Glimatin® 100mg film tableta

Lek Glimatinje indikovan u terapiji:

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML, engl. chronic myeloid leukaemia) za koju se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije.

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nakon neuspeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi.

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL, engl. acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom.

odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija.

odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD, engl. myelodisplastic/myeloproliferative diseases) povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR, engl. platelet derived growth factor receptor).

odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL, engl. chronic eosinophilic leukaemia) sa rearanžmanom FIP1L1-PDGFRα.

1 od 33

Efekat leka Glimatin na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.

Lek Glimatinje takođe indikovan u:

terapiji odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim neresektabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST, engl. gastrointestinal stromal tumors).

adjuvantnoj terapiji odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak rizik od rekurencije ne treba da primaju adjuvantnu terapiju.

terapiji odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP, engl. dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija.

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost leka Glimatin se zasniva na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora kod Ph-+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi odgovora kod HES/CEL i na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i preživljavanju bez ponovne pojave bolesti kod adjuvantnog GIST. Iskustvo u primeni leka Glimatin kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa rearanžiranjem gena za PDGFR je veoma ograničeno (videti odeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima, na odgovarajući način.

Za doze koje su drugačije od 400 mg i 800 mg (videti preporuku za doziranje navedene u nastavku teksta), dostupna je tableta od 100 mg.

Za doze od 400 mg i više (videti preporuku za doziranje navedene u nastavku teksta), postoji tableta od 400 mg koja se ne može prepoloviti.

Propisana doza bi trebalo da bude data oralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400 mg ili 600 mg treba primenjivati jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba podeliti u dve pojedinačne doze od po 400 mg, ujutro i uveče.

Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta bi trebalo staviti u napitak odgovarajuće zapremine (približno 50 mL za tabletu od 100 mg i 200 mL za tabletu od 400 mg) i promešati kašikom. Rastvor bi trebalo odmah popiti nakon kompletnog rastvaranja tableta.

Doziranje za CML kod odraslih pacijenata

Preporučena doza leka Glimatiniznosi 400 mg/dan za odrasle pacijente u hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML se definiše kada su zadovoljeni svi navedeni kriterijumi: blastociti < 15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perifernoj krvi < 20%, trombociti >100 x 109/L.

Za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi bolesti, preporučena doza leka Glimatin je 600 mg/dan. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% ali < 30% u krvi ili koštanoj srži, blastociti plus promijelociti ≥ 30% u krvi ili koštanoj srži (pod uslovom da blastocita ima < 30%), bazofili u perifernoj krvi ≥ 20%, trombociti< 100 x 109/L bez obzira na terapiju.

Za pacijente u blastnoj krizi preporučena doza leka Glimatin iznosi 600 mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili koštanoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.

Trajanje terapije: U kliničkim studijama, terapija imatinibomse nastavljala doprogresije bolesti. Nije ispitan efekat prekidanja terapije posle postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.

2 od 33

Povećanje doze sa 400 mg na 600 mg ili na 800 mg kod pacijenata čija je bolest u hroničnoj fazi, ili sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan (primenjeno dva puta dnevno po 400 mg) može se razmotriti kod pacijenata u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi u odsustvu teških neželjenih reakcija na lek i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca terapije; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na potencijal za povećanu učestalost neželjenih reakcija pri primeni većihdoza.

Doziranje za CML kod dece

Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za decu sa hroničnom fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg). Lek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza može podeliti u dva davanja – jedno ujutro, a drugo uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke5.1 i 5.2). Ne postoje iskustva sa primenom leka kod dece mlađe od 2 godine.

Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (a da se ne prekorači ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod dece kod koje nema teških neželjenih reakcija na lek, i teške, sa leukemijom nepovezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca terapije; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na potencijal za povećanu učestalost neželjenih reakcija pri većimdozama.

Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata

Preporučena doza leka Glimatin kod odraslih pacijenata sa Ph+ALL iznosi 600 mg/dan. Hematološki eksperti u lečenju ove bolesti treba da vrše nadzor nad terapijom kroz sve faze lečenja.

Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je lek Glimatin efikasan i bezbedan kada se primenjuje u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, fazi konsolidacije i fazi održavanja hemioterapije (videti odeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije lekom Glimatin može da varira u zavisnosti od odabranog programa lečenja, ali uglavnom, duža izloženost leku Glimatindala je bolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL, monoterapija lekom Glimatinprimenjenim u dozi od 600 mg/dan je bezbedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL kod dece

Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2). Kod dece sa Ph+ ALL, preporučuje se primena dnevne doze od 340 mg/m2 (pri tome se ne sme preći ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Preporučena doza leka Glimatinje 400 mg/dan za odrasle pacijente sa MDS/MPD.

Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju, terapija imatinibom je nastavljena sve do progresije bolesti (videti odeljak 5.1). U vreme analize, medijana dužine terapije iznosila je 47 meseci (24 dana - 60 meseci).

Doziranje za HES/CEL

Preporučena doza leka Glimatinje 100 mg/dan za odrasle pacijente sa HES/CEL.

3 od 33

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih dejstava, ako procene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju.

Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.

Doziranje za GIST

Preporučena doza leka Glimatin iznosi 400 mg/dan kod pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om.

Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri manjimdozama (videti odeljak 5.1).

Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om, terapija imatinibom je nastavljena do progresije bolesti. U vreme analize, medijana dužine terapije bila je 7 meseci (7 dana do 13 meseci). Efekat prekidanja terapije nakon postizanja terapijskog odgovara nije ispitivan.

Preporučena doza leka Glimatin je 400 mg/dan kod adjuvantne terapije odraslih pacijenata nakon resekcije GIST-a. Optimalno trajanje terapije još uvek nije tačno utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja podržava ovu indikaciju je bila 36 meseci (videti odeljak 5.1).

Doziranje za DFSP

Preporučena doza leka Glimatin je 800 mg/dan kod odraslih pacijenata sa DFSP.

Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se razvije teška nehematološka reakcija kod primene leka Glimatin, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razreši. Nakon toga, terapija se može nastaviti, ukoliko je potrebno, u zavisnosti od početne težine neželjenog događaja.

Ukoliko dođe do povećanja nivoa bilirubina > 3 puta iznad utvrđene gornje granice normale (IULN, engl. institutional upper limit normal) ili vrednosti transaminaza jetre >5 x IULN, treba prekinuti primenu leka Glimatin dok se nivoi bilirubina ne vrate na vrednost < 1,5 x IULN, a vrednosti transaminaza na < 2,5 x IULN. Terapija lekom Glimatin se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom leka. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod dece sa 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjene reakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije kako je naznačeno u tabeli koja sledi.

Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:

4 od 33

5 od 33

a javlja se nakon bar jednog meseca terapije.

Posebne populacije:

Pedijatrijska primena: Nema iskustava sa primenom leka Glimatin kod dece sa CML-om mlađe od 2 godine i kod dece sa Ph+ ALL mlađe od 1 godine (videti odeljak 5.1). Postoji veoma ograničeno iskustvo kod dece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL.

Bezbednost i efikasnost imatiniba kod dece mlađe od 18 godina sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nisu ustanovljeni u kliničkim ispitivanjima. Postojeći publikovani podaci prikazani su u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati nikakve preporuke u pogledu doziranja.

Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lek ne podnosi (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

ULN (engl. upper limit of normal for the institution) = institucionalna gornja granica normale AST = aspartat aminotransferaza.

Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti u slučaju lošeg podnošenja leka. Ako se podnosi, doza se može povećati usled nedovoljne efikasnosti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti: Farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kadselek Glimatin daje istovremenosa drugimlekovima, postoji mogućnost za interakcije lekova. Potreban je oprez kada se lek Glimatin uzima sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (videti odeljak 4.5), CYP3A4 supstratima male terapijske širine (kao što su npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ilivarfarinomi drugimkumarinskimderivatima (videtiodeljak4.5).

Istovremena primena imatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) može značajno da smanji izloženost leku Glimatin, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Stoga treba izbegavati istovremenu primenu jakihinduktora CYP3A4 iimatiniba (videtiodeljak4.5).

6 od 33

Hipotireoidizam

Kod pacijenata kod kojih je obavljena tiroidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabeleženi su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije lekom Glimatin (videti odeljak 4.5). Nivoe tireostimulirajućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Hepatotoksičnost

Metabolizam leka Glimatin se odvija uglavnom u jetri, a samo 13% izlučivanja ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Porebno je imati na umu da pacijenti koji imaju GIST mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja funkcije jetre.

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre, zabeleženi su kod primene imatiniba. Kada se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja ozbiljnih hepatičkih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabeleženesu kod približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om koji uzimaju lek Glimatin. Stoga se posebno preporučuje da se tim pacijentima redovno meri telesna težina. Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo istražiti i, po potrebi, preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mere. U kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja učestalosti ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.

Pacijenti sa srčanom bolešću

Pacijente sa oboljenjem srca, faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a sve pacijente sa znacima ili simptomima konzistentnim sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom treba procenjivati i lečiti.

Kod pacijenata koji boluju od hipereozinofilnog sindroma (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije leve komore su bili povezani sa degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju. Zabeleženo je da je ovo stanje bilo reverzibilno primenom sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mera i uz privremen prestanak primene imatiniba. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih događaja prilikom primene imatiniba, i zbog toga treba razmotriti pažljivu procenu odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL pre započinjanja terapije.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa rearanžmanom PDGFR gena mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Pre nego što se primeni imatinib treba razmotriti procenu kardiologa, sprovođenje ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, kao i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kontrolni pregled kod specijaliste kardiologije i profilaktičku primenu sistemskih steroida (1-2 mg/kg) istovremeno uz imatinib, tokom jedne do dve nedelje.

Gastrointestinalne hemoragije

U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, prijavljene su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (videti odeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi pacijenti sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kog tipa hemoragija. Pošto su povećana prokrvljenost i sklonost krvarenju karakteristika i deo kliničkog toka GIST-a, treba primeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i lečenje hemoragije kod svih pacijenata.

7 od 33

Dodatno, kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom postmarketinškog praćenja leka, prijavljena je i gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), redak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije lekom Glimatin.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, engl. tumor lysis syndrome), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i lečenje visokih nivoa mokraćne kiseline pre započinjanja terapije lekom Glimatin (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B, javila se ponovna aktivacija ovog virusa nakon primene inhibitora BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na infekciju HBV-om pre započinjanja lečenja lekom Glimatin. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom terapije, treba se posavetovati sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno lečenje lekom Glimatin, treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Fototoksičnost

Direktno izlaganje sunčevoj svetlosti treba izbegavati ili svesti na najmanju meru zbog rizika od fototoksičnosti povezanog sa primenom imatiniba. Pacijente treba savetovati da koriste mere zaštite od sunca, kao što su zaštitna odeća i krema za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Trombotička mikroangiopatija

BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze (TKIs) povezani su sa trombotičkom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izveštaje za imatinib (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata koji uzimaju lek Glimatin jave laboratorijski ili klinički nalazi povezani sa TMA, lečenje treba obustaviti i napraviti detaljnu procenu TMA, uključujući aktivnost ADAMTS13 i određivanje anti-ADAMTS13 antitela. Ako se poveća nivo anti-ADAMTS13 antitela u kombinaciji sa niskom aktivnošću ADAMTSS13, lečenje lekom Glimatin ne treba nastaviti.

Laboratorijski testovi

Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lekom Glimatin. Terapija pacijenata sa CML imatinibompovezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija je verovatno povezana sa stadijumom bolesti koji se leči i one su češće kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom, u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija lekom Glimatin može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju Glimatin treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, verovatno zbog povećanog nivoa alfa-kiselog glikoproteina (AGP) u plazmi, proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem funkcijebubrega treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba lečiti sa oprezom. Doza leka se može smanjiti ukoliko se lošepodnosi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Dugotrajno lečenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim pogoršanjem funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati pre početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za disfunkciju bubrega. Ako se uoči disfunkcija bubrega, treba preduzeti odgovarajuće mere i lečenje u skladu sa standardnim smernicama lečenja.

8 od 33

Pedijatrijska populacija

Zabeleženi su slučajevi usporenog rasta kod dece i mladih u periodu preadolescencije koji su primali imatinib. U jednoj opservacionoj studiji kod CML u pedijatrijskoj populaciji, zabeleženo je statistički značajno smanjenje (čiji klinički značaj nije poznat) medijana skora standardne devijacije visine, nakon 12 i 24 meseca terapije imatinibom kod dve male podgrupe dece, nezavisno od pubertetskogstatusa i pola. Slični rezultati su zebeleženi u opservacionoj studiji sprovedenoj na pedijatrijskim pacijentima sa ALL. Preporučuje se pažljivo praćenje rasta dece koja su na terapiji imatinibom (videti odeljak 4.8).

Aktivne supstance koje mogu povećatikoncentracije imatiniba u plazmi

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Zabeleženo je značajno povećanje izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba se povećala 26%, a PIK imatiniba 40%) kod zdravih ispitanika kod kojih je istovremeno primenjena pojedinačna doza ketokonazola (inhibitor CYP3A4). Potreban je oprez prilikom primene leka Glimatinsa inhibitorima enzima CYP3A4.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost leku Glimatin, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćena pojedinačnom dozom od 400 mg imatiniba rezultovala je smanjenjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, u odnosu na vrednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zabeleženisu kod pacijenata sa malignim gliomima lečenih imatinibom koji su koristili antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs, engl. enzyme-inducing anti-epileptic drugs), kao što su karbamazepin, okskarbazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na terapiji EIAEDs. Treba izbegavati istovremenu primenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstancečija se koncentracija u plazmi može menjati pod uticajem leka Glimatin

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2-, odnosno 3,5-puta, što ukazuje na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprez prilikom primene leka Glimatin sa supstratima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Lek Glimatin može da poveća koncentracije drugih lekova koji se metabolišu preko CYP3A4 u plazmi (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).

Zbog poznatog rizika od krvarenja tokom istovremene primene sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin, umesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

In vitro, imatinib inhibira aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP2D6, u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib u dozi od 400 mg primenjen dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, uz povećanje Cmax i PIK metoprolola približno 23% (90% CI [1,16- 1,30]). Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene imatiniba sa supstratima CYP2D6, međutim, savetuje se oprez kod supstrata CYP2D6 sa malom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.

In vitro, imatinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrednošću od 58,5 mikromol/L. Ova inhibicija nije zabeležena in vivo nakon primene 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze imatiniba i paracetamola nisu ispitane. Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze leka Glimatini paracetamol.

9 od 33

Ako se pacijentima sa tireoidektomijom koji primaju levotiroksin istovremeno daje lek Glimatin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (videti odeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenom primenom imatiniba i hemioterapije (videti odeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i lekova iz protokola hemioterapije nisu dobro opisane. Neželjena dejstva imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i postoje izveštaji da istovremena primena sa L-asparaginazom može da se dovede u vezu sa povećanom hepatotoksičnošću (videti odeljak 4.8). Stoga, primena leka Glimatin u kombinaciji zahteva posebanoprez.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savetovati primena efikasne kontracepcije tokom lečenja i najmanje 15 dana nakon prekida terapije lekom Glimatin.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni imatiniba kod trudnica. Postoje postmarketinški izveštaji o spontanim pobačajima i kongenitalnim anomalijama kod novorođenčadi čije su majke lečene imatinibom. Studije na životinjama su, međutim, pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3), a potencijalni rizik za plod nije poznat. Lek Glimatin ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako nije zaista neophodno. Ako se primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku za plod.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o distribuciji imatiniba u humano mleko. Studije sprovedene na dve dojilje su pokazale da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mleku. Odnos koncentracije leka u mleku i plazmi procenjen kod jedne pacijentkinje iznosio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolite, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mleko. Imajući u vidu kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mleka odojčadi, očekuje se niska ukupna izloženost (~10% terapijske doze). Ipak, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba kod odojčadi nisu poznati, žene ne treba da doje tokom terapije inajmanje 15 dana nakon prekida primene leka Glimatin.

Plodnost

U pretkliničkim studijama, nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka i ženki pacova, iako su zabeleženi efekti na reproduktivne parametre (videti odeljak 5.3). Nisu ispitani efekti na plodnost i gametogenezu kod pacijenata koji koriste imatinib. Pacijenti koje brine uticaj leka Glimatin na fertilitet, treba da se konsultuju sa svojim lekarom.

Pacijente treba informisati da mogu da osete neželjena dejstva poput vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti u uznapredovalim stadijumima maligniteta mogu imati brojna medicinska stanja koja otežavaju procenu uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremenu primenu brojnihlekova.

U kliničkim ispitivanjima kod CML, obustava terapije usled neželjenih reakcija zabeležena je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspeha terapije interferonom, 4% pacijenata u ubrzanojfazi nakon neuspeha terapije interferonomi 5% pacijenata u blastnoj krizi posle neuspeha terapije interferonom. U GIST studiji, primena leka je obustavljena usled neželjenih reakcija povezanihsa njegovomprimenomkod4% pacijenata.

10 od 33

Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija je češće zabeležena kod pacijenata sa CML-om nego kod pacijenata sa GIST-om, verovatno usled osnovne bolesti. U studiji sprovedenoj kod pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskimGIST, 7 (5%) pacijenata je imalo krvarenje iz GI trakta CTC stepena 3/4 (3 pacijenta), intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mesta su mogla biti izvor GI krvarenja (videti odeljak 4.4). GI i tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće zabeležene (≥ 10%) neželjene reakcije povezane sa primenom leka u obe situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, umor, mialgija, grčevi mišića i osip. Površinski edemi bili su česti u svim ispitivanjima, a najčešće su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih ekstremiteta. Međutim, ovi edemi su retko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnim merama, ili smanjenjemdoze imatiniba.

Kada je imatinib primenjen u kombinaciji sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zabeležena je prolazna hepatotoksičnost u vidu povećanja transaminaza i hiperbilirubinemije. Imajući u vidu ograničenost baze podataka o bezbednosti leka, do sada prijavljeni neželjeni događaji kod dece odgovaraju poznatombezbednosnomprofilu kod odraslihpacijenata obolelihodPh+ ALL. Baza podataka obezbednosti primeneleka koddecesa Ph+ ALL jeveoma ograničena, iako nisu prijavljeni novi bezbednosni rizici.

Različite neželjene reakcije, poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog edema i naglog dobijanja na težini sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički opisati kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije lekom Glimatin, diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim merama. Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je preminulo sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbednostiu kliničkimispitivanjima sprovedenimu pedijatrijskojpopulaciji.

Neželjenereakcije

Neželjenereakcijezabeležene u više nego jednomizolovanomslučaju, navedenesu u nastavku teksta, prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do< 1/100), retka (≥ 1/10000 do< 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su prema učestalosti, počevši odnajčešćih.

Neželjenereakcije injihoveučestalostiprikazaneu Tabeli1.

Tabela 1. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

11 od 33

12 od 33

* Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom tokom postmarketinškog praćenja imatiniba. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva, kao i teška neželjena dejstva iz tekućih kliničkih studija, programa proširenog pristupa, kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u neodobrenim indikacijama. Budući su ove reakcije prijavljene od strane populacijenepoznateveličine, ne može se uvek pouzdanoprocenitinjihova učestalost ili utvrditi uzročna povezanost sa izloženošću imatinibu.

1 Pneumonija je najčešće prijavljena kod pacijenata sa transformisanom CML-om i pacijenata sa GIST-om. 2 Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.

3 Naosnovupacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, su bili češći kod pacijenata sa transformisanom CML-omnego kod onih sa hroničnom CML.

4 Crvenilo se najčešće javilokod pacijenata sa GIST-om, a krvarenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST-om i transformisanom CML-om (CML-AP i CML-BC).

5 Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata sa transformisanom CML-om (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML-om.

6+7 Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešći kod pacijenata sa GIST-om. 8 Prijavljeni su i neki fatalnislučajevi nekroze i insuficijencije jetre.

9 Mišićno-skeletni bol u toku lečenja imatinibom ili nakon prekida terapije zabeležen je tokom postmarketinškog praćenjaleka.

13 od 33

10 Mišićno-skeletni bol i srodni događaji bili su češći kod pacijenata sa CML-om nego kod onih sa GIST-om.

11 Prijavljeni su fatalni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim teškim pridruženimstanjima.

12 Uključujući nodozni eritem (erythema nodosum).

Poremećaji u laboratorijskim testovima

Hematologija

Kod CML, citopenije, posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće učestalosti pri većimdozama ≥ 750 mg (studijeI faze). Međutim, pojava citopenija je takođe jasno zavisila od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 109/L) i trombocitopenija (broj trombocita < 50 × 109/L) bila je 4 do6 puta veća u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju, odnosno trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 109/L) i trombocitopenija (broj trombocita < 10 × 109/L) su zabeležene kod 3,6%, odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja epizoda neutropenije i trombocitopenije obično se kretala između 2 i 3 nedelje, odnosno, od 3 do 4 nedelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjenjem doze ili prekidanjem terapije imatinibom, ali u retkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML-om, najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja tokom prvih nekoliko meseci terapije.

U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i mogla je biti povezana sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima, makar kod nekih pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 zabeležena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se nije razvila trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, nakon čega su se vrednosti relativno stabilizovale.

Biohemija

Kod pacijenata sa CML, izraženo povećanje transaminaza (< 5% pacijenata) ili bilirubina (< 1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili obustavom primene leka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabeležen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zabeležene su povećane vrednosti ALT (alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8% pacijenata, a AST (aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8% pacijenata. Povećanje bilirubina bilo je ispod3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; neki su bili sa smrtnim ishodom, uključujući jednog pacijenta koji je koristiovisokedozeparacetamola.

Opis odabranih neželjenih reakcija Reaktivacija hepatitisa B

Zabeležena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

14 od 33

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljeni ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo pratiti i primeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je uglavnom bio ,,poboljšanje’’ ili ,,oporavak’’. Događaji koji su prijavljenikod različitih opsega doza su sledeći:

Odrasli

1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, dijareja, osip, crvenilo, edem, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, bol u abdomenu, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mijalgija, povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze, povećane vrednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.

6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povećanje vrednosti transaminaza.

8 do 10 g(pojedinačna doza): prijavljeni su povraćanje i gastrointestinalni bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dečaka, koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg, javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, dok je kod drugog trogodišnjeg dečaka, koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg, došlo do smanjenja broja leukocita i dijareje.

U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo pratitii primenitiadekvatnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze

ATC šifra: L01EA01

Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu (TK), kao i neke receptore tirozin-kinaza: Kit, receptor faktora matičnih ćelija (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptore za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib takođe može da inhibira i celularne događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamski efekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, celularnim i in vivo uslovima. Ovo jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih ćelijskih linija, kao i kod svežih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL).

In vivo, jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačna terapija na životinjskim modelima, primenomBcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

15 od 33

Imatinib je takođe inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), koje ispoljavaju aktivaciju kit mutacije. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein tirozin kinaza, koja nastaje kao posledica fuzije sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključeni su u patogenezu MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.

Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML)

Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Osim kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nema kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano preživljavanje.

Tri velike, međunarodne, studije otvorenog dizajna faze II bez kontrolne grupe sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj fazi, ali sa prethodno neuspešnom terapijom interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, multicentrična, međunarodna randomizovana studija otvorenog dizajna faze III sprovedena ja kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno, deca su lečena u dve studije faze I i jednoj studiji faze II.

U svim kliničkim studijama 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥ 70 godina starosti.

Hronična faza, novodijagnostikovana

U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata poređena je monoterapija imatinibom sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (CHR) nakon 6 meseci, povećanje broja leukocita (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (McyR) nakon 24 meseca, gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili McyR-a) ili su teško podnosili terapiju, je bilo dozvoljeno da pređu u alternativnu terapijsku grupu. U grupi koja je primala imatinib, pacijenti su lečeni dozom od 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su lečeni ciljnom dozom IFN od 5 Mi.j./m2/dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan tokom 10 dana/mesec.

Ukupno 1106 pacijenata je randomizovano, 553 u svakoj grupi. Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane između dve grupe. Medijana starosti bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), pri čemu je 21,9% pacijenata imalo ≥ 60 godina starosti. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% belaca, a 4,7% pripadnika crne rase. Sedam godina nakon uključenja poslednjeg pacijenta, medijana trajanja terapije prve linije iznosila je 82 meseca u grupi sa imatinibom i 8 meseci u IFN grupi. Medijana trajanja terapije kada je imatinib korišćen kao druga linija terapije bila je 64 meseca. Sveukupno, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu terapijsku liniju, prosečna dnevna doza iznosila je 406 ± 76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu, smrt, gubitak CHR ili McyR, ili, kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja leukocita uprkos odgovarajućim terapijskim merama. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procena minimalne rezidualne bolesti), vreme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni ishodi. Podaci o odgovoru na terapiju prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2. Odgovor u studiji kodpacijenatasa novodijagnostikovanom CML-om (podaci za 84 meseca)

16 od 33

Stope kompletnog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora i kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procenjivane su primenom Kaplan-Meier-ovog pristupa, pri čemu su pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju bili isključeni nakon datuma poslednjeg pregleda. Primenom ovog pristupa, procenjena kumulativna stopa odgovora na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. meseca terapije na sledeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) sa 96,4% na 98,4%, a kompletan citogenetski odgovor (CCyR) sa 69,5% na 87,2%.

Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja koji su ukazivali na progresiju bolesti u grupi koja je primala imatinib: 37 (6,7%) progresija u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR, 15 (2,7%) gubitaka CHR ili povećanja broja leukocita, i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih za CML. Nasuprot tome, bilo je 165 (29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom terapije prve linije sa IFN+Ara-C.

Procenjena stopa pacijenata bez progresije u ubrzane fazu ili blastnu krizu nakon 84 meseca bila je značajno veća u grupi koja je primala imatinib, u poređenju sa grupom koja je primala IFN (92,5% naspram85,1%, p < 0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti nakon 84 meseci bila je 81,2% u grupi koja je primala imatinib i 60,6% u kontrolnoj grupi (p < 0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa kod imatiniba su se takođe smanjivale tokom vremena.

Ukupno 71 (12,8%) pacijenata je preminulo u grupi koja je primala imatinib i 85 (15,4%) u grupi na terapiji IFN+Ara-C. Nakon 84 meseca, procenjeno ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u grupi randomizovanoj na imatinib u odnosu na 83,3% (80, 87) u grupi IFN+Ara-C (p = 0,073, log-rank test). Na ovaj parametar – vreme do događaja značajno utiče visoka stopa prelaska iz grupe IFN+Ara-C na imatinib. Efekat terapije imatinibom na preživljavanje u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML je dalje ispitan u retrospektivnoj analizi gore navedenih podataka za imatinib uz primarne podatake druge studije faze III, u kojoj je primenjen IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi je pokazana superiornost imatiniba u odnosu na IFN+Ara-C u ukupnom preživljavanju (p < 0,001). Tokom 42 meseca, smrtni ishod je zabeležen kod 47 (8,5%) pacijenata koji su primali imatinib i 63 (19,4%) pacijenta u IFN+Ara-C grupi.

Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan efekat na dugoročne ishode kod pacijenata koji su primali imatinib. Dok je procenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (PCyR) nakon 12 meseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu nakon 84 meseca, samo 81% pacijenata bez MCyR nakon 12 meseci je bilo bez progresije u uznapredovalu CML nakon 84 meseci (p < 0,001 ukupno, p = 0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa smanjenjem Bcr-Abl kopija za najmanje 3 logaritma nakon 12 meseci, verovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon 84 meseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mesečnoj analizipokazatelja.

17 od 33

U ovoj studiji je bilo dozvoljeno povećavanje doze imatiniba sa 400 mg dnevno na 600 mg dnevno, potom sa 600 mg dnevno na 800 mg dnevno. Nakon 42 meseca praćenja, kod 11 pacijenata je potvrđen gubitak (unutar 4 nedelje) citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4 pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan i kod dvoje je ponovo uspostavljen citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova dva je postigao i molekularni odgovor). Od preostalih 7 pacijenata kojima nije povećana doza, samo jedan je ponovo uspostavio kompletan citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno, u poređenju sa populacijom pacijenata pre povećanja doze (n=551). Češće neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis i povećane vrednosti transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene reakcije su prijavljenesa nižom ili jednakom učestalošću.

Hronična faza, neuspeh interferona

Početnom dozom od 400 mg su lečena 532 odrasla pacijenta. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29%), citogenetski neuspeh (35%), ili nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN (medijana lečenja iznosila je 14 meseci) u dozama ≥ 25 × 106 i.j./nedeljno i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 meseca. Primarna varijabla efikasnosti u studiji bila je stopa velikog citogenetskog odgovora (kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom ispitivanju, 65% pacijenata postiglo je veliki citogenetski odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela 3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.

Ubrzana faza

U ispitivanje je uključeno 235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen kako bi se omogućila primena većih doza, pa je preostalih 158 pacijenata započelo terapiju sa dozom od 600 mg.

Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, zabeležena kao kompletni hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji (tj. klirens blastocita iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog odgovora), ili kao povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je postignut kod 71,5% pacijenata (Tabela 3). Značajno je da je 27,7% pacijenata takođe postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente lečene dozom od 600 mg, procena za medijanu preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja u tom trenutku jebila 22,9 odnosno 42,5 meseci.

Mijeloidna blastna kriza

U ispitivanje je uključeno 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemioterapiju za lečenje ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno lečeni pacijenti"), a 165 (63%) nije ("nelečeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg, a protokol je naknadno izmenjen kako bi se omogućila primena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, zabeležena kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji, ili kao povratak u hroničnu fazu CML primenom istih kriterijuma kao za studiju u ubrzanoj fazi. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% prethodno nelečenih pacijenata, a 22% prethodno lečenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata lečenih dozom od 600 mg (33%), u poređenju sa pacijentima lečenih dozom od 400 mg (16%, p = 0,0220). Procena medijane vremena preživljavanja prethodno nelečenih i lečenih pacijenata u tom trenutku bila je 7,7, odnosno 4,7 meseci.

Limfoidna blastna kriza

U studije faze I je bio uključen ograničen broj pacijenata (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70%, sa trajanjem od 2 do 3 meseca.

Tabela 3. Odgovor na terapiju u studijama na odraslim pacijentima sa CML

18 od 33

Pedijatrijski pacijenti

Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 18 godina sa hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15) uključeno je u studiju fazu I sa povećavanjem doza. To je bila populacija pacijenata, koja je ranije intezivno lečena, pošto je 46% prethodno imalo transplantaciju koštane srži (BMT, eng. bone marrow transplant), a 73% je primilo hemioterapiju koja se sastojala od više lekova. Pacijenti su lečeni dozama imatiniba od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) i 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom fazom CML za koje su dostupni citogenetski podaci, 4 (44%) je postiglo kompletan, a 3 (33%) parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom velikog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i nelečenom CML-om u hroničnoj fazi je uključen u multicentrično, ispitivanje otvorenog dizajna faze II sa jednom grupom pacijenata. Pacijenti su lečeni imatinibom u dozi od 340 mg/m2/dan, bez prekidanja u odsustvu toksičnosti koja bi ograničavala dozu. Terapija imatinibom je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedelja terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CcyR) od 65%, što je uporedivo sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Dodatno, parcijalan citogenetski odgovor (PcyR) je zabeležen kod 16% pacijenata, a veliki citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. meseca terapije, sa medijanom vremena do odgovora od 5,6 meseci, što je zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa imatinibom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija) – pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (videti odeljak 4.2 za informacije oprimeniu pedijatrijskoj populaciji).

Kliničke studije kod pacijenata sa Ph+ ALL Novodijagnostikovana Ph+ ALL

19 od 33

U kontrolisanom ispitivanju (ADE10) primene imatiniba u odnosu na indukciju hemioterapije, kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib u monoterapiji je indukovao značajno veći udeo kompletnog hematološkog odgovora nego hemioterapija (96,3% naspram50%; p = 0,0001). Kada je imatinib primenjen pacijentima koji nisu reagovali, ili su loše reagovali na hemioterapiju, 9 (81,8%) od 11 pacijenata je postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata lečenih imatinibom, nego kod grupe na hemioterapiji, nakon 2 nedelje lečenja (p = 0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidacijsku hemioterapiju (videti Tabelu 4) nakon indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obe grupe nakon 8 nedelja. Kao što je očekivano na osnovu dizajna ispitivanja, nisu zabeležene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim molekularnim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u vidu trajanja remisije (p = 0,01) i preživljavanja bez bolesti (p = 0,02).

Rezultati kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata sa Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su konzistentni sa rezultatima opisanimu tekstu iznad. Imatinib u kombinaciji sa indukcijom hemioterapije (videti Tabelu 4) doveo je do stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procenjivih pacijenata) i stope velikog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 procenjivog pacijenta). Stopa kompletnog molekularnog odgovora je iznosila 48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu na istorijsku kontrolu (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dve studije (AJP01 i AUS01).

Tabela 4. Režim hemioterapije primenjen u kombinaciji sa imatinibom

Studija ADE10 Prethodna faza

Indukcija remisije

Terapija konsolidacije I, III, V

Terapija konsolidacije II, IV

Studija AAU02

Indukcijska terapija (de novo Ph+ ALL)

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5 CP 200 mg/m2 i.v, dani 3, 4, 5 MTX 12 mg intratekalno, dan 1

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 6-7, 13-16 VCR 1 mg i.v, dani 7, 14

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15 CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dan 1

Ara-C 60 mg/m2 i.v, dani 22-25, 29-32 MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dani 1, 15 6-MP 25 mg/m2 oralno, dani 1-20

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5 VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v, dani 1-3, 15-16 VCR 2 mg ukupna doza i.v, dani 1, 8, 15, 22 CP 750 mg/m2 i.v, dani 1, 8

Prednizon 60 mg/m2 oralno, dani 1-7, 15-21 IDA 9 mg/m2 oralno, dani 1-28

MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22 Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22

Konsolidacija (de novo Ph+ ALL)

Studija ADE04 Prethodna faza

Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22 Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dani 1-4 Mitoksantron 10 mg/m2 i.v. dani 3-5

MTX 15 mg intratekalno, dan 1 Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5 CP 200 mg/m2 i.v, dani 3-5 MTX 15 mg intratekalno, dan 1

20 od 33

Indukcijska terapija I

Indukcijska terapija II

Terapija konsolidacije

Studija AJP01 Indukcijska terapija

Konsolidaciona terapija

Održavanje

Studija AUS01

Indukcijsko-konsolidacijska terapija

Održavanje

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5 VCR 2 mg i.v, dani 6, 13, 20

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v, dani 6-7, 13-14 CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dani 26, 46

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 28-31, 35-38, 42-45 6-MP 60 mg/m2 oralno, dani 26-46

DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5 Vindezin 3 mg/m2 i.v, dan 1 MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), dan 1

Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dani 4-5

Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dan 5

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dan 1

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani1-3, Vinkristin 1,3 mg/m2 , i.v, dani1, 8, 15, 21 Prednizolon 60 mg/m2/dan oralno

Naizmenični tok hemioterapije: visoka doza hemioterapije sa MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (svakih 12 h), dani 2-3, tokom 4 ciklusa

VCR 1,3 g/m2 i.v, dan 1

Prednizolon 60 mg/m2 oralno, dani1-5

Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dani1-3; vinkristin 2 mg i.v, dani4, 11;

Doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), dan 4;

DEX 40 mg/dan, dani 1-4 i 11-14., naizmeničnosa MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, svakih 12 h), dani 2-3 (ukupno 8 ciklusa)

VCR 2 mg i.v. mesečno tokom 13 meseci;

Prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mesečno tokom 13 meseci

Svi terapijski režimi uključuju primenu steroida za CNS profilaksu

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v: intravenski

Pedijatrijski pacijenti

U studiji I2301, ukupno 93 dece, adolescenata i mladih odraslih pacijenata (uzrasta 1 do 22 godine) sa Ph+ ALL je uključeno u multicentrično, nerandomizovano ispitivanje faze III sa otvorenim dizajnom i sekvencijalnom kohortom i lečeno imatinibom (340 mg/m2/dan) u kombinaciji sa intenzivnom hemioterapijom nakon indukcione terapije. Imatinib je povremeno primenjivan u kohortama 1-5, pri čemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže od jedne do druge kohorte; kohorta 1 je primala najmanje intenzivnu, a kohorta 5 najviše intenzivnu terapiju imatinibom (najduže trajanje u danima sa stalnim dnevnim doziranjem za vreme prvog ciklusa hemoterpije). Kontinuirana svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi lečenja u kombinaciji sa hemioterapijom kod pacijenata u kohorti 5 (n=50) je dovela do poboljšanja četvorogodišnjeg preživljavanja bez događaja (EFS, engl. event-free survival), u odnosu na ranije kontrolne kohorte (n=120), koje su primile standardnu hemioterapiju bez imatiniba (69,6% naspram 31,6%). Procenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS) pacijenata iz kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj kontrolnoj kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 pacijenata (40%) bilo je sa transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama.

Tabela 5. Režim hemioterapije primenjen u kombinaciji sa imatinibom u studiji I2301

21 od 33

22 od 33

G-CSF = faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, IV = intravenski, SC = supkutano, IT = intratekalno, PO = oralno, IM = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA = 2-merkaptoetan sulfonat natrijum, iii = ili dok nivo MTX ne bude < 0,1 mikroM, Gy = Grej.

Studija AIT07 bila je multicentrična, randomizovana studija otvorenog dizajna faze II/III koja je uključila 128 pacijenata (uzrasta od 1 do < 18 godina) lečenih imatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom. Smatra se da su podaci o bezbednosti leka iz ove studije u skladu sa bezbednosnim profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ ALL.

Relaps/refraktorna Ph+ ALL

Kada je imatinib primenjen u monoterapiji kod pacijenata sa relapsom/refraktarnom Ph+ ALL, to je rezultovalo, kod 53 od 411 pacijenata procenjivih na odgovor, stopom hematološkog odgovora od 30% (9% od ukupnog) i stopom velikog citogenetskog odgovora sa udelom od 23% (napomena, od 411 pacijenata, 353 je lečeno u proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o primarnom odgovoru). Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411 pacijenata sa relapsom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procenjivog pacijenta kretala se od 4,9 do 9 meseci. Podaci su bili slični prilikom ponovne analize koja je uključila samo pacijente od 55 godina ili starije.

Kliničke studije kod pacijenata sa MDS/MPD

Iskustvo sa primenom imatiniba u ovoj indikaciji je veoma ograničeno i zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema kontrolisanih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili povećano preživljavanje. Jedno multicentrično, kliničko ispitivanje otvorenog dizajna faze II (ispitivanje B2225) je ispitalo primenu imatiniba kod različitih populacija pacijenata obolelih od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su lečeni sa 400 mg imatiniba dnevno. Tri pacijenta su imala kompletan hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent delimičan hematološki odgovor (PHR). U vreme prvobitne analize, tri od četiri pacijenta sa detektovanim rearanžiranjem PDGFR gena, imalo je hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata se kretala od 20 do 72 godine.

Studija L2401 je sprovedena kao opservacioni registar za prikupljanje podataka o efikasnosti i bezbednosti dugotrajne primene imatiniba, kod pacijenata obolelih od mijeloproliferativnih neoplazmi sa rearanžmanom PDGFR- β gena. Ukupno 23 pacijenta uključena u ovaj registar su primila srednju dnevnu dozu imatiniba od

23 od 33

264 mg (raspon 100 do 400 mg) uz medijanu trajanja terapije od 7,2 godine (raspon 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacione prirode ovog registra, podaci vezani za hematološke, citogenetske i molekularne parametre bili su dostupni za 22, 9, odnosno 17 pacijenata (od ukupno 23). Kada se pretpostavi da su pacijenti za koje nedostaju podaci oni bez odgovora, onda može da se izvede zaključak da je CHR zabeležen kod 20 od 23 (87%) pacijenta, CCyR kod 9 od 23 (39.1%), a MR kod 11 od 23 (47.8%) pacijenta. Kada se nivo odgovora izračuna na osnovu pacijenata sa najmanje jednom validnom procenom, onda su rezultati za CHR, CCyR i MR sledeći: 20 od 22 (90.9%), 9 od 9 (100%), odnosno 11 od 17 (64.7%).

Dodatno, još 24 pacijenta sa MDS/MPD je zabeleženo u 13 publikacija. Imatinib u dozi od 400 mg dnevno je primao 21 pacijent, dok su preostala 3 pacijenta primila niže doze. Kod 11 pacijenata je detektovano rearanžiranje PDGFR gena, od kojih je 9 postiglo kompletan hematološki odgovor a jedan parcijalni hematološki odgovor. Starost ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji sa dopunjenim podacima za 6 od tih 11 pacijenata, je pokazano da su svi oni ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 meseci). Ista publikacija je objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa rearanžmanom PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti su primali imatinib sa medijanom od 47 meseci (raspon 24 dana - 60 meseci). Kod 6 od ovihpacijenata praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor, deset je imalo potpuno povlačenje citogenetskih abnormalnosti i smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, izmereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski odgovor održali su se tokom medijane od 49 meseci (raspon 19-60), odnosno 47 meseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje iznosi 65 meseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primena imatiniba pacijentima bez genetske translokacije obično ne dovodi do bilo kakvogpoboljšanja.

Nisu sprovedene kontrolisane kliničke na pedijatrijskim pacijentima sa MDS/MPD. U 4 publikacije je opisano 5 pacijenata sa MDS/MPD povezanim sa rearanžmanom gena za PDGFR. Starost ovih pacijenata je bila u rasponu od 3 meseca do 4 godine a imatinib je primenjen u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama od 92,5 do 340 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti su postigli kompletan hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Kliničke studije kod pacijenata sa HES/CEL

Jedno multicentrično, kliničko ispitivanje otvorenog dizajna faze II (studija B2225) je sprovedeno kako bi se ispitala primena imatiniba kod različitih populacija pacijenata obolelih od po život opasnih bolesti povezanih sa Abl, Kit ili PDGFR protein-tirozin kinazama. U ovoj studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL je lečeno sa 100 mg do 1000 mg imatiniba dnevno. Dodatna 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35 publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva su primala imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti su procenjene kod 117 od ukupno 176 pacijenata. Kod 61 od ovih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Dodatna četiri pacijenata obolela od HES su bila FIP1L1-PDGFRα- pozitivna u druga 3 objavljena izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu je postiglo kompletan hematološki odgovor koji se održavao mesecima (raspon od 1+ do 44+ meseci, prekinuto u trenutku izveštavanja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih 65 pacijenata takođe je postiglo potpunu molekularnu remisiju sa medijanom vremena praćenja od 28 meseci (raspon 13-67 meseci). Starost ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih, torakalnih i medijastinalnih organa, muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, vaskularnogsistema i gastrointestinalnog sistema organa.

Nisu sprovedena kontrolisana ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa HES/CEL. U 3 publikacije su opisana 3 pacijenta sa HES i CEL povezanim sa rearanžmanom gena za PDGFR. Ovi pacijenti su bili uzrasta od 2 do 16 godina i imatinib je primenjen u dozi od 300 mg/m2 dnevno ili dozama u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi pacijenti su postigli kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetski odgovor i/ili kompletan molekularni odgovor.

Kliničke studije kod neresektabilnog i/ili metastatskog GIST

Jednarandomizovana, međunarodna studija otvorenog dizajna faze II, bez kontrolne grupe sprovedena je kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U

24 od 33

ovoj studiji je 147 pacijenata uključeno i randomizovano da primi 400 mg ili 600 mg imatiniba oralno jednom dnevno tokom 36 meseci. Ovi pacijeti su bili uzrasta 18 do 83 godine i imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnih malignih GIST koji su neresektabilni i/ili metastatski. Imunohistohemija je rutinski obavljena sa Kit antitelima (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) prema analizi metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze nakon ekstrakcijeantigena.

Primarni dokaz efikasnosti zasnivao se na objektivnim stopama odgovora. Tumori su morali biti merljivi na najmanje jednom zahvaćenom mestu, a karakterizacija odogovora je zasnovana na kriterijumima Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati su prikazaniu Tabeli 6.

Tabela 6. Najbolji tumorski odgovori u ispitivanju STIB2222 (GIST)

Najbolji odgovor Potpuni odgovor Delimičan odgovor Stabilna bolest Progresivna bolest Ne može se proceniti Nepoznato

Sve doze (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) 1(0,7)

98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

Nije bilo razlike u stopi odgovora između dve dozne grupe. Značajan broj pacijenata koji su imali stabilnu bolest u vreme periodične analize postigao je delimičan odgovor sa dužom terapijom (medijana praćenja 31 mesec). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedelja (95% interval pouzdanosti 12-23). Medijana vremena do neuspeha terapije kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju bila je 122 nedelje (95% interval pouzdanosti 106-147), dok je u ukupnoj populaciji u studiji iznosila 84 nedelje (95% interval pouzdanosti 71-109). Medijana ukupnog vremena preživljavanja nije dostignuta. Kaplan-Meier-ova procena za preživljavanje nakon36-mesečnog praćenja bila je 68%.

U dve kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033), dnevna doza imatiniba povećana je na 800 mg kod pacijenata sa progresijom pri manjim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kod ukupno 103 pacijenta; 6 pacijenata je postiglo delimičan odgovor, a 21 stabilizaciju bolesti nakon povećanja doze, za ukupno kliničko poboljšanje od 26%. Na osnovu dostupnih podataka o bezbednosti, smatra se da povećanje doze na 800 mg dnevno kod pacijenata sa progresijom pri manjim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno ne utiče na bezbednosni profil leka.

Kliničke studije kod adjuvantnog GIST-a

U sklopu adjuvantnog lečenja, imatibin je ispitan u multicentričnoj, dvostruko-slepoj, dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji faze III (Z9001) na 773 pacijenta. Starost ovih pacijenata je bila od 18 do 91 godinu. Pacijenti uključeni u studiju su imali histološki dijagnostikovan primarni GIST sa ekspresijom Kit proteina (imunohistohemijski potvrđenom) i tumor veličine ≥ 3 cm u maksimaloj dimenziji, uz potpunu makroskopsku resekciju (engl. gross resection) primarnog GIST-a unutar 14-70 dana pre uključivanja u ispitivanje. Nakon resekcije primarnog GIST-a , pacijenti su randomizovani u dve grupe: 400 mg/dan imatiniba ili odgovarajući placebo tokom jedne godine.

Primarni parametar praćenja u studiji je bilo preživljavanje bez ponovnepojavebolesti (engl. recurrence free survival, RFS), definisano kao vreme od dana randomizacije do dana ponovne pojave bolesti ili smrti iz bilo kog razloga.

Imatibin je značajno produžio RFS, a kod 75% pacijenata nije došlo do ponovne pojave bolesti nakon 38 meseci u grupi koja ga je primala, u odnosu na 20 meseci u grupi koja je primala placebo (95% intervali pouzdanosti [30-nije moguće proceniti]; [14-nije moguće proceniti]); (odnos rizika = 0,398 [0,259-0,610], p

25 od 33

< 0,0001). Nakon godinu dana, ukupno RFS je bilo značajno bolje u grupi sa imatinibom (97,7%), u poređenju sa placebom (82,3%), (p < 0,0001). Rizik od ponovne pojave bolesti je tako smanjen za približno 89%, u poređenju sa placebom (odnos rizika = 0,113 [0,049-0,264]).

Rizik od rekurencije kod pacijenata nakon operacije primarnog GIST-a je retrospektivno procenjen na osnovu sledećih prognostičkih faktora: veličina tumora, mitotički indeks, lokacija tumora. Podaci o mitotičkom indeksu su dostupni za 556 od 713 pacijenata u populaciji planiranoj za lečenje (engl. intention-to-treat, ITT). Rezultati analize podgrupe na osnovu klasifikacije rizika Američkog nacionalnog zdravstvenog instituta (engl. United States National Institutes of Health, NIH) i Instituta za patologiju oružanih snaga (engl. Armed Forces Institute of Pathology AFIP) prikazani su u Tabeli 7. Korist nije pokazana u grupama sa niskim ili veoma niskim rizikom. U studiji nije zabeležena korist za ukupno preživljavanje.

Tabela 7. Pregled analize RFS u okviru Z9001 ispitivanja na osnovu NIH i AFIP klasifikacije rizika

* ukupan period praćenja; N.P –ne može se proceniti.

Druga multicentrična, studija otvorenog dizajna faze III (SSG XVIII/AIO) poredila je terapiju imatinibom u dozi od 400 mg dnevno tokom 12 i 36 meseci kod pacijenata nakon hirurške resekcije GIST-a, kao i postojanje jednog od sledećeg: tumor prečnika > 5 cm i broj mitoza > 5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom uvećanju (engl. high power fields, HPF) ili tumor prečnika > 10 cm i bilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine i broj mitoza > 10/50 HPF ili tumori kod kojih je došlo do rupture u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 pacijenata je potpisalo pristanak za uključenje u studiju i randomizovano je (199 pacijenata u grupi koja je lečena 12 meseci i 198 pacijenata u grupi lečenoj 36 meseci), medijana starosti iznosila je 61 godinu (u rasponu od 22 do 84 godine). Medijana vremena praćenja iznosila je 54 meseca (od randomizacije do završetka prikupljanja podataka), uz ukupno 83 meseca od datuma randomizacije prvog pacijenta do završetka prikupljanja podataka.

Primarni parametar praćenja studije bilo je preživljavanje bez ponovne pojave bolesti (RFS), koje je definisanokao vreme od randomizacije do rekurencije ili smrti usled bilo kojeg uzroka.

Primena imatiniba u trajanju od 36 meseci je znatno produžila RFS, u poređenju sa 12-mesečnom terapijom imatinibom(uz ukupan odnos rizika (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (Tabela 8, Slika 1).

Dodatno, terapija imatinibom u trajanju od 36 meseci je znatno produžila ukupno preživljavanje (OS), u poređenju sa 12-mesečnomterapijom imatinibom (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p < 0,0187) (Tabela 8, Slika 2).

Duže trajanje terapije (> 36 meseci) može da odloži pojavu daljih rekurencija; međutim, uticaj ovog nalaza na ukupno preživljavanje ostaje nepoznat.

Ukupan broj smrtnih slučajeva iznosio je 25 u grupi koja je primenjivala terapiju tokom 12 meseci, dok je u grupi na terapiji u trajanju od 36 meseci zabeleženo 12 smrtnih slučajeva.

26 od 33

Primena imatiniba u trajanju od 36 meseci se pokazala superiornom u poređenju sa primenom u trajanju od 12 meseci u ITT analizi, koja je obuhvatila celu populaciju studije. Planirana analiza pogrupa po tipu mutacije pokazala je da je odnos rizika za RFS pacijenata sa mutacijama egzona 11 lečenih 36 meseci bio 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Za manje česte mutacione podgrupe ne mogu se izvesti zaključci, usled malog broja zabeleženihdogađaja.

Tabela 8. 12-mesečna i 36-mesečna terapija imatinibom (studijaSSGXVIII/AIO)

RFS

12 meseci 24 meseca 36 meseci 48 meseci 60 meseci

Preživljavanje 36 meseci 48 meseci 60 meseci

Grupa lečena 12 meseci % (CI)

93,7 (89,2-96.4) 75,4 (68,6-81.0) 60,1 (52,5-66.9) 52,3 (44,0-59.8) 47,9 (39,0-56.3)

94,0 (89,5-96.7) 87,9 (81,1-92.3) 81,7 (73,0-87.8)

Grupa lečena 36 meseci % (CI)

95,9 (91,9-97,9) 90,7 (85,6-94,0) 86,6 (80,8-90,8) 78,3 (70,8-84,1) 65,6 (56,1-73,4)

96,3 (92,4-98,2) 95,6 (91,2-97,8) 92,0 (85,3-95,7)

Slika 1. Kaplan-Meier-ova procena primarnog parametra preživljavanja bez rekurencije (ITT populacija)

Slika 2. Kaplan-Meier-ovaprocena ukupnog preživljavanja (ITT populacija)

27 od 33

Nisu sprovedene kontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata sa c-Kit pozitivnim GIST-om. U 7 objavljenih radova prijavljeno je 17 pacijenata sa GIST-om (sa ili bez Kit i PDGFR mutacija). Ovi pacijenti su bili uzrasta od 8 do18 godina i imatinib je primenjivan i kao adjuvantna terapija i kao terapija metastaza u rasponu doza od 300 do 800 mg dnevno. Kod većine pacijenata koji su primali terapiju za GIST, nedostajali su podaci koji bi potvrdili c-kit ili PDGFR mutacije, koje su možda dovele do mešovitihkliničkih ishoda.

Kliničke studije kod pacijenata sa DFSP

Jedna multicentrična, klinička studija otvorenog dizajna faze II (ispitivanje B2225) sprovedena je na 12 pacijenata sa DFSP-omlečenih imatinibomu dozi od 800 mg dnevno. Starost pacijenata sa DFSP-omkretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastatski, uz lokalnu rekurenciju nakon inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju hirušku resekciju u vreme uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od 12 uključenih pacijenata, 9 je odgovorilo na terapiju, jedan kompletno, a 8 delimično. Tri pacijenta koja su ispoljila delimičan odgovor na terapiju su kasnije hirurškim zahvatom postigla stanje bez oboljenja. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 iznosila je 6,2 meseca, sa maksimalnim trajanjem od 24,3 meseca. U 5 publikovanih prikaza slučaja je opisano dodatnih 6 pacijenata sa DFSP-om lečenih imatinibom, uzrasta 18 meseci do 49 godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, su lečeni imatinibom u dozi od 400 mg (4 slučaja) ili 800 mg (1 slučaj) dnevno. Pet pacijenata je odgovorilo na terapiju, tri kompletno, a dva delimično. Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4 nedelje i više od 20 meseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njegovog genskog proizvoda, bila je prisutna kod skoro svih pacijenata koji su odgovorilina terapiju imatinibom.

Nisu sprovedena kontrolisana ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP-om. U 3 objavljena rada je prijavljeno 5 pacijenata sa DFSP-om i PDGFR rearanžmanom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od novorođenčadi do 14 godina i imatinib je primenjen u dozi od 50 mg dnevno ili dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti su postigli delimičan i/ili kompletan odgovor.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba je procenjena za doze u rasponu od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi su analizirani prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle stanje ravnoteže.

28 od 33

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost imatiniba iznosi 98%. Postojala je velika varijabilnost između pacijenata u vrednostima PIK-a imatiniba u plazmi nakon oralne doze. Kad je lek primenjen uz obrok sa visokim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba je bio minimalno smanjen (11% smanjenje Cmax i produženje tmax za 1,5 h), uz malo smanjenje PIK-a (7,4%), u poređenju sa primenom natašte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju leka nije ispitan.

Distribucija

Pri klinički značajnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95%, na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein.

Biotransformacija

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani derivat piperazina, koji in vitro ispoljava sličnu aktivnost kao i matično jedinjenje. Utvrđeno je da je PIK ovog metabolita u plazmi bio samo 16% PIK-a imatiniba. Vezivanje N-demetilovanog metabolita za proteine plazme je slično onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od potencijalnih lekova za istovremenu primenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea, norfloksacin, penicilin V), samo eritromicin (IC50 50 mikroM) i flukonazol (IC50 118 mikroM) su pokazali inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički značajna.

In vitro je pokazano da je imatinib kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrednosti u humanim mikrozomima jetre bile su 27, 7,5, odnosno 7,9 mikromola/L. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi kod pacijenata su 2-4 mikromola/L, usled čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno primenjenih lekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela usled kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM). Ova Ki vrednost je daleko viša od očekivanih koncentracija imatiniba u plazmi pacijenta, pa se ne očekuje interakcija nakon istovremene primene 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Nakon oralne primene 14C-radioobeleženog imatiniba, približno 81% doze je detektovano unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na neizmenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije (t1/2) iznosilo je približno 18 h, što ukazuje da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno i dozno-proporcionalno u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba nakon oralne primene. Nije bilo promena u kinetici imatiniba prilikom ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u ravnotežnom stanju prilikom doziranja jednom dnevno.

Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST-om

Kod pacijenata sa GIST-om, izloženost u ravnotežnom stanju bila je 1,5-puta veća nego ona zabeležena kod pacijenata sa CML-om pri istoj dozi (400 mg dnevno). Na osnovu preliminarne populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa GIST-om, utvrđeno je da tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) statistički značajno utiču na farmakokinetiku imatiniba. Smanjenje vrednosti albumina dovele su do smanejnja klirensa (CL/f); pri većimnivoima WBC dolazilo je do smanjenja CL/f. Međutim, ova povezanost

29 od 33

nije dovoljno izražena da bi opravdala prilagođavanje doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo metastaza na jetri može potencijalno da dovede do hepatične insuficijencije i smanjenog metabolizma.

Populaciona farmakokinetika

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod CML pacijenata, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanje kod pacijenata > 65 godina). Smatra se da ova promena nije klinički značajna. Efekat telesne mase na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 L/h, dok će se kod pacijenta telesne mase od 100 kg klirens povećati na 11,8 L/h. Ove promene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju prilagođavanje doze na osnovu telesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod dece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbovao nakon oralne primene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje od 260 i 340 mg/m2/dan kod dece postizalo je istu izloženost, kao doze od 400 mg, odnosno 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK(0-24)-a osmog i prvog dana, za dozu od 340 mg/m2/dan, pokazalo je 1,7 puta veću akumulaciju leka nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim hematološkim poremećajima lečenim imatinibom), klirens imatiniba se povećava sa povećanjem telesne površine (BSA). Nakon korekcije na osnovu uticaja BSA, pokazano je da drugi demografski parametri, kao što su starost, telesna masa i indeks telesne mase nemaju klinički značajan efekat na izloženost imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je koncentracija imatiniba kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze od 260 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična koncentraciji leka kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg ili 600 mg jednom dnevno.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj meri putem bubrega. Smatra se da pacijenti sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imaju veću izloženost u plazmi od pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara povećanju AGP u plazmi od 1,5-puta, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog imatiniba je verovatno sličan između pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (videti odeljke4.2 i 4.4).

Iako su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna interindividualna varijacija, prosečna izloženost imatinibu se nije povećala kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbednosni profil imatiniba procenjenje na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza su pokazala blage do umerene hematološke promene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promenama na koštanoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Kod obe vrtse je zabeleženo blago do umereno povećanje vrednosti transaminaza i blago smanejnje vrednosti holesterola, triglicerida, ukupnog proteina i albumina. Nisu zabeležene histopatološke promene na jetri pacova. Teška hepatotoksičnost je zapažena kod pasa lečenih tokom 2 nedelje, sa povećanim vrednostima enzima jetre, hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i hiperplazijom žučnih puteva.

Nefrotoksičnost je zabeležena kod majmuna lečenih tokom 2 nedelje, sa fokalnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje uree i kreatinina u krvi zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i mokraćnoj bešici je

30 od 33

zabeležena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedeljnoj studiji, bez promena parametrima seruma i urina. Zabeležen je povećan broj oportunističkih infekcija prilikomhroničneterapije imatinibom.

U 39-nedeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL (doza bez štetnog efekta, engl. no observed adverse effect level) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne humane doze od 800 mg, prema telesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.

Imatinib nije pokazao genotoksičnost u in vitrotestu sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testu na ćelijama sisara (mišji limfom) i in vivo mikronukleusnom testu kod pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib u in vitro testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu mišjeg limfoma.

U studiji fertiliteta, kod muških pacova doziranih 70 dana pre parenja, težina testisa i epididimisa i procenat pokretljive sperme bili su smanjeni pri dozi od 60 mg/kg, koja je približno jednaka maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema telesnoj površini. Ovo nije zabeleženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umerena redukcija spermatogeneze takođe je zabeležena kod pasa pri oralnim dozama ≥ 30 mg/kg. Kad su ženke pacova dozirane 14 dana pred parenje, pa do 6. dana gestacije, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova su imale značajne postimplantacijske gubitke fetusa i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije zabeleženopri dozama ≤ 20 mg/kg.

U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, zapažen je crveni vaginalni sekret 14. ili 15. dana gestacije u grupi koja je oralno primala 45 mg/kg/dan. Pri istoj dozi, povećao se broj mrtvorođenih mladunaca, kao i broj mladunaca koji su uginuli postpartalno između 0. i 4. dana. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, srednje vrednosti telesne mase bile su smanjene od rođenja do žrtvovanja, a broj okota koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je blago smanjen. F1 fertilitet nije bio pogođen, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Doza bez štetnog efekta (NOEL) i za maternalne životinje i za F1 generaciju iznosila je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen kod pacova kojima je primenjentokom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema telesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su egzencefaliju ili encefalokele, odsustvo/smanjenje čeone i odstustvo parijetalne kosti. Ovi efekti nisu zabeleženipri dozama ≤ 30 mg/kg.

U studiji razvojne toksičnosti na mladuncima pacova (dan 10 do 70 nakon okota) nisu identifikovani novi ciljni organi u odnosu na već poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U toksikološkoj studiji na mladuncima, efekti na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma su zabeleženi pri izloženosti jepribližno 0,3 do 2 puta veća od prosečne izloženosti kod dece pri primeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2. Dodatno, mortalitet mladunaca (otprilike u fazi prestanka dojenja) zabeležen je pri približno 2 puta većoj izloženosti u odnosu na pedijatrisjku izloženost pri primeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2.

Dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova kojima je primenjen imatinib u dozama od 15, 30 i 60 mg/kg/dan pokazala je statistički značajno smanjenje životnog veka mužjaka pri primeni doze od 60 mg/kg/dan i ženki pri primeni doze ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih životinja pokazao je kardiomiopatiju (kod oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (kod ženki) i papilom prepucijalne žlezde kao glavne uzroke smrti ili žrtvovanja. Ciljni organi za neoplastične promene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijalna i klitorisna žlezda, tanko crevo, paratireoidne žlezde, nadbubrežne žlezde i nežlezdani želudac.

Papilom/karcinom prepucijalne/klitorisne žlezde zabeležen je pri dozama od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu izloženost (zasnovanu na PIK-u), pri primeni doze od 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne izloženosti kod dece (zasnovano na PIK-u) pri primeni doze od 340 mg/m2/dan. Doza bez štetnog efekta (NOEL) je bila 15 mg/kg/dan. Bubrežni

31 od 33

adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog creva, adenomi paratireoidnih žlezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zabeleženi su pri primeni doze od 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put više od dnevne izloženosti kod ljudi (zasnovano na PIK-u) pri primeni doze od 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta više od dnevne izloženosti kod dece (zasnovano na PIK-u), pri primeni doze od 340 mg/m2/dan. Doza bez štetnog efekta (NOEL) je iznosila 30 mg/kg/dan.

Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija kancerogenosti na pacovima, nisu još jasni.

Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što dovodi do znakova srčane insuficijencije kod nekih životinja.

Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za sedimentne organizme.

Jezgro tablete: Povidon;

Celuloza, mikrokristalna; Krospovidon; Manitol(E421); Natrijum-stearilfumarat.

Film obloga: Hipromeloza; Makrogol; Titan-dioksid;

Gvožđe(III)-oksid, žuti.

Nije primenljivo

2 godine

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVDC/Alu blister, kojisadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Glimatin, 400mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVDC/Alu blister, koji sadrži sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

32 od 33

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.