Halaven 0.44mg/mL rastvor za injekciju

Lek Halaven je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke kod kojih je bolest napredovala nakon najmanje jednog režima hemioterapije za uznapredovalu bolest (videti odeljak 5.1). Preduslov je da je prethodna terapija sadržala antracikline i taksane kao adjuvantnu ili metastatsku terapiju, osim u slučaju da pacijenti nisu ispunjavali uslove da primaju takvu terapiju.

Lek Halaven je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim liposarkomom koji su prethodno primili terapiju koja sadrži antraciklin (osim ako nije bilo prikladno) zbog uznapredovale ili metastatske bolesti (videti odeljak5.1).

Lek Halaven sme da propisuje samo kvalifikovani lekar sa iskustvom u pravilnoj primeni lekova u terapiji karcinoma-citotoksičnih lekova. Primenu leka sme da sprovodi samo dobro obučeni zdravstveni radnik za primenu ove vrste lekova.

Doziranje

Preporučena doza eribulina u obliku rastvora spremnog za primenu je 1,23 mg/m2, primenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta, 1. i 8. dana svakog ciklusa; ciklus traje 21 dan.

Napomena:

U Evropskoj uniji preporučena doza se bazira na aktivnoj supstanci (eribulin). Izračunavanje pojedinačne doze koja će biti primenjena kod pacijenta mora se bazirati na jačini eribulina kao rastvora spremnog za primenu koji sadrži 0,44 mg/mL eribulina i odobrenoj dozi od 1,23 mg/m2. Preporuke o smanjenju doze u nastavku prikazane su u obliku doze eribulina koji se primenjuje na osnovu jačine rastvora spremnog za primenu.

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima, objavljenim publikacijama i u nekim drugim zemljama (npr. SAD i Švajcarska), preporučena doza se zasniva na erubulinu u obliku soli (eribulin-mesilat).

Kod pacijenata se mogu javiti mučnina i povraćanje. Treba uzeti u obzir profilaktičku primenu antiemetika uključujući kortikosteroide.

1 od 19

Odlaganje primene doze tokom terapije

Primenu leka Halaven 1. ili 8. dana treba odložiti ukoliko je: - Apsolutni broj neutrofila <1 x 109/L

- Broj trombocita < 75 x 109/L

- Nehematološka toksičnost stepen 3 ili 4

Smanjenje doze tokom terapije

Preporuke za smanjenje doze kod ponovnog lečenja su prikazane u sledećoj tabeli:

Preporuke za smanjenje doze

Neželjene reakcije nakon prethodne primene leka Halaven Preporučena doza Hematološke:

Apsolutni broj neutrofila <0,5 x 109/L u trajanju dužem od 7 dana

Apsolutni broj neutrofila <1 x 109/L neutropenija koja se

komplikujetemperaturom ili infekcijom

0,97 mg/m2 Broj trombocita <25 x 109/L trombocitopenija

Broj trombocita <50 x 109/L trombocitopenija koja se komplikuje krvarenjem ili koja zahteva transfuziju krvi ili trombocita

Nehematološke:

Bilo koja reakcija 3. ili 4. stepena tokom prethodnog ciklusa

Ponovna pojava bilo kojih hematoloških ili nehematoloških neželjenih reakcija navedenih iznad

Bez obzira na smanjenje doze na 0,97 mg/m2

Bez obzira na smanjenje doze na 0,62 mg/m2

0,62 mg/m2

Razmotriti prekid terapije

Nemojte ponovo povećavati dozu eribulina nakon smanjenja.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Oštećenje funkcijejetre zbog metastaza:

Preporučena doza eribulina kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije (Child-Pugh A) iznosi 0,97 mg/m2 i primenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana ciklusa koji traje 21 dan. Preporučena doza eribulina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 0,62 mg/m2 i primenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana ciklusa koji traje 21 dan. Slučajevi teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh C) nisu proučavani, ali se očekuje da je neophodno značajnije smanjenje doze ukoliko se eribulin primenjuje kod ovih pacijenata.

Oštećenje funkcijejetre zbog ciroze:

2 od 19

Ova grupa pacijenata nije proučavana. Mogu se primenjivati gore navedene doze u slučajevima blagog ili umerenog oštećenja funkcije jetre, ali se savetuje pažljivo praćenje jer može biti potrebno dodatno prilagođavanje doza.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Neki pacijenti sa umerenin ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <50 mL/min) mogu imati povećanu izloženost eribulinu i može biti potrebno smanjenje doze. Optimalnu dozu kod ove grupe pacijenata tek treba utvrditi. Preporučuje se oprez i pažljivo praćenje pacijenata kod svih pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega (videtiodeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Ne postoje posebne preporuke o prilagođavanju doza na osnovu starosti pacijenta (videti odeljak4.8).

Pedijatrijski pacijenti

Ne postoji relevantna primena leka Halaven kod dece i adolescenata za indikaciju karcinom dojke.

Ne postoji relevantna primena leka HALAVEN u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju sarkoma mekog tkiva (videti odeljak5.1).

Način primene

Lek Halaven je namenjen za intravensku upotrebu.

Doza se može razblažiti u najviše 100 mL rastvora za injekciju, natrijum-hlorida od 0,9 mg/mL (0,9%). Lek se ne sme razblaživati sa 5%-nim rastvorom glukoze za infuziju. Uputstva o rastvaranju leka pre primene navedena su u odeljku 6.6. Pre primene je neophodno obezbediti dobar pristup perifernoj veni ili imati postavljen centralni venski kateter. Nema dokaza o tome da li je eribulin-mesilat vezikant ili iritant. U slučaju ekstravazacije, treba sprovesti simptomatsko lečenje. Informacije o rukovanju citotoksičnim lekovima navedene su u odeljku 6.6.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. - Dojenje

Hematologija

Mijelosupresija je dozno zavisna i primarno se manifestuje kao neutropenija (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti kompletnu laboratorijsku krvnu sliku kod svih pacijenata pre primene svake doze eribulina. Lečenje eribulinom se može započeti samo kod pacijenata kod kojih je apsolutni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/L i broj trombocita > 100 x 109/L.

Febrilna neutropenija se javila kod < 5% pacijenata koji su primali eribulin. Pacijente kod kojih se javi febrilna neutropenija, teška neutropenija ili trombocitopenija, treba lečiti u skladu sa preporukama datim u odeljku 4.2.

Kod pacijenata kod kojih su vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) veće od trostrukih vrednosti gornjih granica normalnih vrednosti javila se i povećana incidenca neutropenije 4. stepena i febrilne neutropenije. Iako su podaci ograničeni, smatra se i da pacijenti sa povećanim vrednostima bilirubina, većim 1,5 puta od vrednosti gornjih granica normalnih vrednosti, imaju veću incidencu neutropenije 4. stepena i febrilne neutropenije.

3 od 19

Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenijske sepse, sepse i septičnog šoka.

Teška neutropenija se može kontrolisati primenom faktora rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) ili sličnog leka po nalogu lekara u skladu sa odgovarajućim smernicama (videti odeljak5.1).

Periferna neuropatija

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave znakova periferne motorne i senzorne neuropatije. U slučaju razvoja teškeperiferne neurotoksičnosti, zahteva odlaganje ili smanjenje doze (videti odeljak4.2).

U kliničkim studijama su isključivani pacijenti koji su prethodno imali neuropatiju veću od 2. stepena. Međutim, kod pacijenata koji su prethodno imali neuropatiju 1. ili 2. stepena nije postojala veća verovatnoća za razvoj novih ili pogoršanje postojećih simptoma, u odnosu na pacijente koji u momentu uključivanja u studiju nisu imali neutropenije.

Produžavanje QT intervala

U otvorenoj EKG studiji bez kontrolne grupe kod 26 pacijenata osmog dana je primećeno produžavanje QT intervala, koje nije zavisilo od koncentracije eribulina, pri čemu ova pojava nije primećena prvog dana terapije. Praćenje EKG se preporučuje kada se terapija započinje kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama ili kod istovremene primene lekova za koje se zna da produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase Ia i III, kao i kod pacijenata sa poremećajem elektrolita. Pre započinjanja terapije lekom Halaven treba korigovati hipokalemiju, hipokalcemiju ili hipomagnezemiju i pratiti ove elektrolite periodično tokom terapije. Treba izbegavati primenu eribulina kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala.

Pomoćne supstance

Ovaj leksadrži malu količinu etanola (alkohola), manje od 100 mg po dozi.

Eribulin se uglavnom (do 70 %) izlučuje putem žuči. Nije poznato koji transportni protein učestvuje u ovom procesu. Eribulin nije supstrat proteina rezistencije kancera dojke (BCRP), transportera organskih anjona (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteina rezistentnih na više lekova (MRP2, MRP4) i transportera pumpe za izlučivanje žučnih soli (BSEP).

Ne očekuju se interakcije sa inhibitorima i induktorima CYP3A4. Izloženost eribulinu (PIK i Cmax) se nije menjala pod uticajem ketokonazola, koji je inhibitor CYP3A4 i P glikoproteina (Pgp), i rifampicina koji je induktor CYP3A4.

Uticaj eribulina na farmakokinetiku drugih lekova

Rezultati in vitrostudija ukazuju na to da je eribulin, u manjoj meri, inhibitor enzima važnog za metabolizam lekova CYP3A4. Podaci iz in vivo studija nisu dostupni. Preporučuje se oprez i praćenje neželjenih događaja kod istovremene primene sa lekovima koji imaju malu terapijsku širinu i uglavnom se metabolišu preko CYP3A4 metabolizma (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus, takrolimus).

Eribulin ne inhibira CYP enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 pri relevantnim kliničkim koncentracijama.

U klinički značajnim koncentracijama, eribulin nije inhibirao aktivnost posredovanu transporterima BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3.

4 od 19

Trudnoća

Nema podataka o primeni eribulina kod trudnica. Eribulin je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen na pacovima. Lek Halaven ne sme se primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno, uz pažljivu procenu benefita za majku i rizika za plod.

Žene u reproduktivnom periodu moraju izbegavati trudnoću dok su na terapiji lekom Halaven ili dok je njihov partner na terapiji ovim lekon. Neophodno je da koriste efikasne mere kontracepcije tokomterapijei 7 meseci nakon završetka terapijelekom Halaven.

Muškarcima čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba savetovati da ne dođe do začeća deteta dok su na terapji lekom Halaven i da moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije lekom Halaveni 4 meseca nakon završetka terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se eribulinili njegovih metabolita izlučuju u mleko kod ljudi ili životinja. Budući da se ne može isključiti potencijalni rizik od prisustva eribulina ili njegovih metabolita kod odojčadi ili novorođenčadi, lek Halaven se ne sme primenjivati tokomdojenja (videti odeljak4.3).

Fertilitet

Testikularna toksičnost je primećena na pacovima i psima (videti odeljak 5.3). Muškarci treba da potraže savet o mogućnostima konzerviranja sperme pre započinjanja terapije, zato što postoji opasnost od nastanka nepovratne neplodnosti usled primene terapije lekom Halaven.

Lek Halaven može da izazove neželjene reakcije kao što su umor i vrtoglavica a koje mogu da dovedu do blagihiliumerenih uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba posavetovati da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama ukoliko osete umor ili vrtoglavicu.

Pregled bezbednosnog profila leka Halaven

Najčešća neželjena dejstva povezana sa primenom leka Halaven su supresija koštane srži koja se manifestuje kao neutropenija, leukopenija, anemija i trombocitopenija, uz pridruženu pojavu infekcija. Takođe je primećen i nastanak ili pogoršanje već postojeće periferne neuropatije. Gastrointestinalne toksičnosti, koje se javljaju u vidu anoreksije, mučnine, povraćanja, dijareje, konstipacije i stomatitisa, takođe su među prijavljenim neželjenim dejstvima. Ostala neželjena dejstva odnose se na zamor, alopeciju, povećane vrednosti enzima jetresepsu i sindrom mišićno-koštanog bola.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Ukoliko nije drugačije navedeno, tabela prikazuje stopu učestalosti neželjenih dejstava primećenih kod pacijenata sa karcinomom dojke i sarkomom mekog tkiva koji su primali preporučene doze eribulina u studijama faze II i III.

Neželjene reakcije su navedene po učestalosti na sledeći način: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), retke (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retke (<1/10000).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene od najtežih do najblažih.

Kod reakcija 3. ili 4. stepena navedena je stvarna ukupna učestalost, kao i učestalost reakcija 3. i 4. stepena.

5 od 19

Klase sistema organa Učestalost

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Neželjene reakcije

Veoma česte (učestalost u %)

Neutropenija (53,6%) (G3/4: 46,0%) Leukopenija (27,9%) (G3/4: 17,0%)

Anemija (21,8%) (G3/4: 3,0%) Smanjen apetit

(22,5%) (G3/4: 0,7%)d

Periferna neuropatijac (35,9%) (G3/4: 7,3%) Glavobolja (17,5%) (G3/4: 0,7%)

Česte (učestalost u %)

Infekcije urinarnog trakta (8,5%) (G3/4: 0,7%) Pneumonija (1,6%)

(G3/4: 1,0%) Oralna kandidijaza Oralni herpes Infekcije gornjih respiratornih puteva Nazofaringitis Rinitis

Herpes zoster Limfopenija

(5,7%) (G3/4:2,1%) Febrilna neutropenija (4,5%) (G3/4: 4,4%)a Trombocitopenija (4,2%) (G3/4: 0,7%)

Hipokalemija (6,8%) (G3/4: 2,0%) Hipomagnezemija (2,8%) (G3/4: 0,3%) Dehidratacija (2,8 %) (G3/4: 0,5%) Hiperglikemija Hipofosfatemija Hipokalcemija Nesanica

Depresija Dizgeuzija Vrtoglavica (9,0%)

(G3/4: 0,4%) Hipoestezija Letargija Neurotoksičnost

Pojačano suzenje (5,8%) (G3/4: 0,1%) Konjunktivitis

Povremene (učestalost u %)

Sepsa (0,5%) (G3/4: 0,5%)a Neutropenijska sepsa

(0,2%) (G3/4: 0,2%) Septički šok (0,2%) (G3/4: 0,2%)

Retke ili nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

*Diseminovana intravaskularna koagulacijab

Poremećaji uha i labirinta

Vertigo Tinitus

6 od 19

Kardiološki Tahikardija poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva

Dyspnoeaa (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a

Kašalj (15,0%) (G3/4: 0,5%)d

Mučnina (35,7%) (G3/4: 1,1%)d Konstipacija (22,3%)

(G3/4: 0,7%)d Dijareja (18,7%) (G3/4: 0,8%) Povraćanje (18,1%) (G3/4: 1,0%)

Alopecija

Artralgija i mijalgija (20,4%) (G3/4:1,0%)

Bol u leđima (12,8%) (G3/4:1,5%)

Naleti vrućine Pulmonalna embolija (1,3%) (G3/4: 1,1%)a

Orofaringealni bol Epistaksa Rinoreja

Bol u abdomenu Stomatitis (11,1%) (G3/4: 1,0%)d Suva usta Dispepsija (6,5%) (G3/4: 0,3%)d Gastroezofagealni refluks

Nadimanje u abdomenu Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze

(7,7%) (G3/4:1,4%)d Povećane vrednosti alanin aminotransferaze (7,6%) (G3/4:1,9%)d Povećane vrednosti gama glutamiltransferaze (1,7%)

(G3/4:0,9%)d Hiperbilirubinemija (1,4%) (G3/4:0,4%)

Osip (4,9%) (G3/4: 0,1%)

Svrab (3,9%) (G3/4: 0,1%)d Poremećaji noktiju Noćno znojenje Suva koža

Eritem Hiperhidroza Eritrodizestezija dlan/stopalo

(1,0%) (G3/4: 0,1%)d Bol u kostima (6,7%) (G3/4:1,2%)

Spazam mišića (5,3%) (G3/4: 0,1%)d Mišićino-koštani bol i Mišićino-koštanibol

Tromboza dubokih vena

Intersticijalna bolest pluća (0,2%) (G3/4: 0,1%)

Ulceracije u ustima Pankreatitis

Hepatotoksičnost (0,8%) (G3/4: 0,6%)

Angioedem

**Stevens-Johnson-ov

sindrom / toksična epidermalna nekrolizab

7 od 19

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Laboratorijska ispitivanja

Bol u ekstremitetima (10,0%) (G3/4: 0,7%)d

Umor/astenija (53,2%) (G3/4 :7,7%)

Pireksija (21,8%) (G3/4:0,7%)

Smanjenje telesne mase (11,4%) (G3/4:0,4%)d

grudnog koša Slabost u mišićima

Dizurija

Zapaljenje sluzokože (6,4%) (G3/4:0,9%)d Periferni edem

Bol Drhtavica

Bol u grudima Bolest slična gripu

Hematurija Proteinurija Oštećenje funkcije bubrega

a uključuje događaje 5. stepena b iz spontanih prijava

cuključuje iperifernu neuropatiju, perifernu motornu neuropatiju, polineuropatiju, paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju, perifernu senzomotornu neuropatiju i demijelizovanu polineuropatiju

d nije bilo događaja 4. stepena * retko

** nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Generalno, bezbednosni profili kod pacijenata sa karcinomom dojke i sarkomom mekog tkiva su bili slični.

Opis izdvojenih neželjenihreakcija

Neutropenija

Prijavljena neutropenija je bila reverzibilna i nije bila kumulativna; prosečno vreme smanjenja broja neutrofila na najmanje vrednosti iznosila je 13 dana, a prosečno vreme do oporavka od teške neutropenije (<0,5 x 109/l) je iznosilo 8 dana.

Broj neutrofila manji od 0,5 x 109/L koji je trajao duže od 7 dana javio se kod 13% pacijenata sa karcinomom dojke koji su lečeni eribulinom u EMBRACE studiji.

Neutropenija je bila prijavljena kao neželjeni događaj tokom lečenja (engl. Treatment Emergent Adverse Event - TEAE) kod 151/404 (37,4% za sve stepene) pacijenta sa sarkomom u odnosu na 902/1559 (57,9% za sve stepene) kod pacijenata sa karcinomom dojke. Učestalost kombinovanih grupnih TEAE iznosila je 307/404 (76,0%), a poremećenih laboratorijskih nalaza neutrofila bila je 1314/1559 (84,3%). Prosečno vreme lečenja iznosilo je 12,0 nedelja kod pacijenata sa sarkomom i 15,9 nedelja kod pacijenata sa karcinomom dojke.

Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenijske sepse, sepse i septičnog šoka. Kod 1963 pacijenta sa karcinomom dojke ili sarkomom mekog tkiva koji su u kliničkim ispitivanjima primali preporučenu dozu eribulina, bio je jedan slučaj sa smrtnim ishodom zbog neutropenijske sepse (0,1%) i jedan slučaj zbog febrilne neutropenije (0,1%). Osim toga, smrtni ishod imala su 3 slučaja sepse (0,2%) ijedanslučaj septičnogšoka (0,1%).

Teška neutropenija se može kontrolisati primenom G-CSF ili sličnog leka po nalogu lekara u skladu sa važećim smernicama. Osamnaest posto pacijenata odnosno 13% pacijenata lečenih eribulinom primili su G-CSF u dve studije karcinoma dojke faze 3 (studije 305 i 301, redom). U studiji sarkoma faze 3 (studija 309) 26% pacijenata lečenih eribulinom je primilo G-CSF.

Kod < 1% pacijenata koji primaju eribulin, neutropenija je prouzrokovala prekid terapije.

Diseminovana intravaskularna koagulacija

8 od 19

Prijavljeni su slučajevi diseminovane intravaskularne koagulacije, obično povezani sa neutropenijom i/ili sepsom.

Periferna neuropatija

Kod 1559 pacijenata sa karcinomom dojke najčešće prijavljena neželjena reakcija koja je dovodila do prekida terapije eribulinom bila je periferna neuropatija (3,4%). Prosečno vreme do pojave periferne neuropatije 2. stepena bilo je 12,6 nedelja (nakon 4 ciklusa). Od 404 pacijenta sa sarkomom, 2 pacijenta su prekinula lečenje eribulinom zbog periferne neuropatije. Prosečno vreme do pojave periferne neuropatije 2. stepena iznosilo je 18,4 nedelja.

Kod 7,4 % pacijenata sa karcinomom dojke i 3,5% pacijenata sa sarkomom došlo je do razvoja periferne neuropatije 3. ili 4. stepena. U kliničkim ispitivanjima, pacijenti koji su prethodno imali neuropatiju imali su istu sklonost ka nastanku novih ili pogoršavanju postojećih simptoma neuropatije kao i pacijenti koji nisu imali neuropatiju u vreme uključivanja u studiju.

Kod pacijenata sa karcinomom dojke koji su prethodno patili od periferne neuropatije 1. ili 2. stepena, učestalost periferne neuropatije 3. stepena je iznosila 14 %.

Hepatotoksičnost

Povećane vrednosti enzima jetre nakon započinjanja terapije prijavljene su kod pacijenata sa normalnim/poremećenim vrednostima enzima jetre pre započinjanja terapije eribulinom. Kod većine pacijenata ove promene javljale su se ubrzo nakon započinjanja terapije, u prvom ili drugom ciklusu, pa iako se smatralo da je kod većine u pitanju fenomen prilagođavanja jetre terapiji eribulinom, a ne znak značajne toksičnosti za jetru, hepatotoksičnost je takođe bila prijavljena.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Od 1559 pacijenta koji su lečeni preporučenom dozom eribulina, 283 pacijenta (18,2 %) bilo je starosti ≥ 65 godina. U populaciji od 404 pacijenta sa sarkomom, 90 pacijenata (22,3%) lečenih eribulinom bilo je starosti ≥ 65 godina. Profil bezbednosti eribulina kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) bio je sličan onom kod pacijenata ≤ 65 godina starosti, osim u slučajevima astenije/zamora čiji se broj slučajeva povećavao sa godinama. Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa povećanim vrednostima AST ili ALT većim od trostrukih vrednosti gornje granice normalnih vrednosti, javila se povećana incidenca neutropenije 4. stepena i febrilne neutropenije. Iako nema dovoljno podataka smatra se da i pacijenti sa povećanim vrednostima bilirubina, većim 1,5 puta od vrednosti gornjih granica normalnih vrednosti, imaju veću incidencu pojave neutropenije 4. stepena i febrilne neutropenije (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Tri otvorene studije, studije 113, 213 i 223, sprovedene su kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim ili rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, ali isključujući tumore centralnog nervnog sistema (CNS) (videti odeljak 5.1).

Bezbednost monoterapije eribulinom je procenjena kod 43 pedijatrijska pacijenta koji su primali do 1,58 mg/m2 1. i 8. dana ciklusa koji traje 21 dan (studije 113 i 223). Bezbednost eribulina u kombinaciji sa irinotekanom takođe je procenjena kod 40 pedijatrijskih pacijenata koji su primali eribulin 1,23 mg/m2 1. i 8. dana i irinotekan 20 ili 40 mg/m2 od 1. do 5. dana ciklusa koji traje 21 dan, ili 100 ili 125 mg/m2 1. i 8. dana ciklusa koji traje21 dan (Studija 213).

U studiji 113 (faza 1), najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek bile su smanjenje broja belih krvnih zrnaca, smanjenje broja limfocita, anemija i smanjenje broja neutrofila.

9 od 19

U studiji 213 (faza 1/2), najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek bile su neutropenija (faza 1) i dijareja i smanjen broj neutrofila (faza 2).

U studiji 223 (faza 2), najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek bile su smanjenje broja neutrofila, anemija i smanjenje broja belih krvnih zrnaca.

Bezbednosni profil eribulina kao monoterapije ili u kombinaciji sa irinotekan-hidrohloridom u ovoj pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom oba ispitivana leka u odrasloj populaciji.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U jednom slučaju predoziranja, kod pacijenta koji je slučajno primio 7,6 mg eribulina (oko 4 puta veće od planirane doze) 3. dana se razvila reakcija preosetljivosti (3. stepena), a 7. dana neutropenija (3. stepena). Obe neželjene reakcije su sanirane suportivnom terapijom.

Ne postoji poznat antidot u slučaju predoziranja eribulinom. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti. Lečenje predoziranja treba sprovesti primenom suportivnih medicinskih mera kojima se leče klinički simptomi predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi, ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XX41

Eribulin-mesilat je inhibitor mikrotubularne dinamike koji pripada halihondrinskoj klasi antineoplastičnih lekova. To je strukturno pojednostavljen sintetički analog halihondrina B, prirodni proizvod dobijen iz morskog sunđera Halichondria okadai.

Eribulin inhibira fazu rasta mikrotubula i pritom ne utiče na fazu skraćivanja, već cepa tubulin u neproduktivne agregate. Eribulin ispoljava svoje dejstvo preko antimitotičkog mehanizma delovanja zasnovanog na tubulinu, dovodeći do blockade ćelijskog ciklusa u G2/M fazi, prekidom mitotičkog deobnog vretena i konačno do apoptotične smrti ćelijenakon produžene i ireverzibilne blokade mitoze.

Kliničko iskustvo

Kancer dojke

10 od 19

Efikasnost leka Halaven kod kancera dojke primarno je dokazana u fazi 3 dve komparativne, randomizovane studije.

U fazi 3 pivotalne EMBRACE studije (Studija 305), 762 pacijenta je imalo lokalni rekurentni ili metastatski kancer dojke, a prethodno su primili najmanje dva, a najviše pet hemioterapijskih režima, koji su uključivali neki antraciklin i taksan (osim ukoliko nisu bili kontraindikovani). Postojao je uslov da je kod pacijenata bolest napredovala u roku od 6 meseci nakon poslednjeg hemioterapijskog režima. Status HER2 kod tih pacijenata bio je sledeći: 16,1% pozitivni, 74,2% negativni i 9,7% nepoznati, dok je 18,9% pacijenata bilo trostruko negativno. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 grupu koja je primala lekHalaven ili grupu koja je primala terapiju po izboru lekara (TPC) i u kojoj je 97% pacijenata primalo hemioterapiju (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taksan, 9% antraciklin, 10% ostali hemioterapijski lekovi), ili 3% pacijenata na hormonskoj terapiji.

Studija je ispunila svoj primarni cilj sa rezultatom ukupnog preživljavanja koji je bio značajno bolji u eribulin grupi u odnosu na TPC grupu u 55% slučajeva. Ovaj rezultat potvrđen je rezultatima ažurirane analize ukupnog preživljavanja kod 77% slučajeva.

Studija 305 – ažurirani podaci ukupnog preživljavanja (ITT populacija)

1.0 HALAVEN 0.9

0.8

Parametar efikasnosti

Ukupno preživljavanje

Broj događaja

HALAVEN (n=508)

386

TPC (n=254)

203

0.7 Terapija po 0.6 izboru lekara (TPC)

0.5

Medijana (meseci)

Koeficijent rizika (95%CI)a

P vrednost (log-rank)

13.2 10.5

0.805 (0.677, 0.958)

0.014b

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

aCox-ov model proporcionalnog rizika bPodeljeno po geografskim regijama, statusu HER2/neu

VREME (meseci)

BROJ PACIJENATA SA RIZIKOM

HALAVEN 508 406 274 142 54 11 0

TPC 254 178 106 61 26 5 0

U nezavisnom ispitivanju, medijana progresije slobodnog preživljavanja (PFS) bila je 3,7 meseci za eribulin u poređenju sa 2,2 meseca kod TPC grupe pacijenata (HR 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0.137). Kod pacijenata kod kojih se mogao proceniti odgovor na terapiju, objektivna stopa odgovora na osnovu RECIST kriterijuma je iznosila 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) u grupi koja je primala eribulin u poređenju sa 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) u grupi lečenoj terapijom po izboru lekara.

Primećen je pozitivan uticaj na ukupno preživljavanje i kod pacijenata koji su reagovali na terapiju taksanima kao i kod onih koji nisu. U ažuriranoj analizi ukupnog preživljavanja, koeficijent rizika eribulina u odnosu na TPC je iznosio 0,90 (95% CI 0,71, 1,14) u korist eribulina kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju taksanima, a 0,73 (95% CI 0,56, 0,96) kod pacijenata čija bolest nije bila refraktorna na taksan.

11 od 19

Primećen je pozitivan uticaj na ukupno preživljavanje i kod pacijenata koji ranije nisu primali kapecitabin, kao i kod onih koji jesu. Ažurirana analiza ukupnog preživljavanja je pokazala bolje preživljavanje u eribulin grupi u poređenju sa TPC i kod pacijenata koji su ranije primali kapecitabin uz vrednost koeficijenta rizika od 0,787 (95% CI 0,645, 0,961), i kod onih koji nisu ranije primali kapecitabin uz odgovarajuću vrednost koeficijenta rizika od 0,865 (95% CI 0,606, 1,233).

Drugo ispitivanje faze 3 kod prethodno lečenih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, ispitivanje 301, bilo je randomizovano ispitivanje otvorenog tipa u kojem se kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim kancerom dojke (n=1102) ispitivala efikasnost monoterapije lekom HALAVEN u poređenju sa monoterapijom kapecitabinom, u odnosu na ukupno preživljavanje i preživljavanje bez progresije bolesti kao koprimarnim ishodom. Pacijenti su prethodno primili do tri hemioterapijska režima, uključujući i antraciklin i taksan, a najviše dva za uznapredovalu bolest, s tim da je 0,1 ili 2 prethodne hemioterapije primilo 20,0%, odnosno 52,0% ili 27,2% pacijenata. Status HER2 bio je kod 15,3% pacijenata pozitivan, u 68,5% negativan i 16,2% nepoznat, dok je kod 25,8% pacijenata bio trostruko negativan.

Studija 301 – ukupno preživljavanje u populaciji predviđenoj za lečenje (ITT)

1.0

0.9 HALAVEN Parametar efikasnosti OS u ITT Populaciji

0.8

0.7 Kapecitabin

0.6

Broj događaja

Medijana (meseci)

HALAVEN (n=554)

446

15.9

Kapecitabin (n=548)

459

14.5

0.5 Koeficijent rizika (95%CI)a 0.879 (0.770, 1.003)

0.4 P vrednost (log-rank)

0.3

0.2

0.1

0.0

0.056b

aCox-ov model proporcionalnog rizika bPodeljeno po geografskim regijama, statusu HER2/neu

VREME (meseci)

BROJ PACIJENATA POD RIZIKOM

HALAVEN

Kapecitabin

554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26

548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23

22 15 13 9 7 2 2 0

17 13 12 10 2 2 1 0

Preživljavanje bez progresije bolesti na temelju nezavisne procene bilo je slično između eribulina i kapecitabina sa medijanama od 4,1 mesec, odnosno 4,2 meseca (HR 1,08; [95% CI: 0,932,1,250]), redom. Objektivna stopa odgovora prema nezavisnoj proceni bila je takođe slična između eribulina i kapecitabina; 11, 0% (95% CI: 8, 5, 13, 9) u grupi koja primala eribulin i 11, 5% (95% CI: 8 , 9, 14, 5) u grupi koja je primala kapecitabin.

Ukupno preživljavanje kod pacijenata sa HER2-negativnim i HER2-pozitivnim statusom u grupi koja je primala eribulin i kontrolnoj grupi u studiji 305 i studiji 301 prikazana jeu tabeli ispod:

12 od 19

Parametar efikasnosti

Studija 305 - ažurirana analiza ukupnog preživljavanja ITT populacije

HER2 -negativan HER2 -pozitivan

Broj događaja Medijana u

mesecima

HALAVEN (n = 373) 285 13,4

TPC (n = 192)

151 10,5

HALAVEN (n = 83) 66 11,8

TPC (n = 40)

37 8,9

Koeficijent rizika (95% CI)

p-vrednost (log-rank)

0,849 (0,695;1,036)

0,106

0,594 (0,389;0,907)

0,015

Parametar Studija 301 - ukupno preživljavanje ITT populacije efikasnosti HER2 -Negativan HER2 -Pozitivan

Broj događaja Medijana u

mesecima

HALAVEN (n = 375) 296 15,9

Kapecitabin (n = 380) 316 13,5

HALAVEN (n = 86) 73 14,3

Kapecitabin (n = 83)

73 17,1

Koeficijent rizika (95% CI)

p-vrednost (log-rank)

0,838 (0,715;0,983)

0,030

0,965 (0,688;1,355)

0,837

Napomena: Istovremena anti-HER2 terapija nije bila uključena u Studije 305 i 301.

Liposarkom

Efikasnost eribulina u terapiji liposarkoma dokazana je pivotalnomstudijom faze 3 (Studija 309). Pacijenti u ovom ispitivanju (n= 452) su imali jedan od dva podtipa lokalno rekurentnog, neoperabilnog i/ili metastatskog sarkoma mekog tkiva – leiomiosarkom ili liposarkom. Pacijenti su prethodno primili najmanje dva hemioterapijska režima, od kojih je jedan morao sadržavati antraciklin (ukoliko nijekontraindikovan).

Pacijenti su morali imati progresiju bolesti tokom 6 meseci od poslednjeg hemioterapijskog režima. Bili su randomizirani 1:1 u grupu koja je primala eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa ili grupu koja je primala dakarbazin u dozi od 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ili 1200 mg/m2 (dozu je određivao istraživač prije randomizacije), svakih 21 dan.

U Studiji309, kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala eribulin primećeno je statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa kontrolnom grupom. Ovo se odrazilo poboljšanjem medijane ukupnog preživljavanja za 2 meseca (13,5 meseci kod pacijenata lečenih eribulinom prema 11,5 meseci kod pacijenata lečenih dakarbazinom). Nije bilo značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom stepenu odgovora između ove dveterapijske grupeu celokupnoj populaciji.

Efekti lečenja eribulinom bili su ograničeni na pacijente sa liposarkomom (45% dediferenciranih, 37% miksoidnih/okruglih ćelija i 18% pleomorfnih u Studiji309) zasnovano na prethodno planiranoj analizi podgrupa u pogledu ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti. Nije bilo razlike u efikasnosti između eribulina i dakarbazina kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim leiomiosarkomom.

13 od 19

Studija 309 Podgrupa sa liposarkomom

Studija 309 Podgrupa sa leiomiosarkomom

Studija 309 Populacija predviđena za lečenje (ITT)

HALAVEN (n= 71)

Ukupno preživljavanje

Dakarbaz in

(n= 72)

HALAVEN (n= 157)

Dakarbazin (n= 152)

HALAVEN (n= 228)

Dakarbaz in

(n= 224)

Broj događaja

Medijana u mesecima

52 63 124

15,6 8,4 12,7

118 176 181

13,0 13,5 11,5

Koeficijent rizika (95% CI)

Nominalna p-vrednost

0,511 (0,346; 0,753)

0,0006

0,927 (0,714; 1,203)

0,5730

0,768 (0,618; 0,954)

0,0169

Preživljavanje bez progresije bolesti

Broj događaja

Medijana u mesecima Koeficijent

57 59 140

2,9 1,7 2,2

129 197 188

2,6 2,6 2,6

rizika (95% CI Nominalna p-vrednost

0,521 (0,346; 0,784)

0,0015

1,072 (0,835; 1,375)

0,5848

0,877 (0,710; 1,085)

0,2287

Studija309 – Ukupno preživljavanje u podgrupipacijenatasa liposarkomom

HALAVEN

Dakarbazin

Vreme (meseci)

BROJ PACIJENATA SARIZIKOM:

HALAVEN 71 63

Dakarbazin 72 59

51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0

42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0

14 od 19

Studija309 – Preživljavanje bez progresije bolesti u podgrupipacijenatasaliposarkomom

HALAVEN

Dakarbazin

Vreme (meseci)

BROJ PACIJENATA SARIZIKOM:

HALAVEN 71

Dakarbazin 72

28 17 12 9 3 1 0

15 5 2 1 0 0 0

Pedijatrijska populacija

Karcinom dojke

Evropska agencija za lekove odbacila je obavezu podnošenja rezultata studija sa eribulinom kod svih podgrupa pedijatrijske populacije za indikaciju kancera dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj populaciji).

Sarkom mekog tkiva

Efikasnost eribulina je procenjena, ali nije utvrđena u tri otvorene studije:

Studija 113 je bila otvorena, multicentrična studija faze 1 za određivanje doze koja je procenjivala eribulin kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim ili rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, ali isključujući tumore centralnog nervnog sistema (CNS). Ukupno 22 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 3 do 17 godina) su uključena u ispitivanjei lečena. Pacijenti su primali eribulin intravenski1. i 8. dana ciklusa koji traje21 dan u tridoze(0,97, 1,23 i 1,58 mg/m2). Utvrđeno je da maksimalna tolerantna doza (engl. maximum tolerated dose, MTD)/preporučena doza faze 2 (engl. Recommended Phase 2 dose, RP2D) eribulina iznosi 1,23 mg/m2 1. i 8. dana ciklusa koji traje21 dan.

Studija 223 je bila otvorena, multicentrična studija faze 2 koja je procenjivala bezbednost i preliminarnu aktivnost eribulina kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim ili rekurentnim rabdomiosarkomom (RMS), sarkomom mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom (engl. non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRTSS) ili Ewing-ovim sarkomom (engl. Ewing sarcoma, EWS). Dvadeset i jedan pedijatrijski pacijent (uzrast: 2 do 17 godina) je uključen i lečen eribulinom u dozi od 1,23 mg/m2 intravenski 1. i 8. ciklusa koji traje 21 dan (RP2D iz Studije 113). Nijedan pacijent nije postigao potvrđeni delimični odgovor (engl. partial response, PR) ili potpuni odgovor (engl. complete response CR).

Studija 213 je bila otvorena, multicentrična studija faze 1/2 koja je procenjivala bezbednost i efikasnost eribulina u kombinaciji sa irinotecan-hidrohloridom kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsom/refraktornim

15 od 19

solidnim tumorima i limfomima, ali isključujući tumore CNS-a (faza 1), i efikasnost kombinovane terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsom/refraktornim RMS, NRSTS i EWS (faza 2). Ukupno 40 pedijatrijskih pacijenata je uključeno i lečeno u ovoj studiji. U fazi 1, uključeno je i lečeno 13 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta: 4 do 17 godina); kao RP2D, propisana je doza eribulina od 1,23 mg/m2 1. i 8. dana zajedno sa irinotecan-hidrohloridom od 40 mg/m2 od 1. do 5. dana ciklusa koji traje 21 dan. U fazi 2, 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta: 4 do 17 godina) je bilo uključeno i lečeno dozom RP2D. Tri pacijenta su imala potvrđen PR (po jedan pacijent u svakoj od RMS, NRSTS i EWS histoloških kohorta). Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rateORR) bila je 11,1%.

Nisu primećeni novi bezbednosni signali u tri pedijatrijske studije (videti odeljak 4.8); međutim, zbog male populacije pacijenata ne mogu se doneti čvrsti zaključci.

Distribucija

Farmakokinetika eribulina se odlikuje brzom fazom distribucije, koja je praćena produženom fazom eliminacije, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 40 sati. Eribulin ima veliki volumen distribucije (opseg u proseku 43 do 114 L/m2).

Eribulin se slabo vezuje za proteine plazme. Vezivanje za proteine plazme eribulina (100-1000 nanograma/mL) kod ljudi je variralo u rasponu od 49% do 65%.

Biotransformacija

Nakon primene 14C označenog eribulina u plazmi je u najvećoj meri detektovan nepromenjeni eribulin. Koncentracija metabolita je iznosila <0,6% osnovne supstance, što potvrđuje činjenicu da eribulin nema aktivne metabolite pri primeni kod ljudi.

Eliminacija

Eribulin ima mali klirens (opseg u proseku 1,16 do 2,42 L/h/m2). Pri nedeljnoj primeni nije primećena značajna akumulacija eribulina. Farmakokinetička svojstva ne zavise od doze i vremena u opsegu doza eribulina od 0,22 do 3,53 mg/m2.

Eribulin se primarno eliminiše bilijarnom ekskrecijom. Nije poznato koji transportni protein je uključen u izlučivanje eribulina. Prekliničke in vitro studije ukazuju na to da se eribulin transportuje uz pomoć P-glikoproteina (Pgp). Međutim, pokazalo se da u kliničkim značajnim koncentracijama eribulin ne inhibira Pgp in vitro. Dodatno, in vivo, istovremena primena ketokonazola, inhibitora Pgp, nije imala uticaj na izloženost eribulinu (vrednosti PIK i Cmax). Studije in vitro takođe su pokazale da eribulin nije supstrat za OCT1.

Nakon primene 14C označenog eribulina kod pacijenata, oko 82% doze se eliminiše putem fecesa i 9% putem urina što ukazuje da renalni klirens ne predstavlja značajni put eliminacije eribulina.

Najveći deo radioaktivno označenog eribulina u fecesu i urinu bio je u obliku nepromenjenog eribulina.

Oštećenje funkcijejetre

Jedna studija je procenjivala farmakokinetiku eribulina kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh A; n=7) i umerenim (Child-Pugh B; n=4) oštećenjem funkcije jetre usled metastaze na jetri. U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (n=6), izloženost eribulinu se povećala 1,8 puta kod pacijenata sa blagim i 3 puta kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Primena doze leka Halaven od 0,97 mg/m2 kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i doze od 0,62 mg/m2 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre je dovela do nešto veće izloženosti eribulinu u odnosu na primenu doze od 1,23

16 od 19

mg/m2 kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Primena leka Halaven nije proučavana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Ne postoje studije sa pacijentima koji imaju oštećenu funkciju jetre usled ciroze. U odeljku 4.2 su navedene preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.

Oštećenje funkcijebubrega

Kod nekih pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je zapažena povećana izloženost eribulina, uz veliku varijabilnost između ispitanika. Farmkokinetika eribulina je evaluirana u kliničkim ispitivanjima Faze 1 kod pacijanata sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina je bio ≥ 80 mL/min: n=6), umereno (30-50 mL/min; n=7) ili teško(15<30mL/min; n=6) oštećenjefunkcijebubrega. Klirens kreatinina je bio procenjen pomoću Cockroft-Gaultove formule. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega zapaženo je 1,5 puta veće povećanje vrednosti PIK (0-inf)(90%CI:0,9-2,5) normalizovan za dozu (videti odeljak4.2 za preporuke o lečenju).

Pedijatrijska populacija

Koncentracije eribulina u plazmi su prikupljene kod 83 pedijatrijska pacijenta (uzrasta: 2 do 17 godina), sa refraktornim/relapsiranim i rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, koji su primali eribulin u studijama 113, 213 i 223. Farmakokinetika eribulina kod pedijatrijskih pacijenata je bila uporediva sa farmakokinetikom eribulina kod odraslih pacijenata sa STS (engl. Soft tissue sarcomas) i pacijenata sa drugim tipovima tumora. Izloženost eribulinu kod pedijatrijskih pacijenata bila je slična izloženosti kod odraslih pacijenata. Istovremena primena irinotekana nije imala uticaj na farmakokinetiku eribulina kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim/relapsiranim i rekurentnim solidnim tumorima.

Eribulin nije pokazao mutagena svojstva u studiji in vitro u testu bakterijske reverzibilne mutacije (Ames-ov test). Eribulin je imao pozitivan nalaz u testu mutageneze limfoma kod miševa i pokazao je klastogena svojstva u mikronukleusnom testu u studiji in vivo sprovedenoj na pacovima.

Nisu sprovedenestudije kancerogenosti eribulina.

Reproduktivne studije nisu sprovođene sa eribulinom, ali na osnovu prekliničkih nalaza u studijama ponovljene doze u kojima je primećena testikularna toksičnost na pacovima (smanjen broj ćelija seminifernog epitela praćena hipospermijom/azospermijom) i pasa, zaključeno je da plodnost kod muškaraca može biti ugrožena usled primene eribulina. Rezultati jedne studije koja je proučavala embriofetalni razvoj na pacovima su potvrdili toksično dejstvo i teratogeni potencijal erbulin-mesilata. Kod skotnih ženki pacova je primenjivan eribulin-mesilat u dozama koje odgovaraju 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg eribulina 8., 10. i 12. dana gestacije. Pri primeni doza ≥ 0,088 mg/kg primećeno je dozno zavisno povećanje broja resorpcija i smanjena telesna masa fetusa, a povećana incidenca malformacija (nepostojanje donje vilice, jezika, želuca i slezine) je primećena pri dozi od 0,133 mg/kg.

Etanol, bezvodni Voda za injekcije

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti) Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrednosti).

S obzirom na to da studije kompatibilnosti leka eribulin nisu sprovođene, ovaj proizvod se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

17 od 19

Rok upotrebe:5 godina.

Rok upotrebe nerazblaženog leka nakon otvaranja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja postaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima.

Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost leka Halaven kao nerazblaženog rastvora u špricu do 4 sata na temperaturi od 15 °C do 25 ºC u osvetljenoj prostoriji ili do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost leka Halaven kao razblaženog rastvora (0,018 mg/mL do 0,18 mg/mL u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida (9 mg/mL)) do 72 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslovečuvanja nakon razblaživanja ili prvog otvaranja leka, videti odeljak6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica hidrolitičke otpornosti (tip I) zapremine 5 mL, sa zatvaračem od butil gume, obloženim teflonom i flip-off aluminijumskim poklopcem, koja sadrži2 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica koja sadrži 2 mL rastvora i Uputstvo za lek.

Lek Halaven je citotoksičan lek za lečenje kancera, kao i kod drugih toksičnih supstanci, neophodan je oprez pri rukovanju ovim lekom. Preporučuje se korišćenje rukavica, zaštitnih naočara i zaštitne odeće. Ukoliko koža dođe u kontakt sa rastvorom, treba je odmah detaljno isprati vodom i sapunom. Ukoliko dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba detaljno isprati vodom. Lek Halaven treba da pripremaju i primenjuju samo osobe obučene za rad sa citotoksičnim lekovima. Ne savetuje se da trudnice rukuju lekom Halaven.

Primenom aseptične tehnike lek Halaven se može razblažiti do zapremine od 100 mL uz pomoć natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju. Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima i ne treba se razblaživati u infuzionom rastvoru 5% glukoze.

U slučaju da se pri primeni leka koristi šiljak (spike), potrebno je da pogledate uputstva koja su data od proizvođača uređaja koji se koristi za primenu. Staklene bočice u kojima je lek HALAVEN, imaju čep od 13 mm. Odabrani uređaj treba da bude kompatibilan sa malim čepovima za bočice.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Halaven sadrži aktivnu supstancu eribulin. On je antitumorski lek koji deluje tako što zaustavlja rast malignih ćelija i njihovo širenje.

Primenjuje se kod odraslih za lečenje lokalno uznapredovalih ili metastatskih kancera dojke (kancer dojke

koji se proširio izvan prvobitno-primarno nastalog tumora) u slučajevima kada je prethodno primenjena

najmanje jedna drugačija terapija, ali je prestala da deluje.

Osim toga, koristi se kod odraslih za lečenje uznapredovalog ili metastatskog liposarkoma (vrsta kancera koji

nastaje iz masnog tkiva), kada je prethodno primenjena terapija ali se pokazala neuspešnom.

LekHalavenne smete primati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na eribulin-mesilat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

- tokom dojenja.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Halaven: - ukoliko imate problema sa jetrom,

- ukoliko imate povišenu telesnu temperaturu ili infekciju,

- ukoliko osetite trnjenje, mravinjanjeili bockanje, osetljivost na dodir ili slabost u mišićima - ukoliko imate srčane tegobe.

Ukoliko imate bilo koji od navedenih problema, obratite se lekaru. Možda će biti potrebno da lekar prekine lečenje ili smanji dozu leka.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci uzrasta od 0 do 18 godina, jer ne deluje kod pacijenata ove starosne dobi.

Drugilekovi i lek Halaven

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo kojedruge lekove

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Halaven može da izazove ozbiljne defekte kod novorođenčadi i ne treba ga primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko nije utvrđena jasna potreba za terapijom nakonpažljive procene rizika za majku i bebu.

Takođe, lek Halaven može da izazove trajne probleme sa plodnošću kod muškaraca koji ga primenjuju, pa se savetuje da se pre započinjanja terapije obrate lekaru za savet. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije tokom terapije lekom Halaven i 7 meseci nakon završetka terapije.

Lek Halaven se ne sme primenjivati tokom dojenja zbog mogućih štetnih uticaja na odojče.

2 od 6

Muškarci čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju da dođe do začeća deteta dok su na terapji lekom Halaven. Muškarci moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije lekom Halaven i 4 meseca nakon završetka terapije.

Pre primene bilo kog leka, posavetujte se sa lekarom, farmaceutomili medicinskom sestrom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Halaven može da izazove neželjene reakcije kao što su umor (veoma često) i vrtoglavicu (često). Ukoliko osetite umor ili vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Halavensadrži male količine etanola (alkohola).

Ovaj lek sadrži male količine etanola (alkohola), manje od 100 mg po bočici.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Lek Halaven primenjuje kvalifikovani zdravstveni radnik u vidu injekcije u venu, u trajanju od 2 do 5

minuta. Doza se određuje na osnovu površine tela (izražene u kvadratnim metrima, tj. m2) koja se izračunava

na osnovu telesne mase i visinepacijenta Uobičajena doza leka Halaven iznosi 1,23 mg/m2, ali je lekar može prilagoditi na osnovu rezultata laboratorijskih testova krvi ili drugih faktora. Kako bi se obezbedila primena celokupne doze leka Halaven, preporučuje se ispiranje intravenske linije fiziološkim rastvorom nakon primene leka Halaven.

Koliko često se primenjuje lek Halaven?

Lek Halaven se obično primenjuje 1. i 8. dana svakog ciklusa lečenja koji traje 21 dan. Lekar će odlučiti koliko ciklusa terapije pacijent treba da primi. U zavisnosti od rezultata laboratorijskih testova krvi, lekar može da odloži primenu leka dok se rezultati ovih testova ne vrate na normalne vrednosti. Lekar može da odluči i da smanji dozu leka.

Ako ste primiliviše leka Halavennego što treba

Lek Halaven ćete primiti pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije verovatno da ćete primiti preveliku dozu. Ipak, ukoliko imate bilo kakva pitanja, obratite se Vašem lekaru.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primenjuju ovaj lek.

Ako osetite bilo koji od sledećih povremenih, ali ozbiljnih simptoma, prekinite primenu leka Halaven i odmahpotražitepomoć lekara:

- groznica uz ubrzansrčanirad, ubrzanoiplitkodisanje, hladna, bleda, vlažna koža ili koža sa mrljama promenjeneboje i/ilistanje konfuzije. Ovo mogu biti znaci sepse – teške i ozbiljne reakcije na infekciju. Sepsa semože javiti kaopovremeno neželjeno dejstvo(mogu se javiti kod najviše1 na 100 pacijenata koji primaju lek), može biti životno ugrožavajuća i možeimati smrtni ishod,

- bilo kakvo otežano disanje ili otok lica, usta, jezika ili grla. To mogu biti znaci povremene alergijske reakcije (mogu se javiti kod najviše1 na 100 pacijenata koji primaju lek),

- ozbiljan osip po koži sa pojavom plikova na koži, u ustima, očima i genitalnim organima. Ovo mogu biti znaci Stevens-Johnson-ovog sindroma/toksične epidermalne nekrolize. Učestalost ovih stanja nije poznata, ali mogu biti životno ugrožavajuća.

3 od 6

Ostaleneželjenereakcije:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da sejave kod više od1 na 10 pacijenata kojiprimaju lek): smanjenjebroja belih krvnihćelija ilicrvenihkrvnihćelija

umor ili slabost

mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv osećaj trnjenja, mravinjanja ili bockanja

groznica-povišena telesna temperatura smanjen apetit, gubitak telesne mase otežano disanje, kašalj

bol u zglobovima, mišićima i leđima glavobolja

gubitak kose

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

smanjenje broja trombocita (koji može da dovede do pojave modrica iproduženog zaustavljanja krvarenja)

infekcije praćene povišenomtelesnomtemperaturom, zapaljenjempluća, drhtavicom ubrzan srčani ritam, naleti crvenila

vertigo, vrtoglavica

pojačano izlučivanje suza, konjunktivitis (crvenilo i osetljivost površine oka), krvarenje iz nosa

dehidratacija, suva usta, herpes na usni, gljivice u ustima, problemi sa varenjem, gorušica, bol u stomaku ili znojenje

otok mekih tkiva, bolovi (posebnou grudima, leđima i kostima), spazam ili slabost mišića infekcije u ustima, respiratornom ili urinarnom traktu, bolprimokrenje

osetljivost grla, bol ili curenje iz nosa, simptomi slični gripu, bol u grlu (gušobolja)

izmenjenirezultatilaboratorijskih testova funkcije jetre, izmenjene vrednosti šećera, bilirubina, fosfata, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma u krvi

nesanica, depresija, poremećaj čula ukusa otežano disanje, kašalj, bol u grlu

osip, svrab, problemi sa noktima, suvoća ili crvenilo kože prekomerno znojenje (uključujući i noćno znojenje)

zujanje u ušima

krvni ugrušci u plućima herpes zoster

otok kože i utrnulost šaka i stopala

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek): krvni ugrušci

poremećeni rezultati laboratorijskih testova funkcije jetre (hepatotoksičnost) oštećena funkcija bubrega, pojava krvi i proteina u urinu

opsežno zapaljenje pluća koje može dovesti do stvaranja ožiljaka zapaljenje pankreasa (pankreatitis)

ranice (ulkusi) u ustima

zapaljenje gušterače (pankreatitis) tromboza dubokih vena

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

Težak poremećaj zgrušavanja krvi koji dovodi do opsežnog stvaranja krvnih ugrušaka i unutrašnjeg

krvarenja

Alergijske reakcije

4 od 6

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece!

Nesmete koristiti lek Halaven posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do”). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nerazblaženog leka nakon otvaranja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja postaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima.

Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost leka Halaven kao nerazblaženog rastvora u špricu do 4 sata na temperaturi od 15 °C do 25 ºC u osvetljenoj prostoriji ili do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost leka Halaven kao razblaženog rastvora (0,018 mg/mL do 0,18 mg/mL u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida (9 mg/mL)) do 72 sata na temperaturi od 2 °C do 8 ºC.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekHalaven

- Aktivna supstanca je eribulin.

Jedna bočica od 2 mL sadrži 0,88 mg eribulina (u obliku mesilata).

- Pomoćne supstance: etanolbezvodni, voda za injekcije, hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid,

Kako izgledalekHalavenisadržaj pakovanja

Lek Halaven je bistar, bezbojan, rastvor za injekcije, bez mehaničkih onečišćenja, koji se nalazi u staklenim bočicama koje sadrže 2 mL rastvora.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica hidrolitičke otpornosti tip I, zapremine 5 mL, sa zatvaračem od butil gume, obloženim teflonom i flip-off aluminijumskim poklopcem, koja sadrži2 mL rastvora.

5 od 6

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena,bočica koja sadrži 2 mL rastvora i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole

EWOPHARMA D.O.O. BEOGRAD Borisavljevićeva 78, Beograd

Proizvođač

EISAI MANUFACTURING LIMITED Mosquito Way, European Knowledge Centre, Hatfield, Velika Britanija

i

EISAI GMBH

Edmund-Rumpler-Strasse 3, Frankfurt am Main, Nemačka

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Septembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole:

Broj i datum dozvole za lek Halaven, 0,44 mg/mL rastvor za injekciju, (1 x 2 mL): 000456551 2023 od 03.09.2024.

6 od 6