IMFINZI® 50mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek IMFINZI, kao monoterapija, indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog, neresektabilnog, nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) kod odraslih pacijenata, čiji tumor eksprimira PD-L1 na ≥ 1% tumorskih ćelija i čija bolest nije napredovala nakon hemioradijacione terapije na bazi platine (videtiodeljak 5.1).

Terapiju mora da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u lečenju karcinoma.

Testiranje na PD-L1 za pacijente sa lokalno uznapredovalim NSCLC

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim NSCLC treba proceniti potrebu za terapijomna osnovu tumorske ekspresije PD-L1 potvrđene validiranim testom (videtiodeljak 5.1).

Doziranje

1 od 20

Preporučena doza leka IMFINZI je10 mg/kg i primenjujese putemintravenskeinfuzijeu trajanju od 60 minuta svake 2 nedelje, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili najduže u periodu od 12 meseci.

Preporučuje se da se terapija nastavi kod klinički stabilnih pacijenata sa inicijalnim pokazateljima progresije bolestisve dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Povećanje ili smanjenje doze se ne preporučuje. Zbog individualne bezbednosti i podnošljivosti, može biti potreban privremeni ili trajni prekid primene leka.

U tabeli 1 opisane su smernice za postupanje u slučaju imunskiposredovanih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Tabela 1. Preporučeno prilagođavanje terapije za lek IMFINZI i preporuke za zbrinjavanje neželjenih reakcija

2 od 20

3 od 20

a Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje(engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; ULN: gornja granica normale(engl. upper limit of normal, ULN).

b Ukoliko nema poboljšanja u roku od 3 do 5 dana uprkos primeni kortikosteroida, odmah početi sa dodatnom imunosupresivnom terapijom. Nakon povlačenja neželjene reakcije(0. stepen), treba započeti postepeno smanjivanje doze kortikosteroida u periodu od najmanjemesec dana, nakon čega se može nastaviti sa primenom leka IMFINZI na osnovu kliničke procene.

c Trajno prekinuti primenu leka IMFINZI ukoliko se neželjena reakcija ne povuče do≤ 1. stepena u roku od 30 dana ili ukoliko postoje znaci respiratorne insuficijencije

d Kod mijastenije gravis, ako postoje znacimišićne slabosti ili respiratorne insuficijencije, terapiju lekom IMFINZI treba trajno prekinuti.

U slučaju postojanja sumnje na imunskiposredovane neželjene reakcije, treba izvršiti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključile druge etiologije. Treba razmotriti povećanje doze kortikosteroida i/iliprimenu dodatnih sistemskih imunosupresiva ukoliko dođe do pogoršanja ili nema poboljšanja. Nakon poboljšanja do≤ 1. stepena, treba započeti postepeno smanjivanje doze kortikosteroida, i nastaviti sa tim barem mesec dana. Nakon privremenog prekida, može se nastaviti sa primenom leka IMFINZI u roku od 12 nedelja ukoliko se neželjena reakcija poboljšala do≤ 1. stepena, a doza kortikosteroida je smanjena na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Primenu leka IMFINZI treba trajno prekinuti u slučaju rekurentnih imunskiposredovanih reakcija 3. ili 4. stepena (koje su teške ili životno ugrožavajuće).

4 od 20

U slučaju neželjenih reakcija koje nisu imunskiposredovane, treba razmotriti privremeni prekid primene leka IMFINZI u slučaju neželjenih reakcija 2. i 3. stepena dok se ne povuku do≤ 1. stepena ili početne vrednosti. Primenu leka IMFINZI treba trajno prekinuti u slučaju neželjenih reakcija 4. stepena (uz izuzetak odstupanja vrednosti laboratorijskih rezultata 4. stepena, u slučaju kojih odluka o prekidu treba da se zasniva na pratećim kliničkim znacima/simptomima i kliničkoj proceni).

Posebne populacije Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka IMFINZI nisu ustanovljene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (≥ 65 godina života) (videti odeljak 5.1). Podaci o pacijentima starosti75 godina ili starijim su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanjedoze leka IMFINZI kodpacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcijebubrega. Podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcijebubrega previše su ograničeni da bi se na osnovu njih mogli donetizaključci o toj populaciji (videtiodeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o pacijentima sa umerenom i teškim oštećenjem funkcijejetre su ograničeni. Zbog manjeg učešća hepatičkih procesa u klirensu durvalumaba, ne preporučuje se prilagođavanje doze leka IMFINZI kodpacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer se ne očekuje razlika u izloženosti (videtiodeljak 5.2).

Način primene

Lek IMFINZI namenjen je za intravensku primenu. Primenjujese kao rastvor za intravensku infuziju u trajanju od 60 minuta (videti odeljak 6.6).

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Imunskiposredovani pneumonitis

Imunskiposredovani pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća, definisana kao ona koja zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javilisu se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI.

Radijacioni pneumonitis je često zabeležen kod pacijenata koji primaju radijacionu terapiju pluća, a kliničke slike pneumonitisa i radijacionog pneumonitisa su veoma slične. U studiji PACIFIC, kod pacijenata koji su završili terapiju uz najmanje 2 ciklusa istovremene hemioradijacije u periodu od 1 do 42 dana pre početka ispitivanja, pneumonitis ili radijacioni pneumonitis javili su se kod 161 (33,9%) pacijenata u grupi koja je primala lek IMFINZI i 58 (24,8%) u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. stepen (3,4% prema 3,0%) i 5. stepen (1,1% prema 1,7%) (videtiodeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znacii simptomi pneumonitisa ili radijacionog pneumonitisa.

5 od 20

Sumnju na pneumonitis treba potvrditipomoću radiografskog snimanja, isključiti druge infektivne i bolesti slične etiologije, kao i lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Imunskiposredovani hepatitis

Imunskiposredovani hepatitis, definisan kao onaj koji zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videtiodeljak 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova jetre pre i periodično tokom terapije lekom IMFINZI, i kako je indikovano na osnovu kliničke procene. Imunskiposredovani hepatitis treba lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Imunskiposredovani kolitis

Imunskiposredovani kolitis ili dijareja, definisanikao onikoji zahtevaju primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znacii simptomi kolitisa ili dijareje i lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Imunskiposredovane endokrinopatije Hipotireoidizam i hipertireoidizam

Imunskiposredovani hipotireoidizam i hipertireoidizam (uključujući tireoiditis), javili su se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI, a hipotireoidizam može da prati hipertireoidizam (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije tireoidee pre i periodično tokom terapije i kako je indikovano na osnovu kliničke procene. Imunskiposredovani hipotireoidizam i hipertireoidizam (uključujući tireoiditis) treba lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Adrenalna insuficijencija

Imunskiposredovana adrenalna insuficijencija javila se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videtiodeljak 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primetili klinički znacii simptomi adrenalne insuficijencije. U slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Dijabetes melitus tipa 1

Imunskiposredovan dijabetes melitus tipa 1 javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi seprimetili klinički znacii simptomi dijabetes melitusa tipa 1. U slučaju simptomatskog dijabetes melitusa tipa 1, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Hipofizitis/hipopituitarizam

Imunološki posredovani hipofizitis ili hipopituitarizam javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primetili klinički znakovi i simptomi hipofizitisa ili hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili hipopituitarizma, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Imunskiposredovani nefritis

Imunskiposredovani nefrititis, definisan kao onaj koji zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videtiodeljak 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultatatestova funkcije bubrega pre i periodično tokom terapije lekom IMFINZI, i lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Imunskiposredovani osip

Imunskiposredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid), definisan kao onaj koji zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Događaji Stivens-Džonsonovog sindroma ili toksična epidermalna nekroliza zabeleženi su kod pacijenata lečenih inhibitorima PD-1. Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znacii simptomi osipa ili dermatitisa i lečiti u skladu sa preporukama navedenimu

6 od 20

odeljku 4.2.

Ostale imunskiposredovane neželjene reakcije

S obzirom na mehanizam dejstva leka IMFINZI, mogu se javiti i druge potencijalne imunski posredovane neželjene reakcije. Sledeće imunskiposredovane neželjene reakcije zabeležene su kod manje od 1% pacijenata koji su bili na monoterapijilekomIMFINZI u kliničkim ispitivanjima (n=1889): mijastenija gravis, miokarditis, miozitis, polimiozitis. Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znacii simptomi i lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2. Događaji pankreatitisa su zabeleženi kod pacijenata u programu kliničkih studija. Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znacii simptomi i lečiti u skladu sa preporukama za druge imunskiposredovane neželjene reakcije, navedenim u odeljku 4.2.

Reakcije povezane sa infuzijom

Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znacii simptomi reakcija povezanih sa infuzijom. Teške reakcije povezane sa infuzijom zabeležene su kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videtiodeljak 4.8). Reakcije povezane sa infuzijom treba lečiti u skladu sa preporukama navedenimu odeljku 4.2.

Pacijenti koji su isključeni iz kliničkih ispitivanja

Pacijenti sa sledećim karakteristikama isključeni su iz studije PACIFIC: početna vrednost ECOG skora ≥ 2; aktivna ili prethodna dokumentovana autoimunska bolest u periodu od 2 godine od početka studije; imunodeficijencija u anamnezi; teške imunskiposredovane neželjene reakcije u anamnezi; medicinska stanja zbog kojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno); aktivna tuberkuloza ili hepatitis B ili C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana pre ili nakon početka terapije lekom IMFINZI. U odsustvu podataka, durvalumab treba oprezno koristiti u tim populacijama nakon pažljivog razmatranja odnosa potencijalne koristi/rizika u svakom pojedinačnom slučaju.

Upotreba sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva pre početka primene durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) ne preporučuje se zbog njihove potencijalne interferencije sa farmakodinamskom aktivnošću i efikasnošću durvalumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka primene durvalumaba za lečenje imunskiposredovanih neželjenih reakcija (videtiodeljak 4.4).

Nisu sprovedeneformalne farmakokinetičke studije interakcija između durvalumaba i drugih lekova. Pošto su primarni putevi eliminacije durvalumaba proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili ciljano posredovana dispozicija, ne očekuju se metaboličke intereakcije sa drugim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje mogu da rađaju treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja durvalumabom i najmanje 3 meseca nakon što prime poslednju dozu durvalumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primeni durvalumaba kod trudnica. Na osnovu mehanizma dejstva, durvalumab ima potencijal da utiče na održavanje trudnoće, a kod mišjeg alogenog modela trudnoće, prekid signala PD-L1 rezultirao je povećanjem broja slučajeva gubitka fetusa. Studije na životinjama sa durvalumabom nisu ukazale na reproduktivnu toksičnost (videtiodeljak 5.3). Poznato je da humaniIgG1 prolazikroz placentalnu barijeru, a placentalni transfer durvalumaba potvrđen je u studijama na životinjama. Durvalumab može da ošteti fetus, kada se primenjuje kodtrudnica i ne preporučuje se njegova primena tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i najmanje 3 meseca nakon što prime poslednju dozu.

7 od 20

Dojenje

Nije poznato da li se durvalumab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Postojeći toksikološki podacikod makaki majmuna pokazali su niske koncentracije durvalumaba u majčinom mleku 28. dana nakon porođaja (videti odeljak 5.3). Kod ljudi se u majčino mleko mogu preneti antitela, ali potencijal za resorpciju i opasnost po novorođenče nisu poznati. Ipak, potencijalni rizik za odojče ne može se isključiti. Neophodno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti/privremeno odložititerapiju durvalumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o eventualnim dejstvima durvalumaba na plodnost kod ljudi ili životinja.

Durvalumab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnog profila

Bezbednost leka IMFINZI (10 mg/kg) procenjivana je u studiji PACIFIC (n = 475), kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim NSCLC koji su završili terapiju uz najmanje 2 ciklusa istovremene hemioradijacije u periodu od 1 do 42 dana pre početka studije. U toj populaciji pacijenata, najčešće neželjene reakcije bile su kašalj (40,2% prema 30,3% u grupi koja je primala placebo), infekcije gornjeg respiratornog trakta (26,1% prema 11,5% u grupi koja je primala placebo) i osip (21,7% prema 12,0% u grupi koja je primala placebo). Najčešća neželjena reakcija 3.–4. stepena bila je pneumonija (6,5% prema 5,6% u grupi koja je primala placebo). Sveukupna incidenca neželjenih reakcija 3. ili 4. stepena bila je12,8% u grupi koja je primala lek IMFINZI prema 9,8% u grupi koja je primala placebo.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 2 navedena je incidenca neželjenih reakcija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim NSCLC u studiji PACIFIC, na osnovu učestalosti tipa te neželjene reakcije bez obzira na uzrok, procenjeno od strane ispitivača. Neželjene reakcije na lekove navedene su prema MedDRA klasifikacijisistema organa. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije na lek prikazanesu prema opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definiše se kao: veoma često(≥ 1/10); često(≥ 1/100 do <1/10); povremeno(≥ 1/1000 do <1/100); retko(≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko(<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj kategorijiučestalosti, neželjene reakcije na lek prikazanesu prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 2. Neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim neresektabilnim NSCLC-omlečenih lekom IMFINZI u dozi od 10 mg/kg

8 od 20

a uključuje laringitis, nazofaringitis, peritonzilarni apces, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjeg respiratornog trakta.

b uključuje infekciju pluća, pneumonijuuzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, pneumoniju, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, citomegalovirusnu pneumoniju, hemofilusnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu bakterijom Klebsiella, nekrotizujuću pneumoniju, pneumokoknu pneumoniju i streptokoknu pneumoniju.

c fatalni pneumonitis i fatalna pneumonija zabeleženi su u sličnom procentu u grupi lečenoj lekom IMFINZI i grupi koja je primala placebo u studiji PACIFIC; fatalni hepatitis i fatalni polimiozitis zabeleženi su u drugim kliničkim ispitivanjima.

d uključujegingivitis, oralnu infekciju, periodontitis, dentalnipulpitis, zubni apces i infekciju zuba. e uključujeautoimunski hipotireoidizam i hipertireoidizam.

9 od 20

f uključujehipertireoidizam, autoimunski tireoiditis, tireoiditis, subakutni tireoiditis i Bazedovljevu bolest. g učestalost se zasniva na događajima koji nisu zabeleženi u studiji PACIFIC, ali su zabeleženi u drugim

kliničkim ispitivanjima (n=1889).

h učestalost sezasniva na slučajevima koji nisu zabeleženi u studiji PACIFIC, ali su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima kompanije AstraZeneca (n=4067)

i uključujekašalj i produktivni kašalj.

j uključujebol u trbuhu, bol u donjem trbuhu, bol u gornjem trbuhu i bol u bokovima. k uključujekolitis, enteritis, enterokolitis i proktitis.

l uključujepovećanevrednostialanin aminotransferaze, povećanevrednostiaspartat aminotransferaze, povećane vrednostienzima u jetri i povećanevrednosti transaminaza.

m uključujehepatitis, autoimunski hepatitis, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje, akutni hepatitisi hepatotoksičnost.

n uključujeeritematozni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritičkiosip, pustularni osip, eritem, ekcem i osip.

o uključujegeneralizovani pruritus i pruritus.

p učestalost se zasniva na jednom događaju buloznog dermatitisa zabeleženog u studiji PACIFIC. Ostali događaji pemfigoida, buloznog dermatitisa i pemfigusa zabeleženi su u završenim kliničkim ispitivanjima i kliničkim

ispitivanjima koja su u toku, učestalost događaja je povremeno

q uključujeautoimunski nefritis, tubulointersticijalni nefritis, nefritis, glomerulonefritis i membranozni glomerulonefritis.

r uključujereakciju povezanu sa infuzijom i urtikariju koje počinju na dan primeneili 1 dan nakon primene infuzije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Lek IMFINZI se najčešće povezuje sa imunskiposredovanim neželjenim reakcijama. Većina njih, uključujući teške reakcije, povlači senakon uvođenja odgovarajuće medikalneterapije ili prekida primeneleka IMFINZI. Podaci za sledeće imunskiposredovane neželjene reakcije odražavaju bazu objedinjenihpodataka o bezbednosti prikupljenih kod1889 pacijenata, uključenih u studiju PACIFIC i dve dodatne studije (otvoreno kliničko ispitivanje sa više kohorti sprovedeno kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iotvorena studija sprovedena kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC). U svim studijama lek IMFINZI primenjivan je u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje. U odeljku 4.4 opisane su smernice za zbrinjavanje tih neželjenihreakcija.

Imunski posredovani pneumonitis

U baziobjedinjenihpodataka o bezbednosti monoterapijelekom IMFINZI (n = 1889, više tipova tumora), imunskiposredovani pneumonitis javio se kod 79 (4,2%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 12 (0,6%) pacijenata, 4. stepen kod 1 (<0,1%) pacijenta i 5. stepen kod5 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 53 dana (raspon 1–341 dan). 45 od 79 pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a 2 pacijenta su primila i infliksimab. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 26 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 42 pacijenta.

Imunskiposredovani pneumonitis javljao se češće kod pacijenata u studiji PACIFIC koji su završili terapiju sa istovremenom hemioradijacijom u periodu od 1 do 42 dana pre početka studije (10,7%), nego kod ostalih pacijenata uključenih u objedinjenu bazu podataka o bezbednosti(2,0%).

U studiji PACIFIC (n = 475 u grupi koja je primala lekIMFINZI i n = 234 u grupi koja je primala placebo), imunskiposredovani pneumonitis javio se kod 51 (10,7%) pacijenta u grupi koja je primala lek IMFINZI i 16 (6,8%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. stepen kod 8 (1,7%) pacijenata koji su primali lek IMFINZI prema 6 (2,6%) pacijenata na placebu i 5. stepen (fatalni) kod 4 (0,8%) pacijenata koji su primalilek IMFINZI prema 3 (1,3%) pacijenta na placebu. Medijana vremena do početka u grupi koja je primala lek IMFINZI bila je 53 dana (raspon 1–341 dan) prema 55,5 dana (raspon 0–231 dan) u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je primala lek IMFINZI, 44 od 51 pacijenta primilo je sistemske kortikosteroide, uključujući 28 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 2 pacijenta koja su primila i infliksimab. U grupi koja je primala placebo, 11 od 16 pacijenta primilo je sistemske kortikosteroide, uključujući 9 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama

10 od 20

(najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Neželjena dejstva su se povukla kod 27 pacijenata koji su primalilek IMFINZI u poređenju sa 6 koji su primali placebo.

Imunski posredovani hepatitis

U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunskiposredovani hepatitis javio se kod 19 (1,0%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 11 (0,6%) pacijenata i 5. stepen kod 1 (<0,1%) pacijenta.

Medijana vremena do početka bila je 70 dana (raspon 15–312 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je 13 od 19 pacijenata (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent primio je i terapiju mikofenolatom. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 4 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 13 pacijenta.

Imunski posredovani kolitis

U baziobjedinjenihpodataka o bezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunskiposredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 31 (1,6%) pacijenta, uključujući 3. stepen kod 6 (0,3%) pacijenata i 4. stepen kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 74 dana (raspon 1–365 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je 16 od 31 pacijenta (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent primio je i terapiju infliksimabom. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 8 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 23 pacijenta.

Imunski posredovane endokrinopatije Hipotireoidizam

U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunskiposredovani hipotireoidizam javio se kod 137 (7,3%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 85 dana (raspon 9–378 dana). Od 137 pacijenata, 134 pacijenta su primila zamensku hormonsku terapiju, a dva pacijenta su primila terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) za hipotireoidizam, a nakon toga i zamensku hormonsku terapiju. Primena leka IMFINZI nije prekinuta ni kod jednog pacijenta zbog hipotireoidizma.

Hipertireoidizam

U baziobjedinjenihpodataka o bezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunskiposredovani hipertireoidizam javio se kod 34 (1,8%) pacijenta, a nije bilo slučajeva 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do početka bila je 41 dan (raspon 14–195 dana). Medikalnu terapiju primilo je 26 od 34 pacijenta (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil ili beta blokator), 12 pacijenata je primilo tiroksin kada je hipertireoidizam prešao u hipotireoidizam, 12 pacijenata je primilo sistemske kortikosteroida, a 3 od 12 pacijenata sistemsku terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Primena leka IMFINZI nije prekinuta ni kod jednog pacijenta zbog hipotireoidizma. Kod osam pacijenata hipotireoidizam se javio nakon hipertireoidizma.

Adrenalna insuficijencija

U baziobjedinjenihpodataka o bezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunski posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 7 (0,4%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 141 dan (raspon 70–265 dana). Svih 7 pacijenata primilo je sistemske kortikosteroide; 2 od 7 pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno).

Primena leka IMFINZI nije prekinuta ni kod jednog pacijenta zbog adrenalne insuficijencije. Neželjena dejstva su se povukla kod 1 pacijenta.

Dijabetes melitus tipa 1

U baziobjedinjenihpodataka o bezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunskiposredovani dijabetes melitus javio se kod 1 (<0,1%) pacijenta (3. stepen). Primena leka IMFINZI je prekinuta zbog dijabetes melitusa tipa 1. Vreme do početka bilo je 42 dana. Taj 1 pacijent primao je insulin.

11 od 20

Hipofizitis/hipopituitarizam

U baziobjedinjenihpodataka obezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunskiposredovani hipopituitarizam javio se kod 1 (<0,1%) pacijenta (3. stepen). Taj 1 pacijent primio je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a primena leka IMFINZI nije prekinuta.

Imunski posredovani nefritis

U bazi objedinjenih podataka obezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunskiposredovani nefritis javio se kod 3 (0,2%) pacijenta, uključujući 3. stepen kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 95 dana (raspon 28–239 dana). Dva (0,1%) pacijenta primila su terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.

Imunski posredovani osip

U bazi objedinjenih podataka obezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, imunskiposredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javio se kod 30 (1,6%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 7 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 74 dana (raspon 1–365 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je 11 od 30 pacijenta (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 18 pacijenata.

Reakcije povezane sa infuzijom

U baziobjedinjenihpodataka obezbednosti monoterapijelekom IMFINZI, reakcije povezane sa infuzijom javile su se kod 35 (1,9%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 5 (0,3%) pacijenata.

Odstupanja vrednosti laboratorijskih rezultata

Kod pacijenata lečenih durvalumabom u studiji PACIFIC, procentualniudeopacijenata kod kojih je došlo do odstupanja vrednosti laboratorijskih rezultata u odnosu na početne vrednosti, bili su sledeći: 38,5% (svih stepena), 2,3% (3.-4. stepena) za povećanje vrednostialanin aminotransferaze, 36,0% (svih stepena), 2,8% (3.-4. stepena) za povećanje vrednostiaspartat aminotransferaze, 16,3% (svih stepena) za povećanje vrednostikreatinina, 26,5% (svih stepena) za povećanje vrednostiTSH > ULN i iznad početne vrednosti, 31,9% (svih stepena) za smanjenje vrednostiTSH

Imunogenost

Od 1570 pacijenata lečenih lekom IMFINZI u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje i koji su mogli da budu procenjeni u pogledu prisustva antitela na lek (engl. anti-drug antibodies, ADA), 2,9% (45/1570) pacijenata je na testovima bilo pozitivno na antitela na lek koja su se razvila u toku lečenja. Neutrališuća antitela (engl. neutralising antibodies, nAbs) na durvalumab pronađena su kod 0,5% (8/1570) pacijenata. Prisustvo ADA nije imalo klinički značajan uticajna bezbednost. Nedovoljanjebroj pacijenata kako bi se odredio uticaj ADA na efikasnost. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nešto niža izloženost očekuje se kod pacijenata pozitivnih na antitela na lek, ali je smanjenje farmakokinetičke izloženosti manje od 30% u poređenju sa tipičnim pacijentom i ne smatra se klinički značajnim.

Stariji pacijenti

Nisu zabeležene opšte razlike u bezbednosti između starijih (≥ 65 godina) i mlađih pacijenata. Podaci o pacijentima sa NSCLC-omkoji imaju 75 godina ili više su ograničeni.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

12 od 20

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju durvalumabom. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, i odmah uvesti odgovarajuću sistemsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela

ATC šifra: L01XC28

Mehanizam dejstva

Ekspresija proteina liganda-1 programirane ćelijske smrti (engl. programmed cell death ligand-1, PD-L1) predstavlja adaptivni imunskiodgovor koji pomaže tumorima da izbegnu otkrivanje i eliminaciju od strane imunskogsistema. PD-L1 može biti indukovan inflamatornim signalima (npr. IFN-gama) i može biti eksprimirani na tumorskimćelijama i na imunskim ćelijama povezanimsa tumorom u mikrosredini tumora.

PD-L1 blokira funkciju i aktivaciju T-ćelija kroz interakciju sa PD-1 i CD80 (B7.1). Vezujući se za svojereceptore, PD-L1 smanjuje citotoksičnu aktivnost T-ćelija, proliferaciju i stvaranjecitokina.

Durvalumab je potpuno humano, imunoglobulin G1 kapa (IgG1κ) monoklonsko antitelo, koje selektivno blokira interakciju PD-L1 sa PD-1 i CD80 (B7.1). Durvalumab ne indukuje ćelijski posredovanu citotoksičnost koja zavisi od antitela (engl. antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektivna blokada interakcija PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 poboljšava antitumorske imunske odgovore i povećava aktivaciju T-ćelija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka IMFINZI procenjena je u studiji PACIFIC, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj studiji kod713 pacijenata sa lokalno uznapredovalim neresektabilnim NSCLC.

Pacijenti su primilinajmanje 2 ciklusa definitivne hemioterapije na bazi platine, sa radijacionom terapijom u periodu od 1 do 42 dana pre početka studije i imali su vrednost funkcionalnogECOG statusa od 0 ili 1. Ukupnu dozu zračenja od 54 do 66 Gy primilo je 92% pacijenata. Iz studije su isključeni pacijenti kod kojih je došlo do progresijebolestinakon hemioradijacione terapije, pacijenti sa prethodnom izloženošću bilo kom anti-PD-1 ilianti-PD-L1 antitelu, pacijenti sa aktivnom ili prethodnom dokumentovanom autoimunskom bolešću u periodu od 2 godine od početka studije; imunodeficijencijom u anamnezi; teškim imunskiposredovanim neželjenim reakcijama u anamnezi; medicinskim stanjima zbogkojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; pacijenti sa aktivnom tuberkulozom ili hepatitisom B ili C ili HIV infekcijomili pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana preili nakon početka terapije lekom IMFINZI. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju dozu od 10 mg/kg leka IMFINZI (n = 476) ili 10 mg/kg placeba (n = 237) putem intravenske infuzije svake 2 nedelje najduže 12 meseci ili do neprihvatljive toksičnosti ili potvrđene progresije bolesti. Randomizacija je stratifikovana po polu, starosti (<65 godina prema ≥ 65 godina) i pušačkom statusu (pušači prema nepušačima). Pacijentima kod koji je bolest bila pod kontrolom nakon 12 meseci, pružena je mogućnost da ponovo budu lečeni nakon progresije bolesti. Procene tumora vršene su svakih 8 nedelja tokom prvih 12 meseci, a onda svakih 12 nedelja.

13 od 20

Pacijenti su uključivani bez obzira na nivo ekspresije PD-L1 njihovog tumora. Gde je to bilo moguće, arhivski uzorci tumorskog tkiva uzeti pre hemioradijacione terapije bili su retrospektivno testirani na ekspresiju PD-L1 na tumorskim ćelijama (engl. tumour cells, TC) pomoću testa VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Od 713 randomizovanih pacijenata, kod 63% pacijenata postojaoje uzorak tkiva dovoljnog kvaliteta i kvantiteta za određivanje ekspresije PD-L1, a kod 37% pacijenata PD-L1 status je bio nepoznat.

Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene među ispitivanim grupama. Osnovni demografski podaci sveukupne ispitivanepopulacije bili su sledeći: muškarci (70%), starosti ≥65 godina (45%), starosti ≥75 godina (8%), belci (69%), Azijati (27%), ostali (4%), aktivni pušači (16%), bivši pušači (75%), nepušači (9%), vrednost funkcionalnogECOG statusa 0 (49%), vrednost funkcionalnogECOG statusa 1 (51%). Karakteristike bolesti bile su sledeće: IIIA stadijum (53%), IIIB stadijum (45%), histološke podgrupe skvamozni (46%), neskvamozni (54%). Od 451 pacijenta za koje su bili dostupni podaci o ekspresijiPD L1, njih 67% je bilo TC ≥ 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD L1 TC ≥25% (35%)] i 33% je bilo TC <1%.

Dva primarna parametra praćenja efikasnostibilisu preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) za lek IMFINZI u poređenju sa placebom. Sekundarniparametri praćenja efikasnosti uključivali su PFS nakon 12 meseci (PFS 12) i 18 meseci (PFS 18) od randomizacije i vreme od randomizacije do druge progresije (PFS2). PFS je bilo procenjeno putem BICR (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) uz primenu RECIST 1.1(engl. Response evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi koja je primala lek IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo[hazard ratio (HR) = 0,52 (95% CI: 0,42, 0,65), p <0,0001]. Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS u grupi koja je primala lek IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo[HR = 0,68 (95% CI: 0,53, 0,87), p=0,00251]. Videti tabelu 3 islike 1 i 2.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti ustudijiPACIFICa

14 od 20

a Analiza OS sprovedena je približno 13 meseci nakon primarne analize PFS.

b PFS2 se definiše kao vreme od datuma randomizacije do datuma druge progresije (definisano lokalnom standardnom kliničkom praksom) ili smrt.

ND: Nije dostignuto

Slika 1. Kaplan-Majerova kriva OS

Vreme od randomizacije (meseci)

Slika 2. Kaplan-Majerova kriva PFS

Vreme od randomizacije (meseci)

15 od 20

Poboljšanja PFS i OS u korist pacijenata koji su primali lek IMFINZI u poređenju sa onima koji su primali placebo konzistentno su zabeležena u svim analiziranim unapred definisanim podgrupama, uključujući etničku pripadnost, godine, pol, pušenje, status mutacije EGFR i histologiju.

Post-hoc analiza podgrupa prema ekspresiji PD-L1

Dodatne analize podgrupe sprovedene su kako bi se procenila efikasnost prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 25%, 1–24%, ≥ 1%, <1%) i za pacijente čiji status PD-L1 nije moguće ustanoviti (nepoznat PD-L1). Kratak pregled rezultata PFS i OS predstavljen je na slikama 3, 4, 5 i 6.

Slika 3. Kaplan-Majerova kriva OS za PD-L1 TC ≥ 1%

Lek IMFINZI Placebo

hazard ratio (95% CI):

Medijana OS (95% CI) ND (ND; ND) 29,1 (17,7; ND)

0,53 (0,36; 0,77)

IMFINZI

Placebo

Vreme od randomizacije (meseci)

Slika 4. Kaplan-Majerova kriva PFS za PD-L1 TC ≥ 1%

Lek IMFINZI Placebo

hazard ratio (95% CI):

Medijana PFS (95% CI) 17,8 (16,9; ND) 5,6 (3,6; 11,0)

0,46 (0,33; 0,64)

IMFINZI

Placebo

Vreme od randomizacije (meseci)

16 od 20

Slika 5. Grafikon OS po ekspresiji PD-L1

Događaji/N (%)

Lek IMFINZI Placebo HR (95% CI)

Svi pacijenti (38,4%)

183/476 116/237 (48,9%) 0,68 (0,53; 0,87)

PD-L1 TC ≥ 1% 70/212 (33,0%) 45/91 (49,5%) 0,53 (0,36; 0,77)

PD-L1 TC ≥ 25% 37/115 (32,2%) 23/44 (52,3%) 0,46 (0,27; 0,78)

PD-L1 TC 1–24%

PD-L1 TC <1%

33/97 (34,0%)

41/90 (45,6%)

22/47 (46,8%)

19/58 (32,8%)

0,60 (0,35; 1,03)

1,36 (0,79; 2,34)

PD-L1 nepoznato 72/174 (41,4%) 52/88 (59,1%) 0,62 (0,43; 0,89)

Slika 6. Grafikon PFS po ekspresiji PD-L1

Događaji/N (%)

Lek IMFINZI Placebo HR (95% CI)

Svi pacijenti 214/476 (45,0%), 157/237 (66,2%) 0,52 (0,42; 0,65)

PD-L1 TC ≥ 1%

PD-L1 TC ≥ 25%

PD-L1 TC 1-24%

PD-L1 TC <1%

PD-L1 nepoznato

84/212 (39,6%)

48/115 (41,7%)

36/97 (37,1%)

49/90 (54,4%)

81/174 (46,6%)

59/91 (64,8%)

31/44 (70,5%)

28/47 (59,6%)

40/58 (69,0%)

58/88 (65,9%)

0,46 (0,33; 0,64)

0,41 (0,26; 0,65)

0,49 (0,30; 0,80)

0,73 (0,48; 1,11)

0,59 (0,42; 0,83)

17 od 20

Sveukupno, bezbednosni profil durvalumaba u podgrupi sa PD-L1 TC ≥ 1% bio je u skladu sa onim u ITT populaciji (engl. intent-to-treat, ITT), kao i onaj u podgrupi sa ekspresijom PD-L1 na <1% tumorskih ćelija (PD-L1 TC˂1%).

Ishodi koje su prijavljivali pacijenti

Simptomi koje su prijavljivali pacijenti, funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL), prikupljani su uz primenu EORTC QLQ-C30 i njegovog modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). LC13 i C30 su procenjivani na početku, svake 4 nedelje tokom prvih 8 nedelja, a nakon toga svakih 8 nedelja sve do završetka perioda lečenja ili trajnog prekida terapije lekom IMFINZI zbog toksičnosti ili progresije bolesti.

Komplijansa je bila slična između grupe koja je primala lek IMFINZI i grupe koja je primala placebo (sveukupno 83% prema 85,1%, prema popunjenim formularima koje je bilo moguće proceniti).

Na početku nisu zabeležene razlike u simptomima koje su prijavljivali pacijenti, funkciji i HRQoL između grupe koja je primala lek IMFINZI i grupe koja je primala placebo. Tokom čitavog trajanja studije, do 48. nedelje, nije bilo klinički značajne razlike između grupe koja je primala lek IMFINZI i grupe koja je primala placebo u pogledu simptoma, funkcionisanja i HRQoL (procenjeno na osnovu razlike koja je iznosila ili bila veća od 10 poena).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja durvalumaba za sve podgrupe pedijatrijske populacije u terapiji malignih neoplazmi (izuzev tumora centralnog nervnog sistema, neoplazmi hematopoetskog i limfoidnog tkiva) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika durvalumaba ispitivana je kod1902 pacijenta sa solidnim tumorima, pri dozama u rasponu od 0,1 do 20 mg/kg primenjenimintravenski jednom na svake dve, tri ili četiri nedelje. Farmakokinetička izloženost povećana je više nego proporcionalno u odnosnu na dozu (nelinearna farmakokinetika) pri dozama <3 mg/kg, a proporcionalnost u odnosu na dozu (linearna farmakokinetika) pri dozama ≥ 3 mg/kg. Stanjeravnotežepostignuto je nakon približno 16 nedelja. Na osnovu populacione farmakokinetičkeanalize koja je obuhvatila 1878 pacijenata lečenih u rasponu doze ≥ 10 mg/kg svake 2 nedelje, geometrijska srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže(Vss) bila je 5,64 L. Klirens durvalumaba (CL) vremenom se smanjivao, što je 365. dana dovelo do geometrijske srednje vrednostiklirensa u stanju ravnoteže(CLss) od 8,16 mL/h; smanjenjevrednostiCLss nije smatrano klinički značajnim. Terminalno poluvreme eliminacije (t1/2), na osnovu početne vrednostiCL, bilo je približno 18 dana. Primarni putevi eliminacije durvalumaba su proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili ciljano posredovana dispozicija.

Posebne populacije

Godine života (19–96 godina), telesna masa (34–149 kg), pol, pozitivan status antitela na lek (ADA), vrednostialbumina, koncentracijeLDH, koncentracije kreatinina, rastvorljivi PD-L1, tip tumora, rasa ili status ECOG nisu imali klinički značajan uticajna farmakokinetiku durvalumaba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijebubrega

Blago(klirens kreatinina (CrCL) 60 do 89 mL/min) i umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCL) 30 do 59 mL/min) nisu imali klinički značajan uticajna farmakokinetiku durvalumaba. Uticajteške oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15 do 29 mL/min) na farmakokinetiku durvalumaba nije poznato.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Blago oštećenje funkcijejetre (vrednosti bilirubina ≤ ULN i vrednosti AST > ULN ili vrednosti bilirubina > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja vrednost AST), nije imalo klinički značajanuticaj na farmakokinetiku durvalumaba. Uticajumerenogoštećenja funkcije jetre (vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 x ULN i bilo koja vrednost AST) ili teškogoštećenja funkcije jetre (vrednosti bilirubina > 3,0 x ULN i bilo koja vrednost AST) na farmakokinetiku durvalumaba nije poznato; ipak, pošto se IgG monoklonska antitela primarno ne izlučuju

18 od 20

putemjetre, ne očekuje se da promena u funkciji jetre utiče na izloženost durvalumabu.

Karcinogenost i mutagenost

Karcinogeni i genotoksični potencijal durvalumaba nije procenjen.

Reproduktivna toksičnost

Kako je zabeleženo u literaturi, putanja PD-L1/PD-L1igra centralnu ulogu u očuvanju trudnoće tako što održava toleranciju imunskog sistema majke na fetus, a kod mišjih alogenih modela trudnoće, pokazalo se da prekid signala PD-L1 rezultira povećanim brojem slučajeva gubitka fetusa. U studijama reprodukcije kod životinja, primena durvalumaba kod gravidnih ženki makaki majmuna, od potvrde graviditeta do porođaja, pri nivoima izloženosti oko 18 puta većim od onih zabeleženih u kliničkoj dozi od 10 mg/kg durvalumaba (na osnovu PIK), bila je povezana sa placentalnim transferom, ali ne i sa toksičnim dejstvom na majku ili uticajem na embriofetalni razvoj, ishod trudnoće ili postnatalni razvoj. Zanemarljive koncentracije durvalumaba nađenesu u mleku makaki majmuna 28. dana nakon porođaja.

Histidin;

Histidin-hidrohlorid, monohidrat; Trehaloza, dihidrat;

Polisorbat 80; Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Neotvorena bočica 3 godine.

Razblažen rastvor

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora je potvrđena za 24 sata na temperaturi od 2 °C do8 °C i za 12 sati na sobnoj temperaturi do 25 °C od momenta probijanja bočice do početka primene. S mikorobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvatiu originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslovečuvanja nakon razblaživanja leka, videtiodeljak 6.3.

IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 2,4 mL:

Unutrašnje pakovanje jebočica od stakla tipa 1 sa elastomernim čepomi sivim flip-off aluminijumskim zatvaračem, u kojoj se nalazi 2,4 mL koncentrata koji sadrži 120 mg durvalumaba.

19 od 20

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 2,4 mL) i Uputstvo za lek.

IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL:

Unutrašnje pakovanje jebočica od stakla tipa 1 sa elastomernim čepom i belimflip-off aluminijumskim zatvaračem, u kojoj se nalazi 10 mL koncentrata koji sadrži 500 mg durvalumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 10 mL) i Uputstvo za lek.

Priprema rastvora

Lek IMFINZI se isporučuje u jednodoznoj bočici i ne sadrži nikakve konzervanse, pa se za njegovu pripremu mora koristiti aseptična tehnika.

•Vizuelno pregledajte lek da biste proverili prisustvočestica ipromenu boje. Lek IMFINZI je bistar do opalescentan, bezbojan do slabožut rastvor. Bacite bočicu ukoliko je rastvor mutan, ukoliko jepromenio boju ili ukoliko sadržividljive čestice. Ne mućkajte bočicu.

•Izvucite potrebnu zapreminu iz bočice leka IMFINZI i prebacite u kesu za intravensku infuziju koja sadrži rastvor za injekciju 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hlorida ili rastvor za injekciju 50 mg/mL (5%) glukoze. Promešajte razblaženi rastvor laganim okretanjem. Konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 1 mg/mL i 15 mg/mL. Ne zamrzavajte i ne mućkajte rastvor.

•Bacite svu neupotrebljenu količinu leka koja jeostala u bočici.

Način primene

•Primenite rastvor za infuziju intravenski tokom 60 minuta kroz intravensku liniju koja sadrži ugrađen sterilan filter, veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrometara, sa niskim afinitetom za vezivanje proteina.

•Neprimenjujte druge lekove kroz istu infuzionu liniju.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek IMFINZI se koristi za lečenje raka pluća koji se naziva nesitnoćelijski rak pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) kod odraslih. Koristi se:

• kada se NSCLC proširio na Vaša pluća i ne može biti hirurški uklonjen, i
• kada je NSCLC reagovao ili je postao stabilan nakon početnog lečenja hemioterapijom i radioterapijom.

Lek IMFINZI sadrži aktivnu supstancu durvalumab koja predstavlja monoklonsko antitelo, vrstu proteina napravljenu tako da prepoznaje specifičnu ciljanu supstancu u organizmu. Lek IMFINZI deluje tako što pomaže Vašem imunskom sistemu da se bori protiv raka.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek IMFINZI deluje ili zašto Vam je propisan taj lek, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na durvalumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6 „Sadržaj pakovanja i ostale informacije“). Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Porazgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek IMFINZI:

• ukoliko imate autoimunsko oboljenje (bolest kod koje imunski sistem organizma napada sopstvene ćelije);
• ukoliko ste imali transplantaciju organa;
• ukoliko imate probleme sa plućima ili disanjem;
• ukoliko imate probleme sa jetrom.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se svom lekaru pre nego što primite lek IMFINZI.

Kada primite lek IMFINZI, kod Vas se mogu javiti neka ozbiljna neželjena dejstva.

Odmah pozovite ili posetite svog lekara ukoliko primetite bilo šta od sledećeg. Vaš lekar Vam može dati druge lekove koji sprečavaju teže komplikacije a koji će Vam pomoći u ublažavanju simptoma. Vaš lekar može odložiti primenu sledeće doze leka IMFINZI ili prekinuti Vaše lečenje lekom IMFINZI ukoliko imate:

• zapaljenje pluća: simptomi mogu da uključe pojavu novog ili pogoršanje postojećeg kašlja, nedostatak vazduha ili bolove u grudima;
• zapaljenje jetre: simptomi mogu da uključe mučninu ili povraćanje, smanjen osećaj gladi, bol na desnoj strani trbuha, žutu prebojenost kože ili beonjača, pospanost, tamno prebojen urin ili krvarenje ili povećanu skolonost ka krvarenju;
• zapaljenje creva: simptomi mogu uključivati proliv ili češće stolice nego obično, ili stolice koje su crne, katranaste ili lepljive sa sadržajem krvi ili sluzi, jake bolove u trbuhu ili osetljivost trbuha na dodir;
• zapaljenje žlezda (posebno štitaste, nadbubrežne, hipofize i pankreasa): simptomi mogu da obuhvate ubrzan rad srca, izražen umor, povećanje ili gubitak telesne mase, vrtoglavicu ili nesvesticu, gubitak kose, osećaj hladnoće, otežano pražnjenje creva, glavobolje koje ne prolaze ili neuobičajene glavobolje;
• dijabetes tipa 1: simptomi mogu da uključe povećanu koncentraciju šećera u krvi, jači osećaj gladi ili žeđi nego obično, mokrenje češće nego obično;
• zapaljenje bubrega: simptomi mogu da uključe smanjenje količine mokraće;
• zapaljenje kože: simptomi mogu da uključe osip, svrab, plikove na koži ili ranice u ustima ili na drugim vlažnim površinama;
• zapaljenje srčanog mišića: simptomi mogu da uključe bolove u grudima, nedostatak vazduha ili nepravilne otkucaje srca;
• zapaljenje ili probleme sa mišićima: simptomi mogu da uključe bol ili slabost u mišićima ili brzo umaranje mišića;
• Reakcije povezane sa infuzijom: simptomi mogu da uključe jezu ili drhtavicu, svrab ili osip, nalete crvenila, nedostatak vazduha ili zviždanje (vizing) pri disanju, vrtoglavicu ili povišenu telesnu temperaturu.

Odmah pozovite ili posetite svog lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od gore pomenutih simptoma.

Deca i adolescenti

Lek IMFINZI ne treba koristiti kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek IMFINZI

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta i biljne lekove.

Trudnoća

• Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru.
• Ukoliko ste žena koja bi mogla da zatrudni, morate koristiti efektivnu kontracepciju tokom trajanja terapije lekom IMFINZI i još najmanje 3 meseca nakon poslednje doze.

Dojenje

• Recite svom lekaru ukoliko dojite.
• Pitajte svog lekara da li možete da dojite tokom ili nakon lečenja lekom IMFINZI.
• Nije poznato da li lek IMFINZI prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će lek IMFINZI uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ipak, ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva koja utiču na Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja, treba da budete oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Lek IMFINZI ćete primiti u bolnici ili na klinici pod nadzorom iskusnog lekara.

• Vaš lekar će Vam davati lek IMFINZI putem infuzije (kap po kap) u venu u trajanju od oko 60 minuta, svake 2 nedelje.
• Vaš lekar će odlučiti koliko terapija Vam je potrebno.

Preporučena doza je 10 mg durvalumaba po kilogramu Vaše telesne mase.

Ukoliko propustite vreme u kome je zakazano da primite lek IMFINZI

• Odmah se obratite lekaru kako biste ponovo zakazali termin.
• Veoma je važno da ne propustite da primite dozu ovog leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kada primite lek IMFINZI, kod Vas se mogu javiti neka ozbiljna neželjena dejstva (videti odeljak 2).

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, a koje je bilo zabeleženo u kliničkim ispitivanjima sa durvalumabom, što se odnosi i na ozbiljna neželjena dejstva navedena u odeljku 2:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije gornjeg respiratornog trakta
• ozbiljne infekcije pluća (pneumonija)
• nedovoljno aktivna štitasta žlezda što može da izazove umor ili dobijanje na telesnoj masi
• kašalj
• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• proliv
• bol u trbuhu
• osip ili svrab na koži
• povišena telesna temperatura

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije zuba i mekih tkiva u ustima
• grip
• prekomerno aktivna štitasta žlezda što može da izazove ubrzan rad srca ili gubitak telesne mase
• promuklost (disfonija)
• zapaljenje creva (kolitis)
• odstupanja rezultata testova funkcije jetre (povećana vrednost aspartat aminotransferaze, povećana vrednost alanin aminotransferaze)
• noćno znojenje
• bolovi u mišićima (mialgija)
• odstupanja rezultata testova funkcije jetre (povećana koncentracija kreatinina u krvi)
• bolovi prilikom mokrenja
• oticanje nogu (periferni edem)
• reakcija na infuziju leka koja može da izazove povišenu telesnu temperaturu ili nalete crvenila

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjeno lučenje hormona koje stvaraju nadbubrežne žlezde, što može izazvati umor
• stanje koje vodi do povišenih koncentracija šećera u krvi (dijabetes melitus tipa 1)
• zapaljenje jetre koje može da izazove mučninu ili smanjen osećaj gladi
• stvaranja plikova na koži
• zapaljenje mišića
• zapaljenje bubrega (nefritis), koje može da smanji količinu mokraće

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjena funkcija hipofize (hipopituitarizam, uključujući i dijabetes insipidus), što može da izazove umor i povećanu količinu mokraće
• zapaljenje srca
• stanje u kojem mišići postaju slabi i dolaze do brzog umora mišića (mijastenija gravis).

Ukoliko se kod Vas javi bilo koja prethodno navedena neželjena reakcija, odmah se obratite svom lekaru. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek IMFINZI ćete primiti u bolnici ili na klinici, a za njegovo čuvanje zaduženi su zdravstveni radnici. Detalji o čuvanju su sledeći:

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici nakon „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek se ne sme primeniti ako je zamućen, ako je promenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.

Preostala neupotrebljena količina rastvora za infuziju ne sme se čuvati za ponovnu upotrebu. Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa važećim propisima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je durvalumab.

Jedan mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg durvalumaba.

IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 2,4 mL:

Jedna bočica sa 2,4 mL koncentrata sadrži 120 mg durvalumaba.

IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL:

Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 500 mg durvalumaba.

- Pomoćne supstance su: histidin; histidin-hidrohlorid, monohidrat; trehaloza, dihidrat; polisorbat 80; voda za injekcije.

Kako izgleda lek IMFINZI i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Lek IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, sterilan je i bez konzervansa, bistar do opalescentan, bezbojan do slabo žut rastvor, bez vidljivih čestica.

IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 2,4 mL:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa 1 sa elastomernim čepom i sivim flip-off aluminijumskim zatvaračem, u kojoj se nalazi 2,4 mL koncentrata koji sadrži 120 mg durvalumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 2,4 mL) i Uputstvo za lek.

IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa 1 sa elastomernim čepom i belim flip-off aluminijumskim zatvaračem, u kojoj se nalazi 10 mL koncentrata koji sadrži 500 mg durvalumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 10 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođači:

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Bulevar Vojvode Mišića 15 A, Beograd – Savski venac

Proizvođači:

• MEDIMMUNE UK LTD., 6 Renaissance Way, Liverpool, Velika Britanija
• MEDIMMUNE PHARMA B.V., Lagelandseweg 78, Nijmegen, Holandija
• ASTRAZENECA AB, Gärtunavägen, Södertälje, Švedska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 2,4 mL: 515-01-04976-19-001 od 04.11.2020.

IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL: 515-01-04978-19-001 od 04.11.2020.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Priprema i primena infuzije

• Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno pregledati da bi se proverilo prisustvo čestica i promena boje. Koncentrat je bistar do opalescentan, bezbojan do slabo žut rastvor, bez vidljivih čestica. Bacite bočicu ukoliko je rastvor mutan, ukoliko je promenio boju ili ukoliko sadrži vidljive čestice.
• Ne mućkajte bočicu.
• Izvucite potrebnu zapreminu koncentrata iz bočice (bočica) i prebacite u kesu za intravensku infuziju koja sadrži rastvor za injekciju 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hlorida ili rastvor za injekciju 50 mg/mL (5%) glukoze kako biste pripremili razblaženi rastvor sa konačnom koncentracijom u rasponu od 1 do 15 mg/mL. Promešajte razblaženi rastvor laganim okretanjem.
• Kada se jednom razblaži, lek treba odmah upotrebiti. Razblaženi rastvor ne sme se zamrzavati. Ukoliko se ne iskoristi odmah, ukupno vreme od probijanja bočice do početka primene ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 12 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C). Ukoliko se intravenske kese čuvaju u frižideru, pre primene moraju da se ostave da dostignu sobnu temperaturu. Rastvor za infuziju primenite intravenski tokom 60 minuta koristeći ugrađen (engl.

in-line) sterilan filter koji ima malu sposobnost vezivanja proteina i veličine pora od 0,2 ili 0,22 mikrona.

• Ne primenjujte druge lekove kroz istu infuzionu liniju.
• Lek IMFINZI namenjen je za primenu pojedinačne doze. Bacite svu neupotrebljenu količinu koja je ostala u bočici.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.