi OS-a, u kojoj je 60% pacijenata koji su bili randomizovani za primanje hemioterapije naknadno prešlo na lečenje inhibitorima PD-1/PD-L1, uključujući pembrolizumab. Tabela 36 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti završne analize za PFS i interim analize za OS sa medijanom praćenja od od 38,1 meseci (raspon: 0,2 do 58,7 meseca). Kaplan-Meier-ove krive za PFS i OS prikazane su na Slikama 28 i 29..

Tabela 36: Rezultati efikasnosti za studiju KEYNOTE-177

* Uz dodatnih 12 meseci praćenja nakon unapred određene završne analize PFS-a.

† Na osnovu Cox-ovog regresijskog modela

‡ p-vrednost je nominalna

§ Nije statistički značajno nakon prilagođavanja za multiplicitet

¶ Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u ND = nije dostignuto

Slika 28: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema terapijskim grupama u studiji KEYNOTE-177 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

Slika 29: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema terapijskoj grupi u studiji KEYNOTE-177 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

* Nije statistički značajno nakon prilogađavanja za multiplicitet

KEYNOTE-164: Otvorena studija kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR CRC- om koji su primili prethodnu terapiju

Efikasnost pembrolizumaba ispitivala se u KEYNOTE-164, multicentričnoj, nerandomizovanoj, otvorenoj studiji faze II s više kohorti, sprovedenom kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR CRC-om koji je uznapredovao nakon prethodne terapije bazirane na fluoropirimidinu u kombinaciji s irinotekanom i/ili oksaliplatinom.

Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znake progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti lečenje do potvrde progresije bolesti. Pacijenti bez progresije bolesti primali su terapiju do 24 meseca (do 35 ciklusa). Procena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja.

Početne karakteristike među 124 pacijenta uključena u studiju KEYNOTE-164 bile su sledeće:

medijana starosti 56 godina (35% starosti 65 ili više godina); 56% muškaraca; 68% belaca i 27% Azijata; 41% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 59% s funkcionalnim ECOG statusom 1. Dvanaest posto (12%) pacijenata imalo je mutacije u genu BRAF, a njih 36% mutacije u genu RAS; status mutacija

gena BRAF i RAS nije bio utvrđen u 39% odnosno 34% pacijenata. Devedeset i sedam posto (97%) pacijenata imalo je bolest stadijuma M1, a 3% bolest stadijuma M0 (lokalno uznapredovala, neresektabilna). Sedamdeset i šest posto (76%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja.

Primarni parametar efikasnosti bio je ORR prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarni parametri efikasnosti bili su trajanje odgovora, PFS i OS. Medijana praćenja iznosila je 37,3 meseca (raspon: 0,1 - 65,2). Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 37.

Tabela 37: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-164

* Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili delimičnim odgovorom

# Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

+ Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka poslednje procene bolesti ND = nije dostignuto

Objektivni odgovori su uočeni nezavisno o statusu mutacija u genu BRAF ili RAS.

Drugi kanceri osim kolorektalnog kancera

KEYNOTE-158: Otvorena studija kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR kancerom endometrijuma, želuca, tankog creva ili bilijarnog trakta koji su primili prethodnu

terapiju

Efikasnost pembrolizumaba ispitivala se u 355 pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim MSI-H ili dMMR solidnim tumorima osim CRC-a uključenih u multicentričnu, nerandomizovanu, otvorenu studiju faze II (KEYNOTE-158), uključujući pacijente sa kancerom endometrijuma, želuca, tankog creva ili bilijarnog trakta. Status tumora određen je prospektivno upotrebom PCR testa za MSI odnosno IHC ispitivanje za MMR.

Pacijenti su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svake 3 nedelje do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znake progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave lečenje do potvrde progresije bolesti. Pacijenti bez progresije bolesti primali su lečenje do 24 meseca (do 35 ciklusa). Procena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja tokom prve godine, a zatim svakih 12 nedelja.

Početne karakteristike među 83 pacijenta sa kancerom endometrijuma bile su: medijana starosti 64 godine (raspon: 42 - 86), uz 46% starosti od 65 ili više godina; 84% belaca, 6% Azijata i 4% crnaca; te funkcionalni ECOG status 0 (46%) ili 1 (54%). Devedeset i osam posto (98%) pacijenata imalo je bolest stadijuma M1, a 2% bolest stadijuma M0. Četrdeset i sedam posto (47%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja.

Početne karakteristike kod 51 pacijenta sa kancerom želuca bile su: medijana starosti 67 godina (raspon: 41 - 89), uz 57% starosti od 65 ili više godina; 65% muškaraca; 63% belaca, 28% Azijata; te funkcionalni ECOG status 0 (45%) i 1 (55%). Svi pacijenti su imali bolest stadijuma M1. Četrdeset i pet posto (45%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja.

Početne karakteristike među 27 pacijenata s kancerom tankog creva bile su: medijana starosti 58 godina (raspon: 21 - 77), uz 33% starosti od 65 ili više godina; 63% muškaraca; 81% belaca, 11% Azijata; te funkcionalni ECOG status 0 (56%) i 1 (44%). Devedeset i šest posto (96%) pacijenata imalo je bolest

stadijuma M1, a 4% bolest stadijuma M0. Trideset i sedam posto (37%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja. Histološki tip tumora kod svih pacijenata je bio adenokarcinom.

Početne karakteristike među 22 pacijenta sa kancerom bilijarnog trakta bile su: medijana starosti 61 godina (raspon: 40 - 77), uz 41% starosti 65 ili više godina; 73% muškaraca; 91% belaca, 9% Azijata; funkcionalni ECOG status 0 (45%) i 1 (55%). Osamdeset i dva posto (82%) pacijenata imalo je bolest stadijuma M1, a 18% bolest stadijuma M0. Četrdeset i jedan posto (41%) pacijenata primilo je 2 ili više prethodnih linija lečenja.

Primarni parametar efikasnosti bio je ORR prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarni parametri efikasnosti bili su trajanje odgovora, PFS i OS. Medijana praćenja iznosila je 21,9 meseci (raspon: 1,5 - 64,0) za kancerom endometrijuma, 13,9 meseci (raspon: 1,1 - 66,9) za karcinom želuca, 29,1 mesec (4,2 - 67,7) za kancer tankog ceva, te 19,4 meseca (raspon: 1,1 - 60,8) za karcinom bilijarnog trakta.

Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 38.

Tabela 38: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-158

* Na osnovu pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili delomičnim odgovorom # Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

+ Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka poslednje procene bolesti ND = nije dostignut

Karcinom jednjaka

KEYNOTE-590: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod prethodno nelečenih pacijenata sa karcinomom jednjaka

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterpaijom ispitivala se u multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji KEYNOTE-590, sprovedenoj kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim karcinomom jednjaka ili karcinomom gastroezofagealnog spoja (tipa I prema Siewertovoj klasifikaciji). U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću, medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju ili sa potvrđenim HER-2 pozitivnim adenokarcinomom gastroezofagealnog spoja. Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkom podtipu tumora (karcinom skvamoznih ćelija naspram adenokarcinoma), geografskoj regiji (Azija naspram ostatka sveta) i funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1).

Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u jednu od sledećih lečenih grupa:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 80 mg/m2 i.v. 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa tokom najviše šest ciklusa i 5-FU u dozi od 800 mg/m2 i.v. na dan od 1. do 5. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa ili u skladu sa lokalnim standardom za primenu 5-FU.
• placebo 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa u kombinaciji sa cisplatinom u dozi od 80 mg/m2 i.v. 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa tokom najviše šest ciklusa i 5-FU u dozi od 800 mg/m2 i.v. na dan od 1. do 5. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa ili u skladu sa lokalnim standardom za primenu 5-FU.

Lečenje pembrolizumabom ili hemioterapijom nastavilo se do pojave neprihvatljive toksičnosti, progresije bolesti ili tokom najviše 24 meseca. Ako su bili klinički stabilni, pacijenti randomizovani za primanje pembrolizumaba mogli su da nastave lečenje i nakon prve progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST sve dok prvi radiološki dokazi progresije bolesti nisu potvrđeni ponovljenim snimanjem nakon najmanje 4 nedelje. Procena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedelja.

Od 749 pacijenata uključenih u studiji KEYNOTE-590, 383 (51%) pacijenata su imali tumore koji su eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥ 10, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Početne karakteristike tih 383 pacijenata bile su sledeće: medijana starosti 63 godine (raspon: 28 do 89), 41% pacijenata starosti od 65 ili više godina; 82% muškaraca; 34% belaca i 56% Azijata; 43% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 57% sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Devedeset tri posto (93%) pacijenata imalo je bolest stadijuma M1. Prema histološkom podtipu tumora, 75% pacijenata je imalo karcinom skvamoznih ćelija, a njih 25% adenokarcinom.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS prema oceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija, pacijenata sa CPS-om ≥ 10 i svih pacijenata. Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a u svim unapred određenim ispitivanim populacijama. Kod svih pacijenata randomizovanih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na one lečene samo hemioterpijom HR za OS je iznosio 0,73 (95% CI: 0,62-0,86), dok je HR za PFS iznosio 0,65 (95% CI: 0,55-0,76). Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora prema proceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Tabela 39 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti prema unapred određenoj analizi kod pacijenata iz studije KEYNOTE-590 čiji su tumori eksprimirali PD-L1 sa CPS-om ≥10, koja je provedena nakon medijana praćenja od 13,5 meseci (raspon: 0,5 do 32,7 meseci). Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS prikazane su na Slikama 30 i 31.

Tabela 39: Rezultati za efikasnost pembrolizumaba plus hemioterapija kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz studije KEYNOTE-590

*Cisplatin i 5-FU

†Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

‡Na osnovu stratificiranog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda

§Jednostrana p-vrednost na osnovu log-rank testa stratificiranog prema geografskoj regiji (Azija naspram ostatka sveta), histološkom podtipu tumora (adenokarcinom naspram karcinoma skvamoznih ćelija) i funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1)

¶Prema oceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST 1.1

#Jednostrana p-vrednost za testiranje. H0: razlika u % = 0 naspram H1: razlika u % > 0

ÞNajbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili parcijalan odgovor

U studiju KEYNOTE-590 bila su uključena ukupno 32 pacijenta starosti ≥ 75 godina sa ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 (18 u grupi lečenih pembrolizumabom u kombinovanoj terapiji i 14 u kontrolnoj grupi). Podaci o efikasnosti pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u toj populaciji pacijenata su previše ograničeni.

Slika 30: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljenje prema lečenoj grupi kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz studije KEYNOTE-590

Slika 31: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljenje bez progresije bolesti prema lečenoj grupi kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz studije KEYNOTE-590

Trostruko negativan kancer dojke

KEYNOTE-522: Kontrolisana studija neoadjuvantnog i adjuvantnog lečenja pacijenata sa lokalno uznapredovalim, upalnim ili ranim trostruko negativnim kancerom dojke s visokim rizikom od recidiva Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom za neoadjuvantno lečenje, a zatim u monoterapiji za adjuvantno lečenje nakon hirurškog zahvata ispitivala se u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebom kontroliranoj studiji KEYNOTE-522. Ako je to bilo indikovano, pacijenti su pre adjuvantne terapije pembrolizumabom ili placebom ili istovremeno sa njom primali i adjuvantnu radioterapiju. Glavni ključni kriterijumi za ovu studiju bili su lokalno uznapredovali, upalni ili rani TNBC s visokim rizikom od recidiva (tumor > 1 cm, ali promera ≤ 2 cm i zahvaćenost limfnih čvorova ili tumor promera > 2 cm nezavisno od zahvaćenosti limfnih čvorova), nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD- L1. U studiji nisu mogli učestvovati pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine pre lečenja, ni pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova (pozitivan naspram negativnog), veličini tumora (T1/T2 naspram T3/T4) i odabranom režimu primene karboplatina (svake 3 nedelje naspram svake nedelje). Pacijenti su bili randomizovani (2:1) za primanje pembrolizumaba ili placeba intravenskom infuzijom:

• Četiri ciklusa neoadjuvantne primene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje ili placeba, koji su se primenjivali 1. dana 1. - 4. ciklusa lečenja u kombinaciji sa sledećim lekovima:
• Karboplatinom
• PIK 5 mg/mL/min svake 3 nedelje, i to 1. dana 1. - 4. ciklusa lečenja ili PIK 1,5

mg/mL/min svake nedelje, i to 1, 8. i 15. dana 1. - 4. ciklusa lečenja i

• paklitakselom 80 mg/m2 jedanput nedeljno, i to 1, 8. i 15. dana 1. - 4. ciklusa lečenja
• Nakon toga su sledila dodatna 4 ciklusa neoadjuvantne primene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje ili placeba, koji su se primenjivali 1. dana 5. - 8. ciklusa lečenja u kombinaciji sa sledećim lekovima:
• doksorubicinom 60 mg/m2 ili epirubicinom 90 mg/m2 svake 3 nedelje, i to 1. dana 5. - 8. ciklusa lečenja i
• ciklofosfamidom 600 mg/m2 svake 3 nedelje, i to 1. dana 5. - 8. ciklusa lečenja
• Nakon hirurškog zahvata, adjuvantno je primenjeno 9 ciklusa pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje ili placeba.

Primena pembrolizumaba ili placeba nastavila se do završetka lečenja (17 ciklusa), progresije bolesti koja onemogućuje definitivan hirurški zahvat, recidiva bolesti tokom adjuvantnog lečenja ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Randomizovana su ukupno 1174 pacijenta. Karakteristike ispitivane populacije bile su sledeće: medijana starosti 49 godina (raspon: 22 - 80); 11% pacijenata starosti od 65 ili više godina; 99,9% žene; 64% belci; 20% Azijati, 5% crnci i 2% severnoamerički Indijanci ili domoroci Aljaske; funkcionalni ECOG status

0 (87%) i 1 (13%); 56% pacijenata bilo je u predmenopauzi, a 44% njih u postmenopauzi;

7% pacijenata imalo je primarni tumor stadijuma T1, 68% T2, 19% T3, a 7% T4; 49% njih imalo je status zahvaćenosti limfnih čvorova N0, 40% N1, 11% N2, a 0,2% N3; 1,4% pacijenata imalo je inflamatorni kancer dojke; 75% pacijenata sveukupno je imalo bolest stadijuma II, a njih 25% bolest stadijuma III.

Dvostruki primarni parametri efikasnosti bili su stopa patološkog potpunog odgovora (engl. pathological complete response, pCR) i preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS). pCR se definisao kao izostanak invazivnog kancera u dojci i limfnim čvorovima (ypT0/Tis ypN0), a procenjivao ga je lokalni patolog koji nije znao da li pacijent prima lek ili placebo, u vreme definitivnog hirurškog zahvata. EFS se definisao kao vreme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg od sledećih događaja: progresije bolesti koja onemogućuje definitivan hirurški zahvat, lokalnog ili udaljenog recidiva bolesti, druge primarne zloćudne bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. U studiji je utvrđeno statistički značajno povećanje razlike u stopi pCR-a u trenutku sprovođenja unapred određene primarne analize (n=602); stopa pCR-a iznosila je 64,8% (95% CI: 59,9%; 69,5%) u grupi lečenoj pembrolizumabom i 51,2% (95% CI: 44,1%; 58,3%) u onoj koja je primala placebo te je razlika između lečenja iznosila 13,6% (95% CI: 5,4%; 21,8%; p-vrednost: 0,00055). U studiji je utvrđeno i statistički značajno poboljšanje stope EFS-a u trenutku unapred određene analize. Sekundarni parametar efikasnosti bio je OS. U trenutku sprovođenja analize EFS-a rezultati za OS

još nisu bili zreli (45% potrebnog broja događaja za završnu analizu). U trenutku sprovođenja unapred određene interim analize medijana trajanja praćenja svih pacijenata iznosila je 37,8 meseci (raspon: 2,7 - 48 meseci). U Tabeli 40 sažeto su prikazani parametri efikasnosti iz unapred određenih analiza. Na Slikama 32 i 33 prikazane su Kaplan-Meier-ove krive EFS-a i OS-a.

Tabela 40: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-522

* Na osnovu unapred specifikovane završne analize pCR-a (u odnosu na raspon značajnost od 0,0028)

† Na osnovu Miettinenove i Nurminenove metode stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primene karboplatina

‡ Jednostrana p-vrednost za testiranje. H0: razlika u % = 0 naspram H1: razlika u % > 0

§ Na osnovu unapred određene interim analize EFS-a (u odnosu na nivo značajnosti od 0,0052)

¶ Na osnovu Coxovog regresionog modela uz Efronovu metodu rešavanja višestrukih vrednosti, s lečenjem kao kovarijatom stratifikovanom prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primene karboplatina

# Jednostrana p-vrednost na osnovu log-rank testa stratificiranog prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, veličini tumora i odabranom režimu primene karboplatina

Þ Rezultati za OS u interim analizi nisu dosegnuli unapred određenu granicu statističke značajnosti za delotvornost od 0,00085861.

Slika 32: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez događaja prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-522 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

Slika 33: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE- 522 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

KEYNOTE-355: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod pacijenata sa TNBC-om koji prethodno nisu primili terapiju za metastatsku bolest

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, nab-paklitakselom ili gemcitabinom i karboplatinom ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebom kontroliranoj studiji KEYNOTE-355. Glavni kriterijumi za uključivanje u studiju bili su lokalno rekurenti neresektabilni ili metastatski TNBC, nezavisno od tumorske ekspresije PD-L1, i izostanak prethodne primene hemioterapije za uznapredovalu bolest. U studiji nisu mogli da učestvuju pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija tokom 2 godine pre lečenja, ni pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema primenjenoj hemioterapiji (paklitaksel ili nab-paklitaksel naspram gemcitabina i karboplatina), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 1 naspram CPS < 1) i prethodnoj primeni hemioterapeutika iz iste grupe u neoadjuvantim uslovima (da naspram ne). Pacijenti su bili randomizovani (u odnosu 2:1) za primanje jednog od sledećih protokola putem intravenske infuzije:

• Pembrolizumab 200 mg 1. dana svake 3 nedelje u kombinaciji sa nab-paklitakselom 100 mg/m2 primenjenim 1, 8. i 15. dana svakih 28 dana ili paklitakselom 90 mg/m2 primenjenim 1, 8. i 15. dana svakih 28 dana ili gemcitabinom 1000 mg/m2 i karboplatinom PIK 2 mg/mL/min primenjenima 1. i

8. dana svakih 21 dan.

• Placebo 1. dana svake 3 nedelje u kombinaciji sa nab-paklitakselom 100 mg/m2 primenjenim 1, 8. i 15. dana svakih 28 dana ili paklitakselom 90 mg/m2 primenjenim 1, 8. i 15. dana svakih

28 dana ili gemcitabinom 1000 mg/m2 i karboplatinom PIK 2 mg/mL/min primenjenima 1. i 8. dana

svakih 21 dan.

Primena pembrolizumaba ili placeba, oba u kombinaciji sa hemioterapijom, nastavila se do progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca. Hemioterapija se može nastaviti u skladu sa standardnom terapijom. Primena

pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti prema RECIST kriterijumima ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Procena statusa tumora sprovodila se u 8, 16. i 24. nedelji, a zatim svakih 9 nedelja tokom prve godine i svakih 12 nedelja nakon toga.

Među 847 pacijenta randomizovanih u studiji KEYNOTE-355, njih 636 (75%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1, a njih 323 (38%) tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 10, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Početne karakteristike 323 pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 bile su sledeće: medijana starosti 53 godine (raspon: 22-83), a

20% pacijenata je bilo starosti od 65 ili više godina; 100% žene; 69% belkinje, 20% Azijatkinje i

5% crnkinje; funkcionalni ECOG status 0 (61%) i 1 (39%); 67% pacijentkinja bilo je u menopauzi; 3% njih imalo je moždane metastaze u anamnezi, a kod 20% njih je razdoblje bez znakova bolesti trajalo

< 12 meseci.

Dvojni primarni parametri efikasnosti bili su PFS (engl. progression-free-survival) prema oceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST i OS (engl. overall sirvival). Sekundarni parametri efikasnosti bile su ORR (engl. objective response rate) i trajanje odgovora prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS-a u unapred određenoj interim analizi (HR: 0,65; 95% CI: 0,49; 0,86; p = 0,0012) i OS-a u završnoj analizi kod pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 randomizovanih u grupu lečenu pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na grupu koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom. Tabela 41 sažeto prikazuje ključne parametre efikasnosti, a Slike 34 i 35 prikazuju Kaplan-Meier-ove krive PFS-a i

OS-a za pacijente sa tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10 na osnovu završne analize uz medijanu praćenja od 20,2 meseca (raspon: 0,3 do 53,1 mesec).

Tabela 41: Rezultati za efikasnost kod pacijenata sa CPS ≥ 10 u studiji KEYNOTE-355

* Hemioterapija: paklitaksel, nab-paklitaksel, ili gemcitabin i karboplatin

† Prema oceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST

‡ Na osnovu Cox-ovog regresivnog modela uz Efronovu metodu rešavanja višestrukih vrednosti, sa terapijom kao kovarijatom stratifikovanom prema hemioterapiji primenjenoj u studiji (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom terapijom hemioterapeutikom iz iste grupe u neoadjuvantnim uslovima (da naspram ne)

§ Nominalna p-vrednost na osnovu log-rank testa stratifikovanog prema hemioterapiji primenjenoj u studiji (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom lečenju hemioterapeutikom iz iste grupe u neoadjuvantnim uslovima (da naspram ne). U unapred određenoj interim analizi PFS-a (nakon medijane praćenja od 19,2 meseca), postignuta je statistički značajna superiornost za PFS uz pembrolizumab/hemioterapiju u odnosu na placebo/ hemioterapiju, p-vrednost = 0,0012.

¶ Jednostrana p-vrednost na osnovu log-rank testa stratifikovanog prema hemioterapiji primenjenoj u studiji (taksan naspram gemcitabina i karboplatina) i prethodnom lečenju hemioterapeutikom iz iste grupe u neoadjuvantnim uslovima (da naspram ne). Rezultati za OS dostigli su unapred određenu granicu statističke značajnosti za efikasnost od 0,0113.

# Na osnovu produkt-limit (Kaplan-Meier-ove) metode za cenzurisane podatke

+ Označava da nije došlo do progresije bolesti do trenutka poslednje procene bolesti

Slika 34: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenoj grupi kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz studije KEYNOTE-355

Slika 35: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenoj grupi kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 10) iz studije KEYNOTE-355

Karcinom endometrijuma

KEYNOTE-775: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod pacijentkinja sa uznapredovalim EC-om prethodno lečenih sistemskom hemioterapijom

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji sa lenvatinibom ispitivana je u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj studiji KEYNOTE-775, sprovedenoj kod pacijentkinja sa uznapredovalim EC-om koje su prethodno bile lečene najmanje jednim hemioterapijskim protokolom baziranim na platini u bilo kojoj fazi lečenja, uključujući neoadjuvantnu i adjuvantnu terapiju. Pacijentkinje su mogle ukupno da prime do 2 terapije koje sadrže platinu ukoliko je jedna primenjena u sklopu neoadjuvantnog ili adjuvantnog lečenja. U studiji nisu bile uključene pacijentkinje sa sarkomom endometrijuma, karcinosarkomom, postojećom fistulom ≥ 3. stepena, nekontrolisanim krvnim pritiskom (> 150/90 mmHg), značajnim kardiovaskularnim poremećajem ili događajem unutar proteklih 12 meseci i pacijentkinje sa aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu mehanizma popravke pogrešno sparenih baza (dMMR ili pMMR [adekvatna sposobnost popravke pogrešno sparenih baza, engl. mismatch repair proficient]) korišćenjem validiranog IHC testa. Grupa sa pMMR statusom dodatno je stratificirana prema funkcionalnom ECOG statusu, geografskom području i prethodnoj radioterapiji karlice. Pacijentkinje su bile randomizovane (1:1) u jednu od sledećih terapijskih grupa:

• pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svake 3 nedelje u kombinaciji sa lenvatinibom u dozi od 20 mg peroralno jedanput na dan
• terapija po izboru ispitivača koja je mogla biti ili doksorubicin u dozi od 60 mg/m2 svake

3 nedelje ili paklitaksel u dozi od 80 mg/m2 svake nedelje tokom 3 nedelje, nakon čega je sledila 1-nedeljna pauza u lečenju.

Lečenje pembrolizumabom i lenvatinibom nastavilo se do progresije bolesti definisano na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST koju je potvrdio BICR, pojave neprihvatljive toksičnosti ili, u slučaju pembrolizumaba, najduže 24 meseca. Primena ispitivanog lečenja bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definisane kriterijumom RECIST ako je nadležni ispitivač smatrao da pacijentkinja ostvaruje kliničku korist i ako je podnosila lečenje. Ukupno je 121/411 (29%) pacijentkinja lečenih pembrolizumabom i lenvatinibom nastavilo da prima ispitivanu terapiju nakon progresije bolesti definisane kriterijumom RECIST. Medijana praćenja terapije nakon progresije bolesti iznosila je 2,8 meseci. Ocena statusa tumora sprovodila se svakih 8 nedelja.

U studiji je uključeno ukupno 827 pacijentkinja i randomizovano u grupu koja je primala pembrolizumab u kombinaciji sa lenvatinibom (n=411) ili u grupu koja je prema izboru ispitivača primala doksorubicin (n=306) ili paklitaksel (n=110). Početne karakteristike tih pacijentkinja bile su sledeće: medijana starosti iznosila je 65 godina (raspon: 30 do 86); 50% pacijentkinja bilo je starosti od 65 ili više godina; 61% belkinje, 21% Azijatkinje i 4% crnkinje; funkcionalni ECOG status 0 (59%) ili 1 (41%) i pMMR status tumora kod 84% pacijentkinja, a dMMR status tumora kod 16% pacijentkinja. Histološki podtipovi bili su sledeći: endometrioidni karcinom (60%), serozni karcinom (26%), svetloćelijski karcinom (6%), mešani tip (5%) i drugo (3%). Svih 827 pacijentkinja prethodno je primalo sistemsku terapiju za EC: 69% njih primilo je jednu, 28% dve, a 3% tri ili više prethodnih sistemskih terapija. 37% pacijentkinja prethodno je primilo samo neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju.

Primarni parametri efikasnosti su bili OS i PFS (prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST). Sekundarni parametri efikasnosti uključivale su ORR prema proceni BICR na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Medijana praćenja iznosila je 11,4 meseci (raspon: 0,3 do 26,9 meseci). Rezultati za efikasnost u podgrupama prema MMR statusu odgovarali su celokupnim rezultatima studije. Parametri efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 42, a Kaplan-Meier-ove krivu za OS i PFS prikazane su na Slikama 36 i 37.

Tabela 42: Rezultati za efikasnost u studiji KEYNOTE-775

* Doksorubicin ili paklitaksel

† Na osnovu stratificiranog Cox-ovog regresijskog modela

‡ Jednostrana p-vrednost na osnovu stratificiranog log-rank testa

§ Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen kompletni ili parcijalni odgovor

¶ Na osnovu Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema MMR statusu, funkcionalnom ECOG statusu, geografskom području i prethodnoj radioterapiji karlice

# Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u

Slika 36: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenim grupama u studiji KEYNOTE-775 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

Lečena grupa Stopa OS-a u 12. m. Stopa OS-a u 18 m. HR (95% CI) p-vrednost

Broj pacijenata pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib:

Hemioterapija:

Vreme u mesecima

Slika 37: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenim grupa u studiji KEYNOTE-775 (populacija koja je nameravana da bude lečena)

Lečena grupa Stopa PFS-a u 6. m. Stopa PFS-a u 12. m. HR (95% CI) p-vrednoost Pembrolizumab + lenvatinib 54% 31% 0,56 (0,47; 0,66) <0,0001

Hemioterapija 34% 13%

Broj pacijenata pod rizikom Pembrolizumab + lenvatinib:

Hemioterapija:

Vreme u mesecima

Kod pacijentkinja sa pMMR statusom tumora (n=697) HR za OS je iznosio 0,68 (95% CI: 0,56; 0,84), jednostrana p-vrednost = 0,0001; uz medijanu OS-a od 17,4 meseci uz pembrolizumab i lenvatinib naspram 12,0 meseci uz hemioterapiju. Kod pacijentkinja sa dMMR statusom tumora (n=130) nije sprovedeno formalno testiranje hipoteze. HR za OS iznosio je 0,37 (95% CI: 0,22; 0,62), a medijana OS-a uz pembrolizumab i lenvatinib nije dostignuta, dok je uz hemioterapiju iznosila 8,6 meseci.

Kancer grlića materice

KEYNOTE-826: Kontrolisana studija kombinovane terapije kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice

Efikasnost pembrolizumaba u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i karboplatinom, uz bevacizumab ili bez njega, ispitivala se u studiji KEYNOTE-826, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 617 pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili prvom linijom lečenim metastatskim kancerom grlića materice koje prethodno nisu bile lečene hemioterapijom osim ako se ona nije istovremeno primenjivala kao radiosenzibilizator. Pacijenti su se uključivali u studiji nezavisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1. U studiji nisu mogli učestvovati pacijenti sa autoimunskom bolešću koja je zahtevala sistemsku terapiju unutar 2 godine pre lečenja ili medicinskim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema metastatskom statusu pri prvoj dijagnozi, odluci ispitivača o primeni bevacizumaba i statusu PD-L1 (CPS < 1 naspram CPS 1 do < 10 naspram CPS ≥ 10). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u jednu od sledeće dve lečene grupe:

• Lečena grupa 1: pembrolizumab u dozi od 200 mg plus hemioterapija, uz bevacizumab ili bez njega
• Lečena grupa 2: placebo plus hemioterapija, uz bevacizumab ili bez njega

Pre randomizacije ispitivač je odabrao jedan od sledeća četiri terapijska protokola:

• Paklitaksel 175 mg/m2 + cisplatin 50 mg/m2
• Paklitaksel 175 mg/m2 + cisplatin 50 mg/m2 + bevacizumab 15 mg/kg
• Paklitaksel 175 mg/m2 + karboplatin PIK 5 mg/mL/min
• Paklitaksel 175 mg/m2 + karboplatin PIK 5 mg/mL/min + bevacizumab 15 mg/kg

Svi ispitivani lekovi primenjivali su se intravenskom infuzijom. Svaka ispitivana terapija primenjivala se 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa lečenja. Cisplatin se mogao primeniti 2. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa lečenja. O primeni bevacizumaba odlučivao je ispitivač pre randomizacije. Lečenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definisane verzijom 1.1 kriterijuma RECIST, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najduže 24 meseca. Primena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti prema RECIST kriterijumima ako je pacijentkinja bila klinički stabilna i ako je prema oceni ispitivača ostvarivala kliničku korist. Procena statusa tumora sprovodila se u 9. nedelji, a zatim svakih 9 nedelja tokom prve godine, te svakih 12 nedelja nakon toga.

Među 617 uključenih pacijentkinja, njih 548 (89%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz CPS ≥ 1, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Među tih 548 uključenih pacijenata sa tumorskom ekspresijom PD-L1, njih 273 bilo je randomizovano u grupu lečenu pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom uz bevacizumab ili bez njega, a 275 pacijenata bilo je randomizovano u grupu koja je primala placebo u kombinaciji sa hemioterapijom uz bevacizumab ili bez njega. Početne karakteristike tih 548 pacijentkinja bile su sledeće: medijana starosti 51 godina (raspon: 22 - 82), uz 16% starosti od 65 ili više godina; 59% belkinja, 18% Azijatkinja, 1% crnkinja; 37% pacijentkinja španskog ili latinoameričkog porekla; 56% pacijentkinja sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 43% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1; 63% pacijenata primalo je bevacizumab kao ispitivani lek; 21% njih je prema histološkom tipu imalo adenokarcinom, a 5% adenoskvamozni karcinom; među pacijentima sa perzistentnom ili rekurentnom bolešću, sa udaljenim metastazama ili bez njih, 39% prethodno je lečeno samo hemioradioterapijom, a njih 17% hemioradioterapijom i hirurškim zahvatom.

Primarni parametri efikasnosti bili su OS i PFS prema oceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarni parametri efikasnosti bili su ORR i trajanje odgovora prema proceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. U unapred određenoj interim analizi koja je obuhvatila ukupnu populaciju, ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja OS-a i PFS-a kod pacijenata randomizovanih za lečenje pembrolizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom uz bevacizumab ili bez

njega u odnosu na one koje su primale placebo u kombinaciji sa hemioterapijom uz bevacizumab ili bez njega. Medijana praćenja iznosila je 17,2 meseca (raspon: 0,3 - 29,4 meseca). U Tabeli 43 sažeto su prikazani parametri efikasnosti za pacijentkinje sa tumorskom ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 iz unapred određene interim analize u studiji KEYNOTE-826.

Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS prikazane su na Slikama 38 i 39.

Tabela 43: Rezultati efikasnosti u studiji KEYNOTE-826 za pacijente sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Hemioterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin)

† Na osnovu stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

‡ Na osnovu stratificiranog log-rank testa (u odnosu na graničnu vrednost alfa od 0,00549)

§ Na osnovu stratificiranog log-rank testa (u odnosu na graničnu vrednost alfa od 0,00144)

¶ Odgovor: Najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili delimičan odgovor # Na osnovu procene prema Kaplan-Meier-u

ND = nije dostignut

Slika 38: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE- 826, pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Hemioterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin) uz bevacizumab ili bez njega

Slika 39: Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema lečenoj grupi u studiji KEYNOTE-826, pacijenata sa ekspresijom PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Hemioterapija (paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i karboplatin) uz bevacizumab ili bez njega

Stariji pacijenti

Sveukupno nisu primećene razlike u bezbednosti kod pacijenata starosti ≥ 75 godina u odnosu na mlađe pacijente lečene pembrolizumabom u monoterapiji. Ograničeni podaci o bezbednosti prikupljeni kod pacijenata starosti ≥ 75 godina pokazali su da pacijenti starosti ≥ 75 godina teže podnose primenu pembrolizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na mlađe pacijente. Za podatke o efikasnosti kod pacijenata starosti ≥ 75 godina pogledajte relevantne delove za svaku indikaciju.

Pedijatrijska populacija

U studiji KEYNOTE-051 učestvovao je 161 pedijatrijski pacijent (62 dece starosti od 9 meseci do manje od 12 godina i 99 adolescenta uzrasta od 12 do 17 godina) sa uznapredovalim melanomom ili PD-L1 pozitivnim uznapredovalim, relapsirajućim ili refraktornim solidnim tumorima ili limfomom koja su primala pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje. Svi pacijenti su primili medijanu od 4 doze pembrolizumaba (raspon: 1 do 35 doza), a 138 pacijenta (85,7%) primilo je najmanje 2 doze pembrolizumaba. Uključeni su ispitanici sa 28 različitih tipova tumora prema primarnoj dijagnozi. Najčešći histološki tipovi tumora bili su Hodgkin-ov limfomom (13,7%), multiformni glioblastom (9,3%), neuroblastom (6,2%), osteosarkom (6,2%) i melanom (5,6%). Od 161 pacijenta, njih 137 je pri uključivanju u studiju imalo solidan tumor, 22 pacijenata imalo je Hodgkin-ov limfom, a 2 su imala druge limfome. Među pacijentima sa solidnim tumorima i drugim limfomima ORR je iznosio 5,8%, nijedan pacijent nije ostvario kompletan odgovor, a 8 pacijenata (5,8%) imalo je parcijalni odgovor. U populaciji pacijenata sa Hodgkin-ov limfomom (n=22) uzrasta od 11 do 17 godina početne karakteristike pacijenata su bile sledeće: medijana starosti 15 godina; 64% dečaka; 68% belaca; 77% pacijenata sa rezultatom od 90 do 100 prema Lanskom/Karnofskom i 23% pacijenata sa rezultatom od 70 do 80 na toj lestvici. Osamdeset i šest posto pacijenata prethodno je primilo dve ili više linija lečenja, a njih 64% imalo je bolest stadijuma III ili višeg.

Kod tih pedijatrijskih pacijenata sa cHL-om, ORR prema oceni BICR na osnovu IWG kriterijuma iz 2007. iznosio je 54,5%, 1 pacijent (4,5%) ostvario je potpuni odgovor, a 11 pacijenta (50,0%) imalo je parcijalan odgovor, dok je ORR ocenjen na temelju Lugano kriterijuma iz 2014. iznosio 63,6%, 4 pacijenta (18,2%) ostvarila su potpuni odgovor, a 10 pacijenata (45,5%) imalo je delimičan odgovor. Podaci iz kliničkih studija

kod adolescentnih pacijenata sa melanomom vrlo su ograničeni pa su za utvrđivanje efikasnosti ekstrapolirani podaci dobijeni kod odraslih. Među 5 adolescentnih ispitanika sa uznapredovalim melanomom lečenih u studiji KEYNOTE-051 nijedan pacijent nije ostvario potpun ni delimičan odgovor, a 1 pacijent imao je stabilnu bolest.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja pembrolizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju Hodgkin-ovog limfoma (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika pembrolizumaba ispitivana je kod 2993 pacijenata sa metastatskim ili neresektabilnim melanomom, NSCLC-om ili karcinomom, koji su primali doze u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne mase svake 2 nedelje, 2 do 10 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje, ili 200 mg svake 3 nedelje.

Resorpcija

Pembrolizumab se primenjuje intravenskim putem i stoga je njegova bioraspoloživost trenutna i potpuna.

Distribucija

Shodno ograničenoj ekstravaskularnoj raspodeli, volumen distribucije pembrolizumaba u stanju ravnoteže je mali (~6,0 L; koeficijent varijacije: 20%). Kao što se i očekuje za antitiela, pembrolizumab se ne vezuje za proteine plazme na specifičan način.

Biotransformacija

Pembrolizumab se kataboliše nespecifičnim putevima; metabolizam ne doprinosi njegovom klirensu.

Eliminacija

Klirens pembrolizumaba je približno 23% niži (geometrijska srednja vrednost, 195 mL/dan [koeficijent varijacije (CV%): 40%]) nakon postizanja maksimalne promene u stanju ravnoteže u poređenju sa prvom dozom (252 mL/dan [CV%: 37%]); ovo smanjenje klirensa sa vremenom ne smatra se klinički značajnim. Geometrijska srednja vrednost (CV %) za terminalno poluvreme eliminacije iznosi 22 dana (32%) u stanju ravnoteže.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost pembrolizumabu izražena kroz maksimalnu koncentraciju (Cmax) ili površinom ispod krive, koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK), povećavala se proporcionalno dozi unutar doznog opsega za efikasnost. Koncentracije pembrolizumaba u stanju ravnoteže postignute su do 16. nedelje terapije ponovljenim doziranjem na svake 3 nedelje, a sistemska akumulacija iznosila je 2,1 puta. Medijana koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin) iznosila je približno 22 mikrograma/mL pri primeni doze od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje i 29 mikrograma/mL pri primeni doze od 200 mg svake 3 nedelje. Srednja vrednost površine ispod krive koncentracija-vreme u stanju ravnoteže tokom 3 nedelje (PIK0-3nedelje) iznosio je 794 mikrograma∙dan/mL pri primeni doze od 2 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje i 1053 mikrograma∙dan/mL pri primeni doze od 200 mg svake 3 nedelje.

Nakon primene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svake 3 nedelje kod pacijenata sa cHL, medijana Cmin u stanju dinamičke ravnoteže bila je do 40% veća nego kod drugih vrsta tumora lečenih istom dozom; međutim raspon koncentracija je sličan. Nema značajnih razlika u medijani Cmax između cHL i drugih vrsta tumora. Na osnovu dostupnih bezbednosnih podataka kod cHL-a i drugih vrsta tumora, ove razlike nisu klinički značajne.

Posebne populacije

Uticaji različitih kovarijabli na farmakokinetiku pembrolizumaba procenjivani su u populacionim farmakokinetičkim analizama. Sledeći faktori nisu imali klinički značajan uticaj na klirens pembrolizumaba: starost (raspon: 15-94 godine), pol, rasa, blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije jetre i tumorsko opterećenje. Odnos između telesne mase i klirensa podržava primenu ili fiksne doze ili doziranje prema telesnoj masi za postizanje adekvatne i slične kontrole izloženosti.

Izloženost pembrolizumabu kod doziranja prema telesnoj masi (2 mg/kg svake 3 nedelje) kod pedijatrijskih pacijenata (≥ 3 do 17 godina) uporediva je sa onom koja se postiže kod odraslih kod primene iste doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na klirens pembrolizumaba procenjivao se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na klirens pembrolizumaba procenjivao se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (definisanim prema kriterijumima za procenjivanje poremećaja funkcije jetre Američkog nacionalnog instituta za kancer (US National Cancer Institute)) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nisu primećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcijom jetre. Pembrolizumab se nije ispitivao kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Bezbednost pembrolizumaba procenjivala se u jednomesečnom i šestomesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod makaki majmuna na kojima su primenjivane intravenske doze od 6, 40 ili 200 mg/kg telesne mase jednom nedeljno u jednomesečnom ispitivanju odnosno jednom svake dve nedelje u šestomesečnom ispitivanju, nakon čega je usledilo četvoromesečni period bez lečenja. Nisu primećeni nikakvi toksikološki značajni nalazi, a doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u oba ispitivanja je iznosila ≥ 200 mg/kg telesne mase, kojom se postiže izloženost 19 odnosno 94 puta viša od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primene doza od 10 odnosno 2 mg/kg telesne mase. NOAEL je bila 74 puta viša od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primene doze od 200 mg.

Nisu sprovedena ispitivanja efekta pembrolizumaba na reprodukciju kod životinja. Smatra se da je PD-1/PD- L1 put uključen u održavanje tolerancije na plod za vreme trudnoće. U modelima skotnosti miševa i pacova pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i dovodi do povećane stope gubitka ploda.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka pembrolizumaba na plodnost kod životinja. U jednomesečnom i šestomesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod majmuna nisu zabeleženi primetni efekti na reproduktivne organe mužjaka i ženki; međutim, mnoge životinje u tim ispitivanjima nisu bile polno zrele.

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat Saharoza

Polisorbat 80 (E433) Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor je potrebno upotrebiti odmah. Razblaženi rastvor se ne sme zamrzavati. Ako se ne upotrebi odmah, hemijska i fizička stabilnost pripremljenog leka KEYTRUDA je dokazana tokom 96 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Taj 96-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se ugreju na sobnu temperaturu.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I) zapremine 10 mL sa 4 mL koncentrata, sa sivim čepom od hlorbutilgume ili brombutilgume i flip-off zatvaračem (aluminijumskim prstenom i plastičnim poklopcem tamno plave boje).

Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Priprema i primena infuzije

• Nemojte tresti bočicu.
• Sačekati da se bočica zagreje do sobne temperature (25°C ili manje).
• Bočica sa tečnošću se može pre razblaživanja čuvati van frižidera (na temperaturi od 25°C ili manje) najviše 24 sata.
• Lekove za parenteralnu primenu bi trebalo pre primene vizualno pregledati kako bi se uočilo moguće prisustvo čestica i promena boje. Koncentrat je bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledo žut rastvor. Bacite bočicu ako se u njoj primete vidljive čestice.
• Trebalo bi izvući željeni volumen od najviše 4 mL (100 mg) koncentrata i preneti ga u kesu za intravensku primenu koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvor glukoze od 50 mg/mL (5%) kako bi se pripremio razblaženi rastvor konačne koncentracije od 1 do 10 mg/mL. Svaka bočica sadrži višak punjenja od 0,25 mL (jedna bočica sadrži ukupno 4,25 mL) kako bi se osiguralo izvlačenje 4 mL koncentrata. Razblaženi rastvor treba promešati nežno ga okrećući.
• Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor je potrebno upotrebiti odmah. Razblaženi rastvor ne sme se zamrzavati. Ako se ne upotrebi odmah, hemijska i fizička stabilnost pripremljenog leka KEYTRUDA je dokazana tokom 96 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Taj 96-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25 °C). Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se zagreju na sobnu temperaturu. U razblaženom rastvoru se mogu videti prozirne do bele proteinske čestice. Primeniti rastvor za infuziju intravenski tokom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen, ugrađeni (in-line) ili pričvršćeni (add-on) filter veličine 0,2-5 mikrometara male sposobnosti vezivanja proteina.
• Nemojte istovremeno primenjivati druge lekove istom infuzionom linijom.
• Lek KEYTRUDA je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Bacite sav lek koji je preostao u bočici.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek KEYTRUDA sadrži aktivnu supstancu pembrolizumab, koji je monoklonsko antitelo. Lek KEYTRUDA deluje tako da pomaže Vašem imunskom sistemu da se bori protiv raka.

Lek KEYTRUDA se koristi kod odraslih osoba za lečenje:

• jedne vrste raka kože koji se zove melanom
• jedne vrste raka pluća koji se zove nesitnoćelijski karcinom pluća
• jedne vrste raka koji se zove klasični Hodgkin-ov limfom
• jedne vrste raka koji se zove karcinom mokraćne bešike (urotelijalni karcinom)
• jedne vrste raka glave i vrata koji se zove karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata
• jedne vrste raka bubrega koji se zove karcinom bubrežnih ćelija
• jedne vrste raka za koji je utvrđeno da je visoke mikrosatelitske nestabilnosti (MSI-H) ili sa nedostatkom mehanizma popravka pogrešno sparenih baza (dMMR) u debelom crevu ili rektumu (koja se naziva rak debelog creva ili rektuma), materici (koji se zove endometrijalni karcinom), želucu (koji se zove gastrični karcinom), tankom crevu (koji se zove rak tankog creva) ili žučnim kanalima ili žučnoj kesi (koji se zove bilijarni karcinom)
• jedne vrste raka koji se zove karcinom jednjaka
• jedne vrste raka dojke koji se zove trostruko negativan rak dojke
• jedne vrste raka materice koji se zove karcinom endometrijuma.
• jedne vrste raka koji se zove rak grlića materice

Lek KEYTRUDA se koristi kod dece i adolescenata:

• uzrasta 3 ili više godina za lečenje jedne vrste raka koji se zove klasični Hodgkin-ov limfom
• uzrasta 12 ili više godina za lečenje jedne vrste raka koji se zove melanom

Pacijentima se lek KEYTRUDA daje kada im se rak proširio ili ne može da se ukloni hirurškim zahvatom.

Pacijentima se lek KEYTRUDA daje nakon hirurškog zahvata kojim je uklonjen melanom ili karcinom bubrežnih ćelija, kako bi se sprečila ponovna pojava raka (adjuvantna terapija).

Pacijentima se lek KEYTRUDA daje pre hirurškog zahvata (neoadjuvantna terapija) radi lečenja trostruko negativnog raka dojke, a zatim i nakon hirurškog zahvata (adjuvantna terapija) kako bi se sprečila ponovna pojava raka.

Lek KEYTRUDA se može primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka. Važno je da pročitate i Uputstva za lekove za ove druge lekove. Ako imate bilo kakvih pitanja o ovim lekovima, obratite se svom lekaru.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na pembrolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Obratite se svom lekaru ukoliko niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek KEYTRUDA.

Pre nego što primite lek KEYTRUDA, recite svom lekaru ako:

• imate autoimunsku bolest (stanje u kojem telo napada vlastite ćelije)
• imate zapaljenje pluća ili zapaljenje plućnog tkiva (koja se naziva pneumonitis)
• ste ranije primali ipilimumab, drugi lek za lečenje melanoma, i imali ozbiljna neželjena dejstva zbog tog leka
• ste imali alergijsku reakciju na druga lečenja monoklonskim antitelima
• imate ili ste imali hroničnu virusnu infekciju jetre, uključujući hepatitis B (HBV) ili hepatitis C

(HCV)

• imate infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA)
• imate oštećenje jetre
• imate oštećenje bubrega
• imate presađen solidni organ ili presađenu koštanu srž (matične ćelije) kada su korišćene matične ćelije donora (alogeno presađivanje)

Tokom lečenja lekom KEYTRUDA možete imati neka ozbiljna neželjena dejstva. Ova neželjena dejstva nekada mogu biti opasna po život i mogu dovesti do smrti. Ova neželjena dejstva se mogu javiti u bilo kom trenutku tokom lečenja ili čak nakon završetka lečenja. Možete imati više od jednog neželjenog dejstva u isto vreme.

Ako imate bilo koje od navedenih stanja, odmah pozovite ili posetite Vašeg lekara. Vaš lekar Vam može dati druge lekove kako bi se sprečile teže komplikacije i smanjili simptomi. Vaš lekar može odložiti sledeću dozu leka KEYTRUDA ili prekinuti Vaše lečenje lekom KEYTRUDA.

• zapaljenje plućnog tkiva, koje može da uključuje nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili kašalj
• zapaljenje creva, koja može da uključuje proliv ili učestalije pražnjenje creva nego inače, crne, katranaste i lepljive stolice ili stolice koje sadrže krv ili sluz, jake bolove u stomaku ili osetljivost stomaka na dodir, mučninu, povraćanje
• zapaljenje jetre, koja može da uključuje mučninu ili povraćanje, smanjen osećaj gladi, bol sa desne strane stomaka, žutu prebojenost kože ili beonjača, tamnu mokraću ili povećanu sklonost ka

krvarenju

ili nastanku modrica

• zapaljenje bubrega, koja može da uključuje promene u količini ili boji mokraće
• upalu žlezda koje luče hormone (posebno štitaste žlezde, hipofize i nadbubrežnih žlezda), koja može da uključuje ubrzane otkucaje srca, gubitak telesne mase, pojačano znojenje, povećanje telesne mase, gubitak kose, osećaj hladnoće, otežano pražnjenje creva, dublji glas, bolove u mišićima, vrtoglavicu ili nesvesticu, glavobolje koje ne prolaze ili neuobičajenu glavobolju
• šećernu bolest tipa 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu (kiselinu u krvi uzrokovanu šećernom bolešću), čiji simptomi mogu uključivati osećaj gladi ili žeđi jači nego obično, učestaliju potrebu za mokrenjem ili gubitak telesne mase, osećaj zamora ili mučnine, bol u trbuhu, ubrzano i duboko

disanje,

konfuzije, neuobičajenu pospanost, sladak miris daha, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja

• zapaljenje očiju, koja može da uključuje promene vida
• zapaljenje mišića, koja može da uključuje bol ili slabost u mišićima
• zapaljenje srčanog mišića, koja može da uključuje nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, osećaj zamora, ili bol u grudima
• zapaljenje gušterače (pankreasa), koja može da uključuje bol u stomaku, mučninu i povraćanje
• zapaljenje kože, koja može da uključuje osip, svrab, pojava plikova na koži, ljuštenje ili rane, i/ili čirevi u ustima ili na sluzokoži nosa, grla, ili genitalnoj regiji
• poremećaj imunskog sistema koji može uticati na pluća, kožu, oči i/ili limfne čvorove (sarkoidoza)
• zapaljenje mozga, koje može uključiti konfuziju, groznicu, probleme sa pamćenjem ili napade (encefalitis)
• bol, utrnulost, trnci ili slabost u rukama ili nogama; problemi sa mokraćnom bešikom ili crevima, uključujući češću potrebu za mokrenjem, nemogućnost zadržavanja mokraće, otežano mokrenje i otežano pražnjenje creva (mijelitis)
• zapaljenje i nastanak ožiljaka u žučnim kanalima, što može uključivati bol u gornjem desnom delu stomaka, oticanje jetre ili slezine, zamor, svrab ili žutu boju kože ili beonjača (sklerozirajući

holangitis)

• zapaljenje želuca (gastritis)
• smanjenu funkciju paratireoidne žlezde, što može uključivati grčeve mišića, zamor i slabost (hipoparatireoidizam)
• reakcije na infuziju, koje mogu da uključuju nedostatak vazduha, svrab ili osip, vrtoglavicu ili povišenu telesnu temperaturu.

Komplikacije, uključujući bolest kalem protiv domaćina (GVHT), kod osoba sa presađenom koštanom srži (matičnim ćelijama) kada su korišćene matične ćelije donora (alogeno presađivanje). Ove komplikacije mogu biti teške i mogu dovesti do smrtnog ishoda. Mogu se javiti ukoliko ste imali ovaj tip presađivanja u prošlosti ili ukoliko ćete ga imati u budućnosti. Vaš lekar će Vas pratiti zbog pojave znakova i simptoma, koji mogu da uključe osip na koži, zapaljenje jetre, bol u stomaku ili dijareju.

Deca i adolescenti

Lek KEYTRUDA se ne sme primenjivati kod dece mlađe od 18 godina, uz izuzetak dece sa:

• klasičnim Hodgkin-ovim limfomom uzrasta od 3 ili više godina
• melanomom uzrasta 12 i više godina

Drugi lekovi i KEYTRUDA

Obavestite svog lekara

• Ako uzimate druge lekove koji slabe Vaš imunski sistem. Primeri mogu da uključuju kortikosteroide, poput prednizona. Ovi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka KEYTRUDA. Međutim, jednom kad počnete lečenje sa lekom KEYTRUDA Vaš lekar može da Vam da kortikosteroide kako bi se smanjila neželjena dejstva koja možete da imate uz lek KEYTRUDA. Kortikosteroide ćete možda dobiti i pre nego što primite lek KEYTRUDA u kombinaciji sa hemioterapijom radi sprečavanja i/ili ublažavanja mučnine, povraćanja i drugih neželjenih reakcija koje uzrokuje hemioterapija.
• Ako uzimate, donedavno ste uzeli ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

• Ne smete da primate lek KEYTRUDA ako ste trudni, osim ako Vam to izričito preporuči Vaš lekar.
• Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obavestite o tome svog lekara.
• Lek KEYTRUDA može da naškodi nerođenom detetu ili da uzrokuje njegovu smrt.
• Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja lekom KEYTRUDA i još najmanje 4 meseca nakon primanja poslednje doze.

Dojenje

• Ako dojite, obavestite o tome svog lekara.
• Nemojte da dojite dok primate lek KEYTRUDA.
• Nije poznato da li se lek KEYTRUDA izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek KEYTRUDA ima mali uticaj na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama. Osećaj vrtoglavice, zamora ili slabosti su moguća neželjena dejstva leka KEYTRUDA. Nemojte upravljati vozilima niti da rukujete mašinama nakon što primite lek KEYTRUDA, osim ako ste potpuno sigurni da se osećate dobro.

Lek KEYTRUDA primaćete u bolnici ili klinici, pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju raka.

• Preporučena doza leka KEYTRUDA kod odraslih je ili 200 mg svake 3 nedelje ili 400 mg svakih 6 nedelja.
• Preporučena doza leka KEYTRUDA kod dece i adolescenata sa klasičnim Hodgkin-ovim limfomom uzrasta 3 ili više godina i adolescenata sa melanomom uzrasta od 12 i više godina, iznosi 2 mg/kg telesne mase (do najviše 200 mg) svake 3 nedelje.
• Lekar će Vam davati lek KEYTRUDA infuzijom u venu (intravenski, i.v.) tokom približno 30 minuta.
• Vaš lekar će odlučiti koliko ciklusa lečenja treba da primite.

Ako ste zaboravili da primite lek KEYTRUDA

• Odmah pozovite lekara kako biste dogovorili novi termin.
• Veoma je važno da ne propustite da primite dozu ovog leka.

Ako naglo prestanete da primate lek KEYTRUDA

Prekid lečenja mogao bi da zaustavi dejstvo ovog leka. Nemojte da prekinete lečenje lekom KEYTRUDA ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o svom lečenju, obratite se svom lekaru.

Ove podatke ćete takođe naći u Kartici sa upozorenjima za pacijenta koju Vam je dao Vaš lekar. Važno je da sačuvate tu Karticu sa upozorenjima i pokažete je svom partneru ili negovatelju.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Tokom lečenja lekom KEYTRUDA možete da imate neka ozbiljna neželjena dejstva. Videti odeljak 2 “Šta treba da znate pre nego što primite lek KEYTRUDA”.

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva prilikom primene samo pembrolizumaba:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjeni broj crvenih krvnih ćelija
• smanjena aktivnost tiroidne žlezde
• smanjen osećaj gladi
• glavobolja
• nedostatak vazduha; kašalj
• proliv; bol u stomaku; mučnina; povraćanje; otežano pražnjenje creva
• svrab; osip kože
• bol u mišićima i kostima; bol u zglobovima
• osećaj zamora; neuobičajen zamor ili slabost; oticanje; povišena telesna temperatura

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcija pluća
• smanjen broj krvnih pločica (povećana sklonost ka nastanku modrica ili krvarenju); smanjen broj belih krvnih ćelija (limfocita, neutrofila)
• reakcija povezana sa infuzijom ovog leka
• prekomerna aktivnost štitaste žlezde; naleti vrućine
• smanjene koncentracije natrijuma, kalijuma ili kalcijuma u krvi
• nesanica
• vrtoglavica; zapaljenje nerava koja uzrokuje utrnulost, slabost, žmarce ili žareći bol u rukama i nogama; manjak energije; promena čula ukusa
• suvo oko
• poremećaj srčanog ritma
• visok krvni pritisak
• zapaljenje pluća
• zapaljenje creva; suva usta
• zapaljenje jetre
• izdignut crveni kožni osip, ponekad praćen plikovima; gubitak boje na nekim delovima kože; zapaljenje kože; suva koža koja svrbi; gubitak kose; problem sa kožom nalik aknama
• bol i osetljivost mišića; bol u rukama ili nogama; bol u zglobovima praćen oticanjem
• drhtavica; bolest nalik gripu
• povišene vrednosti enzima jetre u krvi; povišene koncentracije kalcijuma u krvi; odstupanja u

nalazima testova funkcije bubrega

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj belih krvnih ćelija (leukociti i eozinofili)
• zapaljenski odgovor usmeren protiv krvnih pločica
• poremećaj imunskog sistema koji može uticati na pluća, kožu, oči i/ili limfne čvorove (sarkoidoza)
• smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode nadbubrežne žlezde; zapaljenje hipofize, žlezde smeštene na bazi mozga; zapaljenje štitaste žlezde
• šećerna bolest tip 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu
• stanje u kojem mišići postaju slabi i lako se zamaraju; epileptični napadi
• zapaljenje očiju; bol, nadraženost, svrab ili crvenilo oka; neugodna osetljivost na svetlost; mrlje u vidnom polju
• zapaljenje srčanog mišića, koja može da uključuje nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, osećaj zamora, ili bol u grudima
• zapaljenje srčane maramice (perikarditis); nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (perikardijalni izliv)
• zapaljenje gušterače (pankreasa)
• zapaljenje stomaka
• ranica koja se javlja na unutašnjoj strani želuca ili gornjeg dela tankog creva
• zadebljanje na koži, ponekad prekriveno ljuspicama; promene boje kose; kvržice, izrasline ili ranice na koži
• zapaljenje ovojnice koja okružuje tetive
• zapaljenje bubrega;
• povišene vrednosti amilaze, enzima koji razgrađuje skrob

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenski odgovor usmeren protiv crvenih krvnih ćelija; osećaj slabosti, ošamućenosti, nedostatka daha ili ukoliko Vaša koža izgleda bledo (znak smanjenog broja crvenih krvnih ćelija, moguće kao posledica anemije koja se naziva izolovana aplazija crvene krvne loze); stanje koje se naziva hemofagocitna limfohistiocitoza, kod kog imunski sistem stvara previše histiocita i limfocita, ćelija koje služe za borbu protiv infekcije, što posledično može uzrokovati različite simptome
• smanjena funkcija paratireoidne žlezde, koja se može manifestovati kao grčevi mišića, zamor i slabost
• privremeno zapaljenje nerava koje uzrokuje bol, slabost i paralizu ekstremiteta;
• zapaljenje mozga, koje se može ispoljiti kao konfuzija, groznica, poteškoće sa pamćenjem ili epileptični napadi (encefalitis)
• bol, utrnulost, trnci ili slabost u rukama ili nogama; problemi sa mokraćnom bešikom ili crevima, uključujući češću potrebu za mokrenjem, nemogućnost zadržavanja mokraće, otežano mokrenje i otežano pražnjenje creva (mijelitis)
• zapaljenje opne oko kičmene moždine i mozga, koje se može ispoljiti kao ukočenost vrata, glavobolja, groznica, osetljivost oka na svetlost, mučnina ili povraćanje (meningitis);
• zapaljenje krvnih sudova
• perforacija tankog creva
• zapaljenje žučnih kanala
• crvene potkožne kvržice, osetljive na dodir
• svrab, pojava plikova na koži, ljuštenje ili rane, i/ili čirevi u ustima ili na sluzokoži nosa, grla, ili genitalnoj regiji (Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza)
• bolest kod koje imunski sistem napada žlezde koje izlučuju tečnost koja vlaži telo, kao što su suze i pljuvačka (Sjogren-ov sindrom)
• zapaljenje mokraćne bešike. Znakovi i simptomi mogu uključivati učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva u kliničkim studijama u kojima se pembrolizumab primenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj belih krvnih ćelija (neutrofili, leukociti); smanjen broj crvenih krvnih ćelija; smanjen broj krvnih pločica (povećana sklonost ka nastanku modrica ili krvarenju)
• smanjena aktivnost štitaste žlezde
• smanjene koncentracije kalijuma u krvi; smanjen osećaj gladi
• nesanica
• zapaljenje nerava koje izaziva utrnulost, slabost, žmarce ili žareći bol u rukama i nogama; glavobolja, vrtoglavica, promena čula ukusa
• nedostatak vazduha; kašalj
• mučnina; proliv, povraćanje; bol u stomaku; otežano pražnjenje creva
• gubitak kose; osip kože; svrab
• bol u zglobovima, bol u mišićima i kostima; bolovi ili osetljivost mišića
• neuobičajeni osećaj zamora ili slabosti; groznica; oticanje
• povišene vrednosti enzima jetre alanin aminotransferaze u krvi; povišene vrednosti enzima jetre aspartat aminotransferaze u krvi;

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcija pluća
• smanjen broj belih krvnih ćelija (neutrofila) praćen groznicom; smanjen broj belih krvnih ćelija (limfocita)
• reakcija povezana sa infuzijom ovog leka
• smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode nadbubrežne žlezde; zapaljenje štitaste žlezde; prekomerna aktivnost štitaste žlezde
• smanjene koncentracije natrijuma ili kalcijuma u krvi
• manjak energije;
• suvo oko
• poremećaj srčanog ritma
• visok krvni pritisak
• zapaljenje pluća
• zapaljenje creva; zapaljenje želuca; suva usta
• zapaljenje jetre
• izdignut crveni kožni osip, ponekad praćen mehurićima; problemi na koži nalik aknama; zapaljenje kože; suva koža koja svrbi
• bol u rukama ili nogama; bol u zglobovima praćen oticajem
• iznenadno oštećenje bubrega
• bolest nalik gripu; drhtavica
• odstupanja u nalazima testova funkcije bubrega; povišene vrednosti enzima jetre alkalne fosfataze u krvi; povećanje koncentracije kalcijuma u krvi; povišene koncentracije bilirubina u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj belih krvnih ćelija (eozinofila)
• zapaljenje hipofize, žlezde smeštene na bazi mozga;
• šećerna bolest tip 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu
• zapaljenje mozga, koje se može ispoljiti kao konfuzija, groznica, poteškoće sa pamćenjem ili epileptični napadi (encefalitis); epileptični napadi
• zapaljenje sračanog mišića, koja se može javiti kao nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, zamor ili bol u grudnom košu; nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni izliv); zapaljenje srčane maramice (perikarditis)
• zapaljenje krvnih sudova
• zapaljenje gušterače (pankreasa); ranica koja se javlja na unutrašnjoj strani želuca ili gornjeg dela tankog creva
• zadebljanje na koži, ponekad prekriveno ljuspicama; gubitak boje na nekim delovima kože; male kvržice, izrasline ili ranice na koži;
• zapaljenje ovojnice koja okružuje tetive
• zapaljenje bubrega; zapaljenje bešike, koja se može ispoljiti kao učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon

za mokrenjem, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

• povišene vrednosti amilaze, enzima koji razgrađuje skrob

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenski odgovor usmeren protiv crvenih krvnih zrnaca ili krvnih pločica
• poremećaj imunskog sistema koji može zahvatiti pluća, kožu, oči i/ili limfne čvorove (sarkoidoza)
• smanjena funkcija paratireoidne žlezde, koja se može manifestovati kao grčevi mišića, zamor i slabost
• stanje poznato pod nazivom Guillain Barré-ov sindrom, koje uzrokuje slabost mišića na obe strane tela i može biti teško; stanje u kojem mišići postaju slabi i lako se zamaraju
• zapaljenje očiju; bol, nadraženost, svrab ili crvenilo oka; neugodna osetljivost na svetlost; mrlje u vidnom polju
• perforacija tankog creva
• zapaljenje žučnih kanala
• svrab, plikovi na koži, ljuštenje kože ili ranice, i/ili čirevi u ustima ili na sluznici nosa, grla ili genitalnog područja (Stevens-Johnson-ov sindrom); crvene potkožne kvržice, osetljive na dodir; promene boje kose
• bolest kod koje imunski sistem napada žlezde koje izlučuju tečnost koja vlaži telo, kao što su suze i pljuvačka (Sjogren-ov sindrom)

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena u kliničkim studijama u kojima se pembrolizumab primenjivao u kombinaciji sa aksitinibom ili lenvatinibom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcije mokraćnih puteva (povećana učestalost mokrenja i bol pri mokrenju)
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija
• smanjena aktivnost štitaste žlezde
• smanjen osećaj gladi
• glavobolja; promena čula ukusa
• visok krvni pritisak
• nedostatak vazduha; kašalj
• proliv; bol u želucu; mučnina; povraćanje; otežano pražnjenje creva
• kožni osip; svrab
• bol u zglobovima; bol u mišićima i kostima; bol ili osetljivost mišića; bol u rukama ili nogama
• osećaj zamora; neuobičajen zamor ili slabost; oticanje; groznica
• povišene vrednosti lipaze, enzima koji razgrađuje masti; povišene vrednosti enzima jetre u krvi; odstupanja u nalazima testova funkcije bubrega

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcija pluća
• smanjen broj belih krvnih ćelija (neutrofila, leukocita, limfocita); smanjen broj krvnih pločica (povećana sklonost nastanku modrica ili krvarenju)
• reakcija povezana sa infuzijom ovog leka
• smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode nadbubrežne žlezde; povećana aktivnost štitaste žlezde; zapaljenje štitaste žlezde;
• smanjene koncentracije natrijuma, kalijuma ili kalcijuma u krvi
• nesanica
• vrtoglavica; manjak energije; zapaljenje nerava koja uzrokuje utrnulost, slabost, žmarce ili žareću bol u rukama i nogama
• suvo oko
• poremećaj srčanog ritma
• zapaljenje pluća
• zapaljenje creva; zapaljenje gušterače (pankreasa); zapaljenje želuca; suva usta
• zapaljenje jetre
• izdignut crveni osip na koži, ponekad praćen plikovima; zapaljenje kože; suva koža koja svrbi;

problem sa kožom nalik aknama; gubitak kose

• bol u zglobovima praćen oticanjem;
• zapaljenje bubrega
• bolest nalik gripu; drhtavica
• povišene vrednosti amilaze, enzima koji razgrađuje skrob; povišene vrednosti enzima jetre u krvi; povišene vrednosti jetrenog enzima alkalne fosfataze u krvi; povišene koncentracije kalcijuma u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj belih krvnih ćelija (eozinofila)
• zapaljenje hipofize, žlezde smeštene na bazi mozga
• šećerna bolest tip 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu
• stanje u kojem mišići postaju slabi i lako se zamaraju; zapaljenje mozga, koja se može ispoljiti kao konfuzija, groznica, poteškoće sa pamćenjem ili epileptični napadi (encefalitis)
• zapaljenje očiju; bol, nadraženost, svrab ili crvenilo oka; neugodna osetljivost na svetlost; mrlje u vidnom polju
• zapaljenje srčanog mišića, koja može da uključuje nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, osećaj zamora, ili bol u grudima; nakupljanje tečnosti oko srca
• zapaljenje krvnih sudova
• ranica koja se javlja na unutrašnjoj strani želuca ili gornjeg dela tankog creva
• zapaljenje kože; zadebljana izraslina na koži, ponekad prekrivena ljuspicama; gubitak boje na nekim delovima kože; malene kvržice, izrasline ili ranice na koži; promena boje kose
• zapaljenje ovojnice koja okružuje tetive

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjena funkcija paratireoidne žlezde, koja se može manifestovati kao grčevi mišića, zamor i slabost
• perforacija tankog creva
• svrab, mehurići na koži, ljuštenje kože ili ranice i/ili čirovi u ustima ili na sluznici nosa, grla ili genitalnog područja (toksična epidermalna nekroliza ili Stevens-Johnson-ov sindrom)
• bolest kod koje imunski sistem napada žlezde koje izlučuju tečnost koja vlaži telo, kao što su suze i pljuvačka (Sjogren-ov sindrom)
• zapaljenje mokraćne bešike, koja se može ispoljavati kao učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

i-mail: [email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek KEYTRUDA posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor je potrebno upotrebiti odmah. Razblaženi rastvor se ne sme zamrzavati. Ako se ne upotrebi odmah, hemijska i fizička stabilnost pripremljenog leka KEYTRUDA je dokazana tokom 96 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Taj 96-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se zagreju na sobnu temperaturu.

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne sme da se čuva za kasniju ponovnu upotrebu. Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je pembrolizumab.

Jedna bočica od 4 mL sadrži 100 mg pembrolizumaba. Jedan mL koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.

Pomoćne supstance su: L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; saharoza; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek KEYTRUDA i sadržaj pakovanja

Lek KEYTRUDA je bistar do blago opalescentan, bezbojan do slabo žut rastvor (pH 5,2 – 5,8).

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I) zapremine 10 mL sa 4 mL koncentrata, sa sivim čepom od hlorbutilgume ili brombutilgume i flip-off zatvaračem (aluminijumskim prstenom i plastičnim poklopcem tamno plave boje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

SCHERING-PLOUGH LABO NV

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Belgija

MERCK SHARP & DOHME B.V.

Waarderweg 39 Haarlem, Holandija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03916-21-001 od 23.09.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Priprema i primena infuzije

• Nemojte tresti bočicu.
• Sačekati da se bočica zagreje do sobne temperature (25°C ili manje).
• Bočica sa tečnošću se može pre razblaživanja čuvati van frižidera (na temperaturi od 25°C ili manje) najviše 24 sata.
• Lekove za parenteralnu primenu bi trebalo pre primene vizualno pregledati kako bi se uočilo moguće prisustvo čestica i promena boje. Koncentrat je bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledo žut rastvor. Bacite bočicu ako se u njoj primete vidljive čestice.
• Trebalo bi izvući željeni volumen od najviše 4 mL (100 mg) koncentrata i preneti ga u kesu za intravensku primenu koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvor glukoze od 50 mg/mL (5%) kako bi se pripremio razblaženi rastvor konačne koncentracije od 1 do 10 mg/mL. Svaka bočica sadrži višak punjenja od 0,25 mL (jedna bočica sadrži ukupno 4,25 mL) kako bi se osiguralo izvlačenje 4 mL koncentrata. Razblaženi rastvor treba promešati nežno ga okrećući.
• Sa mikrobiološkog stanovišta, razblaženi rastvor je potrebno upotrebiti odmah. Razblaženi rastvor se ne sme zamrzavati. Ako se ne upotrebi odmah, hemijska i fizička stabilnost pripremljenog leka KEYTRUDA je dokazana tokom 96 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Taj 96-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se zagreju na sobnu temperaturu. U razblaženom rastvoru se mogu videti prozirne do bele proteinske čestice. Primeniti rastvor za infuziju intravenski tokom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen, ugrađeni (in-line) ili pričvršćeni (add-on) filter veličine 0,2-5 mikrometara male sposobnosti vezivanja proteina.
• Nemojte istovremeno primenjivati druge lekove istom infuzionom linijom.
• Lek KEYTRUDA je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Bacite sav lek koji je preostao u bočici.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.