Januvia® 100mg film tableta

Lek Januvia je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:

kao monoterapija:

 kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi, a kod kojih je primena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja leka.

kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:

 metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi i metformina.

 sulfonilureom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi i maksimalne podnošljive doze sulfoniluree, i kada je primena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja leka.

 agonistima peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (PPARγ) (na primer: tiazolidindion), kada je primena PPARγ agonista odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi i PPARγ agonista.

kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:

 sulfonilureom i metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi i dvostruke terapije ovim lekovima.

1 od 17

 PPARγ agonistom i metforminom, kada je primena agonista PPARγ odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi i dvostrukom terapijom sa ova dva leka.

Lek Januvia je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu (sa ili bez metformina) kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi i stabilne doze insulina.

Doziranje

Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se lek Januvia primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom, doza metformina i/ili PPARγ agoniste treba da ostane ista, uz istovremenu primenu leka Januvia.

Kada se lek Januvia daje u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, trebalo bi razmotriti primenu niže doze sulfoniluree ili insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Januvia, treba da je uzme čim se seti. U jednom istom danu ne sme da se uzima dvostruka doza leka.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Prilikom razmatranja primene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim antidijabetikom, potrebno je da se provere uslovi za primenu ovih lekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥60 do <90 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.

Doza leka Januvia kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) je 50 mg, jednom dnevno.

Doza leka Januvia kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR>15 do < 30 mL/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (GFR < 15 mL/min) uključujući pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, je 25 mg jednom dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na vremenski raspored dijalize.

Budući da se doza leka prilagođava prema stanju funkcije bubrega, preporučuje se da se, pre početka terapije lekom Januvia, kao i u redovnim razmacima nakon toga, uradi procena funkcije bubrega pacijenta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu leka. Lek Januvia nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savetuje oprez (videti odeljak 5.2).

Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.

Upotreba kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavati dozu leka prema godinama starosti pacijenta.

2 od 17

Upotreba kod pedijatrijskih pacijentata

Sitagliptin ne treba da uzimaju deca i adolescenti uzrasta između 10 i 17 godina, usled nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Upotreba sitagliptina nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primene

Lek Januvia može da se uzima sa hranom, ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Opšta upozorenja

Lek Januvia ne treba da se daje pacijentima sa dijabetesom tip 1, niti treba da se primenjuje za lečenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Upotreba DDP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol. Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa ili bez suportivne terapije), ali su ipak zabeleženi veoma retki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba prekinuti primenu leka Januvia, kao i primenu svih drugih potencijalno sumnjivih lekova. Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, terapija lekom Januvia se ne treba ponovo uvesti. Posebnu pažnju je potrebno obratiti na pacijente koji su bolovali od pankreatitisa.

Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim lekovima

U kliničkim ispitivanjima u kojima je lek Januvia primenjivan u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa lekovima za koje se zna da ne dovode do pojave hipoglikemije (na primer: metformin i/ili PPARγ agonist), učestalost hipoglikemije zabeležene kod primene sitagliptina bile su slične onim uočenim kod pacijenata koji su dobijali placebo. Hipoglikemija je zabeležena prilikom kombinovane primene sitagliptina sa insulinom ili sulfonilureom. Stoga, da bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije, treba razmotriti primenu manje doze sulfoniluree ili insulina (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Sitagliptin se izlučuje putem bubrega. U cilju postizanja koncentracija sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se primena manjih doza leka kod pacijenata sa GFR < 45 mL/min, kao i kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Ako se planira primena sitagliptina u kombinaciji sa drugim antidijabeticima pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebno je da se pre toga uradi provera uslova za korišćenje ovih lekova kod tih pacijenata.

Reakcije preosetljivosti

Nakon stavljanja leka u promet, zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove reakcije su uključivale anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promene na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se pojavljivale u vremenu od prva 3 meseca nakon početka terapije, a neki slučajevi su čak prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze leka. Ukoliko se sumnja na postojanje reakcije preosetljivosti, treba prekinuti uzimanje leka Januvia, uraditi procenu drugih mogućih uzroka za pojavu date reakcije, i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes.

3 od 17

Bulozni pemfigoid

Prijavljeni su post-marketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primenom leka Januvia.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Efekat drugih lekova na sitagliptin

Klinički podaci navedeni u nastavku teksta ukazuju na to da postoji mali rizik za pojavu klinički značajnih interakcija sa drugim istovremeno primenjenim lekovima.

In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima CYP2C8. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, metabolizam, uključujući i onaj koji se odvija preko CYP3A4, ima veoma malu ulogu u izlučivanju sitagliptina. Metabolizam može da ima značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod terminalne bolesti bubrega (ESRD). Iz ovog razloga, moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su to, na primer, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega. U kliničkim studijama nisu ispitivani efekti snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

In vitro ispitivanja transportnih procesa pokazala su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (OAT3). Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija nizak. Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primene sa inhibitorima OAT3.

Metformin: Istovremena primena višestrukih doza metformina od 1000 mg, dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih promena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procene efekta ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primena pojedinačne, oralne doze sitagliptina od 100 mg i pojedinačne, oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je do povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za oko 29% i Cmax za oko 68%. Ne smatra se da su ove promene u farmakokinetici sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promene u bubrežnom klirensu sitagliptina. Stoga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.

Efekat sitagliptina na druge lekove

Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primene digoksina u dozi od 0,25 mg istovremeno sa sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, površina ispod krive koncentracije digoksina u plazmi (PIK) povećala se prosečno za 11%, a vrednosti Cmax u plazmi za prosečno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti digoksina, kada se digoksin i sitagliptin primenjuju istovremeno.

In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno promenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što je i in vivo dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona (OCT). Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.

4 od 17

Trudnoća

Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primeni sitagliptina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala postojanje reproduktivne toksičnosti pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Usled nedostatka podataka o primeni kod ljudi, lek Januvia ne treba da se daje u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčinom mleku kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se sitagliptin izlučuje u mleku ženki. Lek Januvia ne treba da se daje tokom perioda dojenja.

Plodnost

Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za ljude.

Lek Januvia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabeleženi slučajevi vrtoglavice i pospanosti.

Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik za pojavu hipoglikemije kada se lek Januvia uzima istovremeno sa sulfonilureom ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Zabeležene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosetljivosti. Zabeleženi su slučajevi hipoglikemije kada se lek davao u kombinaciji sa sulfonilureom (4,7% - 13,8%) i insulinom (9,6%) (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku teksta (Tabela 1), a na osnovu klase sistema organa i učestalosti. Učestalosti neželjenih reakcija definišu se kao: veoma česte ( 1/10); česte (1/100 do 1/10); povremene (1/1000 do 1/100); retke (1/10000 do 1/1000); veoma retke (1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao monoterapije i iskustava nakon stavljanja leka u promet.

5 od 17

*Neželjene reakcije koje su zabeležene nakon stavljanja lekau promet. † Videti odeljak 4.4.

‡Videti u nastavku teksta rezultate TECOS kardiovaskularne studije bezbednosti

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kao dodatak prethodno opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem leka, neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod bar 5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivale su infekciju gornjeg dela respiratornog trakta i nazofaringitis.

Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (nisu dostigle nivo od 5%, ali su se pojavljivale sa učestalošću za > 0,5% većom kod pacijenata na terapiji sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su osteoartritis i bol u ekstremitetima.

Neke neželjene reakcije su zabeležene češće u ispitivanjima kombinovane primene sitagliptina sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa nego u ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom sulfoniluree i metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez metformina)), mučninu i povraćanje (česta sa metforminom), flatulenciju (česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta sa kombinacijom sulfoniluree i metformina), periferni

6 od 17

edem (česta sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju (povremena sa metforminom) i suvoću usta (povremena sa insulinom (sa ili bez metformina)).

Pedijatrijska populacija

U okviru kliničkih ispitivanja sa sitagliptinom koji se upotrebljavao kod pedijatrijskih pacijenata sa dijebetes melitusom tip 2 uzrasta između 10 i 17 godina, profil neželjenih reakcija bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba.

TECOS kardiovaskularna studija bezbednosti

Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivala je 7332 pacijenta lečena sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje. Obe terapije su bile dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna učestalost ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, učestalost teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; učestalost teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu primenjivali insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Učestalost nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji, u kojoj je primenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je minimalno povećanje QTc intervala, ali nije se smatralo klinički značajnim. Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama iznad 800 mg. U studijama Faze I, u kojima su primenjivane višestruke doze leka, nisu uočene kliničke neželjene reakcije povezane sa dozom sitagliptina kada je lek primenjivan u dozama do 600 mg dnevno, tokom 10 dana, i u dozama od 400 mg dnevno, tokom do 28 dana.

U slučaju predoziranja treba primeniti uobičajene suportivne mere, na primer: uklanjanje neapsorbovanog leka iz gastrointestinalnog trakta, uključivanje kliničkog monitoringa (uključujući i elektrokardiogramski nalaz), i uvođenje pomoćne terapije, ukoliko je potrebno.

Sitagliptin može, u umerenoj meri, da se ukloni iz organizma dijalizom. U kliničkim studijama, oko 13,5% unete doze leka uklonjeno je iz organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to klinički

7 od 17

odgovarajuće, može da se razmotri produženje hemodijalize. Nije poznato da li sitagliptin može da se ukloni iz organizma peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).

ATC šifra: A10BH01

Mehanizam dejstva

Lek Januvia pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih lekova koji se nazivaju inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole glikemije uočeno kod primene ovog leka verovatno se postiže preko povećanja vrednosti aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) i glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid (GIP), se oslobađaju iz creva tokom dana, a njihove vrednosti se povećavaju kao odgovor na unošenje hrane. Inkretini su deo endogenog sistema koji je uključen u fiziološku kontrolu homeostaze glukoze. Kada je koncentacija glukoze u krvi normalna ili povećana, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo lučenje iz beta ćelija pankreasa preko intracelularnih signalnih puteva, uz učešće cikličnog AMP. Kada su životinjama sa dijabetesom tip 2 davani GLP-1 ili inhibitori DPP-4, uočeno je poboljšanje odgovora beta ćelija na glukozu i stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su vrednosti insulina povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u tkivu. Pored toga, GLP-1 smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Smanjene vrednosti glukagona, uz povećane vrednosti insulina, dovode do smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat ima smanjenje koncentracije glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP su zavisni od glukoze, tako da, kada su koncentracije glukoze u krvi niske, GLP-1 ne dovodi do stimulacije lučenja insulina i supresije sekrecije glukagona. I GLP-1, i GIP povećavaju stimulaciju lučenja insulina kada se koncentracije glukoze povećaju iznad normalnih koncentracija. Pored toga, GLP-1 ne remeti normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. DPP-4 enzim ograničava aktivnost GLP-1 i GIP pošto ovaj enzim brzo hidroliše inkretinske hormone i dovodi do nastanka neaktivnih produkata. Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona od strane DPP-4 i, na taj način, povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u plazmi. Ovakvim povećanjem vrednosti aktivnih inkretina, sitagliptin povećava lučenje insulina i snižava nivoe glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa hiperglikemijom, ove promene u koncentracijama insulina i glukagona dovode do smanjenja vrednosti hemoglobina A1c (HbA1c) i sniženja postprandijalnih koncentracija glukoze i koncentracije glukoze na prazan stomak. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina razlikuje se od mehanizma dejstva derivata sulfoniluree koji povećavaju insulinsku sekreciju čak i kada su koncentracije glukoze niske što može da dovede do pojave hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor enzima DPP-4 i, pri terapijskim koncentracijama, ne inhibiše njemu srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.

U jednoj dvodnevnoj studiji na zdravim dobrovoljcima, sitagliptin, kada je primenjivan kao monoterapija, je doveo do povećanja koncentracija aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primena sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kada je primenjivan kod odraslih osoba sa dijabetes melitusom tip 2 kao monoterapija, ili u kombinaciji sa drugim lekovima (videti Tabelu 2).

Sprovedene su dve studije za procenu efikasnosti i bezbednosti monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, koncentracije glukoze na prazan stomak (FPG) i koncentracije postprandijalne glukoze dva

8 od 17

sata nakon jela, u dve kliničke studije, od kojih je jedna trajala 18 nedelja, a druga 24 nedelje. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući HOMA –β (procena modela homeostaze beta ćelija), odnos proinsulina i insulina, i rezultate odgovora beta ćelija na osnovu često uzorkovanog testa tolerancije na hranu. Uočena učestalost hipoglikemije kod pacijenata koji su primali sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su dobijali placebo. Nije došlo do porasta telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali sitagliptin u obe studije, u poređenju sa malim smanjenjem telesne mase u grupi koja je dobijala placebo.

U dve 24-nedeljne studije u kojima je sitagliptin primenjivan kao dodatna terapija – u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom – terapija sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara u poređenju sa placebom. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. U ovim studijama zabeležena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata koji su primali sitagliptin i u grupi koja je dobijala placebo.

24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) koji je primenjivan kao dodatna terapija monoterapiji glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom. Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom, i kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom, dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabeleženo je malo povećanje telesne mase u poređenju sa ispitanicima koji su dobijali placebo.

26-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje dizajnirano je da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) koji je primenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj terapiji pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. Takođe, učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.

24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno), koji je primenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedelja), sa ili bez metformina (u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mešavinu insulina („pre-mixed“), srednja dnevna doza je bila 70,9 i.j./dan. Kod pacijenata koji nisu primali fiksnu mešavinu insulina (primali su srednjedelujući ili dugodelujući insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 i.j./dan. Dodavanje sitagliptina insulinu ostvarilo je značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja u obe grupe nije bila značajna.

U 24-nedeljnom, placebo-kontrolisanom, faktorijalnom kliničkom ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin je primenjivan u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima u odnosu na monoterapiju sa ova dva leka. Smanjenje telesne mase kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično kao i kod onih koji su primali samo metformin ili placebo. Nisu uočene promene u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali samo sitagliptin. Učestalost hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Tabela 2. Vrednosti HbA1c u placebo-kontrolisanim studijama monoterapije i kombinovane terapije*

9 od 17

*Analiza podataka svih lečenih ispitanika („intention-to-treat“ analiza, sa namerom da se leče)

†Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne antihiperglikemijske terapije i vrednostima na početku ispitivanja.

‡p<0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana terapija. §HbA1c (%) nakon 18 nedelja terapije.

10 od 17

ǁHbA1c (%) nakon 24 nedelja terapije. HbA1c (%) nakon 26 nedelja terapije.

Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena prema primeni metformina na prvom pregledu (da/ne), primeni insulina na prvom pregledu (fiksna mešavina insulina prema srednjedelujući ili dugodelujući) i prema vrednostima na početku ispitivanja. Razlike u interakcijama u terapiji prema stratumima (primena metformina i insulina) nisu bile značajne (p>0,10).

24-nedeljna studija sa aktivnim lekom (metforminom) kao kontrolom, dizajnirana je za procenu efikasnosti i bezbednosti sitagliptina u dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi, a koji nisu primali antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4 meseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje vrednosti HbA1c, u odnosu na srednju vrednost sa početka ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin (per-protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih reakcija, za koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem leka, kod pacijenata koji su lečeni sitagliptinom bila je 2,7%, u poređenju sa 12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin. Učestalost hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dve terapijske grupe (1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obe ispitivane grupe došlo je do smanjenja telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za metformin).

U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbednost dodatne terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom (derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom, sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju vrednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja je korišćena u poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom cele dužine trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od ≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid, veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabeleženo je značajno prosečno smanjenje telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja, u poređenju sa značajnim povećanjem telesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5 kg u odnosu na +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi lečenoj glipizidom (32,0%).

24-nedeljno placebo kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procenio stepen uštede insulina, efikasnost i bezbednost primene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Početne vrednosti HbA1c su bile 8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su koristili placebo. Smanjenje vrednosti HbA1c kod pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo -1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95%CI: -0,60, -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i 36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina). Razlika je uglavnom posledica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,4 prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena je kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U ovo ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnom oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min). Nakon 54 nedelje terapije, srednje smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije bilo je -0,76% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbednosti i efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od učestalosti u grupi lečenoj glipizidom

11 od 17

(17,0%). Takođe je zabeležena značajna razlika između dve terapijske grupe po pitanju promene u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).

U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su bili na dijalizi. Nakon 54 nedelje terapije, prosečno smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil bezbednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno različita između dve terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid 10,8%).

U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), bezbednost i podnošljivost terapije sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedelja terapije, prosečna smanjenja vrednosti HbA1c (sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dL; placebo -3,0% mg/dL) uglavnom su bila slična vrednostima zabeleženim u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2).

Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14671 pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, sa vrednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m . Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procenjena srednja vrednost (SD) razlike vrednosti HbA1c između grupe lečene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastoji od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Nakon medijane vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom lečenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa standardnim lečenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

12 od 17

* Stopa učestalosti na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).

† Zasnivano na Coxovom modelu stratificiranom prema regijama. Za kombinovani parametar praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju neinferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio manji od 1,3. Za sve ostale parametre praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrednosti Hazard Ratio.

‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je za srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja.

13 od 17

Pedijatrijska populacija

Sprovedena je 54-nedeljna, dvostruko slepa studija u cilju utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti primene 100 mg sitagliptina jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta između 10 i 17 godina) sa dijebetes melitusom tip 2 koji nisu bili na antihiperglikemijskoj terapiji u trajanju od najmanje 12 nedelja (sa HbA1c 6,5% do 10%) ili su bili na stabilnoj dozi insulina najmanje 12 nedelja (sa HbA1c 7% do 10%). Pacijenti su bili randomizovani tako da su primali sitagliptin 100 mg jednom dnevno ili placebo u toku 20 nedelja.

Srednja početna vrednost HbA1c je bila 7,5%. Terapija sitagliptinom u dozi od 100 mg nije dala značajna poboljšanja u vrednostima HbA1c u toku 20 nedelja. Sniženje vrednosti HbA1c kod pacijenata lečenih sitagliptinom (N=95) iznosilo je 0,0% u poređenju sa 0,2% koliko je iznosilo kod placebo grupe (N=95), što čini razliku od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Videti odeljak 4.2.

Resorpcija

Nakon oralne primene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca lek se brzo apsorbovao i postigao maksimalne koncentracije u plazmi (srednje Tmax) u vremenu od 1 do 4 sata nakon doziranja. Srednja vrednost površine ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) sitagliptina iznosila je 8,52 mikroM•h, a Cmax 950 nanoM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremeno uzimanje visoko kaloričnog masnog obroka sa sitagliptinom nema uticaj na farmakokinetiku leka, lek Januvia može da se uzima sa hranom, ili bez nje.

Površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) povećala se na dozno-zavistan način. Dozno zavisno povećanje nije utvrđeno za vrednosti Cmax i C24h (povećanje Cmax bilo je veće od dozno zavisnog, a C24h se povećala manje od dozno zavisnog).

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina zdravim dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Frakcija sitagliptina koja se reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).

Metabolizam

Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, a manji deo se metaboliše. Oko 79% unete doze sitagliptina se izluči u nepromenjenom obliku u urinu.

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog [14C] sitagliptina, oko 16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj meri odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.

In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog [14C] sitagliptina kod zdravih dobrovoljaca, oko 100% unete radioaktivnosti se izluči u fecesu (13%) i urinu (87%) u vremenu od nedelju dana nakon doziranja. Prividno terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) nakon primene oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sati. Kada se daje u višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina. Bubrežni klirens iznosio je oko 350 mL/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog transportera organskih anjona-3 (hOAT-3) koji može biti uključen

14 od 17

u eliminaciju sitagliptina putem bubrega. Klinički značaj hOAT-3 za transport sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat p-glikoproteina koji takođe može da bude uključen u posredovanje eliminacije sitagliptina putem bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin nije in vitro inhibisao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili transport posredovan preko p-glikoproteina (do 250 mikroM), pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je ispoljio mali efekat na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na to da sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.

Karakteristike leka kod posebnih grupa pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedena je otvorena studija u kojoj je primenjivana pojedinačna doza, a za procenu farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega u poređenju sa zdravim dobrovoljcima u kontrolnoj grupi. U studiju su bili uključeni pacijenti sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bolesti bubrega (ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, pomoću populacijskih farmakokinetičkih analiza procenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući terminalnu bolest bubrega).

U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega

(GFR od ≥ 60 do < 90 mL/min) i pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do

< 60 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila povećana 1,2 puta odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nisu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila otprilike dvostruko povećana, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) uključujući i pacijente u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, to povećanje je bilo četvorostruko. Sitagliptin se umereno uklanjao iz organizma hemodijalizom (13,5% tokom sesije hemodijalize u trajanju od 3 do 4 sata, a koja je započeta 4 sata nakon doziranja leka). Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se primena manjih doza pacijentima sa GFR < 45 mL/min (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Januvia kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti pacijenta. Prema podacima iz analize populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, godine starosti nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji pacijenti (65 do 80 godina starosti) su imali za oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa mlađim pacijentima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sitagliptina (nakon pojedinačne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivana je u pedijatrijskoj populaciji pacijenata (uzrasta između 10 i 17 godina) sa dijabetes melitusom tip 2. U ovoj populaciji, dozno korigovan PIK sitagliptina u plazmi je bio približno 18% niži nego kod odraslih pacijenata sa dijebetsom tip 2 koji su primali dozu od 100 mg. Ova razlika u odnosu na odrasle pacijente se ne smatra klinički značajnom s obzirom na ujednačen farmakokinetički/farmakodinamski odnos između doza od 50

15 od 17

mg i 100 mg. Nisu sprovedena ispitivanja sitagliptina u pedijatrijskoj populaciji pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale karakteristike pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa telesne mase pacijenta. Prema podacima iz kompozitne analize farmakokinetičkih podataka iz Faze I i analize podataka iz populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrezima i jetri pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi. Pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće od nivoa kliničke izloženosti, kod glodara su uočene abnormalnosti sekutića. U ovoj 14-nedeljnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez efekta bio je pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa primenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u vidu bele pene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili pogrbljenog držanja tela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod ljudi. Nivo izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta veća od kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina. Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod pacova je verovatno sekundarna posledica hronične hepatotoksičnosti usled primene ove visoke doze. Zbog visoke bezbednosne margine (19 puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove neoplastične promene nisu relevantne za primenu leka kod ljudi.

Kada je sitagliptin primenjivan kod mužjaka i ženki pacova, pre i tokom parenja, nisu uočene neželjene reakcije na plodnost.

Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je sprovedena na pacovima za procenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.

Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod ploda (odsustvo rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pacova pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi. Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku. Zbog visoke bezbednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na relevantni rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim količinama u mleku ženki pacova (odnos između količine leka u mleku i količine u plazmi je 4:1).

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna (E 460) Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni (E341) Kroskarmeloza-natrijum (E468)

16 od 17

Magnezijum-stearat (E470b) Natrijum-stearilfumarat Propil galat

Film Polivinilalkohol Makrogol 3350 Talk (E553b)

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, uskladu sa važećim propisima.

Lek Januvia sadrži aktivnu supstancu sitagliptin koja pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori DPP-4 (inhibitori dipeptidil peptidaze-4) i snižava koncentraciju šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (šećerna bolest tip 2).

Ovaj lek pomaže u povećanju vrednosti insulina nakon uzimanja obroka i smanjuje količinu šećera koju stvara Vaš organizam.

Vaš lekar Vam je propisao ovaj lek da bi Vam on pomogao da smanjite koncentraciju šećera u Vašoj krvi koji je previsok zato što imate dijabetes tipa 2. Ovaj lek može da se koristi sam, ili u kombinaciji sa nekim drugim određenim lekovima (insulin, metformin, preparati sulfoniluree, ili glitazoni) koji takođe smanjuju koncentraciju šećera u krvi, a Vi možda već uzimate te lekove za lečenje dijabetesa, zajedno sa primenom dijete i fizičkih vežbi.

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 je stanje u kome Vaš organizam ne proizvodi dovoljne količine insulina, i insulin koji proizvodi Vaš organizam ne deluje kako bi trebalo. Vaš organizam takođe može da proizvodi previše šećera. Kada se ovo desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ovo može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema poput bolesti srca, bolesti bubrega, slepila i amputacije.

Lek Januvia ne smete uzimati:

- Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sitagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Januvia.

Kod pacijenata koji su uzimali lek Januvia zabeleženi su slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) (videti odeljak 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš doktor može zahtevati da prestanete sa uzimanjem leka Januvia.

Obavestite Vašeg lekara ako imate, ili ste imali:

- Oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis),

- Kamen u žuči, ako ste zavisni od alkohola ili imate veoma visok nivo triglicerida (vrsta masti) u Vašoj krvi. Ova zdravstvena stanja mogu da povećaju Vašu šansu da dobijete pankreatitis (videti odeljak 4),

- Dijabetes tip 1,

- Dijabetičku ketoacidozu (to je komplikacija dijabetesa koju karakteriše visok nivo šećera u krvi, nagli i brz gubitak telesne mase, muka ili povraćanje),

- Bilo koje postojeće ili ranije postojeće probleme sa bubrezima, - Alergijsku reakciju na lek Januvia (videti odeljak 4).

Ovaj lek ima veoma malu verovatnoću da može da izazove nisku koncentraciju šećera u krvi zato što on nema dejstvo kada je koncentracija šećera u Vašoj krvi niska. Međutim, kada se ovaj lek primenjuje u kombinaciji sa nekim derivatom sulfoniluree ili sa insulinom, može da dođe do prevelikog sniženja koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija). Vaš lekar tada može da smanji dozu derivata sulfoniluree ili insulin koji uzimate.

2 od 6

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina ne treba da uzimaju ovaj lek. Ovaj lek nije efikasan kod dece i adolescenata uzrasta između 10 i 17 godina. Nije poznato da li je ovaj lek bezbedan i efikasan kada se daje deci ispod 10 godina starosti.

Drugi lekovi i lek Januvia

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obratite se Vašem lekaru naročito ako uzimate digoksin (lek koji se koristi za lečenje nepravilnog srčanog ritma i drugih problema sa srcem). Možda je potrebna provera koncentracije digoksina u Vašoj krvi ako se primenjuje istovremeno sa lekom Januvia.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek ne trebate da uzimate u trudnoći.

Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčinom mleku. Ne trebate da uzimate ovaj lek ako dojite dete, ili ako nameravate da dojite dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Januvia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom uzimanja ovog leka, zabeleženi su slučajevi vrtoglavice i pospanosti koji mogu da utiču na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Uzimanje ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji se zovu derivati sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom, može da dovede do pojave hipoglikemije koja može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama, ili da radite bez sigurnog oslonca.

Lek Januvia sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena preporučena doza je:

- jedna film tableta od 100 mg - jednom dnevno

- oralno

Ako imate probleme sa bubrezima, Vaš lekar može da Vam propiše niže doze (kao što su doze od 25 mg ili 50 mg).

Ovaj lek možete da uzimate sa ili bez hrane i pića.

Vaš lekar može da Vam propiše da uzimate ovaj lek sam, ili zajedno sa drugim, određenim lekovima koji takođe snižavaju koncentraciju šećera u krvi.

3 od 6

Primena dijete i fizičkih vežbi može da pomogne Vašem organizmu da bolje iskoristi šećer koji se nalazi u Vašoj krvi. Veoma je važno da se, tokom uzimanja leka Januvia, i dalje pridržavate dijete i fizičkih vežbi koje Vam je preporučio Vaš lekar.

Ako ste uzeli više leka Januvia nego što treba

Ako ste uzeli više od propisane doze ovog leka, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Januvia

Ukoliko ste propustili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Ako se ne setite da uzmete propuštenu dozu do vremena predviđenog za uzimanje naredne doze, nemojte uzimati propuštenu dozu i nastavite sa Vašim redovnim uzimanjem leka.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Januvia

Uzimajte ovaj lek onoliko dugo koliko Vam je to propisao Vaš lekar tako da možete da održavate kontrolu koncentracije šećera u Vašoj krvi. Ne smete da prestanete sa uzimanjem ovog leka pre nego što o tome porazgovarate sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

PRESTANITE sa uzimanjem leka Januvia i odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koji od sledećih neželjenih efekata:

 Jak i uporan bol u abdomenu (predeo stomaka), koji može da se proširi i do Vaših leđa, sa ili bez mučnine i povraćanja, pošto ovo stanje može biti znak zapaljenja pankreasa (pankreatitis).

Ako dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (nepoznata učestalost - ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka), uključujući osip na koži, koprivnjaču, plikovi na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koje uzrokuje otežano disanje ili gutanje, odmah prestanite da uzimate ovaj lek i obratite se Vašem lekaru. Vaš lekar može da Vam propiše neki lek za lečenje Vaše alergijske reakcije i neki drugi lek za lečenje Vašeg dijabetesa.

Nakon dodavanja sitagliptina terapiji metforminom, kod nekih pacijenata pojavile su se sledeće neželjene reakcije:

Česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): niska koncentracija šećera u krvi, muka, nadutost, povraćanje.

Povremene (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): bol u stomaku, dijareja, otežano pražnjenje creva (konstipacija), pospanost.

Kod nekih pacijenata zabeležen je osećaj različitih tipova neugodnosti u želucu prilikom započinjanja kombinovane terapije sitagliptinom i metforminom (česta neželjena dejstva).

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina zajedno sa sulfonilureom i metforminom:

Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): niska koncentracija šećera u krvi.

Česte: otežano pražnjenje creva (konstipacija).

4 od 6

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina zajedno sa pioglitazonom:

Česte: nadutost, oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom:

Česte: oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina):

Česte: grip.

Povremene: suvoća usta.

Kod nekih pacijenata koji su u kliničkim studijama uzimali sitagliptin sam, ili u periodu nakon stavljanja leka u promet, tokom uzimanja sitagliptina samog i/ili zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa, zabeležene su sledeće neželjene reakcije:

Česte: niska koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija u gornjem delu disajnog trakta, zapušen nos ili nos koji curi i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama.

Povremene: vrtoglavica, otežano pražnjenje creva (konstipacija), svrab. Retke: smanjen broj trombocita

Nepoznata učestalost: problemi sa bubrezima (koji, u nekim slučajevima, zahtevaju primenu dijalize), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (pojava plikova na koži).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Januvia posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon ”Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

5 od 6

Šta sadrži lek Januvia

Aktivni sastojak je sitagliptin.

Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin-fosfat, monohidrata.

Pomoćne supstance su:

U jezgru tablete: celuloza, mikrokristalna (E460), kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni (E341), kroskarmeloza natrijum (E468), magnezijum-stearat (E470b) natrijum-stearil fumarat i propil galat.

Film sadrži: polivinilalkohol, makrogol 3350, talk (E553b), titan-dioksid (E171), gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) i gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Januvia i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete, smeđe boje, sa utisnutom oznakom "277" na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.,

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

MERCK SHARP & DOHME B.V., Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000457523 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 05.02.2024.

6 od 6