IBRANCE® 75mg kapsula, tvrda

Lek IBRANCE je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, pozitivnog na hormonski receptor (HR) i negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):

• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze;
• u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).

Kod žena u premenopauzi ili perimenopauzi, endokrinu terapiju treba kombinovati sa agonistom hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (agonistom LHRH).

Terapiju lekom IBRANCE treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno tokom 21 uzastopnog dana, nakon čega sledi pauza u uzimanju leka od 7 dana (režim 3/1), što predstavlja kompletan ciklus od 28 dana. Terapija lekom IBRANCE treba da traje sve dok pacijent ima kliničku korist od terapije, odnosno do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Kada se primenjuje istovremeno sa palbociklibom, inhibitor aromataze treba primenjivati u skladu sa rasporedom doziranja navedenom u njegovom Sažetku karakteristika leka. Terapiju žena u premenopauzi/perimenopauzi kombinacijom palbocikliba i inhibitora aromataze uvek treba kombinovati sa agonistom LHRH (videti odeljak 4.4).

Kada se primenjuje istovremeno sa palbociklibom, preporučena doza fulvestranta je 500 mg intramuskularno na Dan 1., 15., 29. i jednom mesečno po isteku tog perioda. Molimo, videti Sažetak karakteristika leka za fulvestrant. Pre početka terapije kombinacijom palbocikliba i fulvestranta, kao i tokom trajanja terapije, žene u premenopauzi/perimenopauzi treba da primaju agoniste LHRH u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Pacijente treba savetovati da uzimaju svoju dozu leka u približno isto vreme svakog dana. Ako je pacijent povratio ili propustio da uzme dozu, ne treba da uzima dodatnu dozu tog dana. Sledeću propisanu dozu treba da uzme u uobičajeno vreme.

Prilagođavanje doze

Promena doze leka IBRANCE preporučuje se na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti.

Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija može da zahteva privremeno obustavljanje/odlaganje uzimanja leka i/ili smanjenje doze ili trajni prestanak uzimanja leka u skladu sa shemom za smanjivanje doze, kao što je navedeno u Tabelama 1, 2 i 3 (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tabela 1. Preporučena promena doze leka IBRANCE u slučaju neželjenih reakcija

*Ako je potrebno dodatno smanjenje doze ispod 75 mg dnevno, terapiju treba obustaviti.

Kompletnu krvnu sliku treba pratiti pre početka terapije lekom IBRANCE i na početku svakog ciklusa, kao i 15-tog dana prva 2 ciklusa i onda kada je to klinički indikovano.

Kod pacijenata koji su u prvih 6 ciklusa razvili neutropeniju najviše gradusa 1 ili 2, za naredne cikluse treba pratiti kompletnu krvnu sliku na svaka tri meseca, pre početka ciklusa i kada je to klinički indikovano.

Za primenu leka IBRANCE preporučuje se ukupan broj neutrofila (engl. absolute neutrophil counts - ANC)

≥ 1000/mm3 i broj trombocita ≥ 50000/mm3.

Tabela 2. Promena doze leka IBRANCE i postupci kod lečenja hematološke toksičnosti

Gradusi definisani prema CTCAE verzija 4.0.

ANC = ukupan broj neutrofila (engl. absolute neutrophil counts); CTCAE = Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events); LLN = donja granica normalne vrednosti (engl. lower limit of normal).

a Tabela važi za sve hematološke neželjene reakcije izuzev limfopenije (osim ako je povezana sa kliničkim događajima, npr. oportunističke infekcije).

b ANC: Gradus 1: ANC < LLN – 1500/mm3; gradus 2: ANC 1000 – < 1500/mm3; gradus 3: ANC 500 – < 1000/mm3; gradus 4: ANC < 500/mm3.

Tabela 3. Promena doze leka IBRANCE i postupci lečenja kod nehematološke toksičnosti

Gradusi definisani prema CTCAE verzija 4.0.

CTCAE = Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Primenu leka IBRANCE treba trajno obustaviti kod pacijenata sa teškom intersticijalnom bolesti pluća/pneumonitisom (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze leka IBRANCE kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka IBRANCE kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), preporučena doza leka IBRANCE je 75 mg jednom dnevno pri režimu 3/1 (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka IBRANCE kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 15 mL/min). Nema dovoljno dostupnih podataka kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza da bi se dale preporuke za prilagođavanje doze u ovoj populaciji pacijenta (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka IBRANCE kod dece i adolescenata uzrasta < 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek IBRANCE je namenjen za oralnu upotrebu. Ovaj lek treba da se uzima sa hranom, najbolje uz obrok, kako bi se obezbedila odgovarajuća izloženost palbociklibu (videti odeljak 5.2). Palbociklib ne treba uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Kapsule leka IBRANCE treba progutati cele (ne smeju se žvakati, lomiti ili otvarati pre nego što se progutaju). Kapsule ne treba uzimati ako su polomljene, napukle ili na drugi način oštećene.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Upotreba preparata koji sadrže kantarion (videti odeljak 4.5).

Žene u premenopauzi/perimenopauzi

Primena leka IBRANCE u kombinaciji sa inhibitorom aromataze kod žena u premenopauzi/perimenopauzi zahteva ablaciju jajnika ili supresiju jajnika primenom LHRH agonista zbog mehanizma dejstva inhibitora aromataze. Primena palbocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena u premenopauzi/perimenopauzi ispitivana je samo kada se istovremeno primenjuju i LHRH agonisti.

Teška visceralna bolest

Efikasnost i bezbednost palbocikliba nisu ispitivane kod pacijenata sa teškom visceralnom bolešću (videti odeljak 5.1).

Hematološki poremećaji

Kod pacijenata kod kojih se razvije neutropenija gradusa 3 ili 4 potrebno je obustaviti terapiju, smanjiti dozu ili odložiti započinjanje ciklusa terapije. Takođe je potrebno obezbediti odgovarajuće praćenje (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Kod pacijenata lečenih lekom IBRANCE u kombinaciji sa endokrinom terapijom mogu se javiti teška, životno ugrožavajuća ili smrtonosna intersticijalna bolest pluća i/ili pneumonitis.

U okviru kliničkih studija (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) 1,4% pacijentkinja lečenih lekom IBRANCE je imalo intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis bilo kog gradusa, 0,1% pacijentkinja je imalo gradusa 3, a nisu prijavljeni slučajevi gradusa 4 ili slučajevi sa smrtnim ishodom. Dodatni slučajevi intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisasu primećeni nakon stavljanja leka u promet, sa prijavljenim smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis (npr. hipoksija, kašalj, dispneja). Kod pacijenata koji imaju nove respiratorne simptome ili kod kojih se respiratorni simptomi pogoršavaju i za koje se sumnja da su razvili intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, terapiju lekom IBRANCE treba odmah obustaviti i proceniti stanje pacijenta. Primenu leka IBRANCE treba trajno prekinuti kod pacijenata sa teškom intersticijalnom bolesti pluća ili pneumonitisom (videti odeljak 4.2).

Infekcije

Pacijenti na terapiji lekom IBRANCE mogu biti podložni razvoju infekcija zbog mijelosupresivnog dejstva leka.

Učestalija prijava infekcija kod pacijentkinja na terapiji lekom IBRANCE zabeležena je u randomizovanim kliničkim studijama u poređenju sa pacijentkinjama iz uporedne grupe. Infekcije gradusa 3 su prijavljene kod 5,6%, a gradusa 4 kod 0,9% pacijentkinja na terapiji lekom IBRANCE u bilo kojoj kombinaciji (videti odeljak 4.8).

Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma infekcije i lečiti na odgovarajući način (videti odeljak 4.2).

Lekari treba da upozore pacijente da odmah prijave epizode povišene telesne temperature. Oštećenje funkcije jetre

Lek IBRANCE treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek IBRANCE treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena terapija sa CYP3A4 inhibitorima ili induktorima

Snažni CYP3A4 inhibitori mogu dovesti do povećane toksičnosti palbocikliba (videti odeljak 4.5). Istovremenu primenu snažnih CYP3A inhibitora treba izbegavati tokom terapije palbociklibom. Istovremena primena se može uzeti u obzir samo nakon pažljive procene mogućih koristi i rizika. Ako je istovremena primena sa snažnim CYP3A inhibitorima neophodna, dozu leka IBRANCE treba smanjiti na 75 mg jednom dnevno. Nakon prekida primene snažnog inhibitora, dozu leka IBRANCE treba povećati (posle perioda od 3–5 poluvremena eliminacije inhibitora) na dozu koja je primenjivana pre početka terapije snažnim inhibitorom CYP3A (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena CYP3A induktora može dovesti do smanjene izloženosti palbociklibu i time do izostanka efikasnosti leka. Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu palbocikliba sa snažnim

CYP3A4 induktorima. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene palbocikliba sa umerenim CYP3A induktorima (videti odeljak 4.5).

Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri

Žene u reproduktivnom periodu, kao i njihovi muški partneri, moraju da koriste visokoefikasne metode kontracepcije tokom terapije lekom IBRANCE (videti odeljak 4.6).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Palbociklib se primarno metaboliše putem CYP3A i sulfotransferaze SULT2A1. Palbociklib pokazuje slabu i vremenski zavisnu CYP3A inhibiciju u in vivo uslovima.

Efekat drugih lekova na farmakokinetiku palbocikliba

Efekat CYP3A inhibitora

Istovremena primena višestrukih doza itrakonazola od po 200 mg sa jednom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost palbociklibu (PIKinf) za približno 87% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) palbocikliba za približno 34%, u odnosu na jednu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primenjena kao monoterapija.

Istovremenu primenu snažnih CYP3A inhibitora, uključujući klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin i vorikonazol, kao i grejpfrut i sok od grejpfruta treba izbegavati (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene sa blagim i umerenim CYP3A inhibitorima.

Efekat CYP3A induktora

Istovremena primena višestrukih doza rifampicina od po 600 mg sa jednom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je PIKinf palbocikliba za 85%, i Cmax palbocikliba za 70%, u odnosu na jednu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primenjena samostalno.

Istovremenu primenu snažnih CYP3A induktora, uključujući karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampicin i kantarion treba izbegavati (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena višestrukih dnevnih doza od 400 mg modafinila, umerenog CYP3A induktora, sa jednom dozom leka IBRANCE od 125 mg smanjila je PIKinf palbocikliba za 32% i Cmax palbocikliba za 11% u odnosu na jednu dozu leka IBRANCE od 125 mg koja je primenjena samostalno. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene sa umerenim CYP3A induktorima (videti odeljak 4.4).

Efekat lekova za poremećaje aciditeta

U uslovima sitosti (unos obroka sa umerenim sadržajem masti), istovremena primena višestrukih doza inhibitora protonske pumpe (IPP) rabeprazola sa jednom dozom leka IBRANCE od 125 mg smanjila je Cmax palbocikliba za 41%, ali je imala ograničeni uticaj na PIKinf (smanjenje od 13%) u poređenju sa jednom dozom leka IBRANCE od 125 mg koja je primenjena samostalno.

U uslovima gladovanja, istovremena primena višestrukih doza IPP rabeprazola sa jednom dozom leka IBRANCE od 125 mg smanjila je PIKinf palbocikliba za 62% i Cmax palbocikliba za 80%. Iz tog razloga se preporučuje uzimanje leka IBRANCE sa hranom, najbolje uz obrok (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Ne očekuje se da će antagonisti H2-receptora ili lokalni antacidi imati klinički značajno dejstvo na izloženost palbociklibu prilikom uzimanja palbocikliba sa hranom, s obzirom da je dejstvo antagonista H2-receptora i lokalnih antacida na želudačni pH slabije nego dejstvo inhibitora protonske pumpe.

Efekat palbocikliba na farmakokinetiku drugih lekova

Palbociklib pokazuje slabu, vremenski zavisnu CYP3A inhibiciju prilikom primene dnevne doze od 125 mg u stanju ravnoteže. Istovremena primena višestrukih doza palbocikliba sa midazolamom povećala je PIKinf midazolama za 61% i Cmax midazolama za 37%, u poređenju sa primenom samo midazolama.

Lek IBRANCE može da poveća izloženost lekovima sa uskim terapijskim indeksom koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus), pa može biti potrebno smanjenje doze ovih lekova.

Lek-lek interakcije palbocikliba i letrozola

Podaci iz procene interakcija lekova u okviru kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke, ukazuju na to da nema interakcija između palbocikliba i letrozola kada se ova dva leka primenjuju istovremeno.

Efekat tamoksifena na izloženost palbociklibu

Podaci iz procene interakcija lekova kod zdravih muških ispitanika ukazuju na to da su izloženosti palbociklibu bile uporedive prilikom istovremene primene jedne doze palbocikliba sa višestrukim dozama tamoksifena i prilikom primene palbocikliba kao monoterapije.

Lek-lek interakcije palbocikliba i fulvestranta

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ukazuju na to da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba i fulvestranta kada se ova dva leka primenjuju istovremeno.

Interakcije palbocikliba i oralnih kontraceptiva

Ispitivanja interakcija palbocikliba i oralnih kontraceptiva nisu sprovedena (videti odeljak 4.6).

In vitro ispitivanja sa transporterima

Na osnovu in vitro podataka, očekuje se da palbociklib inhibira intestinalni transport posredovan P-glikoproteinom (P-gp), kao i transport koji je posredovan proteinom rezistencije na karcinom dojke (BCRP). Iz tog razloga istovremena primena palbocikliba sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin) ili BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazin) može da poveća njihovo terapijsko dejstvo i neželjene reakcije.

Na osnovu in vitro podataka, smatra se da palbociklib može da inhibira preuzimanje organskog katjonskog transportera OCT1 i time da poveća izloženost lekovima koji su supstrati ovog transportera (npr. metformin).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju ovaj lek, kao i njihovi muški partneri, moraju da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode (npr. dvostruka mehanička kontracepcija) tokom terapije i najmanje 3 nedelje nakon završetka terapije (kod žena), odnosno 14 nedelja (kod muškaraca) (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o primeni palbocikliba kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka IBRANCE se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Uticaj palbocikliba na lučenje mleka, njegovo prisustvo u mleku i uticaj na odojče nisu ispitivani kod ljudi ni životinja. Nije poznato da li se palbociklib izlučuje u majčino mleko. Pacijentkinje koje su na terapiji palbociklibom ne smeju da doje.

Plodnost

U pretkliničkim reproduktivnim studijama nije zabeležen uticaj na estrogeni ciklus (kod ženki pacova) ili parenje i plodnost kod pacova (ženki ili mužjaka). Međutim, ne postoje klinički podaci o plodnosti kod ljudi. Nalazi muških reproduktivnih organa (degeneracija seminifernih tubula testisa, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost spermatozoida i smanjena gustina sperme, kao i smanjena sekrecija iz prostate) u pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti leka ukazuju da terapija palbociklibom može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (videti odeljak 5.3). Iz tog razloga muškarci treba da razmotre prezervaciju sperme pre početka terapije lekom IBRANCE.

Lek IBRANCE ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lek IBRANCE može da izazove zamor, pa je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni profil bezbednosti leka IBRANCE zasniva se na objedinjenim podacima kod 872 pacijentkinje sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim, uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje su primale palbociklib u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=527 u kombinaciji sa letrozolom i N=345 u kombinaciji sa fulvestrantom) u randomizovanim kliničkim studijama.

Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog gradusa kod pacijentkinja koje su primale palbociklib u randomizovanim kliničkim studijama bile su neutropenija, infekcije, leukopenija, zamor, mučnina, stomatitis, anemija, dijareja, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2%) neželjene reakcije na palbociklib gradusa ≥ 3 bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze (AST), zamor i povećanje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT).

Smanjenje ili modifikovanje doze usled bilo koje neželjene reakcije zabeleženo je kod 38,4% pacijentkinja koje su primale lek IBRANCE u randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lekom je kombinovan.

Trajni prekid terapije usled bilo koje neželjene reakcije zabeležen je kod 5,2% pacijentkinja koje su primale lek IBRANCE u randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lekom je kombinovan.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz 3 randomizovane studije. Medijana trajanja terapije palbociklibom iznosila je 14,8 meseci u trenutku finalne analize objedinjenih podataka za ukupno preživljavanje (engl. Overall survival, OS).

U Tabeli 5 su prikazana odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su zabeležena u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovana ispitivanja.

Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do

< 1/100).

Tabela 4. Neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz 3 randomizovane studije (N=872)

ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; N/n = broj pacijenata; N/A=nije primenljivo.

* Neželjena reakcija primećena nakon stavljanja leka u prometa Preporučeni termini (PT) navedeni su u skladu sa MedDRA 17.1.

b Infekcije obuhvataju sve preporučene termine sadržane u delu Infekcije i infestacije u sklopu Klasifikacije sistema organa.

c Neutropenija obuhvata sledeće preporučene termine: Neutropenija, smanjen broj neutrofila.

d Leukopenija obuhvata sledeće preporučene termine: Leukopenija, smanjen broj leukocita.

e Anemija obuhvata sledeće preporučene termine: Anemija, smanjen hemoglobin, smanjen hematokrit.

f Trombocitopenija obuhvata sledeće preporučene termine: Trombocitopenija, smanjen broj trombocita.

g Stomatitis obuhvata sledeće preporučene termine: Aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije usta, upala sluznice, bol u ustima, orofaringealna nelagoda, orofaringealni bol, stomatitis.

h Osip obuhvata sledeće preporučene termine: Osip, makulopapularni osip, pruritični osip, eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija na koži.

i Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis uključuju svaki prijavljeni preporučeni termin koji je obuhvaćen Standardizovanim MedDRA upitnikom za intersticijalnu bolest pluća (uži pojmovi)

Tabela 5. Odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su zabeležena u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovane studije (N=872)

AST=aspartat aminotransferaza; ALT=alanin aminotransferaza; N=broj pacijenata; N/A - nije primenljivo. Napomena: Laboratorijski nalazi su definisani prema ozbiljnosti na osnovu gradusa NCI CTCAE (engl. National

Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer) verzija 4.0

* letrozol ili fulvestrant

Opis odabranih neželjenih reakcija

Generalno, neutropenija bilo kog gradusa prijavljena je kod 716 (82,1%) pacijentkinja koje su primale lek IBRANCE bez obzira u kojoj kombinaciji, s tim što je neutropenija gradusa 3 prijavljena kod 500 (57,3%) pacijentkinja, a neutropenija gradusa 4 kod 97 (11,1%) pacijentkinja (videti Tabelu 4).

Medijana vremena do prve epizode neutropenije bilo kog gradusa iznosila je 15 dana (12-700 dana), a medijana trajanja neutropenije gradusa ≥ 3 iznosila je 7 dana u 3 randomizovane kliničke studije.

Febrilna neutropenija prijavljena je kod 0,9% pacijentkinja koje su primale lek IBRANCE u kombinaciji sa fulvestrantom, kao i kod 1,7% pacijentkinja koje su primale palbociklib u kombinaciji sa letrozolom.

Febrilna neutropenija je prijavljena kod približno 2% pacijentkinja koje su bile izložene leku IBRANCE u svim kliničkim studijama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja palbociklibom mogu se javiti i gastrointestinalna toksičnost (npr. mučnina, povraćanje) i hematološka toksičnost (npr. neutropenija), što zahteva primenu opštih suportivnih mera.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici; inhibitori protein kinaze.

ATC šifra: L01EF01 Mehanizam dejstva

Palbociklib je visoko selektivni, reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza (engl. cyclin-dependent kinases, CDK) 4 i 6. Ciklin D1 i CDK4/6 predstavljaju deo silaznog toka višestrukog signalnog puta koji dovodi do proliferacije ćelija.

Farmakodinamsko dejstvo

Inhibicijom CDK4/6, palbociklib smanjuje proliferaciju ćelija blokadom progresije ćelije iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa. Testiranje palbocikliba u panelu molekularno profilisanih ćelijskih linija karcinoma dojke pokazalo je visoku aktivnost protiv luminalnih karcinoma dojke, naročito kod karcinoma dojke pozitivnog na estrogenske receptore (ER). U testiranim ćelijskim linijama, gubitak retinoblastoma (Rb) je bio povezan sa gubitkom aktivnosti palbocikliba. Međutim, u studiji praćenja sa svežim uzorcima tumora, nije primećena veza između ekspresije RB1 i odgovora tumora. Slično tome, nije primećena veza kada se ispitivao odgovor na palbociklib u in vivo modelima na ksenograftovima dobijenim od pacijenta [PDX (engl. patient derived xenografts) modeli]. Dostupni klinički podaci su navedeni u odeljku o kliničkoj efikasnosti i bezbednosti (videti odeljak 5.1).

Srčana elektrofiziologija

Efekat palbocikliba na QT interval korigovan za srčani ritam (QTc) procenjen je na osnovu vremenski povezane promene elektrokardiograma (EKG) koji je procenjivao promenu u odnosu na početnu vrednost, kao i na osnovu odgovarajućih farmakokinetičkih podataka kod 77 pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke. Palbociklib nije produžio QTc interval do bilo koje klinički značajne mere pri preporučenoj dozi od 125 mg dnevno (režim 3/1).

Klinička efikasnost i bezbednost

Randomizovana studija faze 3 PALOMA-2: lek IBRANCE u kombinaciji sa letrozolom

Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i letrozolom u poređenju sa primenom letrozola i placeba procenjena je u međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama kod žena sa ER-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji nije bio pogodan za resekciju ili radioterapiju, u cilju postizanja izlečenja ili metastatskim karcinomom dojke koje nisu prethodno primale sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest.

Ukupno 666 žena u postmenopauzi bilo je randomizovano u odnosu 2:1 u grupu koja je primala palbociklib i letrozol ili u grupu koja je primala placebo i letrozol i bile su stratifikovane prema lokalizaciji bolesti (visceralna, odnosno nevisceralna), intervalu bez bolesti od završetka (neo)adjuvantnog lečenja do ponovne pojave bolesti (de novo metastaze  12 meseci, u odnosu na > 12 meseci) i prema tipu prethodne (neo)adjuvantne terapije za lečenje karcinoma (prethodna hormonska terapija u odnosu na odsutnost prethodne hormonske terapije). Pacijentkinje sa uznapredovalom simptomatskom, visceralno raširenom bolešću koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim izlivima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nisu bile pogodne za uključivanje u studiju.

Pacijentkinje su nastavile da primaju dodeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne grupe u drugu nije bio dozvoljen.

Pacijentkinje su bile dobro uparene prema osnovnim demografskim i prognostičkim karakteristikama između grupe koja je primala palbociklib i letrozol i grupe koja je primala placebo i letrozol. Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 62 godine (opseg 28–89); 48,3% pacijentkinja je bilo na hemioterapiji, a 56,3% na antihormonskoj terapiji u sklopu (neo)adjuvantnog lečenja pre postavljanja dijagnoze uznapredovalog karcinoma dojke, dok 37,2% pacijentkinja nije primalo prethodnu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog lečenja. Većina pacijentkinja (97,4%) je imala metastatsku bolest na početku lečenja, 23,6% pacijentkinja je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2% pacijentkinja je imalo visceralne metastaze.

Primarni parametar praćenja studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) prema proceni istraživača u skladu sa kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali objektivni odgovor (engl. Objective Response, OR), odgovor kliničke koristi (engl. Clinical Benefit Response, CBR), bezbednost i promenu kvaliteta života (engl. Quality of Life, QoL).

U trenutku preseka rezultata, 26. februara 2016, studija je dostigla primarni cilj u poboljšavanju PFS. Uočeni odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) iznosio je 0,576 (95% interval pouzdanosti [CI]: 0,46; 0,72) u korist primene palbocikliba i letrozola, sa jednostranom p-vrednošću stratifikovanog log-rank testa od

<0,000001. Ažurirana analiza primarnog i sekundarnih parametara praćenja izvršena je nakon dodatnih 15 meseci praćenja (datum preseka rezultata - 31. maj 2017.). Zabeleženo je ukupno 405 PFS događaja, 245 događaja (55,2%) u grupi koja je primala palbociklib i letrozol i 160 (72,1%) u komparativnoj grupi.

U Tabeli 6. su prikazani rezultati efikasnosti zasnovani na primarnoj i ažuriranoj analizi iz PALOMA-2 studije, procenjeni od strane istraživača i nezavisnom procenom.

Tabela 6. PALOMA-2 (populacija planirana za lečenje, engl. intent-to-treat population, ITT) –

rezultati efikasnosti zasnovani na primarnom i ažuriranom datumu preseka podataka

N = broj pacijenata; CI = interval pouzdanosti; NE = nije procenjivo; OR = objektivni odgovor; CBR = odgovor kliničke koristi; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti.

* Rezultati sekundarnih parametara praćenja su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu sa RECIST 1.1.

Kaplan-Meier krive za PFS na osnovu ažuriranih podataka od datuma preseka 31. maj 2017. su prikazane na Slici 1.

Slika1. Kaplan-Meier kriva za preživljavanje bez progresije bolesti (procena istraživača, populacija planirana za lečenje) – PALOMA-2 studija (31. maj 2017.)

PAL=palbociklib; LET=letrozol; PCB=placebo.

Serija analiza PFS u okviru prethodno definisanih podgrupa sprovedena je na osnovu prognostičkih faktora i početnih karakteristika sa ciljem da se utvrdi interna konzistentnost u terapijskom dejstvu. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist grupe koja je primala palbociklib i letrozol zabeleženo je u svim pojedinačnim podgrupama pacijentkinja definisanim prema faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama u primarnoj i ažuriranoj analizi.

Na osnovu preseka podataka od 31. maja 2017., ovo smanjenje rizika nastavlja da se uočava kod sledećih podgrupa: (1) pacijentkinje sa visceralnim metastazama (HR od 0,62 [95% CI: 0,47; 0,81], medijana preživljavanja bez progresije bolesti [mPFS] 19,3 meseca u odnosu na 12,3 meseci) ili bez visceralnih metastaza (HR od 0,50 [95% CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 meseci naspram 17,0 meseci) i (2) pacijentkinje sa metastazama samo na kostima (HR od 0,41 [95% CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 meseci u odnosu na 11,2 meseci) ili sa metastazama koje nisu samo na kostima (HR od 0,62 [95% CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 meseci u odnosu na 14,5 meseci). Slično tome, smanjenje rizika za progresiju bolesti ili smrt u grupi koja je primala palbociklib i letrozol je zabeleženo kod 512 pacijentkinja čiji su tumori imunohistohemijskim testiranjem bili pozitivni na ekspresiju Rb proteina (HR od 0,543 [95% CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 meseci u odnosu na 13,7 meseci). Kod 51 pacijentkinje čiji su tumori imunohistohemijskim testiranjem bili negativni na ekspresiju Rb proteina, razlika između terapijskih grupa nije bila statistički značajna (HR od 0,868 [95% CI: 0,424; 1,777], mPFS je iznosila 23,2 meseci u odnosu na 18,5 meseci za grupu koja je primala palbociklib i letrozol u odnosu na grupu koja je primala placebo i letrozol.

Dodatne mere efikasnosti (OR ili vreme do odgovora tumora [engl. time To Response, TTR]) procenjene u podgrupama pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti na osnovu preseka podataka od 31. maja 2017. prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7. Rezultati efikasnosti kod pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti iz PALOMA-2 studije (populacija planirana za lečenje (ITT); presek podataka od 31. maja 2017.)

N=broj pacijenatkinja; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor zasnovan na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu sa RECIST 1.1; TTR=vreme do prvog odgovora tumora

Nakon analize ažuriranih podataka, medijana vremena od randomizacije do druge naredne terapije je bila 38,8 meseci u grupi koja je primala palbociklib i letrozol i 28,8 meseci u grupi koja je primala placebo i letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58; 0,91).

Randomizovana studija faze 3 PALOMA-3: lek IBRANCE u kombinaciji sa fulvestrantom

Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i fulvestrantom u poređenju sa primenom fulvestranta i placeba procenjena je u međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama kod ženasa HR-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji nije bio pogodan za resekciju ili radioterapiju u cilju postizanja izlečenja ili metastatskim karcinomom dojke nezavisno od menopauzalnog statusa, čija je bolest progredirala nakon prethodne endokrine terapije u okviru neo(adjuvantnog) ili metastatskog lečenja.

Ukupno 521 pre/peri/postmenopauzalna žena čija je bolest progredirala tokom ili unutar 12 meseci od završetka adjuvantne endokrine terapije, odnosno tokom ili unutar 1 meseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bila je randomizovana u odnosu 2:1 u grupu koja je primala palbociklib i fulvestrant ili u grupu koja je primala placebo i fulvestrant i bila je stratifikovana prema dokumentovanoj osetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri ulasku u studiju (pre/perimenopauzalne žene u odnosu na postmenopauzalne žene) i prisustvu visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalom/metastatskom simptomatskom, visceralno raširenom bolešću koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim izlivima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nisu bile pogodne za uključivanje u studiju.

Pacijentkinje su nastavile da primaju dodeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne grupe u drugu nije bio dozvoljen.

Pacijentkinje su bile dobro uparene prema osnovnim demografskim i prognostičkim karakteristikama između grupe koja je primala palbociklib i fulvestrant i grupe koja je primala placebo i fulvestrant. Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju iznosila je 57 godina (opseg 29–88). U svakoj terapijskoj grupi većina pacijentkinja je pripadala beloj rasi, imala dokazanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila u postmenopauzi. Približno 20% pacijentkinja bile su u pre/perimenopauzi. Sve pacijentkinje su prethodno primile sistemsku terapiju i većina pacijentkinja u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primila režim hemioterapije za primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS 0, kod 60% pacijentkinja postojale su visceralne metastaze, a 60% je prethodno primilo više od jednog režima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarni parametar praćenja studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema proceni istraživača u skladu sa RECIST 1.1. Suportivne analize PFS zasnivale su se na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni. Sekundarni parametri praćenja su uključivali OR, CBR, OS, bezbednost i vreme do pogoršanja (engl. time-to-deterioration, TTD) u parametru praćenja bola.

Studija je dostigla primarni cilj produžetka PFS prema proceni istraživača u međuanalizi sprovedenoj na 82% planiranih PFS događaja; rezultati su premašili prethodno definisanu Haybittle-Peto granicu efikasnosti (α=0,00135), pokazujući statistički značajan produžetak PFS i klinički značajan terapijski efekat.

Novije ažurirani podaci o efikasnosti prikazani su u Tabeli 8.

Nakon medijane praćenja od 45 meseci, izvršena je finalna analiza OS na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih pacijentkinja). Uočena je razlika od 6,9 meseci u medijani OS u grupi koja je primala palbociklib i fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala placebo i fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno definisanom nivou značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi koja je primala placebo i fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijentkinja je primalo palbociklib i druge CDK inhibitore kao narednu terapiju nakon progresije bolesti.

Rezultati PFS prema proceni istraživača i finalnih podataka OS iz PALOMA-3 studije su prikazani u Tabeli

8. Odgovarajuće Kaplan-Meier krive su prikazane na Slikama 2 i 3.

Tabela 8. Rezultati efikasnosti iz PALOMA-3 studije (procena istraživača, populacija planirana za lečenje (ITT))

CBR=odgovor kliničke koristi; CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; OR=objektivni odgovor. Rezultati sekundarnih parametara su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima na osnovu RECIST 1.1.

* Nije statistički značajno.

† Jednostrana p-vrednost iz log-rank testa stratifikovana prisustvom visceralnih metastaza i osetljivošću na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

Slika 2. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procena istraživača, populacija planirana za lečenje (ITT) – PALOMA-3 studija (datum preseka 23. oktobar 2015.)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala palbociklib i fulvestrant zabeleženo je u svim pojedinačnim podgrupama pacijentkinja definisanim prema faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. To je bilo očigledno za žene u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žene u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), pacijentkinje sa metastatskom bolešću na visceralnom mestu (HR od 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i metastatskom bolešću na nevisceralnom mestu (HR od 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korist je takođe primećena nezavisno od toga da li je broj linija prethodne terapije za metastatsku bolest iznosio 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR

od 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 (HR od 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Slika 3. Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (populacija planirana za lečenje (ITT)) – PALOMA-3 studija (datum preseka 13. april 2018.)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Dodatne mere efikasnosti (OR i TTR) procenjene u podgrupama pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9. Rezultati efikasnosti kod pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti iz PALOMA-3 studije (populacija planirana za lečenje (ITT))

N=broj pacijentkinja; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor zasnovan na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima na osnovu RECIST 1.1; TTR=vreme do prvog odgovora tumora

Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su primenom upitnika o kvalitetu života (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ)-C30 Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma (engl. European Organisation for Research and Treatment, EORTC) i njenog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ- BR23). Ukupno 335 pacijentkinja iz grupe koja je primala palbociklib i fulvestrant, kao i 166 pacijentkinja iz grupe koja je primala samo fulvestrant popunilo je upitnik na početku i prilikom barem jedne posete nakon početka lečenja.

Vreme do pogoršanja je prethodno definisano kao vreme od početne vrednosti do prve pojave povećanja od

≥10 poena u odnosu na početnu vrednost u ocenama simptoma bola. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu rezultiralo je korišću povezanoj sa simptomima zbog značajnog odlaganja vremena do pogoršanja simptoma

bola u poređenju sa primenom placeba i fulvestranta (medijana 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p <0,001).

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka IBRANCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika palbocikliba je okarakterisana kod pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući uznapredovali karcinom dojke, kao i kod zdravih dobrovoljaca.

Resorpcija

Srednja vrednost Cmax palbocikliba obično se postiže između 6 i 12 sati nakon oralne primene. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti palbocikliba nakon oralne doze od 125 mg iznosi 46%. U opsegu doza od 25 mg do 225 mg, površina ispod krive (PIK) i Cmax se generalno povećavaju proporcionalno sa dozom. Stanje ravnoteže se postiže u roku od 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno. Palbociklib se kumuluje nakon ponovljene primene jednom dnevno sa medijanom odnosa kumulacije od 2,4 (opseg 1,5–4,2).

Dejstvo hrane

Resorpcija palbocikliba i izloženost bile su vrlo niske kod približno 13% populacije u uslovima gladovanja. Unos hrane je povećao izloženost palbociklibu u ovoj maloj podgrupi populacije, ali se izloženost palbociklibu u ostatku populacije nije promenila u klinički značajnoj meri. U poređenju sa uzimanjem palbocikliba nakon noćnog gladovanja, povećanje PIKinf palbocikliba iznosilo je 21% i Cmax 38% kada se uzimao sa masnom hranom, odnosno 12% i 27% kada se uzimao sa hranom sa niskim sadržajem masti, odnosno 13% i 24% kada se uzimao sa hranom sa umerenim sadržajem masti sat vremena pre i 2 sata nakon primene palbocikliba. Pored toga, unos hrane značajno je smanjio interindividualnu i intraindividualnu varijabilnost izloženosti palbociklibu. Na osnovu ovih rezultata data je preporuka da palbociklib treba uzimati sa hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje palbocikliba za proteine humane plazme in vitro iznosi ~85% i nije zavisno od koncentracije. In vivo, srednja vrednost frakcije nevezanog (fu) palbocikliba u humanoj plazmi se postepeno povećavala sa pogoršanjem funkcije jetre. Nije postojao očigledan trend promene srednje vrednosti fu palbocikliba sa pogoršanjem funkcije bubrega. In vitro, preuzimanje palbocikliba od strane humanih hepatocita odvija se uglavnom pasivnom difuzijom. Palbociklib nije supstrat za OATP1B1 ili OATP1B3.

Biotransformacija

In vitro i in vivo studije ukazuju na to da palbociklib podleže obimnom metabolizmu u jetri kod ljudi. Nakon oralne primene jedne doze od 125 mg [14C]palbocikliba kod ljudi, glavni primarni metabolički putevi za palbociklib uključuju oksidaciju i sulfonaciju, sa acilacijom i glukuronidacijom koje doprinose kao manje značajni putevi. Palbociklib je bio glavna cirkulišuća supstanca poreklom od leka.

Većina aktivne supstance se izlučuje u obliku metabolita. U fecesu, glavna komponenta poreklom od leka je bio konjugat palbocikliba sa sulfaminskom kiselinom i predstavlja 25,8% primenjene doze. In vitro studije na humanim hepatocitima, frakcijama jetrenog citosola i S9, kao i na rekombinantnim enzimima sulfotransferaze (SULT), ukazale su da su u metabolizam palbocikliba pretežno uključeni CYP3A i SULT2A1.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) palbocikliba iznosi 63 L/h, a srednja vrednost poluvremena eliminacije u plazmi iznosi 28,8 sati kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 6 zdravih muških ispitanika koji su primili pojedinačnu oralnu dozu [14C]palbocikliba, medijana od 92% ukupne primenjene radioaktivne elinisana je za 15 dana; feces (74% doze) je bio glavni put izlučivanja, dok je 17% doze pronađeno u urinu. Putem fecesa i urina u obliku nepromenjenog palbocikliba se izlučilo 2%, odnosno 7% primenjene doze.

In vitro, palbociklib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibitor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6, niti induktor CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4.

In vitro procene ukazuju na to da palbociklib u klinički značajnim koncentracijama ima mali potencijal da inhibira aktivnosti transportera organskog anjona (OAT)1, OAT3, transportera organskog katjona (OCT)2, polipeptidnog transportera organskog anjona (OATP)1B1, OATP1B3 i eksportne pumpe za žučne soli (BSEP).

Posebne populacije

Starost, pol i telesna masa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize 183 pacijenta sa karcinomom (50 muškaraca i 133 žene, u opsegu starosti od 22 do 89 godina i sa opsegom telesne mase od 38 do 123 kg), pol nije imao uticaj na izloženost palbociklibu, a starost i telesna masa nisu imale klinički značajan uticaj na izloženost palbociklibu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika palbocikliba nije procenjena kod pacijenata uzrasta < 18 godina.

Oštećenje funkcije jetre

Podaci iz farmakokinetičke studije kod ispitanika sa različitim stepenom funkcije jetre pokazuju da se izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani PIKinf) smanjila za 17% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A), a povećala za 34% kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B) i 77% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Najveća izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani Cmax) se povećala za 7% kod blagog, 38% kod umerenog i 72% kod teškog oštećenja funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 40 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije jetre na osnovu klasifikacije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute, NCI) (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normalne vrednosti [engl. upper limit of normal, ULN] i aspartat aminotransferaza (AST) > ULN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x ULN i bilo koja vrednost AST), utvrđeno je da blago oštećenje funkcije jetre nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci iz farmakokinetičke studije kod ispitanika sa različitim stepenom funkcije bubrega pokazuju da se ukupna izloženost palbociklibu (PIKinf) povećala za 39% kod ispitanika sa blagim (60 mL/min≤CrCl<90 mL/min), 42% kod ispitanika sa umerenim (30 mL/min ≤ CrCl < 60 mL/min) i 31% kod ispitanika sa teškim (CrCl < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 mL/min). Najveća izloženost palbociklibu (Cmax) se povećala za 17% kod blagog, 12% kod umerenog i 15% kod teškog oštećenja funkcije bubrega, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 73 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije bubrega, a 29 pacijenata umereno oštećenje funkcije bubrega, utvrđeno je da blago i umereno oštećenje funkcije bubrega nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika palbocikliba nije ispitivana kod pacijentkinja kojima je potrebna dijaliza.

Etnička pripadnost

U farmakokinetičkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca vrednosti PIKinf i Cmax palbocikliba bile su 30%, odnosno 35% veće kod ispitanika japanskog porekla u poređenju sa vrednostima kod ispitanika neazijskog

porekla nakon pojedinačne oralne doze. Međutim, ovaj nalaz se nije konzistentno ponavljao u narednim studijama kod pacijenata japanskog ili azijskog porekla sa karcinomom dojke nakon višestrukog doziranja. Na osnovu analize kumulativne farmakokinetike, podataka o bezbednosti i efikasnosti dobijenih od azijske i neazijske populacije, smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu azijske rasne pripadnosti.

Nalazi na primarnim ciljnim organima nakon pojedinačne i/ili ponovljene doze uključivali su efekte na hematolimfopoetske i muške reproduktivne organe kod pacova i pasa kao i efekte na kosti i aktivan rast sekutića samo kod pacova. Ove sistemske toksičnosti su generalno uočene pri kliničkim značajnim izloženostima na osnovu PIK vrednosti. Utvrđeni su delimično do potpuno reverzibilni efekti na hematolimfopoetski, muški reproduktivni sistem i sekutiće, dok se efekat na kosti nije povukao nakon perioda od 12 nedelja bez primene doze. Pored toga, kardiovaskularni efekti (produženje QTc intervala, smanjena brzina srčanih otkucaja, povećanje RR intervala i sistolnog krvnog pritiska) zabeleženi su telemetrijski kod pasa pri ≥ 4 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu Cmax.

Karcinogenost

Karcinogenost palbocicliba procenjivana je u 6-mesečnoj studiji na transgenim miševima i 2-godišnjoj studiji na pacovima. Palbociklib nije pokazao karcinogenost kod transgenih miševa pri dozama do 60 mg/kg dnevno (nivo na kome se ne uočava efekat [engl. No Observed Effect Level, NOEL] je približno 11 puta veći od izloženosti ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK). Neoplastični nalaz kod pacova povezan sa palbociklibom uključivao je povećanu incidencu tumora mikroglijalnih ćelija u centralnom nervnom sistemu kod mužjaka pri dozi od 30 mg/kg dnevno; nije bilo neoplastičnih nalaza kod ženki pacova pri bilo kojoj dozi do 200 mg/kg dnevno. NOEL za karcinogene efekte povezane sa palbiciklibom je bio 10 mg/kg dnevno (približno 2 puta veći od izloženosti ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK) kod mužjaka i 200 mg/kg dnevno (približno 4 puta veći od izloženosti ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK) kod ženki. Nije poznata važnost neoplastičnog nalaza kod mužjaka pacova za ljude.

Genotoksičnost

Palbociklib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames-ov test) i nije indukovao strukturne hromozomske aberacije u in vitro testu aberacije hromozoma humanih limfocita.

Palbociklib je indukovao stvaranje mikronukleusa aneugenim mehanizmom u jajnim ćelijama kineskog hrčka in vitro i u koštanoj srži mužjaka pacova pri dozama od ≥ 100 mg/kg/dan. Izloženost životinja na nivou pri kome se aneugeni efekat ne uočava bila je približno 7 puta veća od izloženosti ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK.

Smanjenje plodnosti

Palbociklib nema uticaj na parenje ili plodnost kod ženki pacova pri bilo kojoj testiranoj dozi do 300 mg/kg/dan (približno 3 puta veća izloženost od izloženosti kod ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK) i nisu uočeni neželjeni efekti na ženska reproduktivna tkiva u studijama toksičnosti ponovljenih doza do 300 mg/kg/dan kod pacova i 3 mg/kg/dan kod pasa (približno 5, odnosno 3 puta veće od izloženosti kod ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK).

Smatra se da palbociklib ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost kod muškaraca na osnovu pretkliničkih nalaza kod pacova i pasa. Nalazi povezani sa primenom palbocikliba u testisima, epididimisu, prostati i semenoj kesi uključivali su smanjenu masu organa, atrofiju ili degeneraciju, hipospermiju, intratubularne ćelijske ostatke (debri), slabiju pokretljivost spermatozoida, smanjenu gustinu i sekreciju sperme. Ovi nalazi su uočeni kod pacova i/ili pasa pri izloženostima ≥ 9 puta većim od izloženosti kod ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK. Delimična reverzibilnost efekta na muške reproduktivne organe uočena je kod pacova nakon 4 nedelje, odnosno kod pasa nakon 12 nedelja bez primene leka. Uprkos ovim nalazima

na muškim reproduktivnim organima, nije uočen uticaj na parenje ili plodnost kod mužjaka pacova pri projektovanoj izloženosti 13 puta većoj od izloženosti kod ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK.

Razvojna toksičnost

Palbociklib je reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6, koje su obe uključene u regulaciju ćelijskog ciklusa. Stoga, može postojati rizik od oštećenja fetusa ako se koristi tokom trudnoće. Palbociklib je bio fetotoksičan kod gravidnih životinja. Povećana incidenca promena u skeletu (povećana incidenca prisutnosti rebra u sedmom cervikalnom pršljenu) pri dozi ≥100 mg/kg/dan uočena je kod pacova. Uočeni su i smanjenje telesne mase fetusa pri toksičnim dozama za majku od 300 mg/kg/dan kod pacova (3 puta veće od izloženosti kod ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK), kao i povećana incidenca promena u skeletu, uključujući male falange u prednjim udovima pri dozi toksičnoj za majku od 20 mg/kg/dan kod kunića (4 puta veće od izloženosti kod ljudi u kliničkim uslovima na osnovu PIK ). Stvarna izloženost fetusa i prolaz kroz placentu nisu ispitivani.

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalna laktoza, monohidrat

natrijum-skrobglikolat (tip A) silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Sastav kapsule želatin

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) titan-dioksid (E171)

Sastav mastila šelak

titan-dioksid (E171)

amonijum-hidroksid (28% rastvor) propilenglikol

simetikon

Nije primenljivo.

Četiri (4) godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PCTFE/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih (po jedna kapsula u svakom polju blistera.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek IBRANCE je antikancerski lek koji sadrži aktivnu supstancu palbociklib.

Palbociklib deluje tako što blokira proteine ciklin-zavisne kinaze 4 i 6, koji regulišu rast i deobu ćelija. Blokada ovih proteina može da uspori rast ćelija raka i da odloži njegovo napredovanje.

Lek IBRANCE se koristi za lečenje pacijenata sa određenim tipom raka dojke (pozitivnog na hormonski receptor (HR) i negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2) koji se proširio van prvobitnog tumora i/ili na druge organe. Primenjuje se zajedno sa inhibitorima aromataze ili fulvestrantom, koji predstavljaju hormonsku antikancersku terapiju.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na palbociklib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• korišćenje preparata koji sadrže kantarion, biljni lek koji se koristi za lečenje blage depresije i anksioznosti, se mora izbegavati dok uzimate lek IBRANCE.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek IBRANCE.

Lek IBRANCE može izazvati smanjenje broja belih krvnih zrnaca i time oslabiti Vaš imunitet. To može biti razlog za povećan rizik od dobijanja infekcije tokom terapije lekom IBRANCE.

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako se kod Vas pojave znaci ili simptomi infekcije, kao što su jeza ili povišena telesna temperatura.

Lekar će Vas uputiti na redovne laboratorijske analize krvne slike da bi utvrdio da li lek IBRANCE utiče na krvne ćelije (bela i crvena krvna zrnca i krvne pločice).

Tokom terapije lek IBRANCE može da prouzrokuje teško ili životno ugrožavajuće zapaljenje pluća koje može da dovede do smrtnog ishoda. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko Vam se jave novi simptomi ili Vam se simptomi pogoršaju, uključujući:

• otežano disanje ili nedostatak vazduha
• suvi kašalj
• bol u grudima.

Deca i adolescenti

Lek IBRANCE se ne primenjuje kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina).

Drugi lekovi i IBRANCE

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Lek IBRANCE može da utiče na dejstvo nekih drugih lekova.

Rizik od pojave neželjenih dejstava je povećan kada se lek IBRANCE primenjuje istovremeno sa sledećim lekovima:

• Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir i sakvinavir, koji se koriste za lečenje HIV infekcije/AIDS.
• Antibiotici klaritromicin i telitromicin, koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija.
• Vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol i posakonazol, koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija.
• Nefazodon, koji se koristi za lečenje depresije.

Rizik od pojave neželjenih dejstava može biti povećan kada se lek IBRANCE primenjuje istovremeno sa sledećim lekovima:

• Hinidin, koji se obično koristi za lečenje problema sa srčanim ritmom.
• Kolhicin, koji se koristi za lečenje gihta.
• Pravastatin i rosuvastatin, koji se koriste za lečenje visokih nivoa holesterola.
• Sulfasalazin, koji se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa.
• Alfentanil, koji se koristi za anesteziju u hirurgiji; fentanil, koji se koristi pre samih postupaka operacije kao sredstvo za otklanjanje bola i kao anestetik.
• Ciklosporin, everolimus, takrolimus i sirolimus, koji se koriste kod transplantacije organa kako bi se sprečilo njihovo odbacivanje.
• Dihidroergotamin i ergotamin, koji se koriste za lečenje migrene.
• Pimozid, koji se koristi za lečenje šizofrenije i hronične psihoze.

Sledeći lekovi mogu da smanje efikasnost leka IBRANCE:

• Karbamazepin i fenitoin, koji se koriste kod epileptičkih napada.
• Enzalutamid, koji se koristi za lečenje raka prostate.
• Rifampicin, koji se koristi za lečenje tuberkuloze (TBC).
• Kantarion, biljni preparat koji se koristi za lečenje blage depresije i anksioznosti.

Uzimanje leka IBRANCE sa hranom i pićima

Tokom terapije lekom IBRANCE treba izbegavati konzumiranje grejpfruta i soka od grejpfruta, jer to može da pojača neželjena dejstva leka IBRANCE.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni, ne smete da uzimate lek IBRANCE.

Tokom terapije lekom IBRANCE morate izbegavati da zatrudnite.

Konsultujte se sa lekarom o kontracepciji ako postoji bilo kakva mogućnost da Vi ili Vaša partnerka zatrudnite.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju ovaj lek ili njihovi muški partneri moraju da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (npr. dvostruka mehanička kontracepcija, kao što su kondom i dijafragma). Ovu zaštitu je potrebno koristiti tokom lečenja i još najmanje 3 nedelje nakon završetka lečenja za žene i najmanje 14 nedelja nakon završetka lečenja za muškarce.

Dojenje

Tokom terapije lekom IBRANCE ne smete da dojite. Nije poznato da li se lek IBRANCE izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Palbociklib može da smanji plodnost kod muškaraca.

Muškarci bi trebalo da razmotre mogućnost prezervacije sperme pre započinjanja terapije lekom IBRANCE.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Zamor je vrlo često neželjeno dejstvo leka IBRANCE. Ako osećate izražen zamor, budite naročito oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek IBRANCE sadrži laktozu i natrijum

Ovaj lek sadrži laktozu (koja se nalazi u mleku ili mlečnim proizvodima). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre uzimanja ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte lek IBRANCE tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka IBRANCE je 125 mg koja se uzima jednom dnevno tokom 3 nedelje, nakon čega sledi pauza od nedelju dana bez uzimanja leka IBRANCE. Vaš lekar će Vam reći koliko kapsula leka IBRANCE treba da uzimate.

Ako se kod Vas jave određena neželjena dejstva tokom terapije lekom IBRANCE (pogledajte odeljak 4.

„Moguća neželjena dejstva“), lekar može da smanji dozu ili da prekine lečenje, bilo privremeno ili trajno. Doza se može smanjiti na neku od raspoloživih jačina leka, tj. 100 mg ili 75 mg.

Uzimajte lek IBRANCE jednom dnevno, otprilike u isto vreme svakog dana, najbolje uz obrok.

Progutajte celu kapsulu sa čašom vode. Nemojte da žvaćete ili lomite kapsule. Nemojte da otvarate kapsule.

Ako ste uzeli više leka IBRANCE nego što treba

Ako ste uzeli više leka IBRANCE, odmah se javite lekaru ili idite u bolnicu. Može Vam biti potrebno hitno lečenje.

Ponesite kutiju i ovo uputstvo tako da lekar zna koji lek uzimate.

Ako ste zaboravili da uzmete lek IBRANCE

Ako propustite ili povratite dozu, uzmite sledeću dozu prema planu. Nemojte uzimati duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštene kapsule.

Ako naglo prestanete da uzimate lek IBRANCE

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka IBRANCE, osim ako Vaš lekar to zahteva.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah kontaktirajte Vašeg lekara ukoliko osetite neki od sledećih simptoma:

• povišenu telesnu temperaturu, jezu, slabost, nedostatak daha, krvarenje ili lako nastajanje modrica što bi moglo da bude znak ozbiljnih poremećaja krvi
• otežano disanje, suvi kašalj ili bol u grudima što bi moglo da bude znak zapaljenja pluća.

Druga neželjena dejstva leka IBRANCE uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije
• Smanjenje broja belih i crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica
• Osećaj zamora
• Smanjenje apetita
• Zapaljenje usne duplje i usana (stomatitis), mučnina, povraćanje, proliv
• Osip
• Opadanje kose
• Slabost
• Povišena telesna temperatura
• Izmenjene vrednosti parametara funkcije jetre u analizama krvi
• Suvoća kože

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Povišena telesna temperatura sa smanjenjem broja belih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija)
• Zamagljen vid, pojačano lučenje suza, suvoća oka
• Promena čula ukusa (disgeuzija)
• Krvarenje iz nosa

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Zapaljenje kože koje uzrokuje nastanak crvenih ljuskavih mrlja i koje se može pojaviti zajedno sa bolovima u zglobovima i povišenom telesnom temperaturom (kutani lupus erythematosus).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek IBRANCE posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pakovanje oštećeno ili ako su vidljivi znaci neovlašćenog otvaranja leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je palbociklib.

IBRANCE, 75 mg, kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg palbocikliba. IBRANCE, 100 mg, kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg palbocikliba. IBRANCE, 125 mg, kapsule, tvrde: Jedna kapsula, tvrda sadrži 125 mg palbocikliba.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; natrijum-skrobglikolat (tip A); silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Sastav kapsule: želatin; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171).

Sastav mastila: šelak; titan-dioksid (E171); amonijum-hidroksid (28% rastvor); propilenglikol; simetikon

Kako izgleda lek IBRANCE i sadržaj pakovanja

IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda

Tvrde neprovidne kapsule, svetlonarandžastog tela (sa oznakom „PBC 75“ bele boje) i svetlonarandžaste kape (sa oznakom „Pfizer“ bele boje). Kapsula sadrži skoro beo do žut prašak.

Dužina kapsule iznosi 18,0 ± 0,3 mm.

IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda

Tvrde neprovidne kapsule, svetlonarandžastog tela (sa oznakom „PBC 100“ bele boje) i kape boje karamele (sa oznakom „Pfizer“ bele boje). Kapsula sadrži skoro beo do žut prašak.

Dužina kapsule iznosi 19,4 ± 0,3 mm.

IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda

Tvrde neprovidne kapsule, tela boje karamele (sa oznakom „PBC 125“ bele boje) i kape boje karamele (sa oznakom „Pfizer“ bele boje). Kapsula sadrži skoro beo do žut prašak.

Dužina kapsule iznosi 21,7 ± 0,3 mm.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PCTFE/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih (po jedna kapsula u svakom polju blistera).

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Proizvođač:

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH - BETRIEBSSTATTE FREIBURG,

Mooswaldallee 1, Freiburg, Nemačka

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd – Novi Beograd Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

IBRANCE®, 75 mg: 515-01-02364-22-001 od 11.04.2023.

IBRANCE®, 100 mg: 515-01-02365-22-001 od 11.04.2023.

IBRANCE®, 125 mg: 515-01-02366-22-001 od 11.04.2023.