Isturisa® 5mg film tableta

Lek Isturisa je indikovan za terapiju endogenog Kušingovog sindroma kod odraslih pacijenata.

Lečenje treba da započne i prati lekar sa iskustvom u endokrinologiji ili internoj medicini sa pristupom odgovarajućoj opremi za praćenje biohemijskih odgovora, jer se doza mora prilagoditi prema terapijskim potrebama pacijenta, na osnovu normalizacije koncentracije kortizola.

1 od 15

Doziranje

Preporučena početna doza osilodrostata je 2 mg dva puta dnevno. Za pacijente azijskog porekla preporučuje se smanjena početna doza od 1 mg dva puta dnevno(videti odeljak5.2).

Doza se može postepeno povećavati (u početku za 1 ili 2 mg) u zavisnosti od individualnog odgovora i podnošljivosti od strane pacijenta, sa ciljem da se postignu uobičajene vrednosti kortizola. Preporučuje se praćenje vrednosti kortizola (npr. slobodni kortizol u 24-satnom urinu, kortizol u serumu/plazmi) svake 1-2 nedelje dok se ne postigne odgovarajući klinički odgovor. Nakon toga, manje učestalo praćenje može se razmotriti ako je klinički indikovano, osim ako postoje razlozi za dodatno praćenje (videti odeljke 4.4 i 4.5). Doza se ne sme povećavati češće od jednom na svake 1-2 nedelje, a povećanje se mora zasnivati na rezultatima analiza kortizola i individualnom kliničkom odgovoru.

Potrebno je smanjiti dozu osilodrostata ili privremeno prekinuti terapiju ako su vrednosti kortizola ispod donje granice normalnih vrednosti ili ako dođe do naglog smanjenja vrednosti kortizola do donjeg dela raspona normalnih vrednosti, ili ako pacijent ima znakove ili simptome koji ukazuju na hipokortizolizam (videti odeljak4.4). Nakon povlačenja simptoma terapija se može nastaviti manjom dozom leka Isturisa, pod uslovom da su vrednosti kortizola iznad donje granice normale bez substitucione terapije glukokortikoidima. Lečenje drugih neželjenih dejstava na koje se sumnja u bilo kom trenutku tokom terapije može takođe zahtevati privremeno smanjenje doze ili privremeni prekid terapije.

Uobičajena doza održavanja u kliničkim ispitivanjima varirala je između 2 i 7 mg dva puta dnevno.

Maksimalna preporučena doza leka Isturisa je 30 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent propusti dozu, treba da uzme sledeću dozu kada je predviđena prema rasporedu doziranja; sledeća doza ne sme se udvostručiti.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti 65 i više godina. Ipak, informacije o primeni osilodrostata u ovoj populaciji su ograničene, pa se preporučuje oprez prilikom primene leka Isturisa u ovoj starosnoj grupi.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Koncentracije slobodnog kortizola u urinu (engl. urinary free cortisol, UFC) treba tumačiti sa oprezom kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega zbog smanjenog izlučivanja UFC-a. Kod ovih pacijenata treba razmotriti alternativne metode za praćenjekortizola.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), preporučena početna doza je 1 mg dva puta dnevno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), preporučena početna doza je 1 mg jednom dnevno uveče, sa mogućnošću povećanja doze do 1 mg dva puta dnevno (videtiodeljak 5.2).

Podaci o primeni leka Isturisa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Tokom titracije doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre možda će biti potrebno učestalije praćenje funkcije nadbubrežne žlezde.

2 od 15

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Isturisa kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna primena.

Lek Isturisa se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Hipokortizolizam

Inhibicija sinteze kortizola osilodrostatom dovela je do događaja povezanih sa hipokortizolizmom, kao što je sindrom obustave kortizola (simptomatsko smanjenje vrednostikortizola, ali ipak iznad donje granice opsega normalnih vrednosti) i adrenalna insuficijencija (vrednosti kortizola ispod opsega normalnih vrednosti).

Vrednosti kortizola je potrebno pratiti u redovnim intervalima (videti odeljak 4.2), jer se događaji povezani sa hipokortizolizmom mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije kao i nakon obustave terapije. Preporučuje se dodatno praćenje, posebno tokom stanja pojačane potrebe za kortizolom, kao što su fizički ili psihički stres, ili tokom promena u istovremeno primenjivanim lekovima koji mogu uticati na izloženost osilodrostatu (videti odeljak 4.5). Preporučuje se korišćenje laboratorijskih metoda koje ne pokazuju značajnu unakrsnu reakciju sa prekursorima kortizola, poput 11-deoksikortizola, koji se mogu povećati tokom terapijeosilodrostatom.

Pacijenti treba da obrate pažnju na znakove i simptome povezane sa hipokortizolizmom (npr. mučnina, povraćanje, umor, bol u stomaku, gubitak apetita i vrtoglavica).

Simptomatske pacijente je potrebno pratiti zbog hipotenzije, hiponatremije, hiperkalemije i/ili hipoglikemije. Ako postoji sumnja na hipokortizolizam, potrebno je izmeriti vrednosti kortizola i razmotriti privremeno smanjenje doze ili prekid terapije osilodrostatom. Nakon prekida terapije osilodrostatom, supresija kortizola može trajati mesecima, bez obzira na primenjenu dozu osilodrostata, i može zahtevati dodatno praćenje. Ukoliko je potrebno, treba započeti supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Nakon povlačenja simptoma može se nastaviti terapija manjom dozom leka Isturisa, pod uslovom da su vrednosti kortizola iznad donje granice normalnih vrednostiu odsustvu supstitucioneterapije glukokortikoidima.

Produženje QTc intervala

U detaljnom ispitivanju QT intervala, osilodrostat je bio povezan sa dozno zavisnim produženjem QT intervala (srednja najveća procenjena vrednost produženja QTcF povećana je za +5,3 ms pri najvećoj preporučenoj dozi od 30 mg), što može uzrokovati srčane aritmije (videti odeljak 5.1). U kliničkim ispitivanjima prijavljene su neželjenereakcijeproduženja QT intervala i klinički značajniEKG nalazi.

Potrebno je uraditi elektrokardiogram(EKG) pre početka terapije lekom Isturisa, tokom jedne nedelje nakon početka terapije, a zatim kako je klinički indikovano. Ako je QTc interval duži od 480 ms pre ili tokom terapije, preporučuje se savetovanje sa kardiologom. Možda će biti potrebno privremeno smanjenje doze ili prekid primene leka.

3 od 15

Hipokalemiju, hipokalcemiju ili hipomagnezemiju potrebno je korigovati pre primene leka Isturisa i periodično pratiti koncentracije elektrolita tokom trajanja terapije.

Lek Isturisa treba koristiti sa oprezom i pažljivo proceniti odnos koristi i rizika kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT intervala kao što su:

kongenitalni sindrom dugog QT intervala,

značajna kardiovaskularna bolest (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, nedavni infarkt miokarda, nestabilnu anginu, dugotrajniju ventrikularnu tahikardiju, srčani blok visokog stepena i klinički značajne bradiaritmije), i

istovremena primena lekova za koje je poznato da produžuju QT interval (videti odeljak4.5).

Ako se lek Isturisa koristi kod pacijenata sa ovim faktorima rizika, preporučuje se češće praćenje EKG-a.

Rast kortikotropnog tumora

Treba razmotriti obustavu terapije osilodrostatom kod pacijenata kod kojih se tokom terapije razvije invazivnost kortikotropnog tumora potvrđena MR-om.

Istovremena primena sa snažnim inhibitorima i induktorima enzima

Preporučuje se oprez i pažljivije praćenje ako se tokom terapije osilodrostatom uvodi ili obustavlja primena lekova koji snažno inhibiraju ili indukuju više enzima (videti odeljak 4.5), jer oni mogu uticati na izloženost osilodrostatu i mogu dovesti do rizika od neželjenih efekata (zbog potencijalnog povećanja izloženosti) ili smanjene efikasnosti (zbog potencijalnog smanjenja izloženosti).

Žene u reproduktivnom periodu

Lek Isturisa može naškoditi fetusu. Potrebno je proveriti status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu prepočetka terapije lekom Isturisa i obavestiti te pacijentkinje o potencijalnom riziku za fetus kao i o potrebi korišćenja efikasne kontracepcije tokom terapije i najmanje nedelju dana nakon prekida terapije (videti odeljak4.6).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj suštinski je ,,bez natrijuma”.

Potencijalne farmakodinamskeinterakcije

Istovremena primena osilodrostata sa drugim terapijama za koje je poznato da utiču na QT interval može dovesti do produženja QT intervala kod pacijenata sa poznatim poremećajima srčanog ritma (videti odeljke 4.4 i 5.1). Potrebno je razmotriti period gubitka dejstva leka (washout period) prilikom prelaska sa drugih lekova za koje je poznato da utiču na QT interval, poput pasireotida ili ketokonazola.

Dejstva drugih lekova na farmakokinetiku osilodrostata

Potencijal za kliničke interakcije sa drugim lekovima (engl. drug-drug interactions, DDI) uz istovremenu primenu lekova koji inhibiraju transportere ili pojedine CYP ili UGT enzime je mali(videti odeljak5.2).

Snažni inhibitori enzima

Preporučuje se oprez kod uvođenja ili obustave istovremeno primenjivanih lekova koji snažno inhibiraju više enzima za vreme terapije osilodrostatom (videti odeljak 4.4).

Snažni induktori enzima

Preporučuje se oprez kod uvođenja ili obustave istovremeno primenjivanih lekova koji snažno indukuju više enzima (npr. rifampicin) tokom terapije osilodrostatom (videti odeljak4.4).

4 od 15

Efekat osilodrostata na farmakokinetiku drugih lekova

Generalno se preporučuje oprez kod istovremene primene osilodrostata sa osetljivim supstratima enzima ili transportera koji imaju uski terapijski indeks, jer osilodrostat i njegov glavni metabolit M34.5 mogu inhibirati i/ili indukovati više enzima i transportera. Dostupni podaci o interakcijama su sažeti u nastavku (videti takođe odeljak5.2).

Klinička ispitivanja

U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca (n=20) u kojem je korišćena jednokratna doza od 50 mg osilodrostata i probni koktel lekova, utvrđeno je da je osilodrostat blagi inhibitor CYP2D6 i CYP3A4/5, blagi do umereni inhibitor CYP2C19 i umereni inhibitor CYP1A2.

- CYP2D6 – odnos srednje geometrijske vrednosti za PIK bio je 1,5 za dekstrometorfan (CYP2D6 supstrat) kada je doziran sa osilodrostatom u poređenju sa situacijom kada je doziran sam.

- CYP3A4 – odnos srednje geometrijske vrednosti za PIK bio je 1,5 za midazolam (CYP3A4 supstrat) kada je doziran sa osilodrostatom u poređenju sa situacijom kada je doziran sam.

- CYP2C19 – odnos srednje geometrijske vrednosti za PIK bio je 1,9 za omeprazol (CYP2C19 supstrat) kada je doziran sa osilodrostatom u poređenju sa situacijom kada je doziran sam. Međutim, uočen je in vitro signal vremenski zavisne inhibicije, stoga su posledice nakon ponovljenog doziranja nejasne. Osilodrostat treba koristiti sa oprezom prilikom istovremene primene sa osetljivim CYP2C19 supstratima sa uskim terapijskim indeksom.

- CYP1A2 – odnos srednje geometrijske vrednosti za PIK bio je 2,5 za kofein (CYP1A2 supstrat) kada je doziran sa osilodrostatom u poređenju sa situacijom kada je doziran sam. Međutim, uočen je in vitro signal indukcije CYP1A2, stoga su posledice nakon ponovljenog doziranja nejasne. Osilodrostat treba koristiti sa oprezom prilikom istovremene primene sa osetljivim CYP1A2 supstratima sa uskim terapijskim indeksom kao što su teofilin i tizanidin.

U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca (n=24), osilodrostat (30 mg dva puta dnevno tokom 7 dana pre istovremene primene sa kombinovanim oralnim kontraceptivom koji sadrži 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela, te nastavljeno još 5 dana) nije imao klinički značajan uticaj na vrednosti PIK i Cmax etinilestradiola u serumu (odnos geometrijske srednje vrednosti: 1,03, odnosno 0,88) i PIK levonorgestrela (odnos geometrijske srednje vrednosti: 1,02). Cmax levonorgestrela blago je pao izvan opsega prihvatanja bioekvivalencije (odnos geometrijske srednje vrednosti: 0,86; 90% interval pouzdanosti: 0,737-1,00). Efekti dužeg perioda indukcije i interakcija sa drugim hormonskim kontraceptivima nisu ispitivani (videti takođe odeljke4.4 i 4.6).

In vitro podaci

In vitro podaci za osilodrostat i njegov glavni metabolit M34.5 ukazuju na potencijal i za inhibiciju i za indukciju CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5, potencijal za CYP2C19 vremenski zavisnu inhibiciju te inhibicijski potencijal za CYP2E1 i UGT1A1. Ne može se isključiti mogućnost da osilodrostat može uticati na izloženost osetljivim supstratima za ove enzime.

In vitro podaci za osilodrostat i njegov glavni metabolit M34.5 ukazuju na inhibitorni potencijal za OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Ne može se isključiti uticaj osilodrostata na izloženost osetljivim supstratima za ove transportere.

Žene u reproduktivnom periodu

Na osnovu pretkliničkih podataka, osilodrostat može naštetiti fetusu kada se daje trudnici. Preporučuje se testiranje na trudnoću kod žena u reproduktivnom periodu pre početka terapije. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom i najmanje jednu nedelju nakon terapije. U slučaju korišćenja hormonskih kontraceptiva, osim oralnih kombinacija etinilestradiola i levonorgestrela, preporučuje se dodatna barijerna metoda kontracepcije (videti odeljak 4.5). Lek Isturisa ne treba primenjivati kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontraceptivne mere.

5 od 15

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni osilodrostata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena leka Isturisa tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se osilodrostat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Isturisa i još najmanje jednu nedelju nakon terapije.

Plodnost

Ne postoje podaci o dejstvu osilodrostata na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte na menstrualni ciklus i smanjenje plodnosti kod ženki pacova (videti odeljak5.3).

Lek Isturisa ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na moguće simptome kao što su vrtoglavica i umor (videti odeljak 4.8) i savetovati ih da ne upravljaju vozilima ili mašinama ukolikoseovisimptomi pojave.

Sažetak bezbedonosnogprofila

Ukupno 210 pacijenata sa Kušingovom bolešću lečeno je osilodrostatom u pivotalnim studijama III faze. Najčešće (incidenca ≥ 10%) neželjene reakcije prijavljene u pivotalnim studijama III faze (C2301 i C2302) sa lekom Isturisa bile su adrenalna insuficijencija (videti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), umor, edem, povraćanje, mučnina, smanjen apetit, glavobolja, vrtoglavica, hipotenzija, artralgija, mijalgija, tahikardija i povećana vrednost testosterona u krvi.

Bezbedonosni profil leka Isturisa bio je generalno ujednačen kod svih vrsta Kušingovog sindroma ispitivanih u kliničkim studijama.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva (Tabela 1) su navedena prema MedDRA klasama sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su poređana po učestalosti, počevši od najčešćih. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem redu prema ozbiljnosti. Pored toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo zasniva se na sledećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000).

Tabela1. Neželjena dejstva leka Klasa sistema organa

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane Poremećaji nervnog sistema

Kardiološkiporemećaji

Vaskularni poremećaji

Kategorija učestalosti

veoma često veoma često veoma često često

veoma često

veoma često

Preporučeni pojam*

adrenalna insuficijencija hipokalemija, smanjenapetit vrtoglavica, glavobolja sinkopa

tahikardija

hipotenzija

6 od 15

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

veoma često

veoma često

povraćanje, mučnina, dijareja, abdominalni bol

osip, hirzutizam**, akne**

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i veoma često vezivnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcije na mestu veoma često primene često

mijalgija, artralgija

umor, edem

slabost

Ispitivanja veoma često Povećana vrednost testosterona u krvi**, povećana vrednost kortikotropina u krvi

često produženi QT interval na elektrokardiogramu, povećana vrednost transaminaza

* Neki pojmovi označavaju zbirni pojam dva ili više preporučenih pojmova iz MedDRA koji su se smatrali klinički sličnima. Pojam "adrenalna insuficijencija" obuhvata pojmove: nedostatak glukokortikoida, akutna adrenokortikalna insuficijencija, sindrom obustave steroida, smanjena vrednost slobodnog kortizola u urinu, smanjena vrednost kortizola.

** Zabeleženo kod pacijenata ženskog pola.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Inhibicija CYP11B1 osilodrostatom povezana je sa nakupljanjem prekursora adrenalnih steroida i povećanjem vrednosti testosterona. U kliničkom ispitivanju osilodrostata, srednje vrednosti testosterona kod pacijenata ženskog pola povećale su se od vrednosti koje su bile blizu gornje granice normalnih vrednosti na početku do vrednosti iznad gornje granice raspona normalnih vrednosti. Povećane vrednosti su se povukle nakon prestanka terapije. Povećanje vrednosti testosterona bilo je povezano sa blagim do umerenim slučajevima hirzutizma ili akni u podgrupi pacijenata.

Vrednosti ACTH-a veće od desetostruke vrednosti gornje granice raspona normalnih vrednosti uočene su kod nekih pacijenata sa Kušingovom bolešću na terapiji osilodrostatom u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak5.1) i mogle bi biti povezane sa vrednostima kortizola ispod donje granice normalnih vrednosti.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovajlekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje može dovesti do teškog hipokortizolizma. Znaci i simptomi koji ukazuju na hipokortizolizam mogu uključivati mučninu, povraćanje, umor, nizak krvni pritisak, bol u stomaku, gubitak apetita, vrtoglavicu i sinkopu.

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti terapiju lekom Isturisa, proveriti vrednosti kortizola i po potrebi započeti supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Može biti potrebno pažljivo praćenje pacijenta, uključujući nadzor QT intervala, krvnog pritiska, glukoze, tečnosti i ravnoteže elektrolita, dok njegovo stanje ne postane stabilno.

7 od 15

Farmakoterapijskagrupa: antikortikosteroidi

ATC šifra: H02CA02

Mehanizam dejstva

Osilodrostat je inhibitor sinteze kortizola. On snažno inhibira 11-beta-hidroksilazu (CYP11B1), enzim koji je odgovoran za završnu fazu biosinteze kortizola u nadbubrežnoj žlezdi.

Inhibicija CYP11B1 povezana je sa nakupljanjem prekursora poput 11-deoksikortizola i ubrzavanjem biosinteze hormona nadbubrežne žlezde uključujući androgene. Kod Kušingove bolesti, smanjenje koncentracije kortizola u plazmi takođe podstiče sekreciju ACTH putem mehanizma povratne sprege koji ubrzava biosintezu steroida (videti odeljak4.8).

Farmakodinamsko dejstvo

U temeljnom ispitivanju QT intervala (n=86 muških i ženskih zdravih dobrovoljaca) sa osilodrostatom, najveće razlike u trajanju QTcF intervala u odnosu na placebo iznosile su 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) pri dozi od 10 mg i 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) pri supraterapijskoj dozi od 150 mg. Na osnovu interpolacije ovih rezultata procenjuje se da srednja vrednost maksimalnog produženja pri najvećoj preporučenoj dozi od 30 mg iznosi +5,3 ms.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost osilodrostata kod pacijenata sa endogenim Kušingovim sindromom kod odraslih procenjene su u dve multicentrične studije faze III (studija C2301 i C2302).

Studija C2301 je randomizovana studija obustave (RW), a studija C2302 je dvostruko slepa, randomizovana studija osilodrostata u odnosu na placebo.

Studija C2301

Studija C2301 se sastojala od 26-nedeljnog otvorenog perioda terapije osilodrostatom sa jednom grupom, nakon čega je usledio 8-nedeljni period dvostruko slepe randomizovane obustave u kojem su pacijenti bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili osilodrostat ili placebo, a zatim naknadni 14-nedeljni otvoreni period terapije osilodrostatom. Pacijenti koji su održali kliničku korist od osilodrostata mogli su da nastave u dugoročnom produženom periodu dok poslednji pacijent ne dostigne 72. nedelju, kako bi se prikupili dodatni podaci o efikasnosti i bezbednosti.

Kriterijumi podobnosti uključivali su Kušingovu bolest (sa potvrđenim prekomernim lučenjem adrenokortikotropnog hormona iz hipofize) i srednju vrednost slobodnog kortizola u urinu (engl. mean urinary free cortisol, mUFC, dobijen iz tri prikupljanja 24-satnog urina) veću od od 1,5-struke vrednosti gornje granice normalnih vrednosti(GGN) tokom skrininga.

Uključeno je ukupno 137 odraslih pacijenata. Prosečna starost ispitanika bila je 41,2 godine, pri čemu su žene činile 77% ukupnog broja pacijenata. Sedam pacijenata imalo je 65 ili više godina. Prethodna terapija uključivala je operaciju hipofize kod 88% pacijenata i prethodnu medikamentoznu terapiju kod 75% pacijenata. Srednja vrednost i medijana mUFC-a na početku ispitivanja iznosili su 1006,0 nanomol/24 h (7 x GGN), i 476,4 nanomol/24 h (3 x GGN) redom, (GGN: 138 nanomol/24 h). Komorbiditeti su na početku uključivali hipertenziju (67,9% pacijenata), gojaznost (29,9%), šećernu bolest (21,9%) i osteoporozu (27,7%).

Pacijenti su započeli terapiju osilodrostatom u početnoj dozi od 2 mg dva puta dnevno, a doza je mogla biti postepeno povećavana u zavisnosti od individualnog odgovora i podnošljivosti tokom prvih 12 nedelja.

8 od 15

Pacijenti koji nisu imali daljih povećanja doze tokom sledećih 12 nedelja i koji su imali mUFC ≤GGN u 24. nedelji bili su randomizovani u odnosu 1:1 u 26. nedelji da primaju osilodrostat ili odgovarajući placebo tokom 8 nedelja (dvostruko slepo randomizovani period obustave), nakon čega je usledila otvorena primena osilodrostata u nastavku ispitivanja. U 26. nedelji je randomizovan 71 pacijent u odnosu 1:1 da nastavi primenu osilodrostata (n=36) ili da pređe na placebo (n=35). Pacijenti koji nisu bili prikladni za randomizaciju u 24. nedelji (n=47) nastavili su otvorenu terapiju osilodrostatom. Devetnaest pacijenata je prekinulo lečenje pre 26. nedelje. 113 pacijenata je završilo 48. nedelju, a 106 pacijenata je ušlo u produženu fazu. Dodatnih 8 pacijenata je prekinulo lečenje između 48. i 72. nedelje.

Primarni cilj bio je uporediti procenat pacijenata koji su imali potpuni odgovor u 34. nedelji (kraj randomizovanog perioda obustave od 8 nedelja) između pacijenata randomizovanih na nastavak aktivne terapije i placeba. Kao primarni parametar praćenja, potpuni odgovor bio je definisan kao vrednost mUFC-a≤GGN u 34. nedelji. Pacijenti čija je doza povećana tokom randomizovanog perioda obustave ili koji su prekinuli randomizovanu terapiju smatrani su pacijentima bez postignutog odgovora. Ključni sekundarni parametar praćenja bila je stopa potpunog odgovora u 24. nedelji. Pacijenti sa povećanjima doze između 12. i 24. nedelje i pacijenti bez važeće procene mUFC-a u 24. nedelji računali su se kao pacijenti bez odgovora za ključnisekundarni parametar praćenja.

Rezultati

Ispitivanje C2301 je ispunilo primarnii ključnisekundarniparametar praćenja (Tabela 2).

Medijana nivoa mUFC-a smanjila se u 12. nedelji na 62,5 nanomol/24 h (promena -84,1% u odnosu na početnu vrednost, n=125), u 24. nedelji na 75,5 nanomol/24 h (-82,3%, n=125) te u 48. nedelji na 63,3 nanomol/24 h (-87,9%, n=108) i u 72. nedelji na 64 nanomol/24h (-86,6%, n=96).

Mediana vremena do prvog normalnog mUFC-a sa eskalacijom doze korišćenom u studiji je bila 41 dan.

Tabela 2. Ključni rezultati: Ispitivanje faze III kod pacijenata sa Kušingovom bolešću (ispitivanje C2301)

Osilodrostat n=36

Placebo n=34

Primarni parametar praćenja: Udeo pacijenata sa odgovorom na kraju

31 (86,1) (70,5; 95,3)

10 (29,4) (15,1; 47,5)

randomizovanog perioda obustave (34. nedelja) n (%) (95% CI)

Razlika u stopama odgovora (odds ratio): osilodrostat u odnosu na placebo

Sekundarniparametri praćenja:

13,7 (3,7; 53,4)

2-strana p-vrednost <0,001

Svi pacijenti N=137

Ključni sekundarni parametri praćenja: Udeopacijenata sa mUFC ≤GGN u 24. nedelji i bez povećanja doze nakon 12. nedelje (95% CI)

Stopa potpunog odgovora za mUFC (mUFC ≤GGN) u 48. nedelji

Stopa potpunog odgovora za mUFC (mUFC ≤GGN) u 72. nedelji

72 (52,6 %) (43,9; 61,1)

91 (66,4%) (57,9; 74,3)

86 (62,8%) (54,1, 70,9)

mUFC: srednja vrednost slobodnog kortizola u urinu; GGN: gornja granica normalnih vrednosti; CI: interval pouzdanosti; odgovor: mUFC ≤GGN.

Primećena su poboljšanja kardiovaskularnih i metaboličkih parametara (Tabela 3), a 85,6% pacijenata sa dostupnim procenama pokazalo je poboljšanje u najmanje jednom fizičkom parametru Kušingove bolesti u

9 od 15

48. nedelji. Tokom dužeg praćenja, poboljšanja kardiovaskularnih i metaboličkih parametara i fizičkih karakteristika Kušingove bolesti su se održala.

Tabela 3. Kardiovaskularni i metabolički parametri

Sistolni krvni pritisak (mmHg) Dijastolni krvni pritisak (mmHg) Telesna masa (kg)

Obim struka (cm)

HbA1c (%)

Početak 132,2 85,3 80,8 103,4

6,0

Resorpcija

Osilodrostat je supstanca visoke rastvorljivosti i permeabilnosti (BCS grupa 1). Brzo se resorbuje (tmax ~1 h), a pretpostavlja se da je oralna resorpcija kod ljudi gotovo potpuna. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 2 dana.

Istovremena primena sa hranom nije uticala na resorpciju u klinički značajnoj meri. U ispitivanju zdravih dobrovoljaca (n=20), primena jednokratne doze od 30 mg osilodrostata uz obrok sa velikim udelom masti rezultovala je skromnim smanjenjem vrednosti PIK za 11% i Cmax za 21%, dok je medijana tmax odložena sa 1 na 2,5 sata.

U kliničkim ispitivanjima nije zapažena klinički značajna akumulacija. Odnos akumulacije od 1,3 procenjen je za raspon doze od 2 do 30 mg.

Distribucija

Medijana prividnog volumena distribucije (Vz/F) osilodrostata iznosi približno 100 litara. Osilodrostat i njegov glavni metabolit M34.5 se u maloj meri vezuje za proteine (manje od 40%) i ne zavisi od koncentracije. Odnos koncentracije osilodrostata u krvi u odnosu na plazmu iznosi 0,85.

Osilodrostat nije supstrat za OATP1B1 ili OATP1B3 transportere.

Biotransformacija

U ADME studiji kod zdravih ispitanika nakon primene jednokratne doze od 50 mg [14C]-osilodrostata, metabolizam se smatrao najvažnijim putem eliminacije za osilodrostat, budući da je ~80% doze izlučeno u obliku metabolita. Tri glavna metabolita u plazmi (M34.5, M16.5 i M24.9) činila su redom 51%, 9% i 7% doze. M34.5 i M24.9 imaju duže poluvreme eliminacije od osilodrostata i očekuje se određena akumulacija pri doziranju dva puta dnevno. Utvrđeno je da se smanjenje doprinosa osilodrostata PIK-u radioaktivnosti tokom vremena nakon primene doze poklapa sa odgovarajućim povećanjem doprinosa M34.5.

U urinu je zabeleženo trinaest metabolita, od kojih su tri glavna metabolita bila M16.5 koji predstavlja 17% doze, M22 (glukuronid M34.5) sa 13% doze i M24.9 sa 11% doze. Formiranje glavnog metabolita u urinu, M16.5 (direktni N-glukuronid), bilo je katalizovano preko UGT1A4, 2B7 i 2B10. Manje od 1% doze izlučeno je u obliku M34.5 (dioksigenisani osilodrostat) u urinu, ali 13% doze identifikovano je kao M22 (glukuronid M34.5). Stvaranje M34.5 nije bilo posredovano CYP enzimom.

Više CYP enzima i UDP glukuroniltransferaza doprinosi metabolizmu osilodrostata, pri čemu nijedan pojedinačni enzim ne doprinosi ukupnom klirensu više od 25%. Glavni CYP enzimi koji su uključeni u metabolizam osilodrostata su CYP3A4, 2B6 i 2D6. Ukupni udeo CYP-a iznosi 26%, ukupni udeo UGT-a iznosi 19%, dok se procenjuje da metabolizam koji nije posredovan ni CYP-om ni UGT-om ima udeo oko 50% ukupnog klirensa. Osim toga, osilodrostat je pokazao visoku intrinzičku propustljivost, mali odnos efluksa i skroman uticaj inhibitora na odnos efluksa in vitro. Ovo ukazuje na to da je potencijal za kliničke interakcije sa drugim lekovima (DDI) prilikom istovremene primene lekova koji inhibiraju transportere ili pojedine CYP ili UGT enzime mali.

In vitro podaci ukazuju na to da metaboliti ne doprinose farmakološkom efektu osilodrostata.

Eliminacija

12 od15

Poluvreme eliminacije osilodrostata iznosi otprilike 4 sata.

U ADME studiji veći deo (91%) radioaktivne doze osilodrostata eliminisan je urinom, dok je tek neznatna količina eliminisana stolicom (1,6% doze). Nizak procenat doze eliminisane urinom u obliku nepromenjenog osilodrostata (5,2%) ukazuje na to da je metabolizam glavni put eliminacijekod ljudi.

Linearnost/nelinearnost

Unutar raspona terapijskih doza, izloženost (PIKinf i Cmax) se povećavala više nego proporcionalno u odnosu na dozu.

Interakcije sa drugim lekovima (videti takođe odeljak4.5)

In vitro podaci ukazuju da ni osilodrostat ni njegov glavni metabolit M34.5 ne inhibiraju sledeće enzime i transportere u klinički značajnim koncentracijama: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. S obzirom da izloženost M34.5 još nije utvrđena nakon ponovljenog doziranja, klinički značaj rezultata in vitro interakcija među lekovima za M34.5 nije poznat.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

U studiji faze I sa 33 ispitanika sa različitim stepenima funkcije jetre u kojoj je korišćena jednokratna doza od 30 mg osilodrostata, PIKinf je bio 1,4 puta veći u kohorti sa umerenim (Child-Pugh B) i 2,7 puta veći u kohorti sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem jetre. Cmax je bio 15% manji u kohorti sa umerenim oštećenjem i 20% manji u kohorti sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Terminalno poluvreme povećalo se na 9,3 sata u kohorti sa umerenim oštećenjem i na 19,5 sati u kohorti sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Blago oštećenje jetre (Child-Pugh A) nije značajno uticalo na izloženost. Stepen oštećenja jetre nije uticao na brzinu resorpcije.

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji faze I sprovedenoj kod 15 ispitanika sa različitim stepenima bubrežne funkcije u kojoj je korišćena jednokratna doza od 30 mg osilodrostata, uporediva sistemska izloženost uočena je kod ispitanika sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega, bolešću bubrega u završnom stadijumu i očuvanomfunkcijombubrega.

Rasna/etnička pripadnost i telesna masa

Relativna bioraspoloživost bila je otprilike 20% veća kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa ostalim etničkim grupama. Nije utvrđeno da je telesna masa glavni faktor te razlike.

Starosna dob i pol

Starosna dob i pol nisu imali značajan uticaj na izloženost osilodrostatu kod odraslih pacijenata. Broj starijih pacijenata u kliničkim studijama bio je ograničen (videti odeljak4.2).

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na miševima, pacovima i psima, primarni ciljani organi bili su centralni nervni sistem, jetra, ženski reproduktivni organi i nadbubrežna žlezda. NOAEL vrednost za jetru, reproduktivne organe i nadbubrežnu žlezdu u dugoročnim (26- i 39-nedeljnim) ispitivanjima bila je najmanje četiri puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a. Kod pacova, miševa i pasa primećene su reakcije povezane sa CNS-om (agresija, preosetljivost na dodir i povećana ili smanjena aktivnost). NOAEL vrednost za CNS bila je otprilike dva puta veća od slobodnog Cmax kod ljudi na osnovu najosetljivijih vrsta.

Kancerogenost i mutagenost

13 od15

Ispitivanja genotoksičnosti sprovedena in vitro u bakterijskim sistemima te in vitro i in vivo u sistemima sisara sa metaboličkom aktivacijom i bez nje ne ukazuju na značajan rizik kod ljudi. U ispitivanjima kancerogenosti kod pacova i miševa primećena je povećana incidencija hepatocelularnog adenoma/karcinoma (pri manjim dozama kod mužjaka nego kod ženki) i neoplastične promene folikularnog adenoma/karcinoma štitne žlezde (samo kod mužjaka pacova). Rezultati ispitivanja najverovatnije su specifični za glodare i ne smatraju se relevantnim za ljude.

Plodnost i reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivnosti kod kunića i pacova pokazala su embriotoksičnost, fetotoksičnost (povećana resorpcija i smanjena vitalnost fetusa, smanjena fetalna telesna masa, spoljašnje malformacije te visceralne i skeletne varijacije) i teratogenost pri dozama toksičnim za majku. NOAEL vrednost bila je 10 puta veća od izloženosti kod ljudi (PIK) u ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja, te 8 do 73 puta veća od izloženosti kod ljudi (PIK) u ispitivanju plodnosti pacova i ranog embrionalnog razvoja. NOAEL vrednost za majku i fetus u ispitivanju embriofetalnog razvoja kunića bila je jednaka 0,6-strukoj izloženosti kod ljudi (PIK).

Juvenilna toksičnost

Nalazi ispitivanja toksičnosti kod juvenilnih pacova bili su uglavnom u skladu sa onima zapaženim u ispitivanjima odraslih pacova. Odloženo polno sazrevanje primećeno je pri većim dozama bez uticaja na ukupnu reproduktivnu sposobnost ili parametre nakon perioda oporavka od 6 nedelja. Nije bilo uticaja na rast dugih kostiju ili ponašanje.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Manitol

Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Kroskarmeloza-natrijum

Obloga film tablete: Isturisa, 1 mg, film tablete Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Makrogol4000

Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Isturisa, 5 mg, film tablete Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Makrogol4000

Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Isturisa, 10 mg, film tablete Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Makrogol4000

Talk

14 od15

Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi6 blistera koji sadrže po 10 tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nema posebnihzahteva.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.