Jaypirca 100mg film tableta

Lek Jaypirca je kao monoterapija indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim limfomom mantle ćelija (engl. mantle cell lymphoma, MCL) koji su prethodno lečeni inhibitorom Brutonove tirozin kinaze (BTK).

Terapiju lekom Jaypirca trebalo bi da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u terapiji kancera.

Doziranje

Preporučena doza pirtobrutiniba je 200 mg jednom dnevno.

Primena leka Jaypirca se mora prekinuti do ublažavanja simptoma na gradus 1 ili na početnu vrednost, u slučaju da se kod pacijenta dogodi neko od sledećih stanja:

Neutropenija gradusa 3 sa povišenom telesnom temperaturom i/ili infekcijom Neutropenija gradusa 4 koja traje≥ 7 dana

Trombocitopenija gradusa 3 sa krvarenjem Trombocitopenija gradusa 4

1 od 14

Nehematološka toksičnost gradusa 3 ili 4

Asimptomatska limfocitoza se ne smatra neželjenom reakcijom, a pacijenti kod kojih se javi mogu da nastave sa uzimanjem leka Jaypirca.

U kliničkoj studiji, kod ograničenog broja pacijenata neželjene reakcije su bile kontrolisane smanjenjem doze (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba nastaviti do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnostiza pacijenta.

Propuštena doza

Ukoliko je pacijent propustio da uzme propisanu dozu i prošlo je više od 12 sati, pacijenta treba uputiti da sledeću dozu uzme u predviđeno vreme po uobičajenom rasporedu doziranja; dodatna doza se ne sme uzimati. U slučaju povraćanja, pacijent ne sme da uzme dodatnu dozu već nastavlja sa sledećom dozom prema utvrđenom rasporedu doziranja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanjedoze na osnovu starostipacijenta (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Nema dostupnih podataka za pacijente koji su na hemodijalizi(videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost uzimanja leka Jaypirca kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Jaypirca je namenjen za oralnu upotrebu.

Tabletu treba progutati celu sa čašom vode kako bi se obezbedilo odgovarajuće dejstvo (pacijenti ne smeju žvakati, drobiti ili lomiti tablete pre nego što ih progutaju). Tableta se može uzeti sa obrokom ili nezavisno od njega. Pacijentima treba savetovati da uzimaju dozu leka svakog dana u približno isto vreme.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Infekcije

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Jaypirca javile su se ozbiljne infekcije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Najčešće prijavljene infekcije gradusa 3 ili većeg su bile pneumonija, COVID-19 pneumonija, COVID-19 i sepsa. Profilaktička antimikrobna terapija se može razmotriti kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od oportunističkih infekcija. Na osnovu gradusa infekcije i zavisno od toga da li se

2 od 14

pojavila sa neutropenijom, može biti potrebno privremeno prekinuti terapiju ovim lekom (videti odeljak 4.2).

Hemoragija

Kod pacijenata lečenih lekom Jaypirca javili su se slučajevi krvarenja, sa trombocitopenijom ili bez nje, uključujući i one događaje sa smrtnim ishodom.Zabeleženi su slučajevivelikihkrvarenja gradusa 3 ili većeg, uključujući gastrointestinalno krvarenje i intrakranijalnu hemoragiju. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma krvarenja. Pacijenti koji uzimaju antikoagulanse ili lekove koji inhibiraju agregaciju trombocita mogu biti pod povećanim rizikom od hemoragije. Kada se antikoagulansi ili lekovi koji inhibiraju agregaciju trombocita primenjuju istovremeno sa lekom Jaypirca treba razmotriti rizike i koristi od takve terapije i uzeti u obzir dodatno praćenje pacijenata zbog mogućih znakova i simptoma krvarenja. Uzimanje leka Jaypirca sa varfarinom i drugim antagonistima vitamina K nije bila ispitivana.

U slučajevima krvarenja gradusa 3 ili 4 može biti potrebno da se terapija ovim lekom obustavi (videti odeljak 4.2).

U zavisnosti od vrste hirurške intervencije i rizika od krvarenja, trebalo bi razmotriti odnos koristi i rizika od obustavljanja uzimanja leka Jaypirca tokom 3 do 5 dana pre i posle hirurške intervencije.

Citopenije

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Jaypirca javile su se citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Tokom terapije kod pacijenata treba pratiti kompletnu krvnu sliku u skladu sa medicinskim indikacijama. Zavisno od gradusa i težine citopenije može biti potrebano obustaviti terapiju ovimlekom(videti odeljak 4.2).

Atrijalna fibrilacija/ undulacija

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Jaypirca zabeležena je atrijalna fibrilacija i atrijalna undulacija, naročito kod pacijenata koji u anamnezi imaju atrijalnu fibrilaciju i/ili višestruke kardiovaskularne komorbiditete. Potrebno je pratiti pacijente na moguće znakove i simptome atrijalne fibrilacije i atrijalne undulacije; uraditi elektrokardiogram kada je medicinski indikovano. Zavisno od gradusa i težine atrijalne fibrilacije/atrijalne undulacije može biti potrebano obustaviti terapiju ovim lekom(videti odeljak 4.2).

3 od 14

Drugeprimarne maligne bolesti

Druge primarne maligne bolesti su se često javljale kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Jaypirca, a najčešće vrste bile su nemelanomski kancer-rak kože. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave kancera kože i savetovati imda se zaštite od izlaganja sunčevim zracima.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) je retko prijavljivan tokomterapije lekom Jaypirca. Pacijenti koji su pre započinjanja terapije imali tumor sa velikim tumorskim opterećenjem (engl. high tumour burden) su pod visokim rizikom od TLS. Pacijente treba proceniti u pogledu mogućeg rizika za TLS i pažljivo ih pratiti prema kliničkimindikacijama.

Kontracepcija kod muškaraca i žena u reproduktivnom periodu

Na osnovu rezultata studija sprovedenih na životinjama i genotoksičnosti usled upotrebe pirtobrutiniba (videti odeljak 5.3), pirtobrutinib može izazvati oštećenja ploda kada se primenjuje trudnicama. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i još 5 nedelja nakon uzimanja poslednje doze leka Jaypirca.

Muškarcima se savetuje da koriste efikasnu metodu kontracepcije i da ne planiraju potomstvotokom terapije ovim lekom i još 3 meseca nakonuzimanja poslednje doze leka Jaypirca (videti odeljak4.6).

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili sa glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dnevnoj dozi od 200 mg, tj. suštinski je ‘bez natrijuma’.

Pirtobrutinib seprvenstveno metaboliše posredstvomCYP3A4, UGT1A8 i UGT1A9.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku pirtobrutiniba

CYP3A inhibitori

Primena itrakonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora, u kliničkoj studiji je povećala vrednost PIK pirtobrutiniba za 48 %, a nije promenila vrednost Cmax pirtobrutiniba. Ovo povećanje izloženosti pirtobrutiniba nema klinički značaj. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu leka Jaypirca pri primeni CYP3A inhibitora.

CYP3A induktori

Primena rifampina, snažnog CYP3A induktora, u kliničkoj studiji je smanjila vrednost PIK pirtobrutiniba za 71% i vrednost Cmax za 42%. Iako se ne očekuje da bi ovo smanjenje izloženosti pirtobrutiniba moglo biti klinički značajno, primenu snažnih CYP3A induktora (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin) bi trebalo izbegavati ukolikoje to moguće, tokom terapije pirtobrutiniba.

4 od 14

Istovremena primena sa lekovima koji su inhibitori protonske pumpe

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici pirtobrutiniba kada se upotrebljava istovremeno sa omeprazolom, inhibitorom protonske pumpe.

Uticaj pirtobrutiniba na farmakokinetiku drugih lekova (povećanje koncentracije u plazmi)

CYP2C8 supstrati

Pirtobrutinib je umereni CYP2C8 inhibitor. Primena pirtobrutiniba povećala je vrednost PIK repaglinida (CYP2C8 supstrat) za 130% i vrednost Cmax za 98%. Zbog toga, pošto pirtobrutinib može povećati koncentracije CYP2C8 supstrata u plazmi, savetuje se oprez ukoliko se istovremeno sa pirtobrutinibom primenjuju CYP2C8 supstrati (npr. repaglinid, dasabuvir, seleksipag, rosiglitazon, pioglitazon i montelukast).

SupstratiBCRP-a

Pirtobrutinib je umereni inhibitor proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Primena pirtobrutiniba povećala je vrednost PIK rosuvastatina (BCRP supstrat) za 140% i vrednost Cmax za 146%. Zbog toga, s obzirom na to da pirtobrutinib može povećati koncentracije BCRP supstrata u plazmi, savetuje se oprez pri istovremenoj primeni sa BCRP supstratima (npr. sa rosuvastatinom). Ako se ne može izbeći istovremena primena BCRP supstrata sa uskom terapijskom širinom(npr. velike doze metotreksata, mitoksantrona) treba uzeti u obzir pažljivo kliničko praćenje.

SupstratiP-glikoproteina (P-gp)

Pirtobrutinib je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Primena pirtobrutiniba povećala je vrednost PIK digoksina (P-gp supstrat) za 35% i vrednost Cmax za 55%. Prema tome, pirtobrutinib može povećati koncentracije P-gp supstrata u plazmi. Ako se ne može izbeći istovremena primena P-gp supstrata sa uskom terapijskom širinom(npr. dabigatran eteksilat i digoksin) treba uzeti u obzir pažljivo kliničko praćenje.

CYP2C19 supstrati

Pirtobrutinib je slab CYP2C19 inhibitor. Primena pirtobrutiniba povećala je vrednost PIK omeprazola (CYP2C19 supstrat) za 56% i vrednost Cmax za 49%. Prema tome, pirtobrutinib može povećati koncentracije CYP2C19 supstrata u plazmi. Ako se ne može izbeći istovremena primena CYP2C19 supstrata sa uskom terapijskom širinom(npr. fenobarbital i mefenitoin) treba uzeti u obzir pažljivo kliničko praćenje.

CYP3A supstrati

Pirtobrutinib je slab CYP3A inhibitor. Primena pirtobrutiniba povećala je vrednost PIK oralno primenjenog midazolama (osetljiv CYP3A supstrat) za 70% i vrednost Cmax za 58%. Pirtobrutinib nije pokazao klinički značajan uticaj na izloženost intravenski primenjenog midazolama. Prema tome, pirtobrutinib može povećati koncentracije CYP3A supstrata u plazmi. Ako se ne može izbeći istovremena primena CYP3A supstrata sa uskom terapijskom širinom (npr. alfentanil, midazolam, takrolimus) treba uzeti u obzir pažljivo kliničko praćenje.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Na osnovu nalaza kod životinja i genotoksičnosti pirtobrutiniba (videti odeljak 5.3), pirtobrutinib može izazvati oštećenja fetusa kada se primenjuje trudnicama. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i još 5 nedelja nakon poslednje uzete doze leka Jaypirca. Muškarcima se savetuje da koriste efikasnu metodu kontracepcije i da ne planiraju potomstvo tokom lečenja i još 3 meseca nakon poslednje doze leka (videti odeljak 4.4).

5 od 14

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Jaypirca kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3). Lek Jaypirca ne treba uzimati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se pirtobrutinib izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče koje doji. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Jaypirca i još jednu nedelju nakon poslednje uzete doze leka Jaypirca.

Plodnost

Nema podataka o uticaju pirtobrutiniba na plodnost kod ljudi.

Lek Jaypirca ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije lekom Jaypirca kod nekih pacijenata su prijavljeni umor, vrtoglavica i astenija, što bi trebalo uzeti u obzir pri procenipacijentove sposobnosti da upravlja vozilima ili da rukuje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa su: umor (26,3%), neutropenija (22,8 %), dijareja (22,1 %) i kontuzija (19,0 %).

Najčešće teške neželjene reakcije (gradusa ≥ 3) su: neutropenija (19,7 %), anemija (7,9 %) i trombocitopenija (6,6 %).

Učestalost prekida primene terapije zbog neželjenih reakcija je 1,2 %, a učestalost smanjenja doze zbog neželjenih reakcija je 3,3 %.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod više od 2 pacijenta) koje su dovele do smanjenja doze su neutropenija (1,8 %), umor (0,4 %), trombocitopenija (0,3 %), anemija (0,3 %) i osip (0,3 %). Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod više od 2 pacijenta) koje su dovele do prekida doziranja leka su neutropenija (0,4%) ipneumonija (0,3%).

Ozbiljne neželjene reakcije povezane sa lekom Jaypirca javile su se kod 11,3 % pacijenata, a najčešće ozbiljne neželjene reakcije (koje se javljaju kod ≥1 % pacijenata) su bile pneumonija (4,7 %), neutropenija (2,2 %), anaemija (1,7 %) i infekcija urinarnog trakta (1,0 %).

Neželjene reakcije sa smrtnim ishodom su zabeležene kod 0,3 % pacijenata (2 pacijenta) zbog pneumonije i kod 0,1% pacijenata (1 pacijent) zbog hemoragije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 se navode neželjene reakcije povezane sa lekom Jaypirca koji je primenjen kao monoterapija, prema podacima iz kliničke studije. Neželjene reakcije se zasnivaju na objedinjenim podacima prikupljenim kod 583 pacijenta koji su bili na terapiji lekom Jaypirca u monoterapiji sa početnom dozom od 200 mg jednom dnevno, bez povećanja doze, u kliničkoj studiji faze 1/2. Pacijenti su bili na terapiji zbog limfoma mantle ćelija (MCL), hronične limfocitne leukemije/limfoma malih limfocita (engl. chronic lymphocytic

6 od 14

leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL) i drugih oblika ne-Hodgkin-ovih limfoma (NHL). Pacijenti su bili izloženi leku Jaypirca tokom medijane trajanja od 8 meseci. Neželjene reakcije su navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Na osnovu učestalosti neželjenih reakcija, grupe su određene prema sledećoj konvenciji: veoma često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); povremeno ( 1/1 000 do < 1/100); retko ( 1/10 000 do < 1/1 000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalost neželjenih reakcija je prikazana prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.

Tabela1: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su bili na terapiji lekomJaypirca u monoterapijia u dozi od 200 mg jednom dnevno

Klasa sistema organa (MedDRA)

Infekcije i infestacije

Neželjene reakcije

Pneumonija Infekcija urinarnog trakta

Kategorija učestalosti(%) (Svi gradusi)

Često(8,2)

Često(6,9)

Gradus 3c

(%)

5,1

0,7

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Infekcija gornjeg respiratornog trakta Neutropenijab Trombocitopenijab Anemijab Limfocitozab Glavobolja

Atrijalna fibrilacija/atrijalna undulacija Hemoragijab Hematurija Epistaksa Hematomi

Stvaranje modrica Kontuzija

Petehije Dijareja

Abdominalni bol

Mučnina Osipb

Artralgija

Često(5,0) 0

Veoma često(22,1) 19,2 Veoma često(12,9) 7,0 Veoma često(14,4) 8,2

Često(5,1) 3,1

Često(9,8) 0,3

Često(2,7) 1,0

Veoma često(16,8) 2,4 Često(3,1) 0,0 Često(3,8) 0,2 Često(1,9) 0,2

Veoma često(21,8) Veoma često(18,2) Često(4,6)

Veoma često(19,9) 0,9 Veoma često(10,3) 1,0 Veoma često(14,1)

Veoma često(11,7) 0,3

Veoma često(12,2) 0,5

Opšti poremećaji i reakcije Umor na mestu primene

Veoma često(23,7) 1,2

a Učestalosti su dobijene kod pacijenata sa B-ćelijskim malignim bolestima koji su bili izloženi leku Jaypirca b Uključuje više pojmova za neželjene reakcije

c Procena gradusa za težinureakcije se zasniva na terminologiji za neželjene reakcije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

verzija 5.0

Prijavljivanje neželjenih reakcija

7 od 14

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U studiji faze 1 u kojoj su pacijenti primali ponovljene doze do 300 mg jednom dnevno nije dostignuta maksimalna podnošljiva doza. U studijama sa zdravim ispitanicima nije primećena povezanost doze sa toksičnošću kada je primenjena maksimalna pojedinačna doza od 900 mg. Znaci i simptomi predoziranja pirtobrutinibom nisu ustanovljeni i ne postoji specifična terapija kod predoziranja pirtobrutinibom.

U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratitii primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: još nije dodeljena

Mehanizam dejstva

Pirtobrutinib je reverzibilni inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK) koji ne formira kovalentnu vezu. BTK je protein signalnih puteva B-ćelijskih receptora za antigene (engl. B-cell antigen receptor, BCR) i receptora za citokine. BTK signalizacija preko B-ćelijskih receptora ima za rezultat aktivaciju puteva neophodnih za proliferaciju, premeštanje, hemotaksu i adheziju B-ćelija. Pirtobrutinib se vezuje za nemutiranu vrstu (engl. wild - type) BTK kao i za BTK sa skrivenim C481 mutacijama što dovodi do inhibicije aktivnosti BTK kinaze.

Farmakodinamskodejstvo

Elektrofiziologija srca

Uticaj jedne doze pirtobrutiniba od 900 mg na korigovani QT (QTc) interval bio je procenjen u studiji sa placebom i pozitivnim kontrolama kod 30 zdravih ispitanika. Pri toj odabranoj dozi se postiže približno 2 puta veća koncentracija od koncentracije koja se postiže u stanju ravnoteže pri primeni preporučene doze od 200 mg jednom dnevno. Pirtobrutinib nije imao klinički značajan uticaj na promenu QT intervala, korigovanog za brzinu rada srca prema formuli Fridericia za (QTcF) interval (tj. > 10 ms) i nije postojao međuzavisniodnos između koncentracije pirtobrutiniba i promene QTc intervala.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Jaypirca je procenjena kod odraslih pacijenata sa limfomom mantle ćelija (MCL) u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 1/2 , sa jednom grupom: Studija 18001 (BRUIN). Studija je obuhvatila

8 od 14

dve faze: u fazi 1 je ispitivano povećanje doza (eskalacija), u kojoj se doza pirtobrutiniba u monoterapiji kretala u rasponu doza od 25 mg do 300 mg jednom dnevno, a u fazi 2 je ispitivana primena (ekspanzija) preporučene doze. Primarni cilj studije u fazi 1 je bio da se odredi preporučena doza pirtobrutiniba za primenu u fazi 2, za koju je ustanovljeno da iznosi 200 mg jednom dnevno, pri čemu maksimalna podnošljiva doza nije utvrđena. Primarni cilj studije u fazi 2 je bio da se oceni anti-tumorska aktivnost pirtobrutiniba na osnovu ukupne stope odgovora koju je dalje procenio nezavisni komitet za procenu. Pacijenti su svakodnevno uzimali lek Jaypirca oralnim putem sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti.

U studiju 18001 uključeno je ukupno 164 pacijenta koji su bili na terapiji sa dijagnozom MCL, a primarna analiza radi procene efikasnosti se zasnivala na rezultatima prikupljenim kod prvih 90 pacijenata uključenih u terapiju sa MCL, kod kojih bolest nije zahvatila centralni nervni sistem (CNS) a koji su prethodno bili na terapiji BTK inhibitorom i koji su primili jednu ili više doza leka Jaypirca i kod kojih se bolest radiografski mogla proceniti na najmanje jednom mestu. Medijana starosti je bila 70 godina (opseg: od 46 do 87 godina), 80 % su bili muškarci, 84,4 % su bili pripadnici bele rase, 67,8 % je na početku imalo funkcionalni status prema ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) skali koji je bio jednak 0, a 31,1 % je imalo ECOG funkcionalni status koji je bio jednak 1. Medijana broja prethodnih linija lečenja kod pacijenata je bila 3 (opseg: od 1 do 8), s tim da je razlog za prekid poslednje terapije BTK inhibitorom bio progresija bolesti kod 81,1 % pacijenata i nepodnošljivost terapije kod 13,3 % pacijenata. Procenat od 95,6 pacijenata je prethodno primilo anti-CD20 terapiju, 87,8% hemioterapiju, 18,9 % autolognu transplantaciju matičnih ćelija, 4,4% alogenu transplantaciju matičnih ćelija, 15,6 % je prethodno primilo BCL2 inhibitor, a 4,4 % je prethodno primilo terapiju T-ćelija himernog antigenskog receptora (engl. chimeric antigen receptor-modified T cells, CAR-T). Procenat od 38,9 pacijenata je pokazalo ekstranodalnu proširenu bolesti, a 26,7 % je imalo tumorsku masu od 5 cm ili veću. Prema pojednostavljenom internacionalnom prognostičkom indeksu za MCL (engl. Simplified MCL International Prognostic Index, sMIPI) 22,2 %, pacijenata je imalo skor malog rizika, 55,6% skor intermedijarnog rizika, a 22,2% skor velikogrizika.

Od 164 pacijenta uključenih u studiju 18001, kod 9 pacijenata je doza smanjena, uključujući 6 ispitanika koji su odgovorili na terapiju i koji su mogli da ostanu na terapiji i da održavaju dugotrajan odgovor nakon smanjenja doza na 150 mg jednom dnevno (3), na 100 mg jednom dnevno (2) i na 50 mg jednom dnevno (1).

Efikasnost leka Jaypirca se zasnivala na odgovoru koji je procenjen prema kriterijumima klasifikacije Lugano 2014 za maligni limfom. Rezultati za efikasnost kod pacijenata koji su prethodno primili najmanje jedan BTK inhibitor i koji su uključeni u primarnu analizu su sažeto prikazani u Tabeli 2. Od 90 pacijenata u primarnoj analizi, 79 je primilo najmanje 1 dozu od 200 mg jednom dnevno. Od tih 79 pacijenata, njih 77 je započelo lečenje dozom od 200 mg jednom dnevno, kod 1 pacijenta je doza povećana sa manje doze, i kod 1 pacijenta je doza smanjena sa veće doze. Medijana trajanja lečenja je iznosila 5,24 meseca (opseg: od 0,2 do 39,6 meseci). Kod 51 ispitanika sa odgovorom, medijana vremena do odgovora je iznosila 1,84 meseca (opseg: od 1,0 do 7,5 meseci).

Iako su analize podgrupa prikazane na ograničenom broju pacijenata, klinički značajni rezultati za efikasnost su primećeni u važnim podgrupama, uključujući pacijente koji su prekidali prethodnu terapiju BTK inhibitorom zbog nepodnošljivosti ili progresije bolesti i bez obzira na broj i vrstu prethodnih terapija.

9 od 14

Tabela 2: Sažetak podataka za efikasnost u studiji 18001 za pacijente sa MCL koji su prethodno primili najmanje jedan BTK inhibitor

Pirtobrutinib N=90

Stopa objektivnog odgovora (potpuni odgovor + parcijalni odgovor)

Stopa –procenat (95 % CI) Potpuniodgovor – procenat Parcijalni odgovor – procenat

Trajanje odgovora

Medijana - meseci(95 % CI)

56,7 (45,8;67,1) 18,9 37,8

17,61 (7,29;27,24)

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti.

Datum preseka podataka: 29 juli 2022. Medijana vremena praćenja trajanja odgovora je iznosila 12,68 meseci.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata studija sa lekom Jaypirca u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa malignim bolestima zrelih B-ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskojprimeni).

Uslovna dozvola

Za ovaj lek je izdata tzv. “uslovna dozvola za lek”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku. Evropska agencija za lekove će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i po potrebi će ažuriratiSažetak karakteristika leka.

Farmakokinetika pirtobrutiniba je bila određena kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa karcinomom. Doze su se kretale od 25 mg do 300 mg jednom dnevno (što čini od 0,125 do 1,5 puta veću dozu od preporučene doze od 200 mg jednom dnevno), do najveće pojedinačne doze od 900 mg. Povećanje izloženosti leka u plazmi je bilo približno proporcionalno dozi. Stanje ravnoteže je postignuto u roku od 5 dana pri doziranju jednom dnevno, a kod pacijenata sa kancerom srednja vrednost [koeficijent varijacije (CV%)] odnosa akumulacije leka nakon primene doze od 200 mg jednom dnevno je bila 1,63 (26,7%) na osnovu PIK vrednosti. Tri faktora vezana za pacijenta utiču na promenu farmakokinetike pirtobrutiniba: telesna masa, vrednost albumina u serumu i apsolutna vrednost eGFR. Kod povećanja telesne mase sa 70 kg na 120 kg predviđa sepovećanje klirensa pirtobrutiniba za 24%; kod smanjenja apsolutne vrednosti eGFR sa 90 mL/min na 30 mL/min predviđa se smanjenje klirensa pirtobrutiniba za 16 %; a kod smanjenja vrednosti albumina u serumu sa 40 g/L na 30 g/L predviđa se povećanje klirensa pirtobrutiniba za 21 %. Malo je verovatno da bi ovi faktori mogli da dovedu do značajnih promena farmakokinetike pirtobrutiniba pa se zbog toga ne preporučuje prilagođavanje doze.

Kod pacijenata sa kancerom, pri primeni preporučene doze od 200 mg jednom dnevno, srednja vrednost (CV%) PIK u stanju ravnoteže je bila 91100 h*nanogram/mL (41 %), a vrednost Cmax je bila 6480 nanogram/mL (26 %).

Pri primeni preporučene doze, pirtobrutinib postiže farmakokinetičku izloženost koja može da premaši vrednost IC96 za BTK pri najmanjoj koncentraciji leka i zbog toga održava ciljnu inhibiciju BTK tokom celog perioda primene jednom dnevno, bez obzira na unutrašnju stopu metabolizma BTK.

Resorpcija

Apsolutna biološka raspoloživost pirtobrutiniba kod zdravih ispitanika nakon oralne primene jedne doze od 200 mg je 85,5 %. Medijana vremena potrebnog za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (tmax)

10 od 14

iznosi približno 2 sata i kod pacijenata sa kancerom i kod zdravih ispitanika. Resorpcija ne zavisi od pH vrednosti.

Uticaj hrane

Veoma kaloričan obrok sa velikim sadržajem mastiprimenjen zdravim ispitanicima je smanjio vrednost Cmax pirtobrutiniba za 23% i odložiotmax za 1 sat. Nije bilo uticaja na vrednost PIK pirtobrutiniba. Pirtobrutinib se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Distribucija

Srednja vrednost prividnog volumena distribucije pirtobrutiniba je 29.0 L kod pacijenata sa kancerom. Vezivanje za proteine plazme iznosi 96 % bez zavisnosti od koncentracije u opsegu od 0,5 i 50 µM. U plazmi zdravih ispitanika i osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega vezivanje za proteine je iznosilo 96 %. Srednja vrednost odnosa leka u krvi i plazmi je 0,79.

Biotransformcija

Metabolizam u jetri je glavni put uklanjanja pirtobrutiniba. Pirtobrutinib se metaboliše do nekoliko neaktivnih metabolita putem CYP3A4, UGT1A8 i UGT1A9. Modulacija CYP3A nije imala klinički značajan uticaj na izloženost pirtobrutinibu.

Pirtobrutinib in vitro inhibira CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4, a minimalno inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 ili CYP2D6 pri koncentraciji od 60 µM. Pirtobrutinib in vitro indukuje CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 iCYP2B6.

Pirtobrutinib in vitro minimalno inhibira UGT1A1 uz vrednost IC50 = 18 µM.

Istovremena primena sa transportnim supstratima/inhibitorima

In vitrostudije su pokazale da je pirtobrutinib supstratP-gp iBCRP.

Pirtobrutinib je in vitro inhibitor P-gp i BCRP. Pirtobrutinib je u kliničkim studijama uticao na farmakokinetiku digoksina, P-gp supstrata i rosuvastatina, BCRP supstrata (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Srednja vrednost prividnog klirensa pirtobrutiniba iznosi 2,04 L/h sa poluvremenom eliminacije od približno 19 sati. Nakon primene jedne doze radioaktivno obeleženog pirtobrutiniba od 200 mg zdravim ispitanicima, 37 % doze se izlučilo fecesom(18 % nepromenjeno) i 57 % urinom(10 % nepromenjeno).

Posebne populacije

Starost, pol, rasa i telesna masa

Prema podacima populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa kancerom, starost (opseg od 27 do 95 godina), rasa, pol i telesna masa (opseg od 35,7 do 152,5 kg) nisu imali klinički značajan uticaj na izloženost pirtobrutiniba.

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi pacijenata sa kancerom, kod pacijenata sa blagim (eGFR 60 do < 90 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 do < 60 mL/min), klirens pirtobrutiniba bio je od 16 % do 27 % manji u poređenju sa klirensom pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, što za rezultat ima očekivanu izloženost od vrednosti PIK = 94100 nanogram*h/mL i vrednost Cmax = 6680 nanogram/mL kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (od 16 do 19 % više u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega) i vrednost PIK = 108000nanogram*h/mL, a

11 od 14

vrednost Cmax = 7360 nanogram/mL kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (od 28 do 36 % više u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega).

U kliničkoj farmakološkoj studiji kod inače zdravih dobrovoljaca, prividni klirens je bio za 35 % manji kod 4 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15 do < 30 mL/min) u poređenju sa osam pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min), što za rezultat ima izloženost od vrednosti PIK0-inf=115000 nanogram*h/mL (62% više u poređenju sa normalnom funkcijom bubrega) i vrednost Cmax =2980 nanogram/mL (7 % manjeu poređenju sa normalnom funkcijom bubrega).

Pacijenti na hemodijalizi u završnom stadijumu bubrežne bolesti nisu ispitivani(videti odeljak4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije bilo statistički značajnih razlika u farmakokinetici pirtobrutiniba kod bilo kog stepena oštećenja funkcije jetre (prema stadijumu Child-Pugh A, B, i C ili prema vrednosti ukupnog bilirubina ili AST). U posebnoj studiji posvećenoj oštećenju funkcije jetre, srednje vrednosti PIK i Cmax pirtobrutiniba su bile slične među ispitanicima sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) vrednost PIK je bila 15 % manja u poređenju sa normalnom funkcijom jetre, a vrednost Cmax je bila slična. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) vrednost PIK za pirtobrutinib je bila 21 % manja, a srednja vrednost Cmax je bila 24 % manja u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Kod ispitanika se frakcija nevezanog pirtobrutiniba načelno povećavala pri povećanju težine oštećenja funkcije jetre. Zbog toga, nakon korekcije farmakokinetičkih parametara izloženosti pirtobrutinibu za nevezanu frakciju (engl. fraction unbound (fu)), nije bila primećena klinički značajna razlika u farmakokinetičkim parametrima izloženosti nevezanog pirtobrutiniba (vrednosti PIK i Cmax,u) među ispitanicima sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre i onima sa normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Sa pirtobrutinibom nisu sprovedene farmakokinetičke studije kod pacijenata mlađih od 18 godina.

U studijama sa primenom ponovljenih doza na pacovima je bio primećen smanjen odgovor koji zavisi od T-ćelijskih antitela (pri izloženosti koja je iznosila 0,69 puta od one koja se postiže primenom preporučene doze od 200 mg jednom dnevno kod ljudi na osnovu vrednosti PIK-a), a na psima su primećene minimalne do blage lezije rožnjače (kod izloženosti koja je iznosila 0,42 puta od one kojom se postiže izloženost kod ljudi).

Genotoksičnost / kancerogenost

Pirtobrutinib nije bio mutagen u testu bakterijske mutagenosti (Ames-ov test). Pirtobrutinib je pokazao aneugenično dejstvo (sposobnost da indukuje aneuplodiju) u dva in vitro mikronukleusna testa u kojima su korišćeni limfociti iz humane periferne krvi. Pirtobrutinib u in vivo studiji nije imao uticaja na mikronukleusni test koštane srži na pacovima pri dozama do 2000 mg/kg (jednokratna doza), koja predstavlja približno 11 puta veću izloženost (uzimajući u obzir vrednost Cmax nevezanog leka kod ženki životinja) od one koja se postiže primenom doze od 200 mg kod ljudi.

Studije kancerogenosti nisu sprovedene sa pirtobrutinibom.

Embriotoksičnost/ teratogenost

U reproduktivnim studijama sprovedenim na životinjama, primena pirtobrutiniba na skotnim pacovima tokom organogeneze imala je za rezultat smanjenje fetalne mase, embrio-fetalni mortalitet i fetalne

12 od 14

malformacije pri izloženosti majke koja je bila 3,0 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi od 200 mg, na osnovu vrednosti PIK.

Reproduktivna toksičnost

Nisu sprovedena ispitivanja efikasnosti pirtobrutiniba na plodnost. U studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama u trajanju do 3 meseca, pirtobrutinib nije uticao na reproduktivne organe mužjaka pacova pri izloženosti koja je iznosila 0,69 puta odnosno 0,42 puta izloženosti one vrednosti koja se postiže primenom preporučene dozi od 200 mg kod ljudi, na osnovu PIK vrednosti. Pirtobrutinib nije uticao na reproduktivne organe ženki pacova i pasa pri izloženosti koja je iznosila 4,0 odnosno 0,42 puta od one izloženosti koja se postiže kod ljudi.

Jezgro tablete:

Hipromeloza acetat sukcinat Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, hidratisani

Film(obloga) tablete:

Color Mixture Blue 03K105008 8 mg: Hipromeloza

Titan-dioksid Triacetin

Indigo karmin (E132)

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister od polivinilhlorida/polihlorotrifluoroetilena zatopljen aluminijumskom folijomu kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film fableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

13 od 14

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.