Imuran® 50mg film tableta

Lek Imuran se primenjuje, kao imunosupresivni antimetabolit, sam ili, češće, u kombinaciji sa drugim lekovima (obično kortikosteroidima) i procedurama koje utiču na imunski odgovor. Terapijsko dejstvo može da nastupi tek posle nekoliko nedelja ili meseci i može da dovede do smanjenja potrebe za kortikosteroidima, čime se smanjuju toksični efekti povezani sa primenom velikih doza i dugotrajnom primenom kortikosteroida.

Lek Imuran, u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim imunosupresivnim lekovima i procedurama, indikovan je za poboljšanje preživljavanja transplantiranih organa, kao što su transplantirani bubreg, srce i jetra. Takođe, smanjuje potrebu za primenom kortikosteroida kod primalaca transplantiranog bubrega.

Lek Imuran je indikovan u terapiji umerene do teške inflamatorne bolesti creva (engl. inflamatory bowel disease, IBD) (Chron-ova bolest ili ulcerozni kolitis) kod pacijenata kod kojih je neophodna terapija kortikosteroidima, kod pacijenata koji ne podnose terapiju kortikosteroidima, ili kod pacijenata čija je bolest otporna na druge standardne terapije prve linije.

Primenom leka Imuran, u monoterapiji, ili češće, u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim lekovima i procedurama, postižu se bolji klinički rezultati (koje mogu uključivati smanjenje doze ili prekid primene kortikosteroida) kod jednog broja pacijenata koji boluju od sledećih bolesti:

• težak reumatoidni artritis,
• sistemski eritemski lupus,
• dermatomiozitis i polimiozitis,
• autoimunski hronični aktivni hepatitis,
• pemfigus vulgaris (lat. pemphigus vulgaris),
• nodozni poliarteritis,
• autoimunska hemolitička anemija,
• hronična refraktarna idiopatska trombocitopenijska purpura.

Doziranje

Potrebno je uzeti u obzir specijalističku medicinsku literaturu u vezi smernica o kliničkom iskustvu u pojedinim stanjima.

Odrasli

Transplantacije

U zavisnosti od primenjenog imunosupresivnog režima, mogu se primeniti doze do 5 mg/kg telesne mase/dnevno, prvog dana terapije, oralno ili intravenski.

Doze održavanja su u rasponu od 1 do 4 mg/kg telesne mase/dnevno i moraju da se prilagođavaju u skladu sa kliničkim odgovorom i hematološkom podnošljivošću.

Podaci pokazuju da terapiju održavanja lekom Imuran treba nastaviti na neodređeno vreme, čak i u slučaju da su potrebne sasvim male doze, zbog postojanja opasnosti od odbacivanja grafta.

Ostale indikacije

Početna doza, uglavnom, iznosi 1 do 3 mg/kg telesne mase/dnevno i treba je prilagođavati, u okviru tih granica, u zavisnosti od kliničkog odgovora (koji može da postane vidljiv tek posle više nedelja ili meseci) i hematološke podnošljivosti.

Kada se postigne terapijski odgovor, treba razmotriti smanjenje doze do najmanje doze održavanja koja obezbeđuje održavanje takvog odgovora. Ukoliko u toku 3 meseca ne dođe do poboljšanja stanja pacijenta, potrebno je razmotriti prestanak primene leka Imuran. Međutim, kod pacijenata sa inflamatornom bolešću creva (engl. inflamatory bowel disease, IBD), treba uzeti u obzir trajanje terapije od najmanje 12 meseci, i da odgovor na terapiju može biti klinički očigledan tek nakon tri do četiri meseca lečenja.

Potrebne doze održavanja mogu biti u rasponu od manje od 1 mg/kg telesne mase/dnevno do 3 mg/kg telesne mase/dnevno, u zavisnosti od kliničkog stanja koje se leči i individualnog odgovora pacijenata, uključujući tu i hematološku podnošljivost.

Pedijatrijska populacija

Transplantacije

Doziranje kod dece je isto kao kod odraslih (videti odeljak 4.2 Odrasli – Transplantacije).

Ostale indikacije

Doziranje kod dece je isto kao kod odraslih (videti odeljak 4.2 Odrasli – Ostale indikacije).

Deca sa prekomernom telesnom masom

Kod dece za koju se smatra da imaju prekomernu telesnu masu mogu biti potrebne veće doze unutar preporučenog raspona doza, pa se preporučuje pažljivo praćenje odgovora na terapiju (videti odeljak 5.2.).

Stariji pacijenti

Iskustva sa primenom leka Imuran kod starijih pacijenata su ograničena. Iako dostupni podaci ne pružaju dokaze da je incidenca neželjenih dejstava među starijim pacijentima veća nego među drugim pacijentima lečenim lekom Imuran, preporučljivo je pratiti funkciju bubrega i jetre i razmotriti smanjenje doze ako postoji oštećenje funkcije ovih organa (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika azatioprina nije formalno ispitivana kod oštećenja funkcije bubrega, zbog toga se ne mogu dati posebne preporuke za doziranje. Oštećena funkcija bubrega može dovesti do sporije eliminacije

azatioprina i njegovih metabolita, pa treba razmotriti smanjenje početnih doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Pacijente treba pratiti zbog neželjenih dejstava povezanih sa dozom (videti odeljak 4.4 i odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika azatioprina nije formalno ispitivana kod oštećenja funkcije jetre, zbog toga se ne mogu dati posebne preporuke za doziranje. Oštećena funkcija jetre može dovesti do sporije eliminacije azatioprina i njegovih metabolita, pa treba razmotriti smanjenje početnih doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Pacijente treba pratiti zbog neželjenih dejstava povezanih sa dozom (videti odeljak 4.4 i odeljak 5.2).

Pacijenti sa nedostatkom TPMT-a:

Pacijenti koji imaju naslednu smanjenu aktivnost ili izostanak aktivnosti tiopurin-S-metil-transferaze (TPMT) imaju povećan rizik od teške toksičnosti azatioprina kada se on primenjuje u uobičajenim dozama, pa je kod ovih pacijenata potrebno značajno smanjiti dozu. Nije utvrđena optimalna početna doza za pacijente sa homozigotnim nedostatkom (videti odeljke 4.4. i 5.2.).

Većina pacijenata sa heterozigotnim nedostatkom TPMT-a može podneti preporučene doze azatioprina, ali kod nekih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze. Dostupni su genotipski i fenotipski testovi za TPMT (videti odeljak 4.4. i odeljak 5.2.)

Interakcije sa drugim lekovima

Kad se inhibitori ksantin oksidaze, kao što je alopurinol, primenjuju istovremeno sa azatioprinom, neophodno je primeniti samo 25% uobičajene doze azatioprina jer alopurinol smanjuje brzinu katabolizma azatioprina (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa varijantom NUDT15 gena

Pacijenti sa naslednom mutacijom NUDT15 gena izloženi su povećanom riziku od teške toksičnosti izazvane azatioprinom (videti odeljak 4.4). Kod ovih pacijenata je obično potrebno smanjenje doze; naročito kod pacijenata sa homozigotnom varijantom NUDT15 gena (videti odeljak 4.4). Testiranje genotipa NUDT15 varijante gena treba razmotriti pre započinjanja terapije azatioprinom. U svakom slučaju, neophodno je pažljivo praćenje krvne slike.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Azatioprin se može uzimati sa hranom ili na prazan stomak, ali pacijenti treba da budu dosledni u načinu primene leka. Kod nekih pacijenata se javlja mučnina kada prvi put primene azatioprin. Mučnina se kod nekih pacijenata može ublažiti primenom tableta posle obroka. Međutim, primena tableta azatioprina nakon jela može smanjiti resorpciju nakon oralne primene, zbog toga treba razmotriti praćenje terapijske efikasnosti nakon primene leka na ovaj način (videti odeljak 4.8).

Lek ne treba uzimati sa mlekom ili mlečnim proizvodima (videti odeljak 4.5). Azatioprin treba uzimati najmanje 1 sat pre ili 2 sata nakon uzimanja mleka ili mlečnih proizvoda (videti odeljak 5.2).

*Lek Imuran, film tablete, jačine 25 mg, nije registrovan u Republici Srbiji.

Kada je potrebno primeniti dozu azatioprina od 25 mg potrebno je koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

Kada oralna upotreba leka nije moguća, može se primeniti injekcija azatioprina, ali isključivo intravenskim putem. Međutim, ovaj put primene treba prekinuti čim pacijent bude ponovo mogao da podnese oralnu terapiju.

*Lek Imuran u obliku ampula nije registrovan u Republici Srbiji.

Preosetljivost na azatioprin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Preosetljivost na 6-merkaptopurin (6-MP) bi trebalo da upozori lekara koji propisuje lek na moguću preosetljivost na azatioprin.

Postoji mogućnost da imunizacija vakcinom sa živim organizmima uzrokuje infekciju kod imunokompromitovanih pacijenata. Zbog toga se preporučuje da pacijenti ne primaju vakcine sa živim organizmima najmanje 3 meseca nakon završetka terapije azatioprinom (videti odeljak 4.5.).

Ne preporučuje se istovremena primena ribavirina i azatioprina. Ribavirin može smanjiti efikasnost i povećati toksičnost azatioprina (videti odeljak 4.5.).

Praćenje

Postoje potencijalne opasnosti kod primene azatioprina. Njega bi trebalo propisivati samo ukoliko je, za vreme terapije, moguće adekvatno pratiti pojavu toksičnih dejstava kod pacijenata.

Posebnu pažnju treba posvetiti praćenju hematološkog odgovora i smanjenju doze održavanja na najmanju dozu koja je potrebna za postizanje kliničkog odgovora.

U toku prvih 8 nedelja terapije, preporučuje se kontrola celokupne krvne slike, uključujući trombocite, jednom nedeljno ili češće, ako se primenjuju velike doze, ili u slučaju teških oboljenja bubrega i/ili jetre. Kasnije u toku terapije, učestalost kontrole krvne slike se može smanjiti, ali se preporučuje da se celokupna krvna slika kontroliše jednom mesečno, ili bar u intervalima ne dužim od 3 meseca.

Pri pojavi prvih znakova neuobičajenog smanjenja broja krvnih ćelija, terapiju treba prekinuti odmah jer broj leukocita i trombocita može nastaviti da se smanjuje nakon prekida terapije.

Pacijente koji su na terapiji azatioprinom treba uputiti da odmah prijave lekaru bilo kakav znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica ili krvarenja ili druge pokazatelje depresije koštane srži. Supresija koštane srži je reverzibilna ukoliko se primena azatioprina obustavi na vreme.

Azatioprin je hepatotoksičan i laboratorijske pokazatelje funkcije jetre treba rutinski pratiti tokom lečenja. Savetuje se učestalije praćenje kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre ili kod onih koji primaju neku drugu potencijalno hepatotoksičnu terapiju. Pacijenta treba uputiti da odmah prestane uzimati azatioprin ako primeti znakove žutice.

Postoje osobe sa urođenom deficijencijom enzima tiopurin-metiltransferaze (TPMT), koje mogu biti posebno osetljive na mijelosupresivno dejstvo azatioprina i kod kojih se po započinjanju terapije azatioprinom javlja depresija koštane srži. Ovaj problem bi se mogao pogoršati istovremenom primenom leka Imuran sa drugim lekovima koji inhibiraju TPMT, kao što su olsalazin, mesalazin ili sulfasalazin. Takođe je prijavljena moguća povezanost između smanjene aktivnost TPMT i sekundarnih leukemija i mijelodisplazije kod osoba koje primaju 6-merkaptopurin (aktivni metabolit azatioprina) u kombinaciji sa drugim citostaticima (videti odeljak 4.8). U nekim laboratorijama je moguće testiranje na nedostatak TPMT-a, ali nije se pokazalo da se ovim testovima mogu identifikovati svi pacijenti kod kojih postoji rizik od teške toksičnosti. Zbog toga je i dalje neophodno pažljivo pratiti krvnu sliku. Možda će biti potrebno smanjenje doze azatioprina kada se ovaj lek kombinuje sa drugim lekovima čije je primarno ili sekundarno toksično dejstvo mijelosupresija (videti odeljak 4.5.).

Preosetljivost

Pacijentima kod kojih postoji sumnja da je prethodno došlo do reakcije preosetljivosti na 6-merkaptopurin ne sme se preporučiti primena njegovog proleka azatioprina i obrnuto, osim ako je alergološkim testovima potvrđeno da je pacijent preosetljiv na jedan od njih, a rezultat testiranja na drugi je negativan.

Pacijenti sa promenom NUDT15 gena

Pacijenti sa naslednom mutacijom NUDT15 gena izloženi su povećanom riziku od teške toksičnosti izazvane azatioprinom, kao što su rana leukopenija i alopecija, prilikom primene uobičajenih doza tiopurina. Kod ovih pacijenata je obično potrebno smanjenje doze; naročito kod pacijenata sa homozigotnom varijantom NUDT15 gena (videti odeljak 4.2). Učestalost NUDT15 c.415C > T pokazuje etičku varijabilnost od približno 10% kod istočnih Azijata, 4% kod Latinoamerikanaca, 0,2% kod Evropljana i 0% kod Afrikanaca. U svakom slučaju, neophodno je pažljivo praćenje krvne slike.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Savetuje se oprez tokom primene azatioprina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Kod ovih pacijenata trebalo bi razmotriti smanjenje početne doze i pažljivo pratiti hematološki odgovor (videti odeljak 4.2 i odeljak 5.2).

Lesch-Nyhan-ov sindrom

Ograničeni dokazi upućuju na to da terapija azatioprinom nema korisnih efekata kod pacijenata sa nedostatkom hipoksantin-guanin-fosforibozil-transferaze (Lesch-Nyhan-ov sindrom). Zbog toga kod ovih pacijenata, nije preporučljiva terapija azatioprinom, uzimajući u obzir njihov poremećaj metabolizma.

Neuromišićni blokatori

Potrebno je obratiti posebnu pažnju kada se azatioprin primenjuje istovremeno sa neuromišićnim blokatorima kao što su atrakurijum, rokuronijum, cisatrakurijum ili suksametonijum (poznat i kao sukcinilholin) (videti odeljak 4.5). Pre operacije anesteziolozi treba da provere da li je pacijentima primenjen azatioprin.

Mutagenost

Hromozomski poremećaji pokazani su kod pacijenata oba pola na terapiji azatioprinom. Teško je proceniti ulogu azatioprina u razvoju ovih poremećaja.

U limfocitima potomaka pacijenata lečenih azatioprinom pronađeni su hromozomski poremećaji, koji vremenom nestaju. Osim u izuzetno retkim slučajevima, kod potomaka pacijenata lečenih azatioprinom nije primećen nikakav vidljiv fizički dokaz poremećaja (videti odeljak 4.6).

Pokazalo se da azatioprin i dugotalasna ultraljubičasta svetlost imaju sinergijski klastogeni efekat kod pacijenata na terapiji azatioprinom zbog niza različitih poremećaja.

Karcinogenost (videti takođe odeljak 4.8)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući azatioprin, postoji povećani rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja i drugih maligniteta, naročito kancera kože (melanomi i nemelanomi), sarkoma (Kapošijev tumor i ne-Kapošijevi tumori) kao i karcinoma grlića materice in situ. Povećani rizik izgleda da je povezan sa stepenom i trajanjem imunosupresije. Navodi se da prekid imunosupresije može dovesti do parcijalne regresije limfoproliferativnog poremećaja.

Terapijski režim koji uključuje veći broj imunosupresiva (uključujući tiopurine) bi zbog toga trebalo primenjivati sa oprezom jer može dovesti do razvoja limfoproliferativnih poremećaja, nekih sa prijavljenim smrtnim ishodom. Kombinacija većeg broja imunosupresivna, primenjenih istovremeno povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih sa Epstein-Barr virusom (EBV).

Pacijenti koji primaju veći broj imunosupresivnih lekova mogu biti u opasnosti od razvoja prekomerne imunosupresije, zbog toga bi takvu terapiju trebalo održavati na najmanjem efektivnom nivou.

Kao što je uobičajeno za pacijente sa povećanim rizikom od raka kože, trebalo bi ograničiti izloženost sunčevom i UV zračenju, a pacijenti bi trebalo da nose zaštitnu odeću i koriste zaštitna sredstva od sunca sa visokim faktorom zaštite.

Dostupni su izveštaji o hepatospleničnom T-ćelijskom limfomu kada je azatioprin primenjivan sam ili u kombinaciji sa anti-TNF agensima i drugim imunosupresivima. Iako se većina prijavljenih slučajeva javila kod pacijenata sa inflamatornom bolešću creva (IBD), bilo je prijavljenih slučajeva i van ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.8).

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome, MAS)

Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) je poznat, životno ugrožavajući poremećaj koji se može razviti kod pacijenata sa autoimunskim stanjima, posebno kod inflamatorne bolesti creva, i zbog toga se može potencijalno povećati podložnost za razvoj ovog stanja kod primene azatioprina. Ako se razvije MAS, ili se sumnja na njegov razvoj, potrebno je što ranije proceniti stanje i započeti lečenje, a terapiju azatioprinom treba prekinuti. Lekari bi trebali da obrate pažnju na simptome infekcija kao što su infekcije sa EBV-om ili citomegalovirusom (CMV), jer su oni poznati pokretači MAS-a.

Infekcija Varicella Zoster virusom (videti odeljak 4.8)

Infekcija Varicella Zoster virusom (VZV; varičele i herpes zoster) može postati ozbiljna u toku primene imunosupresiva. Preporučuje se oprez, posebno imajući u vidu sledeće:

Pre početka primene imunosupresiva, treba proveriti da li je pacijent ranije bolovao od VZV. Serološka ispitivanja mogu biti korisna pri utvrđivanju prethodne izloženosti virusu. Pacijenti koji ranije nisu bili izloženi virusu bi trebalo da izbegavaju kontakt sa osobama inficiranim varičelom ili herpes zosterom. Ako je pacijent izložen VZV, posebno treba voditi računa da se izbegne razvoj varičele ili herpes zostera, i trebalo bi razmotriti pasivnu imunizaciju varičela zoster imunoglobulinom (VZIG).

Ako je pacijent inficiran VZV, treba preduzeti odgovarajuće mere, koje mogu uključivati antivirusnu terapiju i suportivne mere.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), oportunistička infekcija izazvana John Cunningham (JC) virusom, prijavljena je kod pacijenata koji su istovremeno primali azatioprin i druge imunosupresivne lekove. Imunosupresivnu terapiju treba prekinuti čim se pojave prvi znaci ili simptomi koji ukazuju na mogući razvoj PML i sprovesti odgovarajuću procenu kako bi se utvrdila dijagnoza (videti odeljak 4.8.).

Hepatitis B (videti odeljak 4.8)

Nosioci virusa hepatitis B (definisani kao pacijenti pozitivni na hepatitis B površinski antigen (HbsAG) duže od 6 meseci), ili pacijenti sa potvrđenom prethodnom HBV infekcijom, koji primaju imunosupresive, su izloženi riziku od reaktivacije HBV replikacije, sa asimptomatskim povećanjem HBV DNK i vrednosti ALT u serumu. Treba razmotriti lokalne smernice uključujući profilaktičku terapiju oralnim anti-HBV lekovima.

Inhibitori ksantin oksidaze

Ukoliko se alopurinol, oksipurinol i/ili tiopurinol primenjuju istovremeno za azatioprinom, doza azatioprina mora biti smanjena na jednu četvrtinu uobičajene doze (videti odeljak 4.2).

Neuromišićni agensi

Potrebno je obratiti posebnu pažnju kada se azatioprin primenjuje istovremeno sa neuromišićnim agensima kao što su tubokurarin ili sukcinilholin (videti odeljak 4.5). Azatioprin može da pojača neuromišićnu blokadu izazvanu depolarizujućim agensima kao što je sukcinilholin (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da pre operacije obaveste svog anesteziologa da su na terapiji azatioprinom.

Laktoza

Lek Imuran sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Hrana, mleko i mlečni proizvodi

Upotreba azatioprina sa hranom može malo smanjiti sistemsku izloženost ali je mala verovatnoća da će ovo biti od kliničkog značaja (videti odeljak 4.8). Zbog toga se azatioprin može uzimati sa hranom ili na prazan stomak, ali pacijenti treba da budu dosledni u načinu primene leka. Lek ne treba uzimati sa mlekom ili mlečnim proizvodima, jer oni sadrže ksantin-oksidazu, enzim koji metaboliše 6-merkaptopurin i može da dovede do smanjenja koncentracije 6-merkaptopurina u plazmi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Vakcine

Imunosupresivna aktivnost azatioprina može prouzrokovati atipičan i potencijalno štetan odgovor na primenu živih vakcina kod ovih pacijenata. Zbog toga se preporučuje da pacijenti ne primaju žive vakcine najmanje 3 meseca nakon završetka terapije azatioprinom (videti odeljak 4.4).

Najverovatnije će odgovor na inaktivisane vakcine biti oslabljen, i takav odgovor na vakcinu protiv hepatitisa B je primećen kod pacijenata lečenih kombinacijom azatioprina i kortikosteroida.

Jedna mala klinička studija je ukazala na to da standardne terapijske doze azatioprina ne deluju nepovoljno na odgovor na polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što je procenjeno na osnovu srednje koncentracije specifičnih anit-kapsularnih antitela.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na azatioprin

Ribavirin

Ribavirin inhibira enzim inozin monofosfat dehidrogenazu (IMPDH), što dovodi do smanjene proizvodnje aktivnih 6-tioguanina nukleotida. Prijavljena je teška mijelosupresija nakon istovremene primene azatioprina i ribavirina, pa se njihova istovremena primena ne preporučuje (videti odeljak 4.4. i odeljak 5.2. )

Citostatici/mijelosupresivi (videti odeljak 4.4)

Gde god je to moguće, potrebno je izbegavati istovremenu primenu citostatika ili lekova koji mogu imati mijelosupresivno dejstvo, kao što je penicilamin. Postoje oprečni klinički izveštaji o interakcijama između azatioprina i trimetoprim/sulfametoksazola, koje su za posledicu imale ozbiljne hematološke poremećaje.

Zabeleženi su slučajevi koji ukazuju da se hematološki poremećaji mogu javiti zbog istovremene primene azatioprina i ACE inhibitora.

Postoji mišljenje da cimetidin i indometacin mogu imati mijelosupresivno dejstvo, koje se može pojačati istovremenom primenom azatioprina.

Alopurinol/oksipurinol/tiopurinol i drugi inhibitori ksantin oksidaze

Alopurinol, oksipurinol i tiopurinol inhibiraju aktivnost ksantin oksidaze, što za posledicu ima smanjenje konverzije biološki aktivne 6-tioinozinske kiseline u biološki neaktivnu 6-tiouričnu kiselinu.

Kada se alopurinol, oksipurinol i/ili tiopurinol primenjuju istovremeno sa 6-merkaptopurinom ili azatioprinom, doza 6-merkaptopurina i azatioprina bi trebalo da se smanji na jednu četvrtinu prvobitne doze.

Na osnovu pretkliničkih podataka, drugi inhibitori ksantin oksidaze, kao što je febuksostat, mogu produžiti aktivnost azatioprina, što može dovesti do pojačane supresije koštane srži. Ne preporučuje se istovremena primena, jer su podaci nedovoljni za adekvatno smanjenje doze azatioprina.

Aminosalicilati

Postoje in vitro i in vivo dokazi koji pokazuju da derivati aminosalicilata (npr. olsalazin, mesalazin ili sulfasalazin) inhibiraju enzim TPMT. Zbog toga treba razmotriti primenu manjih doza azatioprina kada se on primenjuje istovremeno sa derivatima aminosalicilata (videti odeljak 4.4.).

Metotreksat

Oralna doza metotreksata od 20 mg/m2 je povećala PIK 6-merkaptopurina za približno 31%, dok je intravenska primena 2 ili 5 g/m2 , dovela do povećanja vrednosti PIK 6-merkaptopurina za 69% odnosno 93%.

Infliksimab

Uočena je interakcija između azatioprina i infliksimaba. Kod pacijenata koji su stalno primali azatioprin došlo je do prolaznog povećanja vrednosti 6-TGN (6-tioguanin nukleotida - aktivnog metabolita azatioprina) i smanjenja srednjeg broja leukocita u prvim nedeljama nakon primene infuzije infliksimaba, koji su se vratili na prethodne vrednosti nakon 3 meseca.

Neuromišićni agensi

Postoje klinički dokazi da azatioprin antagonizuje efekat nedepolarizujućih miorelaksansa kao što su kurare, d-tubokurarin i pankuronijum. Eksperimentalni podaci potvrđuju da azatioprin deluje reverzibilno na neuromišićnu blokadu izazvanu d-tubokurarinom i da azatioprin pojačava neuromišićnu blokadu izazvanu sukcinilholinom (videti odeljak 4.4). Postoje značajne varijacije u intenzitetu ove interakcije.

Uticaj azatioprina na druge lekove

Antikoagulansi

Prijavljena je inhibicija antikoagulantnog dejstva varfarina i acenokumarola, kada se primenjuju istovremeno sa azatioprinom; tako da će možda biti potrebne veće doze antikoagulansa. Preporučuje se pažljivo praćenje nalaza testova koagulacije krvi kada se antikoagulansi primenjuju istovremeno sa azatioprinom.

Plodnost

Nije poznat specifičan uticaj terapije azatioprina na plodnost kod ljudi. Trudnoća

Uočena je značajna transplacentarna i transamnionska transmisija azatioprina i njegovih metabolita sa majke na fetusu.

Azatioprin ne treba propisivati pacijentkinjama koje su trudne ili planiraju trudnoću bez pažljive procene koristi i rizika.

Dokazi o teratogenosti azatioprina kod ljudi nisu konzistentni. Kao i kod ostalih citotoksičnih hemioterapija, preporučuje se primena odgovarajućih mera kontracepcije kada je bilo koji od partnera na terapiji azatioprinom.

Mutagenost

Hromozomski poremećaji, koji iščezavaju vremenom, pokazani su na limfocitima potomaka pacijenata koji su bili lečeni lekom Imuran. Izuzev u izuzetno retkim slučajevima, kod potomaka pacijenata lečenih lekom Imuran nisu zapaženi očigledni fizički znaci poremećaja. Pokazano je da azatioprin i ultraljubičasto zračenje dugih talasnih dužina ispoljavaju sinergističko klastogeno dejstvo kod pacijenata lečenih azatioprinom zbog različitih poremećaja. (videti odeljak 4.4).

Ima izveštaja o intrauterinom usporavanju rasta, prevremenim rođenjima i maloj telesnoj masi na rođenju posle izloženosti majki azatioprinu, naročito u kombinaciji sa kortikosteroidima. Takođe ima izveštaja o spontanim pobačajima posle izloženosti majki ili očeva.

Leukopenija i/ili trombocitopenija su, u izvesnom procentu, uočeni kod novorođenčadi čije su majke uzimale azatioprin tokom trudnoće. Savetuje se posebno pažljivo hematološko praćenje tokom trudnoće.

Dojenje

6-merkaptopurin je identifikovan u kolostrumu i majčinom mleku žena koje su bile na terapiji azatioprinom. Dostupni podaci su pokazali da su vrednosti azatioprina izlučenih u majčinom mleku male. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka, smatra se da je rizik za novorođenčad/odojčad malo verovatan, ali se ne može isključiti.

Majkama koje su na terapiji azatioprinom ne preporučuje se dojenje osim ukoliko korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik.

Ako se donese odluka o dojenju, odojče treba pažljivo pratiti zbog znakova imunosupresije, leukopenije, trombocitopenije, hepatotoksičnosti, pankreatitisa ili drugih simptoma izloženosti 6-merkaptopurinu, jer je 6- merkaptopurin jak imunosupresiv.

Nema podataka o uticaju azatioprina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Štetan uticaj azatioprina na ove sposobnosti ne može se predvideti iz farmakologije azatioprina.

Sažetak bezbednosnog profila

Za ovaj lek nema novijih kliničkih podataka koji bi se mogli koristiti za utvrđivanje učestalosti neželjenih dejstava. Učestalost neželjenih dejstava može da varira u zavisnosti od indikacije.

Najvažnija neželjena dejstva uključuju depresiju koštane srži, koja se najčešće ispoljava kao leukopenija, trombocitopenija ili anemija; virusne, gljivične ili bakterijske infekcije; životno-ugrožavajuće oštećenje jetre; preosetljivost; Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana na sledeći način: veoma često ≥1/10; često ≥1/100 i <1/10; povremeno ≥1/1000 i <1/100; retko ≥1/10000 i <1/1000; veoma retko <1/10000; nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije i infestacije

Pacijenti koji primaju azatioprin kao monoterapiju, ili u kombinaciji sa drugim imunosupresivima, naročito sa kortikosteroidima, pokazuju povećanu osetljivost za virusne, gljivične i bakterijske infekcije, uključujući teške ili atipične infekcije i reaktivaciju virusa varicella zoster, virusa hepatitisa B i drugih uzročnika infekcija (videti takođe odeljak 4.4 ).

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Rizik od razvoja non-Hodgkin limfoma i drugih neoplazmi, posebno kancera kože (melanoma i nemelanoma), sarkoma (Kapošijevog i ne-Kapošijevog) i karcinoma grlića materice in situ, povećan je kod pacijenata koji uzimaju imunosupresive, naročito kod pacijenata sa transplantiranim organima koji su podvrgnuti agresivnom lečenju, te bi takva terapija trebalo da se održava na najmanjem efektivnom nivou. Povećani rizik za razvoj non-Hodgkin-ovog limfoma kod imunosuprimiranih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, u poređenju sa opštom populacijom, izgleda da je, bar delimično, povezan i sa osnovnom bolešću.

Retko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplazije (neki su bili povezani sa hromozomskim poremećajima).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Primena azatioprina može biti povezana sa dozno zavisnom, najčešće reverzibilnom, depresijom koštane srži, najčešće ispoljenom kao leukopenija, ponekad kao anemija i trombocitopenija, a retko kao agranulocitoza, pancitopenija i aplastična anemija. Ovo se naročito javlja kod pacijenata kod kojih postoji

predispozicija za pojavu mijelotoksičnosti, kao što su oni pacijenti sa nedostatkom TPMT, isuficijencijom bubrega ili jetre i kod pacijenata kojima nije smanjena doza azatioprina kada su istovremeno bili na terapiji alopurinolom.

Prilikom terapije azatioprinom zapažena su reverzibilna, dozno zavisna povećanja srednjeg korpuskularnog volumena i sadržaja hemoglobina u eritrocitima. Takođe su zapažene megaloblastne promene koštane srži, ali su teška megaloblastna anemija i eritroidna hipoplazija retke.

Poremećaji imunskog sistema

Posle primene azatoprina u obliku tableta i injekcija, povremeno je opisano nekoliko različitih kliničkih sindroma koji izgleda predstavljaju idiosinkratske manifestacije preosetljivosti. Kliničke manifestacije uključuju opštu malaksalost, vrtoglavicu, mučninu, povraćanje, dijareju, povišenu telesnu temperaturu, ukočenost, egzantem, osip, nodozni eritem, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju, hipotenziju, poremećenu funkciju bubrega, poremećenu funkciju jetre i holestazu (videti: Hepatobilijarni poremećaji).

U mnogim slučajevima je ponovna primena leka potvrdila povezanost ovih neželjenih dejstava sa azatioprinom.

Potpuni prekid terapije azatioprinom i po potrebi uvođenje terapije za regulaciju cirkulacije, u većini slučajeva je dovela do oporavka.

Veoma retko su prijavljeni smrtni slučajevi izazvani drugim značajnim, skrivenim patološkim mehanizmima.

Nakon pojave reakcije preosetljivosti na azatioprin, potrebno je pažljivo razmotriti neophodnost nastavljanja primene azatioprina u svakom pojedinačnom slučaju.

Gastrointestinalni poremećaji

Neki pacijenti mogu da osete mučninu prilikom prve primene azatioprina. Izgleda da se ona ublažava uzimanjem tableta posle jela. Međutim, uzimanje tableta azatioprina nakon jela može smanjiti resorpciju nakon oralne primene, zbog toga treba razmotriti praćenje terapijske efikasnosti nakon primene leka na ovaj način (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2).

Ozbiljne komplikacije, uključujući kolitis, divertikulitis i perforacija creva, opisani su kod primalaca transplantiranog organa koji su primali imunosupresivnu terapiju. Međutim, etiologija nije jasno utvrđena, a određeni uticaj može imati i upotreba kortikosteroida u velikim dozama. Teška dijareja, koja se vraća kod ponovne primene leka, zapažena je kod pacijenata lečenih azatioprinom zbog inflamatornog oboljenja creva. Kod takvih pacijenata bi trebalo imati u vidu mogućnost da je pogoršanje simptoma povezano sa lekom.

Kod malog udela pacijenata na terapiji azatioprinom uočen je pankreatitis, naročito kod pacijenata sa transplantiranim bubregom i kod pacijenata kod kojih je postavljena dijagnoza inflamatorne bolesti creva.

Hepatobilijarni poremećaji

Holestaza i pogoršanje funkcije jetre su povremeno prijavljivani u vezi sa primenom azatioprina i obično su reverzibilni nakon obustavljanja terapije. Ovo može biti povezano sa simptomima reakcije preosetljivosti (videti: Poremećaj imunskog sistema).

Retko, životno ugrožavajuće oštećenje jetre povezano sa hroničnom primenom azatioprina opisano je prvenstveno kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji. Histološki nalazi uključuju dilataciju sinusoida, peliosis hepatis, veno-okluzivnu bolest i nodularnu regenerativnu hiperplaziju. U nekim slučajevima, obustavljanje terapije azatioprinom imalo je za posledicu, bilo trajno, bilo privremeno, poboljšanje hepatičkih simptoma i histoloških nalaza jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Gubitak kose je zabeležen u izvesnom broju slučajeva kod pacijenata koji su primali azatioprin i druge imunosupresive. U mnogim slučajevima se stanje spontano normalizovalo uprkos nastavljanju terapije.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece budu iste kao kod odraslih. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi i znaci

Neobjašnjive infekcije, ulceracije grla, modrice i krvarenje predstavljaju glavne znake predoziranja azatioprinom, a posledica je depresija koštane srži koja može biti maksimalno izražena posle 9 do 14 dana. Ovi znaci se češće mogu ispoljiti posle hroničnog predoziranja, nego posle jednokratnog akutnog predoziranja. Postoji izveštaj o predoziranju jednog pacijenta koji je uzeo jednokratnu prekomernu dozu od 7,5 g azatioprina. Neposredni toksični efekti ovog predoziranja bili su mučnina, povraćanje i dijareja, posle čega su se javili blaga leukopenija i blagi poremećaji funkcije jetre. Oporavak je protekao bez komplikacija.

Terapija

S obzirom na to da ne postoji specifičan antidot, potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku i ako je neophodno primeniti opšte suportivne mere, zajedno sa odgovarajućom tranfuzijom krvi. Aktivne mere (kao što je upotreba aktivnog uglja) možda neće biti efikasne u slučaju predoziranja azatioprinom, osim ukoliko se procedura otpočne u roku od 60 minuta od ingestije.

Dalja terapija predoziranja treba da bude prema kliničkim indikacijama ili preporučena od strane Nacionalnog centra za kontrolu trovanja, ako postoji.

Korist dijalize kod pacijenata koji su uzeli prekomernu dozu azatioprina nije poznata, iako se azatioprin može delimično ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX01 Mehanizam dejstva

Azatioprin je imidazolski derivat 6-merkaptopurina (6-MP). In vivo se brzo razlaže na 6-MP i na metilnitroimidazolinski ostatak. 6-MP lako prolazi kroz ćelijske membrane i intracelularno se konvertuje u brojne purinske tioanaloge, koji sadrže glavni aktivni nukleotid, tioinozinsku kiselinu. Stopa konverzije varira od osobe do osobe. Nukleotidi ne prolaze kroz ćelijske membrane i zbog toga ne cirkulišu u telesnim tečnostima. Bez obzira da li se daje direktno ili se dobija in vivo od azatioprina, 6-MP se eliminiše uglavnom kao neaktivan oksidovan metabolit tiourična kiselina. Ova oksidacija se vrši pod uticajem ksantin oksidaze, enzima koji se inhibira alopurinolom.

Aktivnost metilnitroimidazolinskog ostatka nije jasno ustanovljena. Ipak, u nekoliko sistema se pokazalo da on, u poređenju sa 6-MP, modifikuje aktivnost azatioprina. Određivanje koncentracije azatioprina ili 6-MP u plazmi nema prognostički značaj u pogledu efikasnosti ili toksičnosti ovih jedinjenja.

S obzirom na to da precizan mehanizam dejstva još uvek nije utvrđen, neki predloženi mehanizmi uključuju:

• oslobađanje 6-MP koji se ponaša kao purinski antimetabolit,
• moguću blokadu –SH grupa alkilacijom,
• inhibiciju mnogih puteva biosinteze nukleinskih kiselina, posledično sprečavanje proliferacije ćelija uključenih u određivanje i pojačavanje imunskog odgovora,
• oštećenje dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) inkorporiranjem purinskih tio-analoga.

Zbog ovih mehanizama, terapijsko dejstvo leka Imuran može biti uočeno tek posle nekoliko nedelja ili meseci lečenja.

Lek Imuran se dobro resorbuje iz gornjeg dela gastrointestinalnog trakta.

Studije sprovedene na miševima sa radioaktivno obeleženim [35S]-azatioprinom nisu pokazale neobično velike koncentracije u bilo kom tkivu, a pronađeno je veoma malo [35S] obeleženog molekula u mozgu.

Koncentracije azatioprina i 6-merkaptopurina (6-MP) u plazmi nisu u pravilnoj korelaciji sa terapijskom efikasnošću ili toksičnošću leka Imuran.

Resorpcija

Azatioprin se dobro resorbuje nakon oralne primene. Iako nisu sprovedena ispitivanja uticaja hrane na azatioprin, sprovedena su farmakokinetička ispitivanja sa 6-merkaptopurinom koja su relevantna za azatioprin. Prosečna relativna bioraspoloživost 6-merkaptopurina bila je približno 27% manja nakon primene s hranom i mlekom u poređenju sa primenom natašte ujutro. 6-merkaptopurin nije stabilan u mleku zbog prisustva ksantin oksidaze (30% se razgradi u roku od 30 minuta) (videti odeljak 4.2). Azatioprin se može uzimati sa hranom ili na prazan stomak, ali pacijenti treba da budu dosledni u načinu primene leka. Dozu leka ne treba uzimati sa mlekom ili mlečnim proizvodima (videti odeljak 4.2).

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog [35S]-azatioprina, maksimalna radioaktivnost plazme se ispoljava od 1-2 sata i nestaje sa poluvremenom od 4-6 sati. Ovo nije procena poluvremena eliminacije samog azatioprina, ali pokazuje eliminaciju azatioprina i metabolita leka koji sadrže [35S] iz plazme. Kao posledicu brzog i obimnog metabolizma azatioprina, samo mali deo radioaktivnosti izmeren u plazmi čini nemetabolizovan lek. U studijama, u kojima su određivane koncentracije azatioprina i 6-merkaptopurina u plazmi nakon intravenske primene azatioprina, procenjeno je da je prosečna vrednost T1/2 u plazmi za azatioprin u rasponu 6-28 minuta, i da je prosečna vrednost T1/2 u plazmi za 6-merkaptopurin u rasponu 38- 114 minuta, nakon intravenske primene leka.

Azatioprin se uglavnom izlučuje kao 6-tiourična kiselina urinom. 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol je takođe pronađen u urinu kao manji proizvod izlučivanja. Ovo ukazuje da se nukleofilnim napadom na položaj 5 nitroimidazolskog prstena, azatioprin deli tako da stvara 6-merkaptopurin (6-MP) i 1-metil-4-nitro-5(S- glutationil)imidazol. Mali procenat leka se može podeliti između atoma sumpora i purinskog prstena. Samo mala količina primenjene doze azatioprina se izlučuje nepromenjena urinom.

Distribucija

Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) azatioprina nije poznat. Prosečan (± SD) prividni Vdss 6- merkaptopurina je 0,9 (±0,8) L/kg, iako ovo može biti loše procenjeno, jer se 6-merkaptopurin raspoređuje po celom telu (a ne samo u jetri).

Približno 30% azatioprina se vezuje za proteine.

Koncentracije 6-merkaptopurina u cerebrospinalnoj tečnosti (engl. cerebrospinal fluid, CSF) su niske ili zanemarljive nakon intravenske ili oralne primene.

Biotransformacija

Tiopurin-S-metil-transferaza (TPMT)

Aktivnost TPMT-a je obrnuto srazmerna koncentraciji tioguanin nukleotid derivata 6-merkaptopurina u crvenim krvnim ćelijama, pri čemu veće koncentracije tioguanin nukleotida dovode do većeg smanjenja broja belih krvnih ćelija i neutrofila. Kod osoba sa nedostatkom TPMT-a nastaju veoma velike citotoksične koncentracije tioguanin nukleotida.

Određivanjem genotipa može se utvrditi kombinacija alela kod pacijenata. Trenutno se zna da su 3 alela – TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C – odgovorna za smanjenu vrednost TPMT aktivnosti kod približno 95% osoba. Približno 0,3% (1:300) pacijenata ima dva nefunkcionalna alela (homozigotni nedostatak) gena za TPMT i veoma slabu ili nemerljivu aktivnost enzima. Približno 10% pacijenata ima jedan nefunkcionalni alel za TPMT (heterozigoti), što dovodi do male ili umerene aktivnosti TPMT, a 90% pojedinaca ima uobičajenu aktivnost TPMT sa dva funkcionalna alela. Postoji i grupa od približno 2% osoba koje imaju veoma veliku TPMT aktivnost. Određivanjem fenotipa utvrđuje se količina tiopurinskih nukleotida ili TPMT aktivnost u crvenim krvnim ćelijama, što takođe može biti korisna informacija (videti odeljak 4.4).

Eliminacija

Nakon oralne primene 100 mg radioaktivno obeleženog [35S]-azatioprina, 50% radioaktivnosti je izlučeno urinom tokom 24 sata, a 12% fecesom nakon 24 sata. Glavni ekskretorni proizvod u urinu je neaktivni oksidovani metabolit tiourične kiseline. Manje od 2% se izlučilo urinom kao azatioprin ili 6-merkaptopurin. Kod zdravih ispitanika, azatioprin je bio podložan visokom stepenu eliminacije sa ukupnim klirensom većim od 3 L/minutu. Nema podataka o renalnom klirensu ili poluvremenu eliminacije azatioprina. Renalni klirens 6-MP i poluvreme eliminacije 6-MP su 191 mL/min/m2 i 0,9 sata, respektivno.

Merkaptopurin, metabolit azatioprina, identifikovan je u kolostrumu i majčinom mleku žena koje su na terapiji azatioprinom.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija - Deca sa prekomernom telesnom masom

U kliničkom ispitivanju sprovedenom u SAD-u, 18 dece (uzrasta od 3 do 14 godina) bilo je ravnomerno raspoređeno u dve grupe: u jednoj su bila deca sa odnosom telesne mase u i visine iznad 75. percentila, a u drugoj, deca kod kojih je ovaj odnos bio ispod 75. percentila. Svako dete je primalo terapiju održavanja 6- merkaptopurinom, čija doza je izračunata na osnovu telesne površine. Prosečna vrednost PIK (0-∞) 6- merkaptopurina u grupi sa odnosom telesne mase i visine iznad 75. percentila bila je 2,4 puta manja nego u grupi kod kojih je ovaj odnos bio ispod 75. percentila. Zbog toga, deci za koju se smatra da imaju prekomernu telesnu masu mogu biti potrebne veće doze azatioprina unutar preporučenog raspona doza i preporučuje se pažljivo praćenje odgovora na terapiju (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja azatioprina nisu pokazala da postoji razlika u farmakokinetici 6-merkaptopurina kod pacijenata sa uremijom u poređenju sa pacijentima koji su imali transplantaciju bubrega. Budući da se ne zna puno o aktivnim metabolitima azatioprina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, kod tih pacijenata treba razmotriti smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Azatioprin i/ili njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom, pri čemu se približno 45% radioaktivnih metabolita eliminiše tokom dijalize u trajanju od 8 sati.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanje azatioprina sprovedeno je kod tri grupe pacijenata sa transplantacijom bubrega: kod onih bez bolesti jetre, onih sa oštećenom funkcijom jetre (ali bez ciroze) i onih s oštećenom funkcijom jetre i cirozom. Ispitivanje je pokazalo da je izloženost 6-merkaptopurinu bila 1,6 puta veća kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (ali bez ciroze) i 6 puta veća kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i cirozom nego kod pacijenata bez bolesti jetre. Zbog toga je potrebno razmotriti smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Mutagenost

Utvrđeno je da je azatioprin mutagen u brojnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti.

Karcinogenost

Dugotrajne studije kancerogenosti azatioprina pokazale su povećanu incidencu limfosarkoma, kao i epitelnih tumora i karcinoma kod miševa i pacova, u dozama koje su do 2 puta veće od terapijske doze za ljude i pri nižim dozama kod imunokompromitovanih miševa.

Teratogenost

Studije na gravidnim pacovima, miševima i kunićima kojima je primenjivan azatioprin u dozama od 5 do 15 mg/kg telesne mase/dnevno tokom perioda organogeneze su pokazale različit stepen fetalnih oštećenja. Teratogenost je bila evidentna kod kunića pri dozi od 10 mg/kg telesne mase na dan.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat; Skrob, kukuruzni; Skrob, preželatizovan; Magnezijum-stearat; Stearinska kiselina.

Film obloga tablete:

Hipromeloza;

Makrogol 400.

Nije poznata.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 25 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 25 film tableta (ukupno 100 film tableta) i Uputstvo za lek.

Pod uslovom da film-obloga tablete nije oštećena, nema opasnosti pri rukovanju film tabletama leka Imuran. Film tablete leka leka Imuran ne treba da se deli i, pod uslovom da film-obloga nije oštećena, nisu potrebne dodatne mere predostrožnosti kada se njima rukuje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Lek Imuran treba odlagati u skladu sa važećim propisima za uništavanje opasnih supstanci.

Lek Imuran sadrži aktivnu supstancu azatioprin. Ovaj lek pripada grupi lekova koji se nazivaju imunosupresivi. Ovi lekovi smanjuju aktivnost Vašeg imunskog sistema.

Lek Imuran se koristi:

• da spreči Vaš organizam da odbaci transplantirani (presađeni) organ, poput novog bubrega, srca ili jetre, ili
• za lečenje nekih bolesti kod kojih Vaš imunski sistem deluje protiv Vašeg sopstvenog tela (ove bolesti se nazivaju autoimunske bolesti).

Autoimunske bolesti mogu obuhvatiti:

• težak reumatoidni artritis (oboljenje kod kog imunski sistem napada ćelije koje oblažu zglob izazivajući otok, bol i ukočenost zglobova);
• sistemsi eritemski lupus (oboljenje kod kog imunski sistem napada različite organe i tkiva, uključujući kožu, zglobove, bubrege, mozak i druge organe izazivajući težak zamor, groznicu (povišenu telesnu temperaturu), ukočenost i bol u zglobovima);
• dermatomiozitis i polimiozitis (grupu oboljenja koja izazivaju zapaljenje mišića, mišićnu slabost i osip na koži);
• autoimunski hronični aktivni hepatitis (oboljenje kod kog imunski sistem napada ćelije jetre izazivajući zapaljenje jetre, zamor, bol u mišićima, žutu prebojenost kože i groznicu);
• pemfigus vulgaris (oboljenje kod kog imunski sistem napada ćelije kože izazivajući plikove na koži, u ustima, u nosu, grlu i na genitalijama);
• nodozni poliarteritis (retko oboljenje koje izaziva zapaljenje krvnih sudova);
• autoimunsku hemolitičku anemiju (ozbiljni poremećaj krvi kada organizam uništava crvene krvne ćelije brže nego što ih proizvodi, sa simptomima slabosti i nedostatka vazduha);
• hroničnu refraktarnu idiopatsku trombocitopenijsku purpuru (stanje koje se karakteriše malim brojem krvnih pločica (trombocita) koje može dovesti do lakog i prekomernog stvaranja modrica i krvarenja).

Lek Imuran se takođe može koristiti za lečenje inflamatorne bolesti creva (Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa).

Vaš lekar je odabrao ovaj lek tako da odgovara Vama i Vašem stanju.

Lek Imuran se može uzimati samostalno, ali se češće primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na azatioprin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovoga leka (navedene u odeljku 6.);
• ukoliko ste alergični na merkaptopurin (lek koji je sličan azatioprinu, aktivnoj supstanci leka Imuran)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Imuran:

• ukoliko ste nedavno primili ili treba da primite vakcinu. Ukoliko uzimate lek Imuran, ne treba da primite vakcine sa živim organizmima (na primer: vakcinu protiv gripa, vakcinu protiv malih boginja, protiv tuberkulože (be-se-že), itd.) sve dok Vam lekar ne potvrdi da je to bezbedno. Ovo je zato što neke vakcine mogu izazvati infekcije ako ih primate dok uzimate lek Imuran;
• ukoliko bolujete od Lesh-Nyhan-og sindroma - ovo je retko, nasledno stanje izazvano nedostatkom enzima koji se zove hipoksantin-guanin-fosforibozil-transferaza (HPRT);
• ukoliko imate oboljenje jetre ili bubrega;
• ukoliko imate genetsko oboljenje koje se zove TPMT deficijencija, kod kojeg Vaš organizam stvara veoma male količine enzima koje se zove tiopurin-metiltransferaza;
• ukoliko ste ranije imali ovčije boginje ili herpes zoster;
• ukoliko ste ranije imali hepatitis B (bolest jetre izazvanu virusom);
• ukoliko planirate da imate operaciju (zbog toga što lekovi uključujući tubokurarin, ili sukcinilholin koji se koriste kao mišićni relaksansi tokom operacija mogu stupiti u interakciju sa lekom Imuran). Pre operacije treba da obavestite Vašeg anesteziologa da ste na terapiji lekom Imuran.

Mutacija NUDT15

Ukoliko imate nasleđenu mutaciju NUDT15 gena (gena koji je uključen u razgradnju leka Imuran u organizmu), postoji povećan rizik od razvoj infekcija i gubitka kose, u ovom slučaju Vaš doktor Vam može smanjiti dozu.

Ukoliko niste sigurni da li neko od navedenih stanja odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Imuran.

Vaš lekar će sprovoditi redovne analize krvi dok uzimate lek Imuran, kako bi proverio da li je došlo do promena (videti odeljak 3 „Kako se uzima lek Imuran“). Učestalost analiza Vaše krvi će se verovatno smanjivati sa dužim uzimanjem leka Imuran.

Ako primate imunosupresivnu terapiju, primena leka Imuran bi Vas mogla dovesti u povećan rizik od:

• tumora, uključujući rak kože. Zbog toga, kada uzimate lek Imuran izbegavajte prekomerno izlaganje sunčevoj svetlosti, nosite zaštitnu odeću i koristite zaštitne kreme sa visokim zaštitnim faktorom;
• limfoproliferativnih bolesti:
• terapija lekom Imuran povećava rizik od dobijanja vrste raka koji se naziva limfoproliferativni poremećaj. U terapijskom režimu gde je uključen veći broj lekova iz grupe imunosupresiva (uključujući tiopurine), ovo može dovesti do smrti;
• kombinacija većeg broja imunosupresivnih lekova, datih istovremeno povećava rizik od razvoja poremećaja limfnog sistema usled virusne infekcije (Epstein-Barr (EBV) virus povezan sa limfoproliferativnim poremećajima);
• razvoja ozbiljnog stanja koje se zove sindrom aktivacije makrofaga (preterana aktivacija belih krvnih ćelija povezana sa zapaljenjem), koje se obično javlja kod pacijenata koji imaju određenu vrstu artritisa, ovčije boginje ili infekciju herpes zoster virusom;

Zbog toga, tokom uzimanja leka Imuran izbegavajte kontakt sa osobama koje imaju ovčije boginje ili herpes zoster;

• ponovne aktivacije prethodne infekcije virusom hepatitis B;
• drugih infekcija kao što je PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija) koja je oportunistička infekcija (izazvana patogenima). Ukoliko primetite bilo koji znak infekcije, molimo Vas da kontaktirate Vašeg lekara (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Drugi lekovi i lek Imuran

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je zato što lek Imuran može da utiče na dejstvo nekih lekova. Takođe, neki lekovi mogu da utiču na delovanje leka Imuran.

Naročito se obratite Vašem lekaru ukoliko uzimate ili planirate da uzimate neki od sledećih lekova:

• ribavirin – koristi se za lečenje virusnih infekcija;
• metotreksat – najčešće se koristi za lečenje kancera;
• alopurinol, oksipurinol, tiopurinol ili drugi inhibitori ksantin oksidaze kao što je febuksostat– (koriste se za lečenje gihta);
• penicilamin – koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa;
• ACE inhibitori – koriste se za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzija);
• antikoagulansi kao što je varfarin ili acenokumarol (koristi se za prevenciju nastanka krvnih ugrušaka);
• cimetidin – koristi se lečenje čira na želucu i problema sa varenjem;
• indometacin – koristi se za ublažavanje bolova i zapaljenja;
• citostatici - lekovi koje se koriste za lečenje različitih vrsta raka;
• aminosalicilati kao što je olsalazin, mesalazin ili sulfasalazin – koriste se u lečenju ulceroznog kolitisa ili Kronove bolesti;
• trimetoprim/sulfametoksazol – antibiotik koji se koristi za lečenja bakterijskih infekcija;
• infliksimab – koristi se za lečenje ulceroznog kolitisa i Kronove bolesti;
• miorelaksansi kao što je tubokurarin ili sukcinilholin – (koriste se tokom operacija) jer mogu da stupe u interakciju sa lekom Imuran. Pre hirurške procedure potrebno je da kažete anesteziologu da uzimate ovaj lek, jer miorelaksansi koji se koriste tokom anestezije mogu da interaguju sa azatioprinom, aktivnom supstancom leka Imuran;

Ukoliko niste sigurni da li se neko od gore navedenih stanja odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre uzimanja leka Imuran.

Vakcinacija tokom primene leka Imuran

Ako treba da primite vakcine posavetujte se sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom. Ukoliko uzimate lek Imuran, ne treba da primite vakcine sa živim organizmima (na primer: vakcinu protiv gripa, vakcinu protiv malih boginja, tubrkuloze (be-se-že), itd.) sve dok Vam lekar ne potvrdi da je to bezbedno. Ovo je zbog toga što neke vakcine mogu izazvati infekcije ako ih primite dok uzimate lek Imuran.

Uzimanje leka Imuran sa hranom i pićima

Treba da uzmete lek Imuran najmanje 1 sat pre ili 2 sata nakon uzimanja mleka ili mlečnih proizvoda.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Pouzdane kontraceptivne mere se moraju preduzeti da bi se izbegla trudnoća dok Vi ili Vaš partner uzimate lek Imuran.

Ukoliko ste trudni Vaš lekar će pažljivo razmotriti da li treba da uzimate ovaj lek, na osnovu rizika i koristi od lečenja ovim lekom.

Dojenje

Male količine leka Imuran mogu proći u majčino mleko. Preporučuje se da žene koje uzimaju lek Imuran izbegavaju dojenje osim ukoliko koristi prevazilaze potencijalne rizike za dete. Posavetujte se sa Vašim lekarom pre dojenja.

Plodnost

Efekti leka Imuran na plodnost nisu poznati.

Upravljanje vozilima i mašinama

Nije poznato da lek Imuran utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili mašinama. Ukoliko Vam se pojave neka od mogućih neželjenih dejstava ovog leka, možda nećete moći da vozite ili upravljate mašinama.

Lek Imuran sadrži laktozu

Lek Imuran sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doza leka Imuran može varirati od pacijenta do pacijenta i biće Vam propisana od strane Vašeg lekara. Doza zavisi od stanja zbog kojeg se lečite.

Možete uzimati lek Imuran sa hranom ili na prazan stomak, ali način uzimanja mora biti svakog dana isti. Neki pacijenti mogu osetiti mučninu kada prvi put uzmu lek Imuran. Mučnina se ublažava uzimanjem leka nakon hrane.

• Za vreme trajanja lečenja lekom Imuran, Vaš lekar će tražiti da obavite laboratorijske analize krvi. Ovo je da bi se proverio broj i tip ćelija u Vašoj krvi, i kako bi bili sigurni da Vaša jetra radi pravilno
• Vaš lekar može takođe tražiti da obavite druge analize krvi i urina kako bi pratio rad Vaših bubrega i kako bi se odredila vrednost mokraćne kiseline. Mokraćna kiselina je prirodna supstanca koja nastaje u Vašem telu i vrednost mokraćne kiseline može da se poveća dok uzimate lek Imuran. Velika vrednost mokraćne kiseline može oštetiti Vaše bubrege.

Vaš lekar može ponekad promeniti dozu leka Imuran kao odgovor na rezultate ovih testova. Progutajte cele tablete. Nemojte žvakati tablete. Tablete se ne smeju lomiti ili usitnjavati.

Važno je da su negovatelji svesni potrebe za bezbednim rukovanjem ovim lekom. Ako Vi ili Vaš negovatelj dođete u kontakt sa polomljenim tabletama, operite odmah ruke. Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Primena kod odraslih

Odrasli koji su imali transplantaciju organa

Prvog dana terapije, uobičajena doza je do 5 mg po kilogramu telesne mase, nakon toga uobičajena doza je od 1 mg do 4 mg po kilogramu telesne mase dnevno.

Tokom lečenja Vaš lekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od Vaše reakcije na lek.

Odrasli sa ostalim stanjima

Na početku terapije, uobičajena doza je 1 mg do 3 mg po kilogramu telesne mase, nakon toga uobičajena dnevna doza je manja od 1 mg do 3 mg po kilogramu telesne mase.

Tokom lečenja Vaš lekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od Vaše reakcije na lek.

Kod starijih pacijenata možda će biti potrebno da se smanji doza.

Kod pacijenata sa oboljenjima bubrega ili jetre, možda će biti potrebno da se smanji doza.

Primena kod dece

Deca koja su imala transplantaciju organa

Doziranje kod dece koja su imala transplantaciju organa je isto kao i kod odraslih.

Deca sa ostalim stanjima

Doziranje za decu sa drugim stanjima je isto kao i kod odraslih.

Kod dece koja se smatraju gojaznom možda će biti potrebne veće doze.

Ako ste uzeli više leka Imuran nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Imuran nego što treba, kontaktirajte Vašeg lekara ili farmaceuta odmah.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Imuran

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ukoliko propustite dozu, obavestite Vašeg lekara.

Ukoliko je uskoro vreme za narednu dozu, preskočite dozu koju ste propustili i uzmite narednu dozu kada je potrebno. U suprotnom, uzmite dozu čim se setite, a onda nastavite da uzimate prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako prestanete da uzimate lek Imuran

Pre nego što prestanete da uzimate lek Imuran, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Nemojte prestati da uzimate lek Imuran osim ukoliko Vam lekar ne kaže da je to bezbedno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave prilikom primene ovog leka:

Prestanite da uzimate lek Imuran i odmah se obratite lekaru, ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, jer će Vam možda biti potrebno hitno lečenje:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije čiji znaci mogu biti sledeći:
• opšti umor, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, proliv ili bol u stomaku
• oticanje kapaka, lica ili usana
• crvenilo kože, kožni čvorići ili osip na koži (uključujući plikove, svrab ili ljuštenje kože)
• bolovi u mišićima i zglobovima,
• iznenadno zviždanje u grudima, kašalj ili otežano disanje

U težim slučajevima ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće (to se dešava veoma retko, kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa Vašom krvlju ili koštanom srži, znaci uključuju slabost, umor, bledilo, lako nastajanje modrica, neuobičajeno krvarenja ili infekcije.
• ​

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip ili crvenilo kože, koje se može razviti u životno ugrožavajuće reakcije na koži uključujući rašireni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, koja se posebno javlja oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom), preterano ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza);
• reverzibilni pneumonitis (zapaljenje pluća koje može dovesti do gubitka daha, kašlja ili povišene telesne temperature);
• kada se lek Imuran koristi u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim lekovima možete dobiti virus koji izaziva oštećenje Vašeg mozga. Ovo može izazvati glavobolje, promene u ponašanju, oštećen govor, pogoršanje sposobnosti pamćenja, pažnje ili odlučivanja (kognitivni poremećaj ) i može biti sa smrtnim ishodom (stanje poznato kao infekcija John Cunningham (JC) virusom povezana sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom).

Ukoliko Vam se jave neka od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, obratite se Vašem lekaru ili specijalisti odmah, jer će Vam možda biti potreban hitna medicinska pomoć:

veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• ukoliko imate visoku temperaturu (groznicu) ili druge znake infekcije kao što su bol u grlu, ustima, urinarne probleme, infekciju pluća koja može dovesti do gubitka daha i kašlja;

povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• problemi sa Vašom jetrom, znaci uključuju da koža ili beonjača oka dobiju žutu boju (žutica);

retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• različiti tipovi kancera uključujući kancer krvi, limfe i kože (videti odeljak 2 Upozorenja i mere opreza);

neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Sweet-ov sindrom, poznat i kao akutna febrilna neutrofilna dermatoza; možete dobiti osip (izdignute crvene, ružičaste ili ljubičaste kvržice koje su bolne na dodir), posebno na rukama, šakama, prstima, licu i vratu, koji može biti praćen i groznicom (visoka telesna temperatura)
• Određeni tip limfoma (hepatosplenični T-ćelijski limfom). Može Vam se javiti krvarenje iz nosa, umor, značajno noćno znojenje, gubitak telesne mase i neobjašnjive groznice (povišena telesna temperatura).

Ukoliko primetite bilo šta od gore navedenog odmah se obratite Vašem lekaru i prestanite sa uzimanjem leka Imuran.

Ostala neželjena dejstva uključuju sledeće:

veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih zrnaca u analizama krvi, što može dovesti do infekcije;

česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina;

povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca),
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis), što može izazvati jake bolove u gornjem delu stomaka;

retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• možete primetiti gubitak kose tokom uzimanja leka Imuran. Često nova kosa ponovo izraste čak i ako nastavite sa lečenjem lekom Imuran. Ukoliko ste zabrinuti obratite se Vašem lekaru;

veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa Vašim crevima koji mogu dovesti do nastanka dijareje, bola u stomaku, otežanog pražnjenja creva, mučnine ili povraćanja (perforacija creva);

neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• fotosenzitivnost (osetljivost na svetlost ili sunčevu svetlost),
• možete dobiti osip (izdignute crvene, ružičaste ili ljubičaste kvržice koje su bolne na dodir), posebno na rukama, šakama, prstima, licu i vratu, koji može biti praćen i visokom telesnom temperaturom - Sweet-ov sindrom, poznat i kao akutna febrilna neutrofilna dermatoza.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Imuran posle isteka roka naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je azatioprin. Jedna film tableta sadrži 50 mg azatioprina.
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; skrob, preželatizovan; magnezijum- stearat; stearinska kiselina.
• Film obloga tablete: hipromeloza; makrogol 400.

Kako izgleda lek Imuran i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Žute, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa podeonom linijom i oznakom „IM 5”. Podeona linija nije namenjena za lomljenje tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 25 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 25 film tableta (ukupno 100 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

CLINRES FARMACIJA D.O.O. BEOGRAD

Beogradskog bataljona 4, Beograd - Čukarica Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04024-22-001 od 07.11.2023.