Fluorouracil Quatalia 50mg/mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Fluorouracil Quatalia 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citostaticima, indikovan je za primenu kod sledećih maligniteta i stanja:

– za lečenje metastatskog kolorektalnog karcinoma,

– kao adjuvantna terapija kod kancera kolona i rektuma, – za lečenjeuznapredovalog karcinoma želuca,

– za lečenjeuznapredovalog karcinoma pankreasa, – za lečenjeuznapredovalog karcinoma ezofagusa,

– za lečenjeuznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke,

– kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnimprimarnim invazivnim karcinomom dojke, – za lečenje neoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod

prethodno nelečenihpacijenata,

– za lečenjelokalno recidivnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata.

Fluorouracil treba da se primenjuje samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa velikim iskustvom u hemioterapiji antineoplasticima.

Pacijenti se moraju pažljivo i često pratiti tokom lečenja. Rizici i koristi se moraju pažljivo razmotriti pojedinačno za svakogpacijenta i pre svake terapije.

Doziranje

Ovo su opšti saveti. Molimo pogledajte lokalne ili međunarodne smernice za više preporuka.

1 od 15

Odrasli:

Odabir odgovarajuće doze i režima terapije zavisi od stanja pacijenta, vrste karcinoma koji treba lečiti i da li se fluorouracil primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

O broju ciklusa terapije treba da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od lokalnih protokola i smernica za lečenje, uzimajući u obzir efikasnost i podnošljivost terapije kod pojedinih pacijenata.

Početak terapije treba sprovoditi u bolničkim uslovima. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata:

– koji imaju kaheksiju;

– koji su u prethodnih 30 dana imali veliku hiruršku intervenciju; – kod kojih je smanjena funkcija koštane srži;

– sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Odrasle i starije pacijente koji primaju fluorouracil potrebno je pratiti pre primene svake doze kako bi se uočile hematološke (broj trombocita, leukocita i granulocita), gastrointestinalne (stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta) i neurološke toksičnosti i ukoliko je potrebno, doza fluorouracila može biti smanjena ili obustavljena.

Neophodnost prilagođavanja doze ili prekida terapije zavisi od pojave neželjenih dejstava na lek. Hematološke toksičnosti kao što su smanjen broj leukocita (≤ 3500/mm³) i/ili broj trombocita (≤ 100 000/mm³) mogu zahtevati prekid terapije. O nastavku terapije mora da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od kliničke slike.

Kolorektalni karcinom

Fluorouracil se koristi u lečenju karcinoma kolona i rektuma u brojnim terapijskim režimima lečenja. Poželjna je primena fluorouracila istovremeno sa folinskom kiselinom. Uobičajeni terapijski režimi kombinuju fluorouracil i folinsku kiselinu sa drugim hemioterapijskim lekovima kao što su irinotekan (FOLFIRI i FLIRI), oksaliplatin (FOLFOX) ili istovremeno irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).

Uobičajeniraspon doziranja fluorouracila varira od 200 do 2600 mg/m² telesne površine. Doza takođe varira u zavisnosti od načina primene, putem intravenskog bolusa ili putem kontinuirane intravenske infuzije.

Raspored doziranja takođe varira u zavisnosti od režima hemioterapije, a doza fluorouracila se može ponoviti nedeljno, dvonedeljno ili mesečno.

Broj ciklusa varira u zavisnosti od primenjenog režima terapije i takođe zavisi od kliničke odluke zasnovane na uspešnostii podnošljivosti terapije.

Karcinomželuca i karcinom gastroezofagealnog spoja

Za pacijente sa potencijalno izlečivim karcinomom želuca, trenutno se preporučuje perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje. Preporučuje se 6 ciklusa, ali to zavisi od uspešnosti terapije i podnošljivosti leka od strane pacijenta.

Za pacijente sa neizlečivom lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću, fluorouracil se obično primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, sa ili bez epirubicina ili docetaksela.

Karcinom ezofagusa

Fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili cisplatinom i epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Doza varira između 200 i 1000 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

2 od 15

Kod karcinoma koji uključuju donji deo jednjaka, preporučuje se perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje i ponovljena ciklično.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

Karcinom pankreasa

Poželjno je koristiti fluorouracil u kombinaciji sa folinskom kiselinom ili gemcitabinom. Doza varira između 200 i 500 mg/m² telesne površine dnevno kao intravenozna bolusna injekcija ili intravenozna infuzija, u zavisnosti od režima i ponovljena ciklično.

Karcinom dojke

Fluorouracil se obično koristi u režimima hemioterapije u kombinaciji sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF) ili epirubicinom, ciklofosfamidom (FEC) ili doksorubicinom, ciklofosfamidom (FAC). Uobičajeni opseg doze je 500 - 600 mg/m² telesne površine kao intravenozni bolus i ponavlja se svake 3-4 nedelje po potrebi. U adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog karcinoma dojke, trajanje terapije se obično nastavlja u 6 ciklusa.

Karcinom glave i vrata

Poželjno je primenjivati fluorouracil u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom. Doza varira između 600 i 1200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

POSEBNE POPULACIJE

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Preporučuje se oprez i može biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Stariji pacijenti:

Kod starijih pacijenata fluorouracil treba primenjivati u uobičajenim dozama, preporučenim za odrasle.

Deca:

Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod dece zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

NAČIN PRIMENE

Fluorouracil se obično primenjuje intravenozno, putem bolus injekcije, infuzije tokom nekoliko sati ili kontinuirane infuzije tokom dana ili nedelja. Veoma je važno striktno se pridržavati trajanja injekcije/infuzije odabranog terapijskog režima.

Fluorouracil je kontraindikovanu sledećim slučajevima:

- Preosetljivost na fluorouracil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

- u slučaju depresije koštane srži nakon radioterapije ili lečenja drugim antineoplastičnim lekovima, - u terapiji nemalignih oboljenja,

- u slučaju ozbiljnogoštećenja funkcije jetre,

- u slučaju ozbiljnihinfekcija (npr. herpes zoster, varičela),

3 od 15

- kod ozbiljno oslabljenih pacijenata,

- kod žena koje doje (videti odeljak 4.6),

- kod pacijenata sa poznatim potpunim odsustvom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak 4.4),

- nedavna ili istovremena upotreba sa brivudinom (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5 u vezi sa interakcijama lekova).

Preporučeno je da se fluorouracil primenjuje isključivo od strane ili pod strogim nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva sa primenom snažnih antimetabolita i ima mogućnosti za redovno praćenje kliničkih, biohemijskih i hematoloških efekata tokomi nakon primeneterapije.

Sve pacijentetreba hospitalizovati na početku terapije.

Odnos između efikasne i toksične doze je mali, te je malo verovatno da terapijski odgovor bude bez određenog stepena toksičnosti. Zbog toga, izbor pacijenata i prilagođavanje doza mora se vršiti pažljivo. U slučaju teške toksičnosti terapiju treba prekinuti.

Hematotoksičnost

Terapija fluorouracilom je obično praćena leukopenijom, najmanja vrednost broja belih krvnih zrnaca se obično uočava između 7-og i 14-og dana od primene prvog ciklusa terapije, ali se povremeno odlažei do20 dana. Broj belih krvnih zrnaca se obično normalizuje do30-og dana.

Preporučuje se dnevno praćenje broja trombocita i belih krvnih zrnaca i ukoliko broj trombocita padne ispod 100 000 po mm3 ili broj belih krvnih zrnaca padne ispod 3 500 po mm3 terapiju treba prekinuti. Ako je ukupan broj manji od 2 000 po mm3, posebno ako je prisutna granulocitopenija, preporučuje se izolovanje pacijenta u bolnici i preduzimanje adekvatnih mera u cilju prevencije sistemske infekcije.

Gastrointestinalna toksičnost

Takođe, terapiju treba prekinuti na prvi znak pojave oralnih ulceracija ili ukoliko se pojave simptomi gastrointestinalnih neželjenih dejstava kao što su stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili hemoragija na bilo kom mestu.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana sa fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu, aritmije, miokarditis, kardiogeni šok, iznenadnu smrt, stresom indukovanu kardiomiopatiju (takotsubo sindrom) i elektrokardiografske promene (uključujući i veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ovi neželjeni događaji su češći kod pacijenata koji primaju kontinuiranu infuziju 5-fluorouracila umesto bolusne injekcije. Prethodna istorija bolesti koronarnih arterija može biti faktor rizika za neke neželjene reakcije na srcu. Zbog toga treba voditi računa o lečenju pacijenata koji su imali bolove u grudima tokom primene ciklusa terapije ili pacijenata sa srčanim oboljenjima u istoriji bolesti. Srčanu funkciju treba redovno pratiti tokom primene terapije fluorouracilom. U slučaju teške kardiotoksičnosti terapiju treba prekinuti.

Encefalopatija

Slučajevi encefalopatije (uključujući hiperamonemičnu encefalopatiju, leukoencefalopatiju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije [PRES]) povezani sa primenom terapije 5-fluorouracilom prijavljeni su iz postmarketinških izvora. Znaci ili simptomi encefalopatije su izmenjeni mentalni status, konfuzija, dezorijentacija, koma ili ataksija. Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinuti terapiju i proveriti koncentraciju amonijaka u serumu. U slučaju povećane koncentracije amonijaka u serumu, započeti terapiju smanjivanja koncentracije amonijaka. Hiperamonemična encefalopatija se često javlja zajedno sa laktatnomacidozom.

4 od 15

Potreban je oprez pri primeni fluorouracila pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre mogu imati povećan rizik od hiperamonemije i hiperamonemične encefalopatije.

Sindrom lize tumorskih ćelija

Slučajevi sindroma lize tumorskih ćelija povezani sa primenom terapije fluorouracilom prijavljeni su iz postmarketinških izvora. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente kod kojih postoji povećani rizik od sindroma lize tumorskih ćelija (npr. kod oštećenja funkcije bubrega, hiperurikemije, visokog tumorskog opterećenja, brze progresije). Potrebno je razmotriti preventivne mere (npr. hidrataciju, korekciju velikihkoncentracija mokraćne kiseline).

Nedostatakdihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Aktivnost DPD-a je faktor koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (videti odeljak 5.2). Pacijenti sa nedostatkom DPD-a zbog toga imaju povećan rizik od toksičnosti povezane s primenom fluoropirimidina, uključujući, npr: stomatitis, dijareju, zapaljenje sluzokože, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana sa nedostatkom DPD-a obično se javlja tokom primene prvog ciklusa terapije ili nakon povećanja doze.

Potpuni nedostatak DPD-a

Potpuni nedostatak DPD-a je redak (javlja se kod 0,01-0,5% pacijenata pripadnika populacije bele rase). Pacijenti sa potpunim nedostatkom DPD-a su u visokomriziku od životno ugrožavajuće opasne ili smrtonosnetoksičnosti i ne smeju se lečiti lekomFluorouracil Quatalia (videti odeljak 4.3).

Delimični nedostatak DPD-a

Procenjuje se da se delimični nedostatak DPD-a javlja kod 3-9% pacijenata pripadnika populacijebele rase. Pacijenti sa delimičnim nedostatkom DPD-a imaju povećan rizik od teške i potencijalno po život opasne toksičnosti. Radi ograničenja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD-a parametar je koji treba uzeti u obzir zajedno sa drugim rutinskim merenjima za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može uticati na efikasnost lečenja. Ukoliko ne dođe do ozbiljne toksičnosti, primena narednih doza može se povećavati uz pažljivo praćenje.

Testiranje radi utvrđivanja nedostatka DPD-a

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje pre započinjanja primene terapije lekom Fluorouracil Quatalia uprkos nedoumicama oko optimalne metodologije testiranja pre započinjanja terapije. Potrebno jeuzeti u obzir odgovarajućekliničke smernice.

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Testiranjem na retke mutacijegena DPYD pre započinjanja terapije mogu seidentifikovatipacijentisa nedostatkom DPD-a.

Četiri varijante DPYD:, c.1905+1G>A [poznata i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3, mogu uzrokovati potpuni nedostatak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD-a. Ostale retke varijante takođe mogu takođe biti povezane sa povećanim rizikom od teške ili životno ugrožavajuće toksičnosti.

Poznato je da određene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante sa najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpuniili gotovopotpuniizostanak enzimske aktivnosti DPD-a.

Pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama gena DPYD (uključujući varijante c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od teške toksičnosti kada su na terapiji fluoropirimidinima.

5 od 15

Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DPYD kod pacijenata populacije bele rase iznosi približno 1%, učestalost varijante c.2846A>T 1,1%, varijante c.1236G>A/HapB3 2,6 - 6,3%, a varijante c.1679T>G 0,07 - 0,1%.

Podaci o učestalosti četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim pacijenata populacije bele rase su ograničeni. Trenutno se smatra da četiri varijante gena DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) gotovo uopšte nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD-a preporučuje se merenje predterapijskih nivoa plazmatskog uracila (U), koji je endogenisupstrat za DPD.

Povećane koncentracije uracila pre započinjanja terapije povezane su sa povećanim rizikom od toksičnosti. Uprkos nedoumicama oko graničnih vrednosti uracila koje definišu potpuni i delimični nedostatak DPD-a, treba smatrati da vrednosti uracila u krvi ≥ 16 nanograma/mL i <150 nanograma/mL ukazuju na delimični nedostatak DPD-a i da su povezane sa povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina. Treba smatrati da vrednosti uracila u krvi ≥ 150 nanograma/mL ukazuju na potpuni nedostatak DPD-a i da su povezane sa rizikom od životno ugrožavajuće ili smrtonosne toksičnostiprimene fluoropirimidina.

Terapijsko praćenje koncentracije lekova koji sadrže 5-fluorouracil

Terapijsko praćenje koncentracije lekova koji sadrže 5-fluorouracil može poboljšati kliničke ishode kod pacijenata koji primaju kontinuirane infuzije 5-fluorouracila time što smanjuje toksičnosti i povećava efikasnost. Vrednost površine ispod krive (PIK) treba da bude između 20 i 30 mg x h/L.

Istovremena primena sa brivudinom

Brivudin se ne sme primenjivati istovremeno sa lekom Fluorouracil Quatalia. Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon interakcije ovih lekova. Između završetka terapije brivudinom i početka terapije lekom Fluorouracil Quatalia mora da prođe period od najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom može se započeti 24 sata nakon poslednje primljene doze leka Fluorouracil Quatalia (videti odeljke 4.3 i 4.5).

U situacijama slučajne primene brivudina pacijentima koji su na terapiji fluorouracilom, trebalo bi preduzeti efikasne mere za smanjenje toksičnosti fluorouracila. Preporučuje se hitan prijem u bolnicu. Treba preduzeti sve mere za sprečavanje sistemskih infekcija i dehidracije.

Fenitoin

Pacijenti koji istovremeno uzimaju fenitoin i fluorouracil moraju se podvrgnuti redovnim testovima, zbog mogućeg povećanja koncentracije fenitoina u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Fluorouracil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre ili kod pacijenata sa žuticom.

Fotosenzibilnost

Produžena izloženost sunčevoj svetlosti nije preporučljiva zbog rizika od fotosenzibilnosti.

Zračenje u području karlice

Koristiti oprezno kod pacijenata koji su primili veliku dozu zračenja u području karlice.

Žive vakcine

Vakcinaciju sa živom vakcinom treba izbegavati kod pacijenata koji primaju fluorouracil zbog moguće pojave ozbiljnih infekcija ili infekcija sa smrtnim ishodom. Treba izbegavati kontakt sa osobama koje su nedavno primile vakcinu protiv polio virusa.

6 od 15

Kombinacija 5-fluorouracili folinske kiseline

Toksičnost 5-fluorouracila može se pojačati ili promeniti primenom folinske kiseline. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja, što može biti dozno ograničavajući faktor. Kada se 5-fluorouracil i folinska kiselina koriste u kombinaciji, doza 5-fluorouracila mora biti smanjena u slučajevima toksičnosti u većoj meri nego kada se 5-fluorouracil koristi sam. Toksičnost koja je primećena kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom 5-fluorouracila i folinske kiseline su kvalitativno slični onima koji su primećeni kod pacijenata koji su bili na terapiji samo 5-fluorouracilom.

Gastrointestinalna toksičnost je češće primećena i mogu biti teže ili čak životno-ugrožavajuće (naročito stomatitis i dijareja). U teškim slučajevima, treba prekinuti primenu 5-fluorouracila i folinske kiseline, a započeti suportivnu intravensku terapiju. Pacijente treba savetovati da se odmah obrate ordinirajućem lekaru ako se javi stomatitis (blagi do umereni ulkusi) i/ili dijareja (vodene stolice) dva puta dnevno.

Posebnu pažnju treba posvetiti lečenju starijih ili oslabljenih pacijenata, jer ovi pacijenti mogu biti u povećanom riziku od teške toksičnosti.

Natrijum

Ovaj lek sadrži 823,75 mg natrijuma po bočici od 100 mL, što odgovara 41,19% maksimalnog dnevnog unosa 2 g natrijuma za odraslu osobu, preporučenog od Svetske zdravstvene organizacije. Maksimalna dnevna doza ovog leka je ekvivalentna 41,19% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma, preporučenog od Svetske zdravstvene organizacije.

Za lek Fluorouracil Quatalia, 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju se smatra da ima visok sadržaj natrijuma. Ovo posebno treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanimunosom soli.

Brivudin

Opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i fluroropirimidina (npr. kapecitabin, 5-fluororouracil, tegafur), koja je rezultat inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane brivudina. Ova interakcija, koja dovodi do povećane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Zbog toga se brivudin ne sme primenjivati istovremeno sa lekom Fluorouracil Quatalia (videti odeljke 4.3 i 4.4). Između završetka terapije brivudinom i početka terapije lekom Fluorouracil Quatalia mora da prođe period od najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom može se započeti 24 sata nakon poslednje doze leka Fluorouracil Quatalia.

Bilo je slučajeva da različiti lekovi biohemijski menjaju antitumorsku efikasnost ili toksičnost fluorouracila kao što su metotreksat, metronidazol, leukovorin, interferon alfa, kao i alopurinol i cimetidin, koji utiču na raspoloživost aktivnog leka.

Citotoksični lekovi

Fluorouracil poboljšava delovanje drugih citostatika i terapije zračenjem (videti odeljak 4.2). U kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim lekovima, neophodno je prilagođavanje doze.

Zračenje

Istovremena ili prethodna terapija zračenjem može zahtevati smanjenje doze.

Folinska kiselina

Kada se 5-fluorouracil primenjuje u kombinaciji sa folinskom kiselinom može doći do povećanja efikasnosti i toksičnosti 5-fluorouracila. Neželjena dejstva mogu biti izraženija i može doći do pojave teške dijareje. Životno-ugrožavajuće dijareje su primećene pri primeni 600 mg/m² 5-fluorouracila (i.v. bolus jednom nedeljno) istovremeno sa folinskom kiselinom.

7 od 15

Fenitoin

Kod istovremene primene fenitoina i fluorouracila zabeleženo je povećanje koncentracije fenitoina u plazmi, što za posledicu ima pojavu simptoma intoksikacije fenitoinom (videti odeljak 4.4.).

Cimetidin, metronidazol ili interferon

Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati koncentraciju 5-fluorouracila u plazmi, čime se povećava toksičnost 5-fluorouracila.

Tiazidni diuretici, ciklofosfamid i metotreksat

Kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil, dodavanje tiazidnih diuretika rezultiralo je više izraženim smanjenjem broja granulocita u poređenju sa pacijentima koji nisu primali tiazide.

Varfarin

Zabeležene su povećane vrednosti protrombinskog vremena i INR prilikom započinjanja terapije fluorouracilomkod nekoliko pacijenata na stalnoj terapiji varfarinom.

Levamisol

Hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alkalnih fosfataza, transaminaza ili bilirubina) je primećena uobičajeno kod pacijenata koji primaju 5-fluorouracil u kombinaciji sa levamisolom.

Klozapin

Treba izbegavati primenu fluorouracila u kombinaciji sa klozapinom jer može doći do povećanog rizika od pojave agranulocitoze.

Antraciklini

Može doći do povećanja kardiotoksičnosti antraciklina.

Tamoksifen

Kod pacijenata sa karcinomom dojke, prijavljeno je da kombinovana terapija ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilomi tamoksifenom povećava rizik od tromboembolijskih događaja.

Vinorelbin

Nakon istovremene primene vinorelbina i 5-fluorouracila/folinske kiseline može se javiti ozbiljni, potencijalno životno ugrožavajući mukozitis.

Žive vakcine

Vakcinaciju živom vakcinom treba izbegavati kod imunokompromitovanih pacijenata.

Cisplatin

Zabeležena je povećana incidenca cerebralnog infarkta kod pacijenata sa karcinomom orofarinksa lečenih fluorouracilom i cisplatinom.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica; međutim, prijavljena su oštećenja fetusa i spontani pobačaji pri primeni ovog leka.

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju da zatrudne i da koriste efikasan metod kontracepcije tokom terapije lekom Fluorouracil Quatalia i najmanje 6 meseci nakon primenjene terapije. Ukoliko se lek primenjuje tokom trudnoće, ili ukoliko pacijentkinja ostane trudna dok je na terapiji ovim lekom, treba u potpunosti da bude informisana o potencijalnoj opasnosti za fetus i

8 od 15

preporučuje se genetsko savetovanje. Lek Fluorouracil Quatalia treba koristiti tokom trudnoće samo ukolikopotencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

S obzirom na to da nije poznato da li se fluorouracil izlučuje u majčino mleko, dojenje se mora prekinuti ako je majka na terapijilekom Fluorouracil Quatalia.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji fluorouracilom savetuju se da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije i do 3 meseca nakon prestanka terapije. Savet o čuvanju sperme mora se zatražiti pre započinjanja terapije ovim lekom zbog mogućnosti ozbiljnih poremećaja spermatogeneze kao rezultat primene terapije fluorouracilom.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i povraćanje. Takođe može izazvati neželjena dejstva na nervni sistem i poremećaje vida što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva na lek su gastrointestinalni poremećaji kao što su dijareja, mučnina i mukozitis. Leukopenija je takođe veoma česta, tako da treba slediti gore opisane mere opreza.

Procena učestalosti: Veoma često(≥1/10) Često(≥1/100 do <1/10)

Povremeno(≥1/1000 do<1/100) Retko(≥1/10000 do<1/1000) Veoma retko(<1/10000)

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

9 od 15

10 od 15

Opis odabranih neželjenih reakcija

11 od 15

Kardiotoksični neželjeni događaji se najčešće javljaju tokom ili tokom nekoliko sati nakon prvog ciklusa lečenja. Postoji povećan rizik od kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim koronarnim srčanim oboljenjem ili kardiomiopatijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Simptomi i znaci predoziranja fluorouracilom su kvalitativno slični neželjenim reakcijama na lek, ali su obično više izraženi; naročito, sledeće neželjene reakcije se mogu javiti: mučnina, povraćanje, dijareja, gastrointestinalne ulceracije i krvarenja, supresija koštane srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu).

Terapija

Terapija obuhvata prekid primene fluorouracila i primenu suportivnih mera (videti odeljak 4.4). Najmanje četiri nedelje je potrebno pratiti hematološke parametre pacijenata koji su bili izloženi prekomernim dozama fluorouracila. Ukoliko se jave poremećaji, potrebno je primeniti odgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC02

Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline. Veruje se da deluje kao antimetabolit. Nakon intracelularne konverzije u aktivan dezoksinukleotid, on ometa sintezu DNK blokadom pretvaranja deoksiuridilske kiseline u timidinsku kiselinu pomoću ćelijskog enzima timidilat sintetaze. Fluorouracil može, takođe, ometati sintezu RNK.

Distribucija

12 od 15

Nakon intravenske primene, fluorouracil se distribuira kroz telesne tečnosti i nestaje iz krvi unutar 3 sata. Fluorouracil se konvertuje u nukleotid, a zatim ga preuzimaju tumori i tkiva koja se intenzivno dele. Fluorouracil brzo prolazi u cerebrospinalnu tečnost i moždano tkivo.

Biotransformacija

5-fluorouracil se katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u mnogo manje toksičan dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cepa pirimidinski prsten čime se dobija 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost DPD-a je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD-a može dovesti do povećane toksičnosti 5-fluorouracila (videti odeljke4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre može dovesti do sporijeg metabolizma fluorouracila i može zahtevati prilagođavanje doze. Intracelularno, fluorouracil se metaboliše serijom enzima u aktivne metabolite, fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) i fluorouridin trifosfat (FUTP).

Eliminacija

Prosečno poluvreme eliminacije, nakon intravenske primene, iznosi oko 10-20 minuta i dozno je zavisno. Nakon jedne intravenske primene doze fluorouracila približno 15% doze se izluči u nepromenjenom obliku urinom u toku 6 sati. Od toga se 90% izluči tokom prvog sata. Ostatak se uglavnom metaboliše u jetri, uobičajenim putevima za uracil.

Pretklinički podaci nisu uključeni, s obzirom na to da je klinički profil toksičnosti fluorouracila utvrđen posle višegodišnje kliničke upotrebe.

Voda za injekcije.

Fluorouracil je inkompatibilan sa folnom kiselinom, karboplatinom, cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, droperidolom, filgrastimom, galijum-nitratom, metotreksatom, metoklopramidom, morfinom, ondasetronom, parenteralnom ishranom, vinorelbinom i drugim antraciklinima.

Pripremljenirastvori su baze i s tim u vezi treba izbegavati mešanje sa kiselim lekovima.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: rastvor treba upotrebitiodmah.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka sa infuzionim rastvorom 5% glukoze ili 0,9% natrijum-hlorida potvrđena je za 24 sata na sobnoj temperaturi do 25°C. S mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ne čuvati u frižideru, niti zamrzavati.

13 od 15

Ukoliko se usled izlaganja niskim temperaturama formira talog, rastvorite ga zagrevanjem do 40°C, uz intenzivno mućkanje. Pre primene ohladitizagrejan rastvor na telesnu temperaturu.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja/prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I u kojoj se nalazi 100 mL rastvora za injekciju/infuziju, zatvorena butil-gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem crvene boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa rastvorom za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Lek Fluorouracil Quatalia 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, treba da se primenjuje isključivo u prisustvu kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u primeni hemioterapijskih antikancerogenih lekova.

Takođe, pripremu leka bi trebalo da izvodi stručno lice, osoba posebno obučena za sigurnu primenu citostatika.

Pripremanje rastvora za primenu bi trebalo vršiti u aseptičnoj komori ili u posebno izdvojenoj prostoriji za tu namenu.

U slučaju prosipanja, osoblje treba da koristi rukavice, maske za lice, zaštitu za oči, jednokratne uniforme i da ukloni prosuti sadržaj nekim upijajućim materijalom u prostor određen za tu svrhu. Zatim, taj deo treba očistiti i sav kontaminiran materijal odbaciti u citotoksične vreće ili kante, i zapečatiti za insineraciju (spaljivanje).

Kontaminacija

Fluorouracil je iritans. Treba izbegavati kontakt sa kožom ili mukoznim membranama. U slučaju kontakta sa očima ili kožom, oštećenu površinu je neophodno isprati sa većom količinom vode ili fiziološkog rastvora. Prolazno peckanje kože može se tretirati kremom za negu. Neophodno je potražiti medicinski savet ukoliko je došlo do oštećenja očiju ili ukoliko je došlo do inhalacije ili ingestije leka.

Preporuke za bezbedno rukovanje:

a) Hemioterapijske lekove isključivo treba da priprema posebno obučena osoba za sigurnu primenu ovih lekova.

b) Operacije kao što su rekonstituisanje praškova i njihov transfer u špriceve treba vršiti pod aseptičnim uslovima i u prostorijama posebno namenjenim za ovu svrhu.

c) Osoblje koje obavlja ove procedure mora biti adekvatno zaštićeno upotrebom odgovarajuće opreme (odeća, obuća, naočare).

d) Za vreme trudnoće se ne preporučuje rukovanje hemioterapijskimlekovima.

Rastvarači:

Fluorouracil može biti razblažen 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za intravensku infuziju neposredno pre parenteralne primene. Ostatak pripremljenog rastvora treba ukloniti odmah nakon upotrebe. Pripremljeni rastvor ne treba koristiti kao višedozni.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Fluorouracil Quatalia je lek kojisadrži fluorouracil kao aktivnu supstancu.

Lek Fluorouracil Quatalia se primenjuje u terapiji mnogih malignih oboljenja, posebno debelog creva, jednjaka, pankreasa, želuca, glave i vrata, i dojke. Može se primenjivati i u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima i sa terapijom zračenjem.

LekFluorouracil Quatalia ne smete primati ukoliko:

- ste alergični (preosetljivi) na fluorouracil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- je zbog primene drugih citostatika ili zračenja (radioterapije) oštećena funkcija koštane srži, - ste bili na terapiji ne malignog tumora,

- imate ozbiljno oštećenje funkcije jetre,

- imate ozbiljne infekcije(npr. herpes zoster, varičela),

- je Vaše zdravstveno stanje ozbiljno oslabljeno zbog dugotrajne bolesti ili drugih terapija Vaše bolesti(uključujući terapiju zračenjem),

- dojite,

- znate da nemate nikakvu aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (potpuni nedostatakDPD-a),

- trenutno primate terapiju brivudinom ili ste primili takvu terapiju u poslednje 4 nedelje kao deo terapije za ovčije boginje ili herpes (Herpes zoster).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Fluorouracil Quatalia:

- ukoliko imate smanjen broj belih krvnih ćelija ili pločica u krvi (leukopenija, neutropenija trombocitopenija) lekar će Vam uraditi laboratorijske analize krvi,

- ukoliko imate gastrointestinalna neželjena dejstva (stomatitis, proliv, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta) ili bilo koje drugokrvarenje,

- ukoliko ste imali bilo kakvih problema sa srcem, anginu (bolest srca koju karakterišu iznenadni napadibola u grudima),

- ukolikoimate neko oboljenje srca u istoriji bolesti,

- ukoliko ste ikada imali bol u grudima i ukoliko imate bilo kakav bol u grudima u toku terapije,

- ukoliko znate da imate delimični nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD),

- ukoliko neki član Vaše porodice ima delimični ili potpuni nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD),

- ukoliko trenutno primate terapiju brivudinom ili ste primili takvu terapiju u poslednje 4 nedelje, - ukoliko uzimate fenitoin za lečenje epileptičnih napada,

- ukoliko imate bilo kakvih problema sa bubrezima,

- ukoliko imate bilo kakvih problema sa jetrom, uključujući žuticu (žutu prebojenost kože, sluzokože i beonjača),

- ukoliko ćete biti duže izloženi sunčevoj svetlosti. Sunčeva svetlost nije preporučljiva zbog rizika od fotosenzibilnosti,

- ukoliko ste primili visoku dozu terapijskog zračenja u predelu karlice, - ukoliko treba da primite žive vakcine,

- ukoliko ste na terapiji folnom kiselinom ili uzimate folnu kiselinu. Folna kiselina može povećati rizik od toksičnosti fluorouracila, naročito ukoliko ste stariji ili Vam je organizam oslabljen usled bolesti.

Nedostatak DPD-a: Nedostatak DPD-a je genetsko stanje koje obično nije povezano sa zdravstvenim problemima, osim ako ne primate određene lekove. Ako imate nedostatak DPD-a i uzimate lek Fluorouracil Quatalia, imaćete povećan rizik od teških neželjenih dejstava (navedenih u odeljku 4.

2 od 12

Moguća neželjena dejstva). Preporučuje se da se pre započinjanja terapije sprovede test kako bi se utvrdilo da li imate nedostatak DPD-a. Ako nemate nikakvu aktivnost ovog enzima, ne smete uzimati lek Fluorouracil Quatalia. Ako imate smanjenu aktivnost enzima (delimični nedostatak), lekar će Vam možda propisati smanjenu dozu. Ako je rezultat testa za nedostatak DPD-a negativan, i dalje se mogu javiti teška i po život opasna neželjena dejstva.

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko imate sledeće znakove ili simptome: nova pojava stanja zbunjenosti (konfuzije), dezorijentacija ili na drugi način izmenjen mentalni status, poteškoće sa ravnotežom ili koordinacijom, poremećaji vida. To bi mogli biti znaci encefalopatije (moždanog oboljenja) koji ako se ne leče mogu dovesti do kome i smrti.

Vašu terapiju ćete prvo primiti u bolnici. Pre nego što primite fluorouracil, biće potrebno da Vam se urade laboratorijske analize krvi, a možda i drugi testovi, kako bi Vaš lekar bio siguran da možete da se podvrgnete lečenju fluorouracilom.

Drugi lekovi i lek Fluorouracil Quatalia

Pre početka lečenja, obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je izuzetno važno, jer uzimanje više lekova istovremeno može pojačati ili oslabiti efekat lekova.

Ne smete uzimati brivudin (antivirusni lek za lečenje herpesa ili ovčijih boginja) istovremeno sa terapijom lekom Fluorouracil Quatalia (uključujući i tokom perioda bez terapije kada ne uzimate lek Fluorouracil Quatalia).

Ukoliko ste uzeli brivudin, morate sačekati da prođe period od najmanje 4 nedelje nakon prestanka uzimanja brivudina pre nego što počnete da uzimate fluorouracil. Pogledajte takođe odeljak „Lek Fluorouracil Quatalia ne smete primati“.

Poznato je da lek Fluorouracil Quatalia stupa u interakciju sa sledećim lekovima:

- alopurinolom (lek koji se koristi u terapiji velikihkoncentracija mokraćne kiseline), - određenim lekovima koji se koriste u terapiji malignih oboljenja,

- terapija zračenjem,

- leukovorinom koji se još naziva folna kiselina (lek koji se koristi u terapiji kancera i terapiji nedostatka folne kiseline),

- fenitoinom (lek koji se koristi u terapiji epilepsije),

- cimetidinom (lek koji se koristi u terapijigorušice i gastrointestinalnih ulkusa), - metronidazolom (lek koji se koristi u terapiji infekcija),

- interferonom alfa-2a (lek koji se koristi u terapiji kancera ili hepatitisa), - tiazidima (npr. hidrohlortiazid),

- ciklofosfamidom (lek koji se koristi u terapiji kancera),

- metotreksatom (lek koji se koristi u terapiji kancera ili autoimunskih oboljenja), - varfarinom (lek koji se koristi za sprečavanje zgrušavanja krvi),

- levamisolom (lek koji se koristi za lečenje infekcija izazvanih parazitima), - klozapinom (lek koji se koristi u terapiji shizofrenije),

- antraciklinima (lekovi koji se koriste za lečenje kancera; npr. epirubicin, doksorubicin, daunorubicin),

- tamoksifenom (lek koji se koristi u terapiji kancera), - vinorelbinom (lek koji se koristi u terapiji kancera), - primena živih vakcina se mora izbegavati,

- cisplatinom (lek koji se koristi u terapiji kancera).

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste nedavno bili na terapiji nekim od ovih lekova. Lekar će odlučiti da li ćete primati lek Fluorouracil Quatalia istovremeno sa ovim lekovima.

Trudnoća, dojenje i plodnost

3 od 12

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Fluorouracil se tokom trudnoće sme primenjivati samo ukoliko potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za plod. Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu, ne smete zatrudneti tokom terapije ovim lekom i morate koristiti efikasane metode kontracepcije tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon terapije ovim lekom. Ukoliko tokom terapije dođe do trudnoće, morate odmah obavestiti svog lekara i otići u genetsko savetovalište.

Dojenje

S obzirom na to da nije poznato da li se fluorouracil izlučuje u majčino mleko, dojenje se mora prekinuti pre terapijelekom Fluorouracil Quatalia.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji lekom Fluorouracil Quatalia, savetuje se da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije i do 3 meseca nakon terapije ovim lekom. Takođe, potrebno je da dobijete informaciju o čuvanju sperme pre započinjanja terapije ovim lekom, zbog mogućnosti javljanja nepovratnog steriliteta uzrokovanog terapijomlekomFluorouracil Quatalia.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama jer lek Fluorouracil Quatalia može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i povraćanje. Takođe, ovaj lek može izazvati neželjena dejstva na nervni sistem i poremećaje vida što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Fluorouracil Quataliasadrži natrijum.

Preporučena maksimalna dnevna doza ovog leka sadrži 823,75 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli). Toodgovara 41,19% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom ukoliko treba da primate lek Fluorouracil Quatalia, 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju svakodnevno tokom dužeg vremenskog perioda, posebno ukoliko Vam je preporučena dijeta sa kontrolisanim unosom soli.

Doza fluorouracila koju ćete dobijati zavisiće od Vašeg zdravstvenog stanja, telesne mase, da li ste imali u skorije vreme neku hiruršku intervenciju i kakva je funkcija Vaše jetre ili bubrega. Takođe, zavisiće od rezultata laboratorijskih analiza krvi. Prvi ciklus terapije koja Vam je propisana može se primenjivati dnevno ili u nedeljnim intervalima. Naredni ciklusi terapije mogu se primenjivati u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju. Takođe možete primati terapiju u kombinaciji sa terapijom zračenjem.

Primena leka Fluorouracil Quatalia kod dece

Lek Fluorouracil Quatalia se ne preporučuje za upotrebu kod dece.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata lek Fluorouracil Quatalia treba primenjivati u uobičajenim dozama, preporučenim za odrasle.

Lek je namenjen za intravensku upotrebu.

Ako ste primiliviše leka Fluorouracil Quatalia nego što treba

Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra. Malo je verovatno da ćete primiti previše ili premalo leka, međutim, obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako imate bilo kakvih nedoumica.

4 od 12

Simptomi

Ukoliko primite veću dozu fluorouracila, mogu se javiti mučnina, povraćanje, proliv, teški mukozitis (oštećenje sluzokože) i gastrointestinalne ulceracije (čir) i krvarenje.

Lečenje

Biće potrebno da Vam se urade laboratorijske analize krvi tokom i nakon terapije lekom Fluorouracil Quatalia kako bi se proverile vrednosti ćelija u krvi. Terapija će možda morati da se prekine ako su vrednosti belih krvnih zrnaca isuviše male.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma:

teška alergijska reakcija kao što je osip praćen svrabom, oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta i grla (što može izazvati otežano gutanje ili disanje) i možete imati osećaj da ćete se onesvestiti,

pojava krviu stolici ili crna stolica,

suva usta ili ulceracije (ranice) u ustima, bol u grudima,

utrnulost, peckanje ili tremor u rukama ili nogama, ubrzan srčani rad i otežano disanje,

osećaj zbunjenosti ili nestabilnosti u nogama, problemi sa koordinacijom pokreta ruku i nogu, otežan govor, problemi sa vidom ili pamćenjem.

Ovo su ozbiljna neželjena dejstva. Možda će Vam biti potrebna hitna lekarska pomoć.

Ukoliko se tokom primene prvog ciklusa lečenja pojave teški stomatitis (ranice u ustima i/ili grlu), zapaljenje sluzokože, proliv (dijareja), neutropenija (povećan rizik od infekcija) ili neurotoksičnost, moguće je da je to povezano sa nedostatkom DPD-a (viditeodeljak2. Upozorenja i mere opreza).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - infekcije,

- mijelosupresija (poremećaj koštane srži sa smanjenjem ili potpunim prestankom funkcije stvaranja krvnih ćelija),

- promena u komponentama krvi (smanjenje broja belih krvnih zrnaca, neutrofila, granulocita, crvenih krvnih zrnaca i/ili krvnih pločica [primećeno u laboratorijskim analizama krvi]). Biće potrebno da Vam se urade laboratorijske analize krvi tokom i nakon terapije fluorouracilom,

- nagli pad u broju cirkulišućih belih krvnih ćelija, - supresija imunskog sistema,

- povećane vrednosti mokraćne kiseline u krvi,

- ishemijske promene na EKG-u (nedovoljno snadbevanje organa krvlju), - poteškoće pri disanju zbog suženja respiratornih puteva,

- krvarenje iz nosa,

- zapaljenje gastrointestinalnog trakta (zapaljenje jednjaka (ezofagitis), ždrela (faringitis), sluzokožerektuma (proktitis)),

- gubitak apetita (anoreksija), - vodeni proliv,

- mučnina,

- povraćanje,

5 od 12

- gubitak kose: Kosa obično ponovo poraste nakon završetka terapije fluorouracilom. Razgovarajte o tome sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom,

- „sindrom šaka-stopalo“ (pojava peckanja, trnjenja, bola, otoka i crvenila dlanova ilistopala), - groznica-povišena telesna temperatura,

- odloženo zarastanje rana, - umor,

- malaksalost, - slabost.

Proliv i osećaj mučnine se javljaju veoma često, ali Vam lekar može propisati lekove koji će ih ublažiti.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjen broj belih krvnih zrnaca praćen simptomima povišene telesne temperature,

- konjuktivitis,

- bol u grudima koji liči na anginozni bol, - ubrzan srčani rad.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - teške infekcijetkiva ili krvi(sepsa),

- dehidratacija, - euforija,

- nekontrolisani i ritmični pokreti očiju, - glavobolja,

- vrtoglavica,

- simptomi Parkinsonove bolesti (npr. osećaj nestabilnosti, nesiguranhod, abnormalni pokreti), - simptomi poremećaja nervnog sistema (piramidalni znaci),

- pospanost,

- oštećenje nerava (npr. senzorniporemećaji, problemi sa motoričkom funkcijom i zapaljenje očnog živca)

- prekomerno stvaranje suza,

- promene vida (npr. zamućen vid, poremećaj pokreta očiju, pojava duplih slika, smanjena oštrina vida, osetljivost na svetlost),

- zapaljenje ivice očnih kapaka (blefaritis),

- poremećena pozicija donjeg očnog kapka (ektropija), - suženje ili blokada suznih kanala (dakriostenoza),

- nepravilan srčani ritam, miokarditis (zapaljenje srčanog mišića), ishemija miokarda (gubitak kiseonika u srčanom mišiću), srčana slabost (insuficijencija), srčani udar (infarkt), dilatativna kardiomiopatija (oboljenje srčanog mišića), kardiogeni šok,

- nizak krvni pritisak, - otežano disanje,

- ulceracije (čirevi) i krvarenjeu gastrointestinalnom traktu (želucu i crevima), - oštećenje ćelija jetre,

- zapaljenje, crvenilo i osip kože,

- promene na koži (npr. suva koža, fisure/erozije, crvenilo, pruritusni makulopapulozni osip (osip koji je nastao na donjim ekstremitetima i napredovao do ruku, a zatim i do grudi)),

- osetljivost kože na sunčevu svetlost,

- pojačana prebojenost ili obezbojenje kože,

- prugasta prebojenost ili obezbojenjeu blizini vena,

- promene na noktima (npr. difuzna površinska plava pigmentacija, pojačano obojenje noktiju, odsustvo rasta nokta, bol i zadebljanje nokatnog ležišta, zapaljenje tkiva oko noktiju (paronihija), odvajanje nokta)

- osip na koži sličan teškim opekotinama od sunca kojise može javiti na koži koja je prethodno bila izložena terapiji zračenjem(recall fenomen na koži),

- poremećaj proizvodnje sperme ili jajnih ćelija.

6 od 12

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - generalizovane teške alergijske (anafilaktičke) reakcije i anafilaktički šok,

- povećanje vrednostihormona štitastežlezde (T3 i T4), - stanje konfuzije,

- poremećaji na nivou centralnog nervnog sistema-smanjena cirkulacija krvi u mozgu, oštećenje perifernih nerava (periferna neuropatija),

- zapaljenje vena (vaskulitis),

- promena boje prstiju na rukama ili nogama a povremeno i drugih delova tela (Raynaud-ov sindrom),

- bol ili obezbojenje vene na mestu primene leka, - zapaljenje vena (tromboflebitis/flebitis).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - dezorijentacija,

- simptomi oboljenja mozga (leukoencefalopatija) kao što su nestabilno kretanje, poremećaj govora, konfuzija, dezorijentacija, mišićna slabost, gubitak govora, konvulzije (napadi), gubitak svesti

- srčani zastoj(iznenadni prestanak rada srca i srčane funkcije),

- iznenadna srčana smrt (neočekivana smrt usled srčanih problema),

- sporo progresivno oboljenje koje oštećuje maležučnekanale (bilijarna skleroza),

- oštećenje ćelija jetre (slučajevi sa smrtnim ishodom), zapaljenje žučne kese (holecistitis), - oštećenje funkcije bubrega (insuficijencija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

- poremećaj funkcije mozga uzrokovan povećanim vrednostima amonijaka (hiperamonemična encefalopatija),

- zapaljenjesrčane kese (perikarditis),

- zapaljenje kože koje uzrokuje crvene ljuspaste mrlje i može se pojaviti zajedno sa bolom u zglobovima i povišenom telesnom temperaturom(kožni eritemski lupus),

- bolest srca kod koje su prisutni bol u grudima, nedostatak vazduha, vrtoglavica, nesvestica i nepravilan rad srca (stresom indukovana kardiomiopatija),

- prisustvo vazduha u zidu creva,

- ozbiljno stanje kod kojeg se javlja otežano disanje, povraćanje i bol u stomaku praćen grčevima mišića (laktatna acidoza),

- stanje koje karakterišu glavobolja, zbunjenost, napadi i poremećaj vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije [PRES]),

- ozbiljne komplikacije zbog brzog raspada ćelija raka čemu doprinose velike vrednosti mokraćne kiseline, kalijuma i fosfata (sindrom lize tumora).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

7 od 12

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fluorouracil Quatalia posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne čuvati u frižideru, nezamrzavati.

Vizuelno pregledati lek pre upotrebe i primeniti samo bistar rastvor bez prisustva stranih čestica.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: upotrebitiodmah.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka sa infuzionim rastvorom 5% glukoze ili 0,9% natrijum-hlorida tokom 24 sata na sobnoj temperaturi do 25°C. S mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fluorouracil Quatalia Aktivna supstanca je:fluorouracil.

Jedan mililitar rastvora za injekciju/infuziju sadrži 50 mg fluorouracila.

Jedna bočica sa 100 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 5000 mg fluorouracila.

Pomoćnesupstance:

Natrijum-hidroksid, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Fluorouracil Quatalia i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I u kojoj se nalazi 100 mL rastvora za injekciju/infuziju, zatvorena butil-gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem crvene boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa rastvorom za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole za lek: QUATALIA D.O.O., Venizelosova 29V/39, Beograd

Proizvođač:

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE M.B.H, Theaterstraße6, Wedel, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2024.

8 od 12

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.(SZ)

Broj i datum dozvole:

000457797 2023 od 05.08.2024.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Fluorouracil Quatalia 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citostaticima, indikovan je za primenu kod sledećih maligniteta i stanja:

– za lečenje metastatskog kolorektalnog karcinoma,

– kao adjuvantna terapija kod kancera kolona i rektuma, – za lečenjeuznapredovalog karcinoma želuca,

– za lečenjeuznapredovalog karcinoma pankreasa, – za lečenjeuznapredovalog karcinoma ezofagusa,

– za lečenjeuznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke,

– kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim primarnim invazivnim karcinomom dojke, – za lečenje neoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod

prethodno nelečenih pacijenata,

– za lečenje lokalno recidivnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata.

Doziranje i način primene

Fluorouracil treba da se primenjuje samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa velikim iskustvom u hemioterapiji antineoplasticima.

Pacijenti se moraju pažljivo i često pratiti tokom lečenja. Rizici i koristi se moraju pažljivo razmotriti pojedinačno za svakogpacijenta i pre svake terapije.

Doziranje

Ovo su opšti saveti. Molimo pogledajte lokalne ili međunarodne smernice za više preporuka.

Odrasli:

Odabir odgovarajuće doze i režima terapije zavisi od stanja pacijenta, vrste karcinoma koji treba lečiti i da li se fluorouracil primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

O broju ciklusa terapije treba da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od lokalnih protokola i smernica za lečenje, uzimajući u obzir efikasnost i podnošljivost terapije kod pojedinih pacijenata.

Početak terapije treba sprovoditi u bolničkim uslovima. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata:

– koji imaju kaheksiju;

– kojisu u prethodnih 30 dana imali veliku hiruršku intervenciju; – kod kojih je smanjena funkcija koštane srži;

– sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Odrasle i starije pacijente koji primaju fluorouracil potrebno je pratiti pre primene svake doze kako bi se uočile hematološke (broj trombocita, leukocita i granulocita), gastrointestinalne (stomatitis,

9 od 12

dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta) i neurološke toksičnosti i ukoliko je potrebno, doza fluorouracila može biti smanjena ili obustavljena.

Neophodnost prilagođavanja doze ili prekida terapije zavisi od pojave neželjenih dejstava na lek. Hematološke toksičnosti kao što su smanjen broj leukocita (≤ 3500/mm³) i/ili broj trombocita (≤ 100 000/mm³) mogu zahtevati prekid terapije. O nastavku terapije mora da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od kliničke slike.

Kolorektalni karcinom

Fluorouracil se koristi u lečenju karcinoma kolona i rektuma u brojnim terapijskim režimima lečenja. Poželjna je primena fluorouracila istovremeno sa folinskom kiselinom. Uobičajeni terapijski režimi kombinuju fluorouracil i folinsku kiselinu sa drugim hemioterapijskim lekovima kao što su irinotekan (FOLFIRI i FLIRI), oksaliplatin (FOLFOX) ili istovremeno irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).

Uobičajeni raspon doziranja fluorouracila varira od 200 do 2600 mg/m² telesne površine. Doza takođe varira u zavisnosti od načina primene, putem intravenskog bolusa ili putem kontinuirane intravenske infuzije.

Raspored doziranja takođe varira u zavisnosti od režima hemioterapije, a doza fluorouracila se može ponoviti nedeljno, dvonedeljno ili mesečno.

Broj ciklusa varira u zavisnosti od primenjenog režima terapije i takođe zavisi od kliničke odluke zasnovane na uspešnosti i podnošljivosti terapije.

Karcinom želuca i karcinom gastroezofagealnog spoja

Za pacijente sa potencijalno izlečivim karcinomom želuca, trenutno se preporučuje perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje. Preporučuje se 6 ciklusa, ali to zavisi od uspešnosti terapije i podnošljivosti leka od strane pacijenta.

Za pacijente sa neizlečivom lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću, fluorouracil se obično primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, sa ili bez epirubicina ili docetaksela.

Karcinom ezofagusa

Fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili cisplatinom i epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Doza varira između 200 i 1000 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

Kod karcinoma koji uključuju donji deo jednjaka, preporučuje se perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje i ponovljena ciklično.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

Karcinom pankreasa

Poželjno je koristiti fluorouracil u kombinaciji sa folinskom kiselinom ili gemcitabinom. Doza varira između 200 i 500 mg/m² telesne površine dnevno kao intravenozna bolusna injekcija ili intravenozna infuzija, u zavisnosti od režima i ponovljena ciklično.

Karcinom dojke

Fluorouracil se obično koristi u režimima hemioterapije u kombinaciji sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF) ili epirubicinom, ciklofosfamidom (FEC) ili doksorubicinom, ciklofosfamidom

10 od 12

(FAC). Uobičajeni opseg doze je 500 - 600 mg/m² telesne površine kao intravenozni bolus i ponavlja se svake 3-4 nedelje po potrebi. U adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog karcinoma dojke, trajanje terapije se obično nastavlja u 6 ciklusa.

Karcinom glave i vrata

Poželjno je primenjivati fluorouracil u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom. Doza varira između 600 i 1200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

POSEBNE POPULACIJE

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Preporučuje se oprez i može biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Stariji pacijenti:

Kod starijih pacijenata fluorouracil treba primenjivati u uobičajenim dozama, preporučenim za odrasle.

Deca:

Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod dece zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

NAČIN PRIMENE

Fluorouracil se obično primenjuje intravenozno, putem bolus injekcije, infuzije tokom nekoliko sati ili kontinuirane infuzije tokom dana ili nedelja. Veoma je važno striktno se pridržavati trajanja injekcije/infuzije odabranog terapijskog režima.

Lista pomoćnih supstanci Natrijum-hidroksid;

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Fluorouracil je inkompatibilan sa folnom kiselinom, karboplatinom, cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, droperidolom, filgrastimom, galijum-nitratom, metotreksatom, metoklopramidom, morfinom, ondasetronom, parenteralnom ishranom, vinorelbinom i drugim antraciklinima.

Pripremljeni rastvori su baze i s tim u vezi treba izbegavati mešanje sa kiselim lekovima.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: rastvor treba upotrebitiodmah.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka sa infuzionim rastvorom 5% glukoze ili 0,9% natrijum-hlorida potvrđena je za 24 sata na sobnoj temperaturi do 25°C. S mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ne čuvati u frižideru, niti zamrzavati.

11 od 12

Ukoliko se usled izlaganja niskim temperaturama formira talog, rastvorite ga zagrevanjem do 40°C, uz intenzivno mućkanje. Pre primene ohladiti zagrejan rastvor na telesnu temperaturu.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja/prvog otvaranja leka, videti odeljak "Rok upotrebe".

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I u kojoj se nalazi 100 mL rastvora za injekciju/infuziju, zatvorena butil-gumenim čepom i aluminijumskim flip-off zatvaračem crvene boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa rastvorom za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Fluorouracil Quatalia 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, treba da se primenjuje isključivo u prisustvu kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u primeni hemioterapijskih antikancerogenih lekova.

Takođe, pripremu leka bi trebalo da izvodi stručno lice, osoba posebno obučena za sigurnu primenu citostatika.

Pripremanje rastvora za primenu bi trebalo vršiti u aseptičnoj komori ili u posebno izdvojenoj prostoriji za tu namenu.

U slučaju prosipanja, osoblje treba da koristi rukavice, maske za lice, zaštitu za oči, jednokratne uniforme i da ukloni prosuti sadržaj nekim upijajućim materijalom u prostor određen za tu svrhu. Zatim, taj deo treba očistiti i sav kontaminiran materijal odbaciti u citotoksične vreće ili kante, i zapečatiti za insineraciju (spaljivanje).

Kontaminacija

Fluorouracil je iritans. Treba izbegavati kontakt sa kožom ili mukoznim membranama. U slučaju kontakta sa očima ili kožom, oštećenu površinu je neophodno isprati sa većom količinom vode ili fiziološkog rastvora. Prolazno peckanje kože može se tretirati kremom za negu. Neophodno je potražiti medicinski savet ukoliko je došlo do oštećenja očiju ili ukoliko je došlo do inhalacije ili ingestije leka.

Preporuke za bezbedno rukovanje:

a) Hemioterapijske lekove isključivo treba da priprema posebno obučena osoba za sigurnu primenu ovih lekova.

b) Operacije kao što su rekonstituisanje praškova i njihov transfer u špriceve treba vršiti pod aseptičnim uslovima i u prostorijama posebno namenjenim za ovu svrhu.

c) Osoblje koje obavlja ove procedure mora biti adekvatno zaštićeno upotrebom odgovarajuće opreme (odeća, obuća, naočare).

d) Za vreme trudnoće se ne preporučuje rukovanje hemioterapijskim lekovima.

Rastvarači:

Fluorouracil može biti razblažen 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za intravensku infuziju neposredno pre parenteralne primene. Ostatak pripremljenog rastvora treba ukloniti odmah nakon upotrebe. Pripremljeni rastvor ne treba koristiti kao višedozni.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

12 od 12