GIOTRIF® 40mg film tableta

Lek GIOTRIF je kao monoterapija indikovan u terapiji

1 od 24

odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomompluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) i aktivirajućom/im mutacijom/jama receptora epidermalnogfaktora rasta (engl. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), a koji prethodno nisu lečeni inhibitorima tirozin kinaza (TK) EGFR;

odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalimili metastatskimNSCLC sa skvamoznim ćelijama u histološkom nalazu, koje pokazuju progresiju tokom ili posle hemioterapije zasnovane na platini (videti odeljak5.1).

Terapiju lekom GIOTRIF mora da započne i nadzire lekar iskusan u primeni antikancerskih terapija.

Status EGFR mutacija treba da se utvrdi pre započinjanja terapije lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg jednom dnevno.

Ovaj lek se uzima bez hrane. Hrana ne sme da se konzumira najmanje 3 sata pre i najmanje 1 sat posle uzimanja ovog leka (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Terapiju lekom GIOTRIF treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave nepodnošenja leka od strane pacijenta (videti tabelu 1 u nastavku).

Povećanje doze

Povećanje doze do najviše 50 mg/dan može se uzeti u obzir kod pacijenata koji podnose početnu dozu od 40 mg/dan (tj. u odsustvu dijareje, osipa na koži, stomatitisa i drugih neželjenih reakcija CTCAE stepena > 1) u prvom ciklusu lečenja (21 dan za NSCLC s pozitivnom EGFR mutacijom i 28 dana za skvamozniNSCLC). Dozu ne treba povećavati kod pacijenata kod kojih je doza ranije smanjivana. Maksimalna dnevna doza je 50 mg.

Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija

Simptomatske neželjene reakcije (npr. teška/uporna dijareja ili neželjene reakcije na koži) mogu uspešno da se kontrolišu prekidom terapije i smanjenjem doze, ili pak obustavom leka GIOTRIF, kako je navedeno u Tabeli 1 (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tabela 1: Informacije za prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija

Neželjene reakcije po CTCAEa Stepen1 ili Stepen2

Stepen2 (produženo c ili nepodnošljivo) ili Stepen > 3

Preporučena doza Bez prekidab

Prekinuti dok se ne postigne Stepen0/1b

Bez korekcije doze

Početi ponovo sa smanjenjem doza za po 10 mgd

a Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) po NCI (engl. National Cancer Institute)

b U slučaju dijareje, lekovi protiv dijareje (npr. loperamid) treba da se daju odmah, i treba nastaviti primenu tokom uporne dijareje sve dok retka stolica ne prestane.

c >48 sati dijareje i/ili >7 dana ospe

d Ako pacijent ne može da podnosi 20 mg/dan, treba razmotriti trajnu obustavu leka GIOTRIF

Ako se kod pacijenta razviju akutni respiratorni simptomi ili ako se postojeći respiratorni simptomi pogoršaju, treba razmotriti intersticijalnu bolest pluća (IBP) iu tom slučaju lečenje treba prekinuti dok

2 od 24

se ne izvrši procena. Ako se dijagnostikuje IBP, lek GIOTRIF treba obustavitiipo potrebi uvesti odgovarajuću terapiju, (videti odeljak 4.4).

Propuštena doza

Ako se doza propusti, treba je uzeti istoga dana, čim se pacijent seti. Međutim, ako je do naredne redovne doze ostalo manje od 8 sati, onda propuštenu dozu treba sasvim preskočiti.

Upotreba inhibitora P-glikoproteina (P-gp)

Ako se moraju uzimati inhibitori P-gp, treba ih primenitiodvojeno, tj. dozu inhibitora P-gp treba uzeti u što daljem vremenskom intervalu od uzimanja leka GIOTRIF. To znači da po mogućstvu protekne 6 sati (za inhibitore P-gp koji se uzimaju dva puta dnevno) ili 12 sati (za inhibitore P-gp koji se uzimaju jednom dnevno) od uzimanja leka GIOTRIF (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Izloženost afatinibu je bila povećana kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak5.2). Prilagodjavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim (procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 60-89 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR

30-59 mL/min/1,73 m2) ili teškim (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. Potrebno je nadzirati pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2) i u slučaju nepodnošenja prilagoditi dozu leka GIOTRIF.

Terapija lekom GIOTRIF se ne preporučuje kod pacijenata sa eGFR<15 mL/min/1,73 m2 ili onih na dijalizi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Izloženost afatinibu se ne menja značajno kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh A) ili umerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Prilagođavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ovaj leknije ispitivan kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcijejetre. Terapija kod ove populacije se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene leka GIOTRIF u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju NSCLC. Kliničkim ispitivanjem sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata sa drugim stanjima nije podržano lečenje dece ili adolescenata lekom GIOTRIF (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene.

Prema tome, lečenje dece ili adolescenata ovim lekom se ne preporučuje.

Način primene

Ovaj lek se upotrebljava oralno. Tablete treba progutati cele sa vodom. Ako gutanje cele tablete nije moguće, ona se može dispergovati u približno 100 mL negazirane pijaće vode. Ne smeju se koristiti drugetečnosti. Tabletu treba spustiti u vodu, bez mrvljenja, i povremeno promešati do isteka najviše 15 min sve dok se ne razgradi u sasvim male čestice. Ovu disperziju treba odmah popiti. Čašu treba potom isprati sa još približno 100 mL vode koju takođe treba popiti. Ova disperzija se može unositi i preko gastričnog tubusa.

Preosetljivost na afatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1.

3 od 24

Procena statusa mutacije EGFR

Kada se procenjuje status mutacije EGFR nekog pacijenta, važno je da se odabere dobro validirana i pouzdana metoda da se izbegnu lažno negativni ili lažno pozitivnirezultati.

Dijareja

Dijareja, uključujući i tešku dijareju, prijavljenisu tokom terapije lekomGIOTRIF (videti odeljak 4.8). Dijareja može da dovede do dehidratacije sa ili bez oštećenja funkcije bubrega, što u retkim slučajevima može da ima i smrtniishod. Dijareja se obično javljala u prve 2 nedelje terapije. Dijareja stepena 3 najčešće se javljala u prvih 6 nedelja terapije.

Proaktivna kontrola dijareje uključujući i odgovarajuću hidrataciju u kombinaciji sa lekovima protiv dijareje, naročito u prvih 6 nedelja terapije je važna, i treba je uvesti na prvi znak pojave dijareje. Lekove protiv dijareje (npr. loperamid) treba koristiti i ako je neophodno njihovu dozu povećavati do najveće preporučene odobrene doze. Lekovi protiv dijareje treba da su pri ruci pacijentima, tako da terapija može da se započne na prvi znak pojave dijareje i da se nastavi sve dok se retka stolica ne prekine na 12 sati. Pacijentima sa teškom dijarejom može da bude potrebna privremena obustava i smanjenje doze, ili trajniprekid terapije lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.2). Pacijenti koji dehidriraju mogu zahtevati intravensku primenu elektrolita i tečnosti.

Neželjeni događaji povezani sa kožom

Prijavljeni su slučajevi pojave ospa/akni kod pacijenata lečenih ovim lekom (videtiodeljak 4.8). Po pravilu, ospa se manifestuje kao blaga ili umerena eritematozna i akneiformna ospa, koja može da se pojavi ili pogorša na područjima koja su izložena suncu. Pacijentima koji su izloženi suncu, preporučuje se upotreba zaštitne odeće i preparata za zaštitu kože. Rana intervencija (kao što su emolijenti, antibiotici) za kontrolu dermatoloških reakcija može da olakša kontinuiranu terapiju lekom GIOTRIF. Pacijentima sa teškimreakcijama na koži može biti potrebna privremena obustava terapije, smanjenje doze (videti odeljak 4.2), dodatna terapijska intervencija i upućivanje specijalisti koji je stručan za kontrolu ovih dermatoloških promena.

Prijavljena je pojava stanja kože sa bulama, plikovima i eksfolijacijom, uključujući retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom itoksičnu epidermalnu nekrolizu. Terapiju ovim lekom treba privremeno ili trajno obustaviti ako se kod pacijenata razviju teža stanja kože sa bulama, plikovima ili eksfolijacijom (videti odeljak 4.8).

Ženski pol, manja telesna masa i već postojeće oštećenje funkcije bubrega

Veća izloženost afatinibu primećena je kodpacijentkinja ženskog pola, pacijenata manje telesne mase i kod onih kod kojih već postoji oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Ovo može da dovede do većeg rizika od razvoja neželjenih reakcija, a posebno dijareje, ospe/akni i stomatitisa. Kod pacijenata sa ovim faktorima rizika preporučuje se pažljivije praćenje.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Zabeležena je pojava IBP ili neželjenih događaja sličnih IBP (kao što su infiltracija pluća, pneumonitis, akutni respiratorni distres sindrom, alergijski alveolitis), uključujući i smrtne ishode kod pacijenata koji su primali lek GIOTRIF za terapiju NSCLC. Neželjeni događaji slični IBP prijavljeni su kod 0,7 % pacijenata lečenih lekom GIOTRIF u svim kliničkim ispitivanjima (uključujući 0,5% pacijenata sa neželjenim događajima sličnim IBP CTCAE stepena ≥ 3). Pacijenti sa IBP u anamnezi nisu ispitivani.

Treba obaviti pažljivu procenu svih pacijenata sa akutnim početkom i/ili neobjašnjivim pogoršanjem pulmonarnih simptoma (dispneja, kašalj, povišena telesna temperatura) da se isključi IBP. Terapiju

4 od 24

ovim lekom treba obustaviti dok se uočeni simptomi ne ispitaju. Ako se dijagnostikuje IBP, lek GIOTRIF treba trajno obustaviti i primeniti neophodnu terapiju, po potrebi (videti odeljak 4.2).

Teško oštećenjefunkcije jetre

Tokom terapije lekom GIOTRIF kod manje od 1% pacijenata prijavljena je pojava oštećenja funkcije jetre, uključujući i smrtniishod. Kod ovih pacijenata dodatni faktori su uključivali već postojeće već postojećim oboljenje jetre i/ili prateće bolesti povezane sa progresijom primarne maligne bolesti. Kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre preporučuje se periodična kontrola funkcije jetre. U pivotalnim ispitivanjima, kod 2,4 % (LUX-Lung3) i 1,6% (LUX-Lung8) pacijenata sa normalnim početnim rezultatima funkcije jetre koji su primali 40 mg/dan zabeležena su povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) stepena 3. U ispitivanju

LUX-Lung3 povećanje vrednostiALT/AST stepena 3 biloje oko 3,5 puta veće kod pacijenata kod kojih su i početne vrednosti bile povećane. U ispitivanju LUX-Lung8 nije bilo povećanja vrednosti ALT/AST stepena 3 kod pacijenata sa izmenjenimpočetnimvrednostima enzima jetre (videti odeljak 4.8). Prekid primene leka može biti potrebankod pacijenata kod kojih se funkcija jetre pogorša (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata kod kojih dođe do težeg pogoršanja funkcija jetretokom primene leka GIOTRIF, treba prekinutiterapiju.

Gastrointestinalneperforacije

Gastrointestinalneperforacije, uključujućismrtne ishode, prijavljenesu tokomlečenja lekom GIOTRIFkod0,2% pacijenata u svimrandomizovanim kontrolisanimkliničkimispitivanjima. U većinislučajeva gastrointestinalna perforacija povezana jesa drugimpoznatimfaktorima rizika, uključujućiistovremenu primenu lekova kao štosu kortikosteroidi, NSAIL ilianti-angiogenilekovi, postojeća istorija gastrointestinalneulceracije, osnovna divertikularna bolest, životno doba ili metastazecreva na mestima perforacije. Kodpacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacijetokomuzimanja leka GIOTRIF, lečenjetreba trajnoprekinuti.

Keratitis

Pacijente kod kojih se pojave simptomi poput akutne inflamacije oka, ili njeno pogoršanje, pojačano lučenje suza, osetljivost na svetlost, zamagljeni vid, bol u oku i/ili crveno oko treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu. Ako se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju treba privremeno ili trajno obustaviti. Ako se dijagnostikuje keratitis, treba pažljivo proceniti koristi i rizike od nastavka terapije. Ovaj lek treba oprezno koristiti kod pacijenata sa istorijom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili težim slučajevima suvog oka. I upotreba kontaktnih sočiva predstavlja rizik za keratitis i ulceracije (videti odeljak 4.8).

Funkcija leve komore

Disfunkcija leve komore dovodi se u vezu sa inhibicijom HER2. Na osnovu raspoloživih podataka iz do sada sprovedenih ispitivanja, nema nagoveštaja da ovaj lek izaziva neželjene reakcije na kontraktilnost srca. Međutim, ovaj lek nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem ejekcione frakcije leve komore (LVEF) ili kod onih sa značajnijimkardiološkim oboljenjima u anamnezi. Kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i onih čija stanja mogu da utiču na LVEF, treba uzeti u obzir i kardiološko praćenje, uključujući i procenu LVEF na početku i tokom terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju relevantni kardiološki znaci/simptomi tokom terapije, treba razmisliti o mogućnosti uvođenja kardiološkog praćenja, uključujući i LVEF.

Kod pacijenata sa ejekcionom frakcijom ispod donje granice normale prihvaćene u instituciji, treba uzeti u obzir konsultovanje kardiologa kao i privremeni, odnosno trajniprekidterapije.

Interakcije sa P-glikoproteinom (P-gp)

Istovremena terapija snažnim induktorima P-gp može da smanji izloženost afatinibu (videti odeljak 4.5).

5 od 24

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima netolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom, ne smeju koristitiovaj lek.

Interakcije sa sistemima transporta lekova

Dejstvo P-gp inhibitora i inhibitoraproteina za rezistenciju na karcinom dojke (BCRP) na afatinib In vitro ispitivanja su pokazala da je afatinib supstrat P-gp i BCRP. Kada je primenjen ritonavir, snažni inhibitor P-gp i BCRP, (200 mg dva puta na dan tokom 3 dana), primenjen1 sat pre pojedinačne doze od 20 mg leka GIOTRIF, izlaganje afatinibu povećano je za 48 % (površina ispod krive (PIK0-∞)), odnosno 39 % (maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax). Nasuprot tome, kada je ritonavir bio primenjenistovremeno ili 6 sati posle 40 mg lek GIOTRIF, relativna biološka raspoloživot afatiniba bila je 119 % (PIK0-∞) i 104 % (Cmax), odnosno 111 % (PIK0-∞) i 105 % (Cmax). Zbog toga se preporučuje da se jaki P-gp inhibitori (uključujući, između ostalih, iritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, hinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir i amjodaron) daju odvojeno, poželjno 6 sati ili 12 sati od leka GIOTRIF (videti odeljak 4.2).

Dejstvo P-gp induktora na afatinib

Prethodna terapija rifampicinom (600 mg jednom dnevno tokom 7 dana), snažnim induktorom P-gp, smanjuje izloženost plazme afatinibu za 34 % (PIK0-∞) i 22 % (Cmax) nakon primenepojedinačne doze od 40 mg leka GIOTRIF. Snažni induktori P-gp (uključujući, između ostalih, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) mogu da smanje izloženost afatinibu (videti odeljak 4.4).

Dejstvo afatiniba na supstrate P-gp

Na osnovu podataka dobijenih in vitro, afatinib je umereni inhibitor P-gp. Međutim, na osnovu kliničkih podataka smatra se malo verovatnim da će davanje leka GIOTRIF dovesti do promene u koncentracijama drugih supstrata P-gp u plazmi.

Interakcije sa proteinom za rezistenciju na rak dojke (BCRP)

In vitro ispitivanja su pokazala da je afatinib supstrat i inhibitor transportera BCRP. Afatinib može da poveća biološku raspoloživost oralno primenjenih BCRP supstrata (uključujući, između ostalih i rosuvastatin i sulfasalazin).

Dejstvo hrane na afatinib

Istovremena primena leka GIOTRIF iuzimanje obroka bogatog mastima dovodilo je do značajnog smanjenja izloženosti afatinibu za oko 50 % (Cmax), odnosno 39% (PIK0-∞). Ovaj lek treba uzimati bez hrane (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Kao meru predostrožnosti, ženama u reproduktivnom dobu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju terapiju lekom GIOTRIF. Tokom terapije i najmanje još mesec dana posle poslednje doze treba primenjivati odgovarajuće metode kontracepcije.

Trudnoća

U mehanicističkom smislu, svi lekovi koji su usmereni na EGFR mogu potencijalno izazvati oštećenje fetusa.

6 od 24

Ispitivanja afatiniba na životinjama neukazuju na direktna iliindirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivnetoksičnosti (videti odeljak 5.3). Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve znake teratogenosti do, i uključujući, doze kojesu smrtonosne za majku. Neželjene promene bile su ograničene na toksične koncentracijeleka. Međutim, sistemska izloženost postignuta kodživotinja bila je ili u sličnomrasponu ili ispod vrednosti primećenih kod ljudi(videti odeljak 5.3).

Podaci o upotrebi leka GIOTRIF kod trudnica su ili veoma ograničeniili ih uopšte nema. Stoga se ne zna koliki su rizici kod ljudi. Ako se lek koristi u trudnoći ili ako pacijentkinja zatrudni dok prima lek GIOTRIFili posle terapije njime, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Dojenje

Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeni na životinjama pokazali su prisutnu ekskreciju afatiniba u mleku (videti odeljak 5.3).

Na osnovu ovoga, zaključuje se da se afatinib verovatno izlučuje i u mleku žena. Ne može se isključiti rizik po dojenu decu. Majkama treba savetovati da ne doje dok primaju ovaj lek.

Plodnost

Sa afatinibom nisu rađena nikakva ispitivanja fertiliteta kod ljudi. Raspoloživi pretklinički toksikološki podaci pokazali su dejstvo na reproduktivne organe pri većimdozama. Prema tome, neželjeno dejstvo ovog leka na plodnost kod ljudi se ne može isključiti.

Lek GIOTRIF ima manji uticaj na upravljanje vozilima i mašinama. Tokom terapije kod nekih pacijenata su zabeležena neželjena dejstva na oči (konjunktivitis, suvo oko, keratitis) (videti odeljak 4.8) koja mogu da utiču na sposobnost pacijenata da upravljaju vozilima i mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Vrste neželjenih reakcija na lekpo pravilu su povezane sa inhibitornim načinom dejstva afatiniba na EGFR. Pregled svih neželjenih reakcija je prikazan u Tabeli 2. Najčešće neželjene reakcije na lekbile su dijareja i neželjeni događaji povezani sa kožom (videtiodeljak 4.4) kao i stomatitis i paronihija (videti takođe Tabele3, 4 i 5). U principu, smanjenje doze (videti odeljak 4.2) dovelo je do smanjenja učestalosti čestih neželjenih reakcija.

Kod pacijenata lečenih lekom GIOTRIF 40 mg jednom dnevno, neželjene reakcijesu bile uzrok smanjenja doze kod 57% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung3 i kod 25% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung8. Obustava terapije usled neželjenihreakcija kao što su dijareja i osip/akne zabeležena je kod 1,3%, odnosno 0% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung3 i kod 3,8%, odnosno 2% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung8.

Neželjene reakcije slične IBP prijavljene su kod 0,7% pacijenata koji su primali afatinib. Prijavljena su i bulozna, vezikularna i eksfolijativna stanja kožeuključujući i retke slučajeve koji ukazuju na

Stevens-Johnson-ov sindrom itoksičnu epidermalnu nekrolizu, mada su ovi slučajevi mogli da budu izazvani i drugim etiologijama (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 prikazuje sažet pregled učestalostineželjenih reakcija na lek iz svih ispitivanja NSCLC i iz postmarketinškogperioda, prilikom primene dnevne doze leka GIOTRIF od 40 mg ili 50 mg u obliku monoterapije. Za klasifikovanje neželjenih reakcija po učestalosti koriste se sledeći izrazi: veoma

7 od 24

često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije prikazane su od težih ka lakšima. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti

Tabela 2: Sažeti prikaz neželjenih reakcija po kategorijama učestalosti

Telesni sistem

Infekcije i infestacije Poremećaji metabolizma i ishrane Poremećaji nervnog sistema

Poremećajioka

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često

Paronihija1

Smanjen apetit

Epistaksa

Dijareja Stomatitis2 Mučnina Povraćanje

Ospa3 Akneiformni dermatitis 4 Pruritus5 Suva koža6

Često

Cistitis

Dehidratacija Hipokalemija

Dizgeuzija

Konjunktivitis Suvo oko

Rinoreja

Dispepsija Heilitis

Povećana vrednost alanin aminotransferaze

Povećana vrednost aspartat aminotransferaze

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Poremećaj nokta8

Povremeno

Keratitis

Intersticijalna bolest pluća

Pankreatitis Gastrointestinalna perforacija

Retko

Stevens-Johnson-ov sindrom7

Toksična epidermalna nekroliza7

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i

Mišićni spazmi

Oslabljena funkcija bubrega/ Insuficijencija bubrega

Pireksija

8 od 24

reakcije na mestu primene

Ispitivanja Smanjena telesna

1 Uključuje paronihiju, infekciju noka, infekciju korena nokta

2 Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, zapaljenjesluzokože, ulceraciju u ustima, eroziju sluzokože usne duplje, eroziju sluzokože, ulceracije sluzokože

3 Uključuje grupu preporučenih termina za ospu

4 Uključuje akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis 5 Uključuje pruritus i generalizovani pruritus

6 Uključuje suvu kožu i ispucalu kožu 7Na osnovu post-marketinškogiskustva

8 Uključuje poremećaj nokta, oniholizu, toksičnost za nokte, onihoklazu, urasli nokat, udubljenje na

noktu, onihomadezu, promenu boje nokta, distrofiju nokta, brazde na noktu i onihogrifozu

Opis odabranih neželjenih reakcija

Veoma česte neželjene reakcije kod pacijenata lečenih lekom GIOTRIF koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung 3 i LUX-Lung 7 prikazane su u tabelama 3 i 4 prema stepenima Zajedničkih kriterijuma toksičnosti koje je definisao Nacionalni institut za rak (NCI-CTC).

Tabela 3: Veoma česte neželjene reakcijeu ispitivanju LUX-Lung 3

GIOTRIF (40 mg/dan) N=229

Pemetreksed/ Cisplatin N=111

NCI-CTC stepen

Preporučeni termini po MedDRA

Infekcije i infestacije Paronihija1

Poremećaji metabolizma i ishrane

Smanjeni apetit

Bilo koji stepen

%

57,6

20,5

3 4

% %

11,4 0

3,1 0

Bilo koji stepen

%

0

53,2

3 4

% %

0 0

2,7 0

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa 13,1

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja 95,2 Stomatitis2 69,9 Heilitis 12,2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Ospa3 70,3 Akneiformni dermatitis 4 34,9 Suva koža5 29,7 Pruritus6 19,2

Ispitivanja

0 0 0,9 0,9 0

14,4 0 15,3 0 0 8,3 0,4 13,5 0,9 0 0 0 0,9 0 0

14 0 6,3 0 0 2,6 0 0 0 0 0,4 0 1,8 0 0 0,4 0 0,9 0 0

Smanjena telesna masa 10,5 0 0 9,0 0 0 1 Uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju korena nokta

2 Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, zapaljenjesluzokože, ulceraciju u ustima, eroziju sluzokože usne duplje, eroziju sluzokože, ulceracije sluzokože

3 Uključuje grupu preporučenih termina za ospu

4 Uključuje akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis 5 Uključuje suvu kožu i ispucalu kožu

6 Uključuje pruritus i generalizovani pruritus

9 od 24

Tabela 4: Veoma česteneželjenereakcijeu ispitivanju LUX-Lung7

GIOTRIF (40 mg/dan) N=160

NCI-CTC stepen Bilo koji 3 4 stepen

Gefitinib

N=159

Bilo koji 3 4 stepen

Preporučeni termini po MedDRA Infekcije i infestacije

Paronihija1

Cistitis2

Poremećaji metabolizma i ishrane

Smanjeni apetit

Hipokalemija3

% % % % % %

57,5 1,9 0 17,0 0,6 0 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6

27,5 1,3 0 24,5 1,9 0 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rinoreja4 19,4 0 0 7,5 0 0

Epistaksa 18,1 Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja 90,6

Stomatitis5 64,4

Mučnina 25,6

Povraćanje 19,4

Dispepsija 10,0 Hepatobilijarni poremećaji

Povećanevrednosti alanin 11,3 aminotransferaze

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip6 80,0

Suva koža 32,5

Pruritus7 25,6

Akneiformni dermatitis8 23,8 Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Pireksija 13,8 Ispitivanja

0 0 8,8 0 0

13,8 0,6 64,2 3,1 0 4,4 0 27,0 0 0 1,3 0 27,7 1,3 0 0,6 0 13,8 2,5 0 0 0 8,2 0 0

0 0 27,7 8,8 0,6

7,5 0 67,9 3,1 0 0 0 39,6 0 0 0 0 25,2 0 0 1,9 0 32,1 0,6 0

0 0 6,3 0 0

Smanjena telesna masa 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0 1 Uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju korena nokta

2 Uključuje cistitis, infekciju mokraćnih puteva

3 Uključuje hipokalemiju, smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi 4 Uključuje rinoreju, zapaljenje sluzokože nosa

5 Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, zapaljenje sluzokože, ulceraciju u ustima, eroziju sluzokože usne duplje

6 Uključuje grupu preporučenih termina za ospu

7 Uključuje pruritus igeneralizovani pruritus 8 Uključuje akneiformni dermatitis iakne

Izmenjene vrednosti testova funkcije jetre

Izmenjene vrednosti testova funkcije jetre(uključujući povećanevrednosti ALT i AST) zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek GIOTRIF, 40 mg. Ova povećanja su uglavnom bila prolazna i nisu dovodila do prekida terapije. Do povećanja ALT stepena 2 (>2,5 do 5,0 puta veće vrednosti od gornje granice normalnih vrednosti[GGN]) došlo je kod < 8% pacijenata koji su primali ovaj lek. Do povećanja stepena 3 (> 5,0 do 20,0 puta GGN) došlo je kod <4% pacijenata lečenih lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.4).

10 od24

Opis odabranih neželjenih reakcija

Veoma česte neželjene reakcije kod pacijenata lečenih lekom GIOTRIF koje su se javljale kod najmanje 10% pacijenata u ispitivanju LUX-Lung 8 sažeto su prikazane prema stepenima, određenim u skladu sa zajedničkimkriterijuma toksičnosti Nacionalnoginstituta za tumore(engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) po stepenima, u Tabeli 5.

Tabela 5: Veoma česte neželjene reakcijeu ispitivanju LUX-Lung 8* GIOTRIF

(40 mg/dan) N=392

Erlotinib N=395

NCI-CTC stepen

Preporučeni termini po MedDRA

Infekcije i infestacije

Paronihija1

Poremećaji metabolizma i ishrane

Smanjeni apetit Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja

Stomatitis2

Mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Ospa3

Akneiformni dermatitis4

Bilo koji 3 stepen

% %

11,0 0,5

24,7 3,1

74,7 9,9 30,1 4,1 20,7 1,5

60,7 5,4 14,0 1,3

4 Bilo koji 3 4 stepen

% % % %

0 5,1 0,3 0

0 26,1 2,0 0

0,8 41,3 3,0 0,3 0 10,6 0,5 0

0 16,2 1,0 0,3

0 56,7 8,1 0 0 18,0 2,5 0

*Prijavljene su učestalosti za pacijente sa neželjenim događajima svih uzroka 1 Uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju korena nokta

2 Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, zapaljenjesluzokože, ulceraciju u ustima, eroziju usne sluzokože, eroziju sluzokože, ulceracije sluzokože

3 Uključuje grupu preporučenih termina za ospu

4 Uključuje akne, pustulozne akne, akneiformni dermatitis

Izmenjene vrednostitestova funkcije jetre

Izmenjene vrednostitestova funkcije jetre (uključujući povećane vrednosti ALT i AST) primećenesu kod pacijenata koji su primali lek GIOTRIF, 40 mg. Ova povećanja uglavnom su bila prolazna i nisu vodila do prekida terapije. Povećanje ALT stepena 2 javilo se kod 1% pacijenata, a povećanje ALT stepena 3 javilo se kod 0,8% pacijenata lečenih lekom GIOTRIF (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

11 od24

Simptomi

Najveća doza afatiniba ispitivana na ograničenom broju pacijenata u kliničkim ispitivanjima faze I bila je160 mg jednom dnevno tokom 3 dana, i 100 mg jednom dnevno tokom 2 nedelje. Neželjene reakcije zabeležene pri tim dozama bile su uglavnom dermatološki (ospa/akne) i gastrointestinalni događaji (posebno dijareja). Predoziranje kod 2 zdrava adolescenta koje je podrazumevalo oralno unošenje po 360 mg afatiniba (kao unošenje mešavine lekova) bilo je povezano sa neželjenim događajima kao što su mučnina, povraćanje, astenija, vrtoglavica, glavobolja, bol u stomaku i povećana vrednost amilaze (<1,5 puta GGN). Oba pojedinca su se oporavila od ovih neželjenih događaja.

Terapija

Nema specifičnog antidota za predoziranje ovim lekom. U slučaju sumnje na predoziranje, primena leka GIOTRIF se prekida i uvode se potporne mere.

Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog afatiniba može da se postigne bilo izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca.

Farmakoterapijskagrupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EB03

Mehanizam dejstva

Afatinib je snažan i selektivni, ireverzibilni blokator porodice ErbB. Afatinib se kovalentno vezuje za i ireverzibilno blokira signalizaciju iz svih homo- i heterodimera koje formiraju ErbB članovi porodice EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4.

Farmakodinamska dejstva

Aberantno signaliziranje ErbB koje pokreću receptorske mutacije, i/ili amplifikacije, i/ili prekomerna ekspresija receptorskih liganda doprinosi ovom malignom fenotipu. Mutacija u EGFR definiše jasni molekulski podtip karcinoma pluća.

U nekliničkim modelima bolesti, sa poremećajem regulacije ErbBputa, afatinib u monoterapiji delotvorno blokira prenos signala ErbB receptora što dovodi do inhibicije tumorskog rasta ili regresije tumora. Tumori NSCLC sa čestim aktivirajućimEGFR mutacijama (Del 19, L858R) i nekoliko manje čestih EGFR mutacija u egzonu 18 (G719X) i egzonu 21 (L861Q) posebno su osetljivi na terapiju afatinibom i u nekliničkim i u kliničkim uslovima. Ograničena neklinička i/ili klinička aktivnost primećena je u tumorima NSCLC sa insercijskim mutacijama u egzonu 20.

Sticanje sekundarne mutacije T790M je glavni mehanizam stečene rezistencije na afatinib, a broj kopija alela koji sadrži mutaciju T790M je u korelaciji sa stepenom rezistencije in vitro. Mutacija T790M je pronađena u približno 50% tumora kod pacijenata nakon progresije bolesti na afatinibu, i za njih se kao opcija sledeće linije terapije mogu uzeti u obzir TK inhibitori EGFR koji ciljaju mutaciju T790M. Pretklinički su predloženi drugi potencijalni mehanizmi rezistencije na afatinib, dok je klinički uočena amplifikacija MET gena.

12 od24

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek GIOTRIF kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR mutacijama

LUX-Lung 3

Kao prva linija terapije, efikasnost i bezbednost leka GIOTRIF kod pacijenata pozitivnihna EGFR mutaciju sa lokalno uznapredovalimili metastatskim NSCLC (stadijumIIIB ili IV) procenjivani su u globalnom, randomizovanom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa. Pacijenti su ispitani na prisustvo 29 različitih EGFR mutacija korišćenjem metode koja se bazira na lančanoj reakciji polimeraze (PCR (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd.). Pacijenti su randomizovani (2:1) da primaju lek GIOTRIF, 40 mg jednom dnevno ili do 6 ciklusa pemetreksed/cisplatina. Među randomizovanim pacijentima, 65 % su bile žene, medijana starosti je bila 61 godinu, a početnoECOG funkcionalno stanjebilo je 0 (39 %) ili 1 (61 %), 26 % su bili bele rase, a 72 % Azijati. Ukupno 89% pacijenata je imalo česte EGFR mutacije (Del19 ili L858R).

Primarni parametar praćenja ishoda bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) na osnovu nezavisne procene; sekundarni parametri praćenja obuhvatali su ukupno preživljavanje i stopu objektivnog odgovora. U vreme analize, 14.novembra 2013. godine, kod 176 pacijenata (76,5%) iz grupe koja je primala afatinib, kao i kod 70 pacijenata (60,9%) iz grupe koja je primala hemioterapiju došlo je do događaja koji doprinosi PFS analizi, tj. do progresije bolesti prema centralnoj nezavisnoj proceni ili smrti. Rezultati efikasnosti prikazani su na slici1 i tabelama 6 i7.

LUX-Lung 6

Efikasnost i bezbednost leka GIOTRIF kod pacijenata Azijata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća stadijuma IIIB/IV i pozitivnim na EGFR mutaciju, procenjivani su u randomizovanom, multicentričnomispitivanju otvorenog tipa. Slično kao u ispitivanju

LUX-Lung3, pacijenti s prethodno nelečenim NSCLC ispitani su na prisutnost EGFR mutacija pomoću testa TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Među randomizovanim pacijentima, 65% su bile žene, medijana starosti je bila 58 godina, i svi pacijenti su bili azijskog etničkog porekla. Pacijenti sa čestim EGFR mutacijama činili su 89% populacije u ispitivanju.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je PFS na osnovu centralne nezavisne procene; sekundarni parametri praćenja ishoda uključivali su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnogodgovora (engl. objective response rate, ORR).

Oba ispitivanja pokazala su značajno poboljšanje PFS kod pacijenata pozitivnih na EGFR mutaciju i lečenih lekom GIOTRIF u poređenju sa hemioterapijom. Rezultati efikasnosti prikazani su na slici 1 (LUX-Lung3) i u tabelama 6 i7 (LUX-Lung3 i6). Tabela 7 pokazuje ishodeu podgrupama pacijenata sa dve česteEGFR mutacije – Del19 i L858R.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva za PFS na osnovu nezavisneprocenepo terapijskim grupama u ispitivanju LUX-Lung 3 (ukupna populacija)

13 od24

Tabela 6: Rezultati efikasnosti leka GIOTRIF u odnosu na kombinaciju pemetreksed/cisplatin(LUX-Lung 3) i gemcitabin/cisplatin (LUX -Lung6) (nezavisna procena)

LUX-Lung 3 LUX-Lung 6

Preživljavanje bez progresije bolesti meseci (medijana) Hazard Ratio (HR)

GIOTRIF

(N=230)

11,2

Pemetreksed/ cisplatin (N=115)

6,9

0,58

GIOTRIF

(N=242)

11,0

0,28

Gemcitabin

/

cisplatin (N=122) 5,6

(95%CI)

p-vrednost1

(0,43-0,78) 0,0002

(0,20-0,39) <0,0001

Stopa jednogodišnjeg PFS Stopa objektivnog odgovora (CR+PR)2 Odnos Ratio (OR)

48,1% 22,0%

56,5% 22,6% 4,80

46,7% 2,1%

67,8% 23,0% 7,57

(95%CI)

p-vrednost1

(2,89-8,08) <0,0001

(4,52-12,68) <0,0001

Ukupno preživljavanje 28,2 28,2 23,1 23,5 (OS)

meseci (medijana)

14 od24

Hazard Ratio (HR) 0,88 0,93 (95%CI) (0,66-1,17) (0,72-1,22) p-vrednost1 0,3850 0,6137

1 p-vrednost za PFS/OS zasnovana na stratifikovanomlog-rank testu; p-vrednost za stopu objektivnog

odgovora zasnovana na logističkoj regresiji

2 CR=potpuniodgovor; PR=delimični odgovor

Tabela 7: Rezultati efikasnosti za PFS i OS za lek GIOTRIF u odnosu na kombinaciju pemetreksed/cisplatin (LUX-Lung3) i gemcitabin/cisplatin (LUX-Lung6) u prethodno definisanim podgrupama prema EGFR mutacijama Del19 i L858R (nezavisna procena)

LUX-Lung 3 LUX-Lung 6

Del19

Preživljavanje bez progresijebolesti meseci (medijana)

GIOTRIF

(N=112) 13,8

Pemetreksed/ Cisplatin (N=57) 5,6

GIOTRIF

(N=124) 13,1

Gemcitabin/ Cisplatin (N=62) 5,6

Hazard Ratio (HR) (95%CI)

p-vrednost1

0,26 (0,17-0,42)

<0,0001

0,20 (0,13-0,33)

<0,0001

Ukupno preživljavanje (OS)

meseci (medijana) Hazard Ratio (HR)

33,3 21,1

0,54

31,4 18,4

0,64

(95%CI)

p-vrednost1

(0,36-0,79) 0,0015

(0,44-0,94) 0,0229

L858R

Preživljavanje bez progresije bolesti meseci (medijana)

GIOTRIF

(N=91) 10,8

Pemetreksed/ Cisplatin

(N=47) 8,1

GIOTRIF

(N=92) 9,6

Gemcitabin/ Cisplatin (N=46) 5,6

Hazard Ratio (HR) (95%CI)

p-vrednost1

0,75 (0,48-1,19)

0,2191

0,31 (0,19-0,52)

<0,0001

Ukupno preživljavanje (OS)

meseci (medijana) Hazard Ratio (HR)

27,6 40,3

1,30

19,6 24,3

1,22

(95%CI) (0,80-2,11) p-vrednost1 0,2919

1 p-vrednost za PFS/OS zasnovana na stratifikovanomlog-rank testu

(0,81-1,83) 0,3432

U prethodno definisanoj podgrupi čestih mutacija (kombinovane Del19 i L858R) za lek GIOTRIF i hemioterapiju, medijana PFS je bila 13,6meseci u odnosu na 6,9 meseci (HR 0,48;95%CI

0,35 -0,66; p <0,0001; N =307) u ispitivanju LUX-Lung3, odnosno 11,0 meseci u odnosu na 5,6 meseci (HR 0,24;95%CI 0,17 -0,35; p <0,0001; N= 324) u ispitivanju LUX-Lung6.

Korist u PFS bila je praćena poboljšanjem simptoma izazvanih bolešću i odlaganjem vremena do pogoršanja (videti tabelu 8). Srednji rezultati tokom vremena za ukupni kvalitet života, opšti

15 od24

zdravstveni status kao i fizičko, kognitivno, društveno i emocionalno funkcionisanje i funkcionisanje u socijalnim ulogama bili su značajno bolji u grupi koja je primala lekGIOTRIF.

Tabela 8: Parametri praćenja simptoma za lek GIOTRIF u odnosu na hemioterapiju u ispitivanjima LUX-Lung3 i LUX-Lung6 (EORTCQLQ-C30 i QLQ-LC13)

LUX-Lung 3

% pacijenata kod kojih je došlo do poboljšanja a

Odlaganje medijane vremena do pogoršanja (meseci) a, b

Kašalj

67% prema 60%; p=0,2133

27,0 prema 8,0 HR 0,60; p=0,0062

Dispneja 65% prema 50%;

p=0,0078 10,4 prema 2,9

HR 0,68; p=0,0129

Bol

60% prema 48%; p=0,0427

4,2 prema 3,1 HR 0,83; p=0,1882

LUX-Lung 6

% pacijenata kod kojih je došlo do poboljšanja a

Kašalj

76% prema 55%; p=0,0003

Dispneja 71% prema 48%;

p<0,0001

Bol

65% prema 47%; p=0,0017

31,1 prema 10,3 7,7 prema 1,7 6,9 prema 3,4 vremena do pogoršanja HR 0,46; p=0,0001 HR 0,53; p< 0,0001 HR 0,70; p=0,0220 (meseci) a,b

a vrednosti predstavljene za lek GIOTRIF u odnosu na hemioterapiju; p-vrednost zasnovana na logističkoj regresiji

b p-vrednost za vreme do pogoršanja zasnovana na stratifikovanomlog-rank testu

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 je bilo ispitivanje faze II sprovedeno u jednoj grupi od 129 pacijenata sa adenokarcinomompluća stadijuma IIIB ili IV sa EGFR mutacijama koji prethodno nisu primali TK inhibitore EGFR. Pacijenti su uključeni da primaju prvu liniju (N=61) ili drugu liniju terapije (N=68) (tj. posle neuspeha 1. prethodne linije hemioterapije). Kod 61 pacijenta koji je uključen da prima prvu liniju terapije potvrđena ORR iznosila je 65,6 %, a stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR) 86,9 % na osnovu nezavisne procene. Medijana PFS bila je 12,0 na osnovu nezavisne procene. Efikasnost je bila približno jednako velika u grupi pacijenata koji su prethodnoprimali hemioterapiju (N=68; ORR 57,4%; medijana PFS na osnovu nezavisne procene 8 meseci). Ažurirana medijana OS za prvu i drugu liniju terapije iznosila je 31,7 odnosno 23,6 meseci.

LUX-Lung7

LUX-Lung7 je randomizovano, globalno, ispitivanje otvorenog tipa faze IIb koje je istraživalo efikasnost i bezbednost primene leka GIOTRIF u prvoj liniji terapije pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća (stadijum IIIB ili IV) sa EGFR mutacijama. Pacijenti su ispitani na prisutnost aktivirajućih EGFR mutacija (Del19 i/ili L858R) pomoću PCR kompleta TheraScreen® EGFR RGQ, Qiagen Manchester Ltd. Pacijenti (N=319) su bili randomizovani (1:1) da primaju lek GIOTRIF®, 40mg oralno jednom dnevno (N=160) ili gefitinib 250 mg oralno jednom dnevno (N=159). Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu EGFR mutacije (Del19; L858R) i prisustvu metastaza u mozgu (da; ne).

Među randomizovanim pacijentima, 62% su bile žene, medijana starosti je bila 63 godine, 16%

16 od24

pacijenata je imalo metastaze u mozgu, početno funkcionalno stanje ECOG bilo je0 (31%) ili1 (69%), 57% su bili Azijati, a 43% ne-Azijati. Pacijenti su imali uzorak tumora sa EGFRmutacijom kategorizovanom bilo kao delecija u egzonu 19 (58%) ili kao supstitucije L858R u egzonu 21 (42%).

Koprimarni parametri praćenja ishoda su uključivali PFS na osnovu nezavisne procene i OS. Sekundarni parametri praćenja ishoda uključivali su ORR i DCR. Lek GIOTRIF je značajno poboljšao PFS i ORR kod pacijenata sa EGFR mutacijom u poređenju sa gefitinibom. Rezultati efikasnosti sažeti su u tabeli 9.

Tabela 9: Rezultati efikasnostiprimene leka GIOTRIF u odnosu na gefitinib (LUX-Lung7) na osnovu primarne analize iz avgusta 2015.

Medijana PFS-a (meseci), ukupna populacija ispitivanja

Stopa PFS-a nakon 18 meseci Stopa PFS-a nakon 24 meseca

MedijanaOS (meseci)1, ukupna populacija ispitivanja

Živi u 18. mesecu Živi u 24. mesecu

GIOTRIF (N=160)

11,0

27% 18%

27,9

71% 61%

Gefitinib (N=159)

10,9

15% 8%

24,5

67% 51%

Hazard Ratio (HR)/ Odnos Ratio(OR) (95%CI)

p-vrednost2 HR 0,73 (0,57-0,95) 0,0165

HR 0,86 (0,66; 1,12) 0,2580

Stopa objektivnog odgovora 70% 56% OR 1,87 (CR+PR)3 (1,12; 2,99)

0,0083 1OS rezultati zasnovani na primarnoj analizi ukupnog preživljavanja iz aprila 2016. pri stopama događaja od 109 (68,1%) u grupi lečenoj lekom GIOTRIF, odnosno 117 (73,6%) u grupi lečenoj gefitinibom

2p-vrednost za PFS/OS zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; p-vrednost za stopu objektivnog odgovora zasnovana na stratifikovanojlogističkojregresiji

3CR = potpuni odgovor; PR = delimični odgovor

Hazard ratio (HR) za PFS za pacijente sa mutacijama DEL 19 i mutacijama L858R bio je 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p=0,1071) za afatinib u odnosu na 0,71 (95% CI [0,47; 1,06]; p=0,0856) za gefitinib.

Analiza efikasnosti leka GIOTRIF kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni TK inhibitorima EGFR i čiji tumori su imali manje česte EGFR mutacije (LUX-Lung2, 3 i6)

U tri klinička ispitivanja leka GIOTRIF sa prospektivnom genotipizacijom tumora (ispitivanja fazeIII LUX-Lung3 i -6 i ispitivanje fazeII LUX-Lung2 u samo jednoj grupi), urađena je analiza podataka kod ukupno 75 pacijenata koji prethodno nisu bililečeni TK inhibitorima EGFR, a imali su uznapredovali (stadijum IIIb-IV) adenokarcinom pluća sa manje čestim EGFR mutacijama, koje su bile definisane kao sve mutacije osim mutacija Del19 i L858R. Pacijenti su bili lečeni lekom GIOTRIF, 40 mg (sva tri ispitivanja) ili 50 mg (LUX-Lung2), oralno jednom dnevno.

17 od24

Kod pacijenata sa tumorima koji su imali supstitucijsku mutaciju G719X (N=18), L861Q (N=16) ili S768I (N=8), potvrđena ORR iznosila je 72,2%, 56,3% odnosno 75,0%, a medijana trajanja odgovora bila je 13,2 meseca, 12,9 meseci, odnosno 26,3 meseca.

Kod pacijenata čiji su tumori nosili insercije u egzonu 20 (N=23) potvrđena ORR iznosila je 8,7%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 7,1 mesec.

Kod pacijenata čiji su tumori nosilide-novo mutacije T790M (N=14) potvrđena ORR iznosila je 14,3%, a medijana trajanja odgovora bila je 8,3 meseca.

GIOTRIF kod pacijenata saNSCLC sa skvamoznim ćelijama u histološkom nalazu

Bezbednost i efikasnost leka GIOTRIF kao druge linije terapije za pacijente sa uznapredovalim NSCLC sa skvamoznim ćelijama u histološkom nalazu ispitivani su u randomizovanom otvorenom, globalnom ispitivanju fazeIII LUX-Lung8. Pacijenti koji su primili najmanje 4 ciklusa terapije zasnovane na platini u prvoj liniji lečenja, randomizovani su potom u odnosu 1:1 na dnevnu dozu leka GIOTRIF, 40 mg ili erlotiniba 150 mg do progresije bolesti. Randomizacija je stratifikovana prema rasi (istočni Azijati u odnosu na neistočne Azijate). Primarni parametar praćenja ishoda je bioPFS; OS je bio ključni sekundarni parametar praćenja ishoda. Drugi sekundarni parametri praćenja ishoda uključivali su ORR, DCR, promenu u veličini tumora i kvalitet života vezan za zdravlje (engl. health-related quality of life, HRQOL).

Od 795 randomizovanih pacijenata, većina su bili muškarci (84%), pripadnici bele rase(73%), aktivni ili bivši pušači (95%) sa početnim funkcionalnim stanjem ECOG 1 (67%) i ECOG 0 (33%).

Druga linija terapije lekom GIOTRIF značajno je poboljšala PFS i OS pacijenata sa skvamoznim NSCLC u poređenju sa erlotinibom. Na slici2 i u tabeli 10 sažeti su rezultati efikasnosti u trenutku primarne analize ukupnog preživljavanja koja je uključivala sve randomizovane pacijente.

Tabela 10: Rezultati efikasnost za lek GIOTRIF u odnosu na erlotinib u ispitivanju LUX-LUNG 8 na osnovu primarne analize ukupnog preživljavanja koja je uključivala sve randomizovane pacijente

Preživljavanje bez progresije bolesti Meseci (medijana) Ukupno preživljavanje (OS) Meseci (medijana)

Živi u 12. mesecu Živi u 18. mesecu Stopa objektivnog odgovora (CR+PR)1 Trajanje odgovora

GIOTRIF

(N=398)

2,63

7,92

36,4% 22,0% 5,5%

7,29

Erlotinib

(n=397)

1,94

6,77

28,2% 14,4% 2,8%

3,71

Hazard Ratio (HR)/

Odnos Ratio(OR) (95% CI)

HR 0,81 (0,69; 0,96)

HR 0,81 (0,69; 0,95)

OR 2,06 (0,98; 4,32)

p-vrednost2

0,0103

0,0077

0,0551

Meseci (medijana)

1CR = potpuni odgovor; PR = delimični odgovor

2p-vrednost za PFS/OS zasnovana na stratifikovanomlog-rank testu; p-vrednost za stopu objektivnog odgovora zasnovana na logističkojregresiji

Hazard Ratio za ukupno preživljavanje kod pacijenata starosti ispod 65 godina bio je 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a kod pacijenata starih 65 godina i više bio je 0,95 (95% CI 0,76;1,19).

18 od24

Slika 2: Kaplan-Meier–ova kriva za OS prema ispitivanoj grupi u ispitivanju LUX-Lung8

Korist u PFS-u bila je praćena poboljšanjem simptoma izazvanih bolešću i odlaganjem vremena do pogoršanja (videti tabelu 11).

Tabela 11: Parametri praćenja simptoma za lek GIOTRIF u odnosu na erlotinib u ispitivanju LUX-Lung 8 (EORTCQLQ-C30 & QLQ-LC13)

% pacijenata sa poboljšanjema,c

Kašalj

43% prema 35%; p=0,0294

Dispneja 51% prema 44%;

p=0,0605

Bol

40% prema 39%; p=0,7752

Odlaganje vremena 4,5 prema 3,7 2,6 prema 1,9 2,5 prema 2,4 do pogoršanja HR 0,89; p=0,2562 HR 0,79; p=0,0078 HR 0,99; p=0,8690 (meseci)b,c

a vrednosti predstavljene za lek GIOTRIF u odnosu na erlotinib; p-vrednost zasnovna na logističkoj regresiji

b p-vrednost za vreme do pogoršanja zasnovna na stratifikovanomlog-rank testu c p-vrednosti nisu bile prilagođene za višestruka poređenja

Efikasnost kod EGFR negativnih tumora nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obavezepodnošenjerezultata ispitivanja leka GIOTRIF u svim podgrupama pedijatrijskepopulacijeza NSCLC indikaciju (videti odeljak4.2 za informacije o

19 od24

upotrebi u pedijatrijskoj populaciji). Međutim sprovedeno je ispitivanje kod pedijatrijskih pacijenata sa drugim stanjima.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze I/II sa povećanjem doze ocenilo je bezbednost i efikasnost leka GIOTRIF kod pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do manjeod 18 godina sa rekurentnim/refraktornim neuroektodermalnim tumorima, rabdomiosarkomima i/ili drugim solidnim tumorima sa poznatim poremećajem regulacije ErbB puta bez obzira na histološki tip tumora. U delu ispitivanja koji se odnosio na određvanje dozeukupno je bilo lečeno 17 pacijenata.U nastavku ispitivanja radiodređivanja maksimalne podnošljive doze (eng. maximum tolerated dose, MTD), 39 pacijenata odabranih prema biomarkerima za poremećaj regulacije ErbB puta primilo je lek GIOTRIF u dozi od 18 mg/m2 na dan. U tom nastavku ispitivanja, objektivni odgovori nisu bili zapaženi kod 38 pacijenata, uključujući 6 pacijenata sa refraktornim gliomom velikogstepena (eng. high grade glioma, HGG), 4 pacijenta sa difuznim intrinzičnim pontinskim gliomom (DIPG), 8 pacijenata sa ependiomom i 20 pacijenata sa drugim histološkim tipovima tumora. Kod jednog pacijenta sa neuralno-glijalnim tumorom mozga i fuzijom gena CLIP2-EGFR je potvrđen delimičan odgovor (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji). Profil neželjenih reakcija GIOTRIFAkod pedijatrijskih pacijenata podudarao se sa bezbedonosnim profilom zapeženimkod odraslih.

Resorpcija

Nakon oralneprimene leka GIOTRIF, Cmax afatiniba primećen jepribližno 2 do 5 sati nakonprimene doze. Vrednosti Cmax i PIK0-∞ su se povećavale neznatno iznadproporcionalnihu rasponu doza od 20 mg do 50 mg leka GIOTRIF. Sistemska izloženost afatinibu je smanjena za 50 % (Cmax) i 39 % (PIK0-∞), kada se ovaj lek primenjujeuz obrok sa velikimsadržajem masti, u poređenju sa primenom leka našte. Na osnovu populacionihfarmakokinetikihpodataka dobijenih iz kliničkih ispitivanja sa različitim vrstama tumora, prosečno smanjenje od 26 % za PIKτ,ss primećeno je kada je hrana bila konzumirana u 3 sata pred ili 1 sat pošto se uzme lek GIOTRIF. Prema tome, hrana ne sme da se uzima najmanje 3 sata pre i najmanje 1 sat posle uzimanja leka GIOTRIF (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Distribucija

In vitro vezivanje afatiniba za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 95 %. Afatinib se vezuje za proteine i nekovalentno (uobičajeno vezivanje za proteine) i kovalentno.

Biotransformacija

Metaboličke reakcije katalizovane enzimima igraju zanemarljivu ulogu kada se radi o afatinibuin vivo. Glavni metaboliti afatiniba u cikulaciji bili su kovalentno vezani za proteine.

Eliminacija

Kod ljudi, afatinib se primarno izlučuje preko fecesa. Nakon primene oralnog rastvora 15 mg afatiniba, 85,4 % doze pronađeno je u fecesu, a 4,3 %uurinu. Na osnovno jedinjenje, afatinib, otpadalo je 88 % izlučene doze. Efektivno poluvreme eliminacije afatiniba iznosilo je približno 37 sati. Zato, koncentracije afatiniba u plazmiu stanju ravnotežepostizane su u roku od 8 dana po ponavljanoj primeni afatiniba što jeza rezultat imalo akumulaciju 2,77 puta (PIK0-∞) odnosno 2,11 puta veću (Cmax). Kod pacijenata koji su primali afatinib duže od 6 meseci terminalno poluvreme eliminacije je procenjeno na 344 sata.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 5% pojedinačne doze afatiniba se izlučuje putem bubrega. Izloženost afatinibu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega je poređena sa zdravim dobrovoljcima nakon primene

20 od24

pojedinačne doze od 40 mg leka GIOTRIF. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcijebubrega (n=8; eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2, prema formuli MDRD, od engl. Modification of Diet in Renal Disease) imali su izloženost od 101% (Cmax) i 122% (PIK0-tz) u poređenju s njihovim zdravim kontrolama. Pacijenti sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega (n=8; eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2, prema formuli MDRD) imali su izloženost 122% (Cmax) i 150% (PIK0-tz) u poređenju s njihovim zdravim kontrolama. Na osnovu ovog ispitivanja i populacione farmakokinetičkeanalizepodataka dobijenih iz kliničkih ispitivanja na različitim vrstama tumora, zaključeno je da nisu potrebna prilagođavanja početne doze kod pacijenata sa blagim (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2) ili teškim (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega, ali da pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba nadzirati (videti „Populaciona farmakokinetička analiza u posebnim populacijama“ u nastavku i odeljak 4.2). Lek GIOTRIF nije ispitivan kod pacijenata sa

eGFR<15 mL/min/1,73 m2 ili onih na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Afatinib se eliminiše uglavnom preko žuči/fecesa. Ispitanici sa blagim (Child Pugh A) ili umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcijejetre imali su sličnu izloženost kao i zdravi dobrovoljci nakon pojedinačne doze od 50 mg leka GIOTRIF. Ovo je u skladu sa populacionimfarmakokinetičkim podacima dobijenim iz kliničkih ispitivanja na različitim vrstama tumora (videti “Populaciona farmakokinetička analiza u posebnim populacijama” u nastavku). Izgleda da nije potrebno prilagođavanjepočetne doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcijejetre (videti odeljak 4.2). Farmakokinetika afatiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teškim (Child Pugh C) poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Populaciona farmakokinetička analiza u posebnim populacijama

Populaciona farmakokinetička analiza urađena je na 927 pacijenata sa tumorom (764 sa NSCLC) koji su primali monoterapiju lekom GIOTRIF. Prilagođavanje početne doze nije se smatralo neophodnim ni za jednu od sledećih ispitivanih varijabli.

Starost

Nije primećenznačajan uticaj starosti (raspon: 28 godina - 87 godina) na farmakokinetiku afatiniba.

Telesna masa

Izloženost plazme (PIKτ,ss) povećana je za 26% kod pacijenata telesne mase 42 kg (2,5 percentil) i smanjena za 22 % kod pacijenata telesne mase 95 kg (97,5 percentil) u odnosu na pacijentetelesne mase 62 kg (medijana telesne masepacijenata u ukupnoj populaciji pacijenata).

Pol

Ženesu imale 15% veću izloženost u plazmi (PIKτ,ss, korigovano za telesnu masu) nego muškaraci.

Rasa

Rasa nije imala uticaja na farmakokinetiku afatiniba na osnovu populacione farmakokinetičkeanalize, uključujući Azijate, kao i bele i crne rase. Podaci o pacijentima crne rase bili su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost afatinibu umereno se povećavalosa smanjenjem klirensa kreatinina (CrCL, izračunato po Kokroft Goltovojjednačini), tj. za pacijenta koji ima CrCL 60 mL/min ili 30 mL/min izloženost (PIKτ,ss) afatinibu povećavala se za 13 % odnosno 42%, a smanjivala za 6% i 20% za pacijenta sa CrCL od 90 mL/min ili 120 mL/min, u poređenju sa pacijentom koji ima CrCL 79 mL/min (medijana CrCL u ukupnojanaliziranojpopulaciji pacijenata).

Oštećenje funkcije jetre

21 od24

Pacijenti sa blagim do umerenimoštećenjem funkcije jetre, što se prepoznaje po izmenjenim vrednostima testova funkcije jetre, nisu u korelaciji ni sa kakvim značajnijim promenama u izloženosti afatinibu. Podaci o umerenom iteškom oštećenju funkcije jetre bili su ograničeni.

Druge karakteristike pacijenata/drugi intrinzički faktori

Drugekarakteristike pacijenata/drugiintrinzičkifaktori za koje je utvrđeno da imaju značajni uticaj na izloženost afatinibu bili su: ECOG status, vrednost laktat- dehidrogenaze, vrednost alkalne fosfataze i ukupnih proteina.

Važnost pojedinačnih uticaja ovih kovarijabli smatrale su se klinički irelevantnim. Pušenje u anamnezi, konzumiranje alkohola (ograničeni podaci) ili prisustvo metastaza na jetri nisu imali značajan uticaj na farmakokinetiku afatiniba.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene afatiniba u dozi od 18 mg/m2, izloženost u stanju ravnoteže (AUC i Cmax ) kod pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do manje od 18 godina bila je uporediva sa izloženošću zapaženom kod odraslih koji su primili 40-50 mg afatiniba (videti takođe odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Druge informacije o interakcijama između lekova

Interakcije sa transportnim sistemima preuzimanja lekova

In vitro podaci su pokazali da je malo verovatno da može da dođe do interakcije lekova sa afatinibom usled inhibicije OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 i OCT3 transportera.

Interakcije sa enzimima citohroma P450 (CYP)

Kod ljudi je utvrđeno da reakcije katalizovane enzimima igraju zanemarljivu ulogu za metabolizam afatiniba. Približno 2% doze afatiniba metabolizuje se preko FMO3, a CYP3A4-zavisna N-demetilacija bila je tako mala da se kvantitativno nije mogla utvrditi. Afatinib nije ni inhibitor, ni induktor enzima CYP. Prema tome, malo je verovatno da će ovaj lek da ulazi u interakciju sa drugim lekovima koji moduliraju enzime CYP ili se metabolišu ovim enzimima .

Dejstvo inhibicije UDP-glukuronoziltransferaze 1A1 (UGT1A1) na afatinib

In vitro podaci ukazuju da se interakcije afatiniba i drugih lekova usled inhibicije UGT1A1 smatraju malo verovatnima.

Oralna primena pojedinačnih doza miševima i pacovima ukazalo je na nizak potencijal akutne toksičnosti afatiniba. Uispitivanjima ponavljanih oralnih doza u trajanju do 26 nedelja kod pacova ili 52 nedelje kod patuljastihsvinja, glavna dejstva su identifikovana na koži (kožne promene, atrofija epitela i folikulitis kod pacova), u gastrointestinalnom traktu (dijareja, erozija želuca, atrofija epitela kod pacova i patuljastih svinja) i bubrezima (papilarna nekroza kod pacova). Zavisno od nalaza, ove promene su se odvijale pri izloženosti manjoj, u rasponu, ili većoj od klinički značajnih koncentracija. Uz to, kod obe ove životinjske vrste uočena je farmakodinamski posredovana atrofija epitela različitih organa.

Reproduktivna toksičnost

Na osnovu mehanizma dejstva, svi lekovi koji su usmereni na EGFR uključujući lekGIOTRIF imaju potencijal da naškode fetusu. Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja obavljena sa afatinibom nisu ukazala na postojanje teratogenosti. Odgovarajuća ukupna sistemska izloženost (PIK) bila je ili neznatno veća

22 od24

(2,2 puta kod pacova) ili manja (0,3 puta kod kunića) u poređenju sa vrednostima koji se beleže kod pacijenata.

Oralno primenjen radioaktivno obeleženi afatinib izlučen je 11. dana dojenja u mleku ženkipacova.

Ispitivanje plodnosti kod pacova muškog i ženskogpola do maksimalno podnošene doze nije otkrilo značajanuticaj na plodnost. Ukupna sistemska izloženost (PIK0-24) pacova muškog i ženskog pola bila je u rasponu ili neznatno ispod raspona koji se beleži kod pacijenata (1,3 puta, odnosno 0,51 put). Ispitivanje kod pacova do maksimalne podnošene doze nije pokazalo značajanuticaj na

pre-/postnatalni razvoj. Najveća sistemska izloženost (PIK0-24) ženki pacova bilo je manja nego kod pacijenata (0,23 puta).

Fototoksičnost

Jedan in vitro 3T3 test pokazao je da afatinib možda ima potencijal za fototoksičnost.

Karcinogenost

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa lekom GIOTRIF.

Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E 551); Krospovidon (tip A);

Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav filma:

GIOTRIF, 20 mg, film tablete, Hipromeloza (E464); Makrogol 400;

Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Polisorbat 80 (E433).

GIOTRIF, 30 mg i 40 mg, film tablete Hipromeloza (E464);

Makrogol 400;

Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Polisorbat 80 (E433):

Indigo karminaluminijumjezero(E132)

Nije primenljivo.

23 od24

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu blister deljiv na pojedinačne doze sa 7 film tableta. Jedan blister se pakuje u laminiranu aluminijumsku kesicu sa desikantom u vrećici.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 28 film tableta (4 blistera deljiva na pojedinačne doze, 4 x (7x1), svaki u laminiranoj Alu kesici) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek GIOTRIF sadrži aktivnu supstancu afatinib. On deluje tako što blokira aktivnost grupe proteina koja se naziva porodica ErbB (uključujućiEGFR [receptor epidermalnog faktora rasta ili ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 i ErbB4). Ovi proteini su uključeni u rast i širenje ćelija raka i podložni su promenama (mutacijama) u genima odgovornim za njihovu proizvodnju. Blokiranjem aktivnosti ovih proteina ovaj lek može da inhibira rast i širenje ćelija raka.

Ovaj lek se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa posebnom vrstom raka pluća (nesitnoćelijski karcinom (rak) pluća):

koji se prepoznaje po promeni (mutaciji) u genu za EGFR. Lek GIOTRIF može da Vam se propiše kao prva terapija ili ako je prethodna hemioterapija bila nedovoljna.

skvamoznog tipa ako je prethodna hemioterapija bila nedovoljna.

Lek GIOTRIFne smete koristiti:

- ako ste alergični na afatinib ili na bilokoju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lekGIOTRIF:

ako ste žena, imate malu telesnu masu, manjeod50 kg, ili ako imate problema sa bubrezima. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate nešto od spomenutog, jer postoji mogućnost da neželjena dejstva budu izraženija,

akoste nekada imalizapaljenjepluća (intersticijalna bolest pluća),

ako imate problema sa jetrom. Vaš lekar će Vam možda uraditi neketestove da utvrdi funkciju Vaše jetre. Lečenje lekom GIOTRIF se ne preporučuje ako imate teško oboljenje jetre,

ako ste imaliproblema sa očima kao što su izrazito suve oči, zapaljenjeprednjeg providnog dela oka (rožnjača) ili ulceracije koje zahvataju spoljašnjideo oka ili ako koristite kontaktna sočiva,

akoste imaliproblema sa srcem. Vaš lekar će možda želeti da Vas pažljivije prati.

Odmah obavestite Vašeg lekara dok uzimate lek GIOTRIF:

ako Vam se javi proliv. Važno je da se prolivleči odmah od samog početka, ako Vam se pojavi osip po koži. Rano lečenje osipa na koži je važno,

ako Vam se pojavi ili iznenada pogorša disanje („kratak dah”), moguće praćenokašljemili povišenom telesnomtemperaturom. Ovo mogu da budu simptomi zapaljenja pluća (intersticijalna bolest pluća) i može da bude opasno po život.

akoimate jakeboloveu želucu ilicrevima, povišenu telesnu temperaturu, jezu, mučninu, povraćanje, ili Vamjestomaktvrdilinadut, jer to mogu bitisimptomirascepa u zidu Vašeg želuca ilicreva („gastrointestinalna perforacija“). Takođe, obavestitesvoglekara ako ste u prošlostiimaličir na želucu i dvanaestopalačnomcrevu ilidivertikulozu, iliseistovremeno lečite nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) (kojisekoristeza ublažavanjebola ioticanja) ilisteroidima (koristeseza zapaljenja ialergije), jer ovo može povećatiovajrizik,

ako dodje do pojave ili pogorša crvenilo i bol u oku, pojačanog suzenja, ili zamućenja vida i/ili preosetljivosti na svetlost. Može Vam biti potrebna hitna terapija.

Takođe vidite odeljak 4.„Moguća neželjena dejstva”.

Deca i adolescenti

Lek GIOTRIF se ne preporučuje za primenu kod dece ili adolescenata. Nemojte primenjivati ovaj lek kod deceili adolescenata mlađihod 18 godina.

2 od 7

Drugi lekovi i lek GIOTRIF

Obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavnosteuzimali ili ćete možda uzimati druge lekove, uključujući biljne lekove i lekove koji se izdaju bez recepta.

Posebno, ako se uzimaju pre leka GIOTRIF, sledeći lekovi mogu da povećaju vrednost leka GIOTRIF u krvi i tako povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava. Zbog toga ove lekove treba uzimati u što većem mogućem vremenskomrazmaku od leka GIOTRIF. Ovo znači da, po mogućnosti, nakon6 sati (za lekove koji se uzimaju dva puta dnevno) ili 12 sati (za lekove koji se uzimaju jednom dnevno) od uzimanja leka GIOTRIF.

Ritonavir, ketokonazol (osim u obliku šampona), itrakonazol, eritromicin, nelfinavir, sakvinavir -koji se koriste za različite vrste infekcija.

Verapamil, hinidin, amjodaron - koji se koriste za lečenje srčanih oboljenja. Ciklosporin A, takrolimus - lekovi koji utiču na Vaš imunski sistem.

Sledeći lekovi mogu da smanje efikasnost leka GIOTRIF:

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital - koji se koristeza lečenje epileptičnih napada. Kantarion (Hypericum perforatum), biljni lekza lečenje depresije.

Rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje tuberkuloze. Ako niste sigurni kada da uzmete ove lekove, obratite se svom lekaru.

Lek GIOTRIF može da poveća vrednost nekih lekova u krvi uključujući, između ostalih, i: Sulfasalazin, koji se koristi za lečenje zapaljenja/infekcije.

Rosuvastatin, koji se koristi za smanjenje vrednostiholesterola.

Obavestite Vašeglekaru pre nego što počnete uzimati ove lekove zajedno sa lekomGIOTRIF.

Trudnoćai dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, obratitese Vašemlekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Potrebno je da izbegavate trudnoću dok uzimate ovaj lek. Ako možete da zatrudnite, treba da koristite odgovarajuću metodu kontracepcijeza zaštitu od trudnoće tokom lečenja i još najmanje mesec dana pošto uzmete poslednju dozu leka GIOTRIF. Razlog je taj što postoji mogućnost da ovaj lek izazove oštećenja kod nerođenebebe.

Ako ostanete trudnitokomprimene ovogleka, odmah obavestiteVašeglekara. Vaš lekar će da odluči treba li nastaviti lečenje ili ne.

Ako planirate trudnoću nakonuzmanja poslednje doze ovogleka, obratite se svomlekaru, jer postoji mogućnost da Vaš organizam još nije u potpunosti eliminisalo ovaj lek.

Dojenje

Nemojte dojiti tokom primene ovog leka, jer se ne može isključiti rizik po dete.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Ako imate simptome povezane sa lečenjem koji utiču na Vaš vid (npr. crvenilo i/ili iritacija oka, suvo oko, pojačano suzenje, preosetljivost na svetlost), ili na Vašu sposobnost da se koncentrišete i reagujete, preporučuje se da ne upravljate vozilima i mašinama sve dok se ta neželjena dejstva ne povuku (vidite odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).

Lek GIOTRIF sadrži laktozu

3 od 7

Lek GIOTRIF sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe leka GIOTRIF.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg na dan.

Vaš lekar može da prilagodi(poveća ili smanji) Vašu dozu zavisno od toga kako podnosite ovaj lek.

Kada se uzima GIOTRIF

Važno je uzeti ovaj lekbez hrane.

Lek GIOTRIF se uzima najmanje 1 sat pre jela, ili

Ako ste već jeli, sačekajte najmanje3 sata pre nego što uzmeteovajlek.

Uzmite ovaj lek jednom dnevno, otprilike uvek u isto vremesvaki dan. Tako ćete lakše zapamtiti da uzmeteovaj lek.

Ove tablete nemojte lomiti, žvakati, niti mrviti.

Progutajte tabletu celu, sa čašom negazirane vode.

Lek GIOTRIF se uzima kroz usta. Ako imate probleme sa gutanjem tablete, rastvorite je u čaši negazirane vode. Ne sme se koristiti nikakva druga tečnost. Spustite tabletu u vodu, ne mrveći je, i povremeno promešajte i pustite da se tableta razloži u veoma male čestice, za šta je potrebno najviše 15 minuta. Odmah popijte tečnost. Zatimponovo napunite čašu vodom i popijte je da budete sigurni da ste uneli sav lek.

Ako ne možete da gutate i imate gastričnu sondu, Vaš lekar će Vam možda predložiti primenu leka kroz sondu.

Ako ste uzeli više leka GIOTRIF nego što treba

Odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Možda ćete osetiti jača neželjena dejstva i Vaš lekar će možda morati da prekine lečenjei primeni potporno lečenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek GIOTRIF

Ako do Vaše sledeće planirane doze ima više od 8 sati, uzmite dozu koju ste propustili čim se setite.

Ako do Vaše sledeće planirane doze ima manje od 8 sati, onda tu dozu potpuno propustitei narednu uzmite u uobičajeno vreme. Zatim nastavite da uzimate Vaše tablete u uobičajeno vreme, na uobičajen način.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu (dve tablete umesto jedne u isto vreme).

Ako naglo prestanete da uzimate lek GIOTRIF

Nemojte da prestanete da uzimateovajlek, a da se prvo ne posavetujete sa Vašim lekarom. Važno je da se ovaj lek uzima svakoga dana, sve dok Vam ga lekar propisuje. Ako ne uzimate ovajlek kako Vam je propisao Vaš lekar, možda će rak početi ponovo da Vam raste.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svomlekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

4 od 7

Obratitese Vašem lekaru, što pre, ako Vam se javi bilo koje ozbiljnoneželjenodejstvo navedeno u nastavku. U nekim slučajevima, Vaš lekar će možda morati da prekine lečenje i smanji dozu, ili prekine lečenje:

Proliv (dijareja) (veoma često, može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata).

Proliv kojitraje duže od 2 dana ili teža dijareja može da dovede do gubitka tečnosti (često, može da se javi kod najviše 1 od 10 pacijenata), smanjene vrednostikalijuma u krvi (često) i pogoršanja funkcije bubrega (često). Prolivse može lečiti. Na prvi znak proliva počnite da uzimatepuno tečnosti. Odmah se javite Vašem lekaru i započnite odgovarajuću terapiju za lečenje proliva što je pre moguće. Treba da imatelek protiv proliva pre nego što započnete lečenje lekom GIOTRIF.

Osip po koži(veoma često).

Važno je da se osip rano leči. Obavestite Vašeg lekaraako se osip pojavi. Ako terapija za osip ne deluje, i osip postaje sve teži(na primer, koža počinje da Vam se ljušti ili se pojavljuju plikovina koži) treba odmah da obavestite Vašeg lekara, koji može da odluči da prestane Vaše lečenje lekom GIOTRIF. Osip može da se pojavi ili pogorša na površinama izloženim suncu. Preporučuje se zaštita od sunca nošenjemodećeili preparatima sa zaštitnim faktorom.

Zapaljenje pluća (povremeno, može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata), kojese zove i „intersticijalna bolest pluća”.

Odmah se obratite Vašemlekaruako Vam se pojavi ili iznenada pogorša otežano disanje („kratak dah”), moguće uz kašalj ipovišenu telesnu temperaturu.

Iritacija ili zapaljenje oka

Iritacija ili zapaljenje oka mogu da se jave (konjunktivitis/suvo okose javljaju često, a keratitis povremeno). Odmah se obratite Vašem lekaru ako Vam se naglo pojave ili pogoršaju simptomi bolesti oka kao što su bol, crvenilo ili suvo oko.

Ako primetite bilo koji od prethodnonavedenih simptoma, obratitese Vašem lekaru što pre.

Zabeležena su i sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata): Ranice u ustima i zapaljenja

Infekcija nokta Smanjenapetit

Krvarenje iz nosa Mučnina

Povraćanje Svrab

Suva koža

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata): Bol, crvenilo, oticanje ili ljuštenje kože na šakama i stopalima

Povećana vrednost enzima jetre (aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze) u analizama krvi

Zapaljenjesluzokože mokraćnebešike uz osećaj pečenja tokom mokrenja i česta, hitna potreba da mokrite (cistitis)

Izmenjen osećaj ukusa (dizgeuzija) Bol u želucu, loše varenje, gorušica Zapaljenjeusana

5 od 7

Gubitak telesne mase Curenje iz nosa

Grčevi mišića

Povišena telesna temperatura

Problemisa noktima

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata): Zapaljenje gušterače(pankreatitis)

Pojava rascepa uzidu želuca ilicreva (gastrointestinalna perforacija)

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

Pojava teških plikova na kožiili ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindromi toksičnu epidermalnu nekrolizu)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek GIOTRIF posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji, kesici i blisteru nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek GIOTRIF

- Aktivna supstanca je afatinib. Jedna film tableta sadrži 40 mg afatiniba (u obliku dimaleata).

- Pomoćne supstance su:laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); krospovidon (tip A); magnezijum-stearat (E470b); hipromeloza (E464); makrogol 400; titan-dioksid (E171); talk (E553b); polisorbat 80 (E433); indigo karmin aluminijum-jezero (E132).

6 od 7

Kako izgleda lek GIOTRIF i sadržaj pakovanja

GIOTRIF 40 mg, film tablete su svetlo plave, okruglog oblika. Na njima je utisnuto „T40” sa jedne strane, a logo kompanije Boehringer Ingelheim sa druge.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu blister deljiv na pojedinačne doze sa 7 film tableta. Jedanblister se pakuje u laminiranu aluminijumsku kesicu sa desikantom u vrećici koji se ne sme progutati.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 28 film tableta (4 blistera deljiva na pojedinačne doze, 4 x (7x1), svaki u laminiranoj Alu kesici) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođač:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &CO.KG Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

001371704 2024 od11.03.2025.

7 od 7