Flonseno® 25mcg/odmerena doza+50mcg/odmerena doza suspenzija za inhalaciju pod pritiskom

Lek Flonsenoje indikovan za primenu u redovnoj terapiji astme, u slučaju kada je opravdana primena kombinovanog leka (dugodelujućeg beta-2 agonistei kortikosteroida za inhalacionu primenu):

1 od 17

- kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola simptoma primenom kortikosteroidima za inhalacionu primenu i „po potrebi” kratkodelujućim beta-2 agonistom za inhalacionu primenu

ili

- kod pacijenata kod kojih je već postignuta odgovarajuća kontrola simptoma primenom kortikosteroida za inhalacionu primenui dugodelujućih beta-2 agonista.

Doziranje

Način primene: Inhalaciona upotreba.

Pacijentima treba objasniti da se lek Flonseno mora primenjivati svakodnevno, u cilju postizanja optimalnekoristi, čak i u slučaju odsustva simptoma.

Potrebno je da lekar redovno kontroliše stanje pacijenta kako bi jačina leka Flonseno koja se primenjuje bila optimalna i kako bi se menjala isključivo u skladu sa savetom lekara. Dozu je potrebno titrirati na najmanju dozu kojom se održava efikasna kontrola simptoma. Kada se kontrola simptoma održava korišćenjem, najmanje jačine kombinacije lekova primenjene dva puta dnevno, u narednom se terapijskom koraku može probati primena samo kortikosteroida za inhalacionu primenu. Druga je mogućnost, kod pacijenata kod kojih je potrebna primena dugodelujućih beta-2 agonista, lek Flonseno primeniti jednom dnevno, ukoliko će navedena terapija, u skladu sa mišljenjem lekara koji propisuje lek, biti odgovarajuća za održavanje kontrole bolesti. U slučaju primene leka jednom dnevno, kod pacijenata sa pojavom simptoma oboljenja u toku noći (u anamnezi), dozu leka treba primeniti uveče, dok u slučaju pojave simptoma oboljenja uglavnom u toku dana (u anamnezi), dozu leka treba primeniti ujutru.

Pacijentima je potrebno primeniti lek Flonseno u jačini koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazon propionata koja odgovara težini oboljenja. Napomena: lek Flonseno, 25 mikrograma/50 mikrograma nije prikladan za odrasle i decu sa teškom astmom. Ukoliko individualne potrebe pacijenata zahtevaju primenu leka u dozi koja je izvan preporučenog režima doziranja, savetuje se propisivanje odgovarajućih doza beta-2 agonista i/ili kortikosteroida.

Preporučene doze:

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 godina i stariji:

- Dve inhalacije od 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno

ili

- Dve inhalacije od 25 mikrograma salmeterola i 125 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno

ili

- Dve inhalacije od 25 mikrograma salmeterola i 250 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno.

Kratkoročna primena leka Flonseno može se razmotriti kao početna terapija održavanja kod odraslih osoba i adolescenata sa umerenim oblikom perzistirajuće astme (definisano kao pacijenti sa svakodnevnim simptomima, svakodnevnom upotrebom simptomatske terapije i ograničenjem protoka vazduha umerenog do teškog oblika) kod kojih je neophodno brzo uspostavljanje kontrole simptoma astme. U navedenim slučajevima, preporučena inicijalna doza je dve inhalacije od 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata primenjena dva puta dnevno. Nakon uspostavljanja kontrole astme, potrebno je proceniti primenjenu terapiju i razmotriti mogućnost primene samo kortikosteroida za inhalacionu primenu kao monoterapije kod pacijenata. Važno je redovno kontrolisanje pacijenata tokom promene terapije.

Nije pokazana jasna korist nakon poređenja primene flutikazonpropionata, kao monoterapije inhalacionim putem u inicijalnoj terapiji održavanja u slučaju kada nedostaju jedan ili dva

2 od 17

kriterijuma težine oboljenja. Generalno, kortikosteroidi za inhalacionu primenu, ostaju prva terapijska linija kod najvećeg broja pacijenata. Lek Flonseno nije namenjen za inicijalno lečenje blagog oblika astme.

Lek Flonseno u dozi od 25 mikrograma/50 mikrograma nije prikladan za odrasle i decu sa teškim oblikom astme; preporučuje se da se uspostavi odgovarajuća doza kortikosteroida za inhalacionu primenu pre nego što se bilo koja fiksna kombinacija može primeniti kod pacijenata sa teškim oblikom astme.

Pedijatrijska populacija

Deca uzrasta od 4godine i starija:

- Dve inhalacije od 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno.

Maksimalna dozvoljena doza flutikazonpropionata primenjena preko leka Flonseno kod dece je 100 mikrograma dva puta dnevno.

Bezbednost i efikasnost leka Flonseno kod dece mlađe od 4 godine nisu utvrđene (videti odeljak 5.1).

Deca mlađa od 12 godina mogu imati poteškoća sa sinhronizacijom oslobađanja doze i disanjem. Preporučuje se upotreba leka Flonseno sa AeroChamber Plus® komorom za inhalaciju pacijentima koji imaju ili mogu imati poteškoće u koordinaciji inhalacije sa otpuštanjem dozeleka.

Nedavna klinička studija je pokazala da su pedijatrijski pacijenti koji su koristili komoru za inhalaciju postigli izlaganje slično kao i odrasli koji nisu koristili komoru za inhalaciju i pedijatrijski pacijenti koji su koristili flutikazon/salmeterol prašak za inhalaciju potvrđujući da komora kompenzuju lošu tehniku inhalacije(videti odeljak 5.2).

Sa lekom Flonsenotreba koristiti samo AeroChamber Plus® komoruza inhalaciju.

Pacijente treba edukovati o ispravnoj upotrebi i održavanju inhalatora i komore, i proveravati njihovu tehniku kako bi se osiguralo optimalno oslobađanje leka za inhalaciju u pluća. Pacijenti treba da koriste preporučenu AeroChamber Plus® komoru, jer prelazak na drugu može rezultirati promenama u dozi leka oslobođenog u pluća (videti odeljak 4.4).

Retitracija najmanje efektivne doze mora uvek pratiti uvođenje ili promenu inhalatora.

Posebne grupe pacijenata

Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o primeni leka Flonseno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Uputstvo za upotrebu

Pacijente treba uputiti kako ispravno da koriste inhalator (videti Uputstvo za lek).

Tokom inhalacije, pacijent bi trebalo da sedi ili stoji. Inhalator je dizajniran za korišćenje u vertikalnom položaju.

Testiranje inhalatora:

Pre prve upotrebe inhalatora treba ukloniti zaštitni poklopac sa nastavka za usta za raspršivanje leka, tako da lagano pritisnete bočne strane poklopca, držeći inhalator između prstiju i palca sa palcem na osnovi, ispod nastavka za usta. Da bi se uverio da inhalator radi, pacijent treba da ga dobro protrese, usmeri nastavak za usta dalje od njih i snažno pritisne kontejner pod pritiskom da bi se raspršena doza ispustila u vazduh. Ove korake, pacijent treba da ponovi drugi put, protrese inhalator pre nego što ispusti drugi put u vazduh. Ukupan broj potisaka koji se oslobađajuu vazduh, pre upotrebe inhalatora, treba da bude dva.

Ukoliko inhalator nije korišćen nedelju dana ili više, ili se inhalator veoma ohladi (ispod 0○C), zaštitni poklopac sa nastavka za usta treba ukloniti, pacijent treba dobro da protrese inhalatori da ispusti dva potiska u vazduh.

3 od 17

Korišćenje inhalatora:

1. Pacijenti treba da skinu zaštitni poklopac sa nastavka za usta za raspršivanje leka, tako da lagano pritisnubočne strane poklopca.

2. Pacijenti treba da provere inhalator spolja i iznutra da bi bili sigurni da je nastavak čist, i bez prisustva stranih tela.

3. Pacijenti treba dobro da protresu inhalator pre upotrebe, kako bi se svi ostaci odstranili, i sadržaj inhalatora homogenizovao.

4. Pacijenti treba da drže inhalator uspravno između prstiju, sa palcem na osnovi ispod nastavka za usta.

5. Pacijenti treba da izdahnu koliko god mogu, a zatim da postave nastavak za usta u usta, između zuba i obuhvatenastavak usnama. Pacijente treba uputiti da ne smeju da zagrizu nastavak za usta.

6. Neposredno nakon što počnu da udišu kroz usta, pacijenti treba čvrsto da pritisnu nadole vrh inhalatora kako bi oslobodili dozu leka Flonseno, istovremeno udišući ravnomerno i duboko.

7. Dok zadržavaju dah, pacijenti treba da izvade inhalator iz usta i ukloneprst sa vrha inhalatora. Dah treba da zadrže, koliko dugo moguda izdrže.

8. Za uzimanje druge doze, pacijenti moraju da drže inhalator uspravno i sačekaju otprilike pola minuta, a zatimponovesve postupke od tačke 3. do 7.

9. Nakon primene, pacijenti treba da vrate zaštitini poklopac na nastavak za usta, u pravilan položaj, i čvrsto pritisnu na mesto. To ne zahteva dodatnu silu, zaštitini poklopac mora da „klikne“ kad sevrati u odgovarajući položaj.

VAŽNO

Pacijenti ne treba da žure tokom izvođenja koraka pod tačkama 5. 6. i 7. Važno je da pacijenti počnu disanje što je sporije moguće neposredno pre primene inhalatora. Prvih nekoliko puta pacijenti mogu da vežbaju ispred ogledala. Ako uoče „maglu” kako izlazi iz vrha inhalatora ili sa strana usta, trebalo bi da započnu ponovo od 3. Koraka.

Pacijenti bi trebalo da ispiraju usta vodom i ispljunu je i/ili očiste zube nakon svake primenjene doze leka, da bi se rizik od pojave orofaringealne kandidijaze i promuklosti sveo na najmanju moguću meru.

Čišćenje (takođe detaljno u uputstvu za lek)

Vaš inhalator je potrebno očistiti najmanje jednom nedeljno. 1. Skinuti zaštitni poklopac sa nastavka za usta.

2. Kontejner pod pritiskom se ne sme odvajati od plastičnog kućišta.

3. Unutrašnji i spoljašnji deo nastavka za usta i plastičnog kućišta obrisati suvom krpom ili maramicom.

4. Zaštitni poklopac nastavka za usta vratiti na mesto. Zaštitni poklopac ne treba snažno pritiskati, jer će se lako vratiti uodgovarajući položaj.

NEMOJTE METALNI KONTEJNER STAVLjATI U VODU!

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Flonseno ne treba primenjivati u terapiji akutnih simptoma astme, kod kojih je potrebna primena bronhodilatatora brzog i kratkog dejstva. Pacijente bi trebalo savetovati da uvek imaju dostupan lek koji koriste za ublažavanje akutnog napada astme.

Prilikom egzacerbacije bolesti kod pacijenata ne treba otpočinjati primenu leka Flonseno, kao ni prilikom značajnog ili akutnog pogoršanja astme.

U toku lečenja lekom Flonseno mogu se javiti ozbiljna neželjena dejstva povezana sa astmom, kao i njene egzacerbacije. Pacijente treba savetovati da nastave sa primenom terapije, ali i da potraže

4 od 17

savet lekara ukoliko se ne uspostavi kontrola simptoma astme ili dođe do njihovog pogoršanja nakon otpočinjanja primene leka Flonseno.

Povećana potreba za primenom lekova za ublažavanje simptoma (kratkodelujućih bronhodilatatora) ili oslabljen odgovor na primenu leka za hitno ublažavanje simptoma upućuje na pogoršanje astme, zbog čega bi lekar trebalo da pregleda pacijente.

Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme može ugroziti život pacijenta koji u tom slučaju treba biti hitno podvrgnut medicinskom pregledu. Potrebno je razmotriti mogućnost povećanja dozekortikosteroida u terapiji.

Nakon uspostavljanja kontrole simptoma astme, može se razmotriti postepeno smanjenje doze leka Flonseno. Važna je redovna procena stanja pacijenta prilikom smanjenja doze. Potrebno je primenjivati najmanju efektivnu dozu leka (videti odeljak 4.2).

Terapiju ne bi trebalo naglo prekinuti zbog rizika od egzacerbacije. Terapiju treba postepeno smanjivati pod nadzorom lekara.

Kao i prilikom primene svih drugih lekova za inhalacionu primenu koji sadrže kortikosteroide, salmeterol/flutikazon bi trebalo oprezno primenjivati kod pacijenata sa tuberkulozom pluća u aktivnom stanju ili u stanju mirovanja i gljivičnom, virusnom ili drugom infekcijom disajnih puteva. Treba odmah primeniti odgovarajuće lečenje ukoliko je indikovano.

U retkim slučajevima, salmeterol/flutikazon može prouzrokovati srčane aritmije, npr. supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole i atrijalnu fibrilaciju, kao i blago prolazno smanjenje koncentracije kalijuma u serumu, prilikom primene velikih terapijskih doza. Prema tome, salmeterol/flutikazon, treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima, poremećajima srčanog ritma, dijabetes melitusom, tireotoksikozom, nekorigovanom hipokalemijom ili kod pacijenata sa predispozicijom za malu koncentraciju kalijuma u serumu.

Postoje veoma retki izveštaji o povećanju koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.8), pa navedeno treba imati u vidu prilikom propisivanja leka pacijentima sa dijabetes melitusom u anamnezi.

Kao i pri primeni druge terapije inhalacionim putem, može doći do pojave paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim pogoršanjem već otežanog disanja (tj. zviždanja u grudima) i nedostatka vazduha nakon primene doze. U slučaju pojave paradoksalnog bronhospazma, treba odmah primeniti brzodelujući bronhodilatator. Primenu salmeterol/flutikazon odmah treba prekinuti, proceniti stanje pacijenta i, ukoliko je potrebno, primeniti druguterapiju.

Prijavljena su farmakološka neželjena dejstva terapije beta-2 agonistima kao što su tremor, palpitacije i glavobolja, ali pokazuju tendenciju prolaznog karaktera i smanjuju se redovnom primenom terapije.

Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom primene bilo kog kortikosteroida za inhalacionu primenu, posebno prilikom primene velikih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Verovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo manja u odnosu na primenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom i ređe niz psiholoških ili bihevioralnih dejstava, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod dece) (za informacije o sistemskom dejstvu kortikosteroida za inhalacionu primenu kod dece i adolescenata videti u nastavku odeljak Pedijatrijska populacija). Zato je važna redovna procena stanja pacijenta i smanjenje doze kortikosteroida za inhalacionu primenu na najnižu vrednost kojom se postiže efektivno održavanje kontrole simptoma astme.

5 od 17

Produžena terapija velikim dozama kortikosteroida za inhalacionu primenu kod pacijenata može imati za posledicuadrenalnu supresiju i akutnu adrenalnu krizu. Veoma retki slučajevi adrenalne supresije i akutne adrenalne krize su takođe bili opisani prilikom primene flutikazonpropionata u dozama između 500 i manje od 1000 mikrograma. Okolnosti koje mogu potencijalno inicirati nastanak akutne adrenalne krize uključuju traumu, hiruršku intervenciju, infekciju ili naglo smanjenje doze leka. Simptomi koji se javljaju su tipično neodređeni i mogu da uključuju anoreksiju, abdominalni bol, gubitak telesne mase, malaksalost, glavobolju, mučninu, povraćanje, hipotenziju, smanjen nivo svesti, hipoglikemiju i konvulzije. Tokom perioda stresa ili elektivnih hirurških zahvata trebalo bi razmotriti dodatnu sistemsku primenu kortikosteroida.

Sistemska resorpcija salmeterola i flutikazonpropionata se odvija najvećim delom preko pluća. Primena komore za inhalaciju sa inhalatorom sa odmerenim dozama može povećati oslobođanje leka u pluća, pa treba imati u vidu da to može povećati rizik za nastanak sistemskih neželjenih dejstava.

Koristi primene terapije flutikazonpropionatom inhalacionim putem bi trebalo da na najmanju meru svedu potrebu za primenom kortikosteroida oralnim putem, ali je moguće da pacijenti koji prelaze sa terapije oralnimkortikosteroidima ostanu pod rizikom za nastanak oštećenja adrenalne rezerve tokom značajnog vremenskog perioda. Zbog toga, terapiju kod ovih pacijenata treba primenjivati uz poseban oprez i redovno pratiti adrenokortikalnu funkciju. Pod rizikom se mogu nalaziti i pacijenti kod kojih je bila neophodna primena velikih doza kortikosteroida za hitno ublažavanje simptoma. Navedenu mogućnost javljanja rezidualnog oštećenja bi uvek trebalo imati na umu u hitnim i elektivnim situacijama kod kojih postoji verovatnoća da će izazvati stres, pa je neophodno razmotriti mogućnost primene odgovarajuće kortikosteroidne terapije. Pre elektivnih procedura može biti potrebna konsultacija specijaliste u pogledu obima adrenalnog oštećenja.

Ritonavir može u velikoj meri povećati koncentraciju flutikazonpropionata u plazmi. Prema tome, istovremenu primenu flutikazonpropionata i ritonavira treba izbegavati, izuzev ukoliko potencijalna korist za pacijenta ne prevazilazi rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida. Takođe, postoji povećana opasnost od pojave sistemskih dejstava prilikom primene kombinovane terapije flutikazonpropionata sa drugim snažnim inhibitorima CYP3A (videti odeljak 4.5).

U trogodišnjoj studiji pacijenata sa HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća) koji su primali salmeterol i flutikazonpropionat u fiksnoj kombinaciji koji se primenjuje preko DISKA/inhalera, u poređenju sa placebom, češće su prijavljivane infekcije donjih delova respiratornog trakta (posebno pneumonija i bronhitis) (videti odeljak 4.8).

U trogodišnjem ispitivanju HOBP, stariji pacijenti sa manjim indeksom telesne mase (BMI <25 kg/m2) i pacijenti sa veoma teškim stepenom bolesti (FEV1 < 30% predviđenih) imali su najveću stopu rizika za razvoj pneumonije, bez obzira na terapiju. Lekari treba da pažljivo prate mogući razvoj pneumonije ili ostalih infekcija donjih delova respiratornog trakta kod pacijenata sa HOBP,

jer se kliničke slike takvih infekcija i egzacerbacija preklapaju.

Ako se pneumonija razvije kod pacijenata sa teškom HOBP, treba ponovorazmotriti terapiju lekom Flonseno. Bezbednost i efikasnost primene leka Flonseno nisu utvrđene kod pacijenata sa HOBP i zatolek Flonsenonije indikovan za primenu u terapijipacijenata sa HOBP.

Istovremena primena sistemskog ketokonazola značajno povećava sistemsku izloženost salmeterolu.

Navedeno može dovesti do povećanja učestalosti pojave sistemskih dejstava (npr. produženja QTc intervala i palpitacija). Trebalo bi dakle izbegavati istovremenu primenu terapije ketokonazolom ili drugim snažnim inhibitorima CYP3A4, osim ukoliko korist od primene terapije prevazilazi potencijano povećani rizik od nastanka sistemskih neželjenih dejstava terapije salmeterolom (videti odeljak 4.5).

6 od 17

Poremećaj vida

Pri sistemskoj i lokalnoj primeni kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se pacijent uputi kod oftalmologa radi procene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom, ili retke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabeležena nakon sistemske i lokalneprimene kortikosteroida.

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenati mlađi od 16 godina koji koriste velike doze flutikazonpropionata (obično ≥ 1000 mikrograma/dnevno) se mogu nalaziti pod posebnim rizikom. Sistemska dejstva se mogu javiti, posebno prilikom primene velikih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Moguća sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalnu supresiju, akutnu adrenalnu krizu i usporen rast kod dece i adolescenata, a ređe i različita psihološka ili bihevioralna dejstva, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju. Potrebno je razmotriti i upućivanje takvog deteta i adolescenta dečijem pulmologu.

Preporučuje se redovno praćenje i kontrola telesne visine adolescenata koji su podvrgnuti produženom lečenju kortikosteroidom za inhalacionu primenu. Dozu kortikosteroida za inhalacionu primenu treba smanjiti na najmanju dozu pri kojoj se postiže efektivno održavanje kontrole astme.

Primena beta-adrenergičkih blokatora može umanjiti ili antagonizovati dejstvo salmeterola. Primenu selektivnih i neselektivnih beta blokatora bi trebalo izbegavati kod pacijenata sa astmom, osim ukoliko postoje opravdani medicinski razlozi za njihovu primenu. Potencijalno ozbiljna hipokalemija može nastati kao rezultat terapije beta2-agonistima. Poseban oprez savetuje se kod pacijenata sa ozbiljnom akutnom astmom s obzirom da se ovaj efekat može pojačati istovremenom primenom derivata ksantina, steroida i diruetika.

Istovremena primena drugih beta-adrenergičkih lekova može imati potencijalno aditivno dejstvo.

Flutikazonpropionat

Pod uobičajenim okolnostima, nakon inhalacione primene postižu se male koncentracije flutikazonpropionata u plazmi usled ekstenzivnog metabolizma prvog prolaza i visokog sistemskog klirensa u crevima i jetri, posredovanog citohromom CYP3A4. Zbog toga, nisu verovatne klinički značajne interakcije lekova posredovane flutikazonpropionatom.

U okviru ispitivanja interakcije kod zdravih ispitanika uz intranazalnu primenu flutikazon propionata, ritonavir (veoma snažan inhibitor citohroma CYP3A4) primenjen u dozi od 100 mg dva puta dnevno, povećao je koncentracije flutikazonpropionata u plazmi nekoliko stotina puta, što je za posledicu imalo značajno smanjenje koncentracija kortizola u serumu. Nema dovoljno informacija o navedenoj interakciji pri primeni flutikazonpropionata inhalacionim putem, ali se očekuje značajno povećanje koncentracija flutikazonpropionata u plazmi. Prijavljeni su slučajevi Cushing-ovog sindroma i adrenalne supresije. Treba izbegavati primenu navedene kombinacije osim ukoliko korist terapije prevazilazi povećan rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava glukokortikoida.

U okviru male studije kod zdravih ispitanika, neznatno slabiji inhibitor CYP3A, ketokonazol, povećao je izloženost flutikazonpropionatu nakon jednokratne inhalacije za 150%. Navedeno je imalo za posledicu veće smanjenje koncentracije kortizola u plazmi u poređenju sa primenom samo flutikazonpropionata. Takođe se očekuje da istovremena primena drugih snažnih inhibitora CYP3A, kao što je itrakonazol i lekovi koji sadrže kobicistat i umerenih inhibitora CYP3A, kao što je eritromicin, povećava sistemsku izloženost flutikazonpropionatu, kao i rizik od pojave sistemskih neželjenih dejstava. Istovremenu primenu treba izbegavati osim u slučajevima kada korist od primene terapije prevazilazi povećan rizik od nastanka sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida i u tom slučaju pacijente treba pažljivo pratiti.

Salmeterol

7 od 17

Snažni inhibitoriCYP3A4

Istovremena primena ketokonazola (400 mgoralno, jednom dnevno) i salmeterola (50 mikrograma inhalaciono, dva puta dnevno) kod 15 zdravih ispitanika tokom 7 dana, dovela je do značajnog povećanja koncentracija salmeterola u plazmi (1,4 puta vrednost Cmax i 15 puta vrednost PIK). Navedeno može imati za posledicu povećanje učestalosti drugih sistemskih dejstava terapije salmeterolom (npr. produženje QTc intervala i palpitacije) u poređenju sa pojedinačnom primenom salmeterola ili ketokonazola (videti odeljak 4.4).

Nije zabeleženo klinički značajno dejstvo na krvni pritisak, srčani ritam i koncentracije glukoze i kalijuma u krvi. Istovremena primena salmeterola i ketokonazola ne povećava poluvreme eliminacije salmeterola, kao ni povećanje akumulacije salmeterola prilikom ponovljenog doziranja.

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu ketokonazola, osim ukoliko korist od primene leka prevazilazi potencijano povećan rizik za nastanak sistemskih neželjenih dejstava terapije salmeterolom. Verovatno je da postoji sličan rizik od pojave interakcije prilikom primene drugih snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. itrakonazol, telitromicin, ritonavir).

Umereni inhibitoriCYP3A4

Istovremena primena eritromicina (500 mg, oralno, tri puta dnevno) i salmeterola (50 mikrograma inhalaciono, dva puta dnevno) kod 15 zdravih ispitanika tokom 6 dana, dovela je do malog, ali ne i statistički značajnog povećanja izloženosti salmeterolu (1,4 puta vrednost Cmax i 1,2 puta vrednost PIK). Istovremena primena salmeterola sa eritromicinom nije bila udružena sa pojavom ozbiljnih neželjenih dejstava.

Nema podataka o ispitivanju kod ljudi. Međutim, ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj salmeterola ili flutikazonpropionata na plodnost.

Trudnoća

Veliki broj podataka dobijenih ispitivanjem kod trudnica (više od 1000 ishoda trudnoće) ukazuje da salmeterol i flutikazonpropionat, ne ispoljavaju malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost nakon primene agonista beta-2-adrenergičnih receptora i glukokortikosteroida (videti odeljak 5.3).

Primenu salmeterol/flutikazonpropionata tokom trudnoće treba razmotriti samo ukoliko je očekivana korist za majku veća od mogućeg rizika po fetus.

Ukoliko se lek primenjuje tokom trudnoće, trebalo bi primenjivati najmanju efektivnu dozu flutikazonpropionata koja je potrebna za održavanje odgovarajućekontrole astme.

Dojenje

Nije poznato da li se salmeterol i flutikazonpropionat, odnosno njihovi metaboliti, izlučuju u majčino mleko.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se salmeterol, flutikazonpropionat i njihovi metaboliti izlučuju u mleko ženki pacova.

Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad i odojčad. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili oprekidu terapije uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Lek Flonsenonema ili ima zanemarljivuticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

S obzirom na to da lek Flonseno sadrži salmeterol i flutikazonpropionat, moguće je očekivati vrstu i ozbiljnost neželjenih dejstava udruženih sa primenom svake od aktivnih supstanci. Nema slučajeva pojave dodatnih neželjenih događaja, koji sejavljaju nakon istovremene primene navedenih aktivnih supstanci.

8 od 17

Neželjeni događaji udruženi sa primenom salmeterola i flutikazonpropionata navedeni su u daljem tekstu, prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Učestalost pojave neželjenih dejstava dobijena je na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Incidenca pojave neželjenih dejstava prilikom primene placeba nije uzeta u obzir.

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji imunskog sistema

Neželjeno dejstvo Kandidijaza usne duplje i grla Pneumonija

Bronhitis

Ezofagealna kandidijaza

Reakcije preosetljivosti sa sledećim manifestacijama:

Učestalost Često

Često1,3 Često1,3 Retko

Reakcije preosetljivosti na Povremeno koži

Angioedem (uglavnom lica kao

i orofaringealni edem) Retko

Respiratorni (dispneja)

simptomi

Povremeno

Respiratorni simptomi

(bronhospazam) Anafilaktičke uključujući

Retko reakcije

Retko

anafilaktički šok

Endokrini poremećaji Cushing-ov sindrom, Retko4 kušingoidne manifestacije, adrenalna supresija,

usporavanje rasta kod dece i adolescenata, smanjena

Poremećaji ishrane

mineralna gustina kostiju metabolizma i Hipokalemija

Hiperglikemija

Često3 Povremeno4

Psihijatrijski poremećaji Anksioznost Poremećaji spavanja,

Povremeno Povremeno

Promene ponašanja, Retko uključujući

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaj oka

Kardiološki poremećaji

psihomotornu hiperaktivnost i iritabilnost (pretežno kod dece)

Depresija, agresija (pretežno kod dece)

Glavobolja Tremor Katarakta Glaukom Zamućen vid Palpitacije Tahikardija

Srčane aritmije (uključujući supraventrikularnu tahikardiju i

Nepoznato

Veoma često1 Povremeno Povremeno Retko4 Nepoznato4 Povremeno Povremeno Retko

9 od 17

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

ekstrasistole) Atrijalna fibrilacija Angina pektoris Nazofaringitis Nadražaj grla Promuklost/disfonija Sinuzitis

Paradoksni bronhospazam Kontuzije

Grčevi u mišićima Traumatske frakture Artralgija

Povremeno Povremeno

Veoma često2,3 Često

Često Često1,3 Retko4 Često1,3

Često Često1,3 Često

Mijalgija Često 1. Često zabeleženi u placebo grupi ispitanika

2. Veoma često zabeleženi u placebo grupi ispitanika 3. Zabeleženi tokom 3 godine u HOBP studiji

4. Videti odeljak 4.4

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prijavljena su farmakološka neželjena dejstva terapije beta-2 agonistima kao što su tremor, palpitacije i glavobolja, ali pokazuju tendenciju prolaznog karaktera i smanjuju se redovnom primenom terapije.

Kao i pri primeni drugih lekova inhalacionim putem, može doći do pojave paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim pogoršanjem (zviždanjem) i otežanog disanja nakon primene doze. U slučaju pojave paradoksalnog bronhospazma, treba odmah primeniti brzodelujući bronhodilatator. Primenu salmeterol/flutikazona treba odmah prekinuti, proceniti stanje pacijenta i primeniti druguterapiju, ukoliko je potrebno.

Zbog aktivne supstance flutikazonpropionat kod pojedinih pacijenata može doći do pojave promuklosti i kandidijaze usne duplje i grla, retko i ezofagusa. Promuklost i pojava kandidijaze usne duplje i grla mogu se ublažiti ispiranjem usne duplje vodom i/ili čišćenjem zuba četkicom nakon upotrebe leka.

Simptomatska kandidijaza usne duplje i grla može se lečiti lokalnom antifungalnom terapijom, pri čemu se nastavlja sa upotrebom leka Flonseno.

Pedijatrijska populacija

Moguća sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalnu supresiju, usporenje rasta kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.4). Kod dece se takođe mogu javiti anksioznost, poremećaji spavanja i poremećaji ponašanja, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

10 od 17

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o predoziranju kombinacijom salmeterol/flutikazonpropionat, međutim, u daljem tekstu su navedeni podaci o predoziranju za obe aktivne supstance leka.

Simptomi i znaci predoziranja salmeterolom su vrtoglavica, povećanje sistolnog krvnog pritiska, tremor, glavobolja i tahikardija. Ukoliko je neophodno prekinuti terapiju kombinacijom salmeterol/flutikazon, zbog predoziranja aktivnom supstancom leka koja je beta-agonist, potrebno je razmotriti primenu odgovarajuće supstitucione terapije steroidima. Osim toga, može doći do pojave hipokalemije, kada je potrebno pratiti koncentraciju kalijuma u krvi i razmotriti nadoknadu kalijuma.

Akutno predoziranje: akutna inhalacija flutikazonpropionata u dozama većim od preporučenih može dovesti do privremene supresije adrenalne funkcije. Navedeno ne zahteva hitnu medicinsku pomoć, s obzirom na to da se adrenalna funkcija normalizuje nakon nekoliko dana,

što se potvrđuje određivanjem vrednosti kortizola u plazmi.

Hronično predoziranje: pri hroničnom predoziranju inhalacionim flutikazonpropionatom, neophodno je praćenje adrenalne rezerve, pošto može biti potrebna primena sistemskih kortikosteroida; nakon stabilizacije, potrebno je nastaviti terapiju kortikosteroidima za inhalacionu upotrebu u preporučenim dozama (za rizik od adrenalne supresije videti odeljak 4.4). U slučaju i akutnog i hroničnog predoziranja flutikazonpropionatom, terapiju kombinacijom salmeterol/flutikazon treba nastaviti uz primenu odgovarajućih doza za kontrolu simptoma.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa kortikosteroidima ili drugim lekovima, isključujući antiholinergike.

ATC šifra: R03AK06

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Lek Flonseno sadrži dve aktivne supstance, salmeterol i flutikazonpropionat koji ispoljavaju različite mehanizme dejstva. U daljem tekstu, razmotreni su mehanizmi delovanja obe aktivne supstance.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivni agonist beta-2adrenergičnih receptora sa dugim dejstvom (12 sati) koji ima dugi bočni lanac koji se vezuje za egzo-lokus receptora. Salmeterol obezbeđuje duže trajanje bronhodilatacije, koja traje najmanje 12 sati, u odnosu na preporučene doze konvencionalnih beta-2 agonista kratkog dejstva.

Flutikazonpropionat:

Flutikazonpropionat primenjen putem inhalacije i u preporučenim dozama ispoljava glukokortikoidnoantiinflamatorno dejstvo na nivou pluća, što dovodi do ublažavanja simptoma i smanjenja egzacerbacije astme, sa manje neželjenih dejstava koja se zapažaju kada se kortikosteroidi primenjuju sistemski.

Klinička efikasnost i bezbednost

Podaci iz kliničkih ispitivanja salmeterola i flutikazona u terapiji astme

Studija u trajanju od dvanaest meseci (engl. Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), obuhvatala je 3416 odraslih pacijenata i adolescenata sa perzistirajućom astmom, upoređivala je bezbednost i efikasnost primene salmeterola i flutikazona u odnosu na kortikosteroid za inhalacionu primenu (flutikazonpropionat) kao monoterapiju, radi utvrđivanja da li se ciljevi terapije astme mogu ostvariti. Lečenje je intenzivirano svakih 12 nedelja do postizanja potpune kontrole**, odnosno do primene najveće doze ispitivanog leka. Studija GOAL je pokazala da je više pacijenata lečenih salmeterol/flutikazonom, ostvarilo kontrolu astme nego pacijenti koji su na terapiji

11 od 17

samo ICS (kortikosteroid za inhalacionu primenu), uz ostvarenje kontrole pri manjoj dozi kortikosteroida.

Dobra kontrola* simptoma astme postignuta je brže primenom salmeterola i flutikazona u odnosu na primenu samo ICS. Vreme trajanja lečenja u kome je 50% ispitanika ostvarilo prvu individualnu dobro kontrolisanu nedelju, iznosilo je 16 dana u grupi koja je primala salmeterol i flutikazon u poređenju sa 37 dana za grupu koja je primala samo ICS. U podgrupi pacijenata sa astmom koji prethodno nisu lečeni sa ICS, vreme trajanja lečenja do postizanja pojedinačne dobro kontrolisane nedelje iznosilo je 16 dana u grupi koja je bila na terapiji salmeterolom i flutikazonom, u poređenju sa 23 dana u grupi koja je primala samo ICS.

Ukupni rezultati ispitivanja su pokazali:

Procenat pacijenata koji su ostvarili dobro kontrolisanu* (engl. Well Controlled, WC) i potpuno kontrolisanu** (engl. Totally Controlled, TC) astmu u toku 12 meseci

Terapijapre studije Salmeterol/FP FP

Bez ICS(samo SABA)

Mala doza ICS (≤ 500 mikrograma BDP iliekvivalentnog leka/dan) Srednja doza ICS

(>500-1000 mikrograma BDP iliekvivalentnog leka/dan)

Zbirni rezultati 3 terapijska nivoa

WC TC WC TC 78% 50% 70% 40%

75% 44% 60% 28%

62% 29% 47% 16%

71% 41% 59% 28%

SABA: short acting beta-agonist (kratkodelujući beta-agonist); BDP: beklometazondipropionat

* Dobro kontrolisana astma: tokom ≤ 2 dana sa skorom za simptome većim od 1 (skor simptoma od 1, označava

simptome koji se javljaju u jednom kratkom periodu tokom dana), upotreba SABA tokom 2 dana ili manje i puta nedeljno ili manje, 80% ili više predviđenog jutarnjeg maksimalnog ekspirijskog protoka, bez buđenja tokom noći, bez egzacerbacija i bez neželjenih dejstava koja zahtevaju promenu terapije.

** Potpuna kontrola astme; nema simptoma, nema upotrebe SABA, predviđena plućna funkcija veća 80% ili više predviđenog jutarnjeg maksimalnog ekspirijskog protoka bez buđenja tokom noći, nema egzacerbacija i nema neželjenih dejstava koja zahtevajupromenu terapije.

Dvostruko slepo, randomizovano ispitivanje sa paralelnim grupama koje je obuhvatilo 318 pacijenata sa perzistirajućom astmom, starosti ≥ 18 godina, procenjivalo je bezbednost i toleranciju na primenu dve inhalacije kombinacije salmeterol i flutikazona, u obliku suspenzije za inhalaciju pod pritiskom dva puta dnevno (dvostruka doza) u toku dve nedelje. Navedeno kliničko ispitivanje je pokazalo da je dupliranje inhalacija svake jačine kombinacije salmeterol i flutikazon propionat, u obliku suspenzije za inhalaciju pod pritiskom u trajanju do 14 dana imalo za posledicu blago inteziviranje neželjenih dejstava udruženih sa primenom beta-agonista (tremor; 1 pacijent [1%] prema 0, palpitacije; 6 [3%] prema 1 [< 1%], mišićni grčevi; 6 [3%] prema 1 [< 1%]) kao i sličnu incidencu neželjenih dejstava udruženih sa primenom kortikosteroida za inhalacionu primenu (na primer, oralna kandidijaza; 6 [6%] prema 16 [8%], promuklost; 2 [2%] prema 4 [2%]) u poređenju sa jednom inhalacijom dva puta dnevno. Blago intenziviranje neželjenih dejstava udruženih sa primenom beta-agonista bi trebalo uzeti u obzir, ukoliko lekar razmatra udvostručenje doze kombinacije salmeterol i flutikazona, u obliku suspenzije za inhalaciju pod pritiskom kod odraslih pacijenata kojima je potrebna primena dodatne kratkoročne (trajanja do 14 dana) inhalacione kortikosteroidne terapije.

Astma

Multicentrično ispitivanje salmeterola kod astme (engl. Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

U okviru multicentričnog ispitivanja salmeterola kod astme (SMART) u trajanju od 28 nedelja, sprovedenog u SAD, procenjivana je bezbednost salmeterola u poređenju sa placebom, dodatih na

12 od 17

uobičajenu terapiju astme kod odraslih i adolescenata. Iako nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja kombinovanog broja smrtnih ishoda povezanih sa respiratornim događajima i životno ugrožavajućih respiratornih događaja, ispitivanje je pokazalo značajan porast broja smrtnih ishoda povezanih sa astmom kod pacijenata koji su primenjivali salmeterol (13 smrtnih ishoda od 13176 pacijenata kojima je primenjen salmeterol naspram 3 smrtna ishoda od 13179 pacijenata kojima je primenjen placebo). Studija nije dizajnirana da proceni uticaj istovremene primene kortikosteroida za inhalacionu primenu, i samo 47% ispitanika je prijavilo upotrebu inhalacionih kortikosteroida na početku ispitivanja.

Bezbednost i efikasnost primene salmeterola i flutikazonpropionata u terapiji astme u odnosu na pojedinačnu primenu flutikazonpropionata

U cilju procene bezbednosti i efikasnosti salmeterola i flutikazonpropionata u odnosu na lečenje samo flutikazonpropionatom sprovedena su dva multicentrična klinička ispitivanja u trajanju od 26 nedelja. U okviru jednog kliničkog ispitivanja bili su uključeni odrasli pacijenti i adolescenti (AUSTRI), dok su u okviru drugog bili uključeni pedijatrijski pacijenti uzrasta od 4 do 11 godina (VESTRI). U okviru oba ispitivanja učestvovali su pacijenti sa umerenom do teškom perzistentnom astmom, koji su u prethodnih godinu dana hospitalizovani usled astme ili su imali pogoršanja astme. Primarni parameter praćenja efikasnosti svakog od navedenih ispitivanja bio je da se odredi da li je dodatak dugodelujućeg beta-2 agonista na terapiju kortikosteroidom za inhalacionu primenu(salmeterol i flutikazonpropionat) neinferioran u odnosu na pojedinačnu primenu kortikosteroida za inhalacionu primenu (flutikazonpropionat) u pogledu rizika od pojave ozbiljnih događaja povezanih sa teškom astmom (hospitalizacije usled astme, endotrahealna intubacija, ili smrtni ishod). Sekundarni parametar praćenja efikasnosti navedenih ispitivanja je bio da se proceni da li je primena kombinovane terapije kortikosteroida za inhalacionu primenu/dugodelujućih beta-2 agonista (salmeterol-flutikazonpropionat) bila superiorna u odnosu na pojedinačnu primenu kortikosteroida za inhalacionu primenu (flutikazonpropionat) u pogledu pogoršanja teške astme (definisano kao pogoršanje astme koje zahteva upotrebu sistemskih kortikosteroida u periodu od najmanje 3 dana, hospitalizaciju pacijenta ili posetu odeljenju hitne pomoći usled pogoršanja simptoma astme koje

zahteva primenu sistemskih kortikosteroida).

U okviru AUSTRI ispitivanja bilo je randomizovano 11679 ispitanika, dok je u okviru VESTRI ispitivanja randomizovano 6208 ispitanika kojima je primenjena terapija. U okviru oba ispitivanja, primarni parametar praćenja bezbednosti, neinferiornost, bila je postignuta (videti tabelu u nastavku).

Ozbiljni događaji povezani sa astmom u 26. nedelji ispitivanja AUSTRIi VESTRI

Kompozitni parametar Praćenja (hospitalizacija usled astme, endotrahealna intubacija ili smrtni ishod)

Salmeterol-flutikazon-propionat/flutikazon-propionat

Hazard ratio (95% CI) Smrt

Hospitalizacija usled

AUSTRI Salmeterol/flutikazon propionat

(n = 5834) 34 (0,6%)

1,029

(0,638-1,662)a

0

34

Flutikazon-propionat (n = 5845) 33 (0,6%)

0

33

VESTRI Salmeterol/flutikazon propionat

(n = 3107) 27 (0,9%)

1,285

(0,726-2,272)b

0

27

Flutikazon-propionat

(n = 3101) 21 (0,7%)

0

21

13 od 17

astme

Endotrahealna 0 2 0 0 intubacija

aUkoliko je dobijena gornja vrednost 95% CI procenjena za relativni rizik manja od 2,0, neinferiornost je bila postignuta.

bUkoliko je gornja vrednost 95% CI procenjena za relativni rizik manja od 2,675, neinferiornost je bila postignuta.

Kod sekundarnog parametra praćenja efikasnosti, zabeležena je redukcija vremena do pojave prve egzacerbacije astme pri primeni salmeterol i flutikazonpropionata u odnosu na primenu samo flutikazonpropionata u oba ispitivanja; međutim samo rezultati dobijeni u okviru AUSTRI ispitivanja su statistički značajni:

Broj ispitanika sa egzacerebacijom astme Salmeterol-flutikazon-propionat/flutikazon-propionat Hazard ratio (95% CI)

AUSTRI Salmeterol/flutikazon propionat

(n = 5834) 480 (8%)

0,787 (0,698;0,888)

Flutikazon-propionat

(n = 5845) 597 (10%)

VESTRI Salmeterol/flutikazon propionat (n = 3,107)

265 (9%)

0,859 (0,729;1,012)

Flutikazon propionat

(n = 3101) 309 (10%)

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju SAM101667, kod 158 dece uzrasta od 6 do 16 godina sa simptomatskom astmom, kombinacija salmeterol/flutikazonpropionat je podjednako efikasna kao i dvostruka doza flutikazonpropionata u kontroli simptoma i funkcije pluća. Ovo ispitivanje nije bilo dizajnirano u cilju procene efekata upoređivanih lekova na egzacerbaciju astme.

U ispitivanju, deca uzrasta od 4 do 11 godina (n = 428) su randomizovana i primala su salmeterol/flutikazonpropionat prašak za inhalaciju DISKUS (50/100 mikrograma, jedna inhalacija dva puta dnevno) ili salmeterol/flutikazonpropionat MDI (25/50 mikrograma, dve inhalacije dva puta dnevno) tokom 12 nedelja lečenja. Prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost srednjeg jutarnjeg vršnog izdisajnog protoka tokom nedelja 1-12 bio je 37,7 L/min u grupi koja je primala „prašak za inhalaciju“ DISKUS i 38,6 L / min u grupi MDI. Poboljšanja su takođe primećena u obe grupe u odnosu na upotrebu leka za hitno ublažavanje simptomai na dane i na noći provedenih bez simptomima.

Urađena je 8-nedeljna, multicentrična, dvostruko slepa studija da bi se procenila bezbednost i efikasnost kombinacije salmeterol flutikazonpropionat (FP) u inhalatoru sa fiksnom dozom (25/50 mikrograma, 1 ili 2 inhalacije dva puta dnevno) u odnosu na samo FP (50 mikrograma, 1 ili 2 inhalacije dva puta dnevno) kod japanskih pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 meseci do 4 godine) sa infantilnom bronhijalnom astmom. Period dvostruko slepog ispitivanja završilo je 99% (148/150) randomizovanih pacijenta kombinacijom salmeterol iFP i 95% (142/150) onih koji su primenjivali samo FP. Bezbednost dugoročnog lečenja kombinacijom salmeterol iFP u inhalatoru fiksnih doza (25/50 mikrograma, 1 ili 2 inhalacije dva puta dnevno) ocenjivala se u 16-nedeljnom otvorenom produžetku perioda lečenja. Produžetak ispitivanja završilo je 93% (268/288) pacijenta. U ispitivanju nije postignuta primarna mera ishoda za efikasnost – srednja vrednost promene ukupnog rezultata za simptome astme u odnosu na početnu vrednost (dvostruko slepi period). Nije dokazana statistički značajna superiornost kombinacije salmeterol i FP u odnosu na FP (95% CI [-2,47; 0,54], p=0,206). Nema jasnih razlika u profilu bezbednosti između kombinacije salmeterol i FP i samo FP-a (8-nedeljni dvostruko slepi period); osim toga, u 16-nedeljnom otvorenom produžetku nisu utvrđeni novi bezbednosni signali kod primene kombinacije

14 od 17

salmeterol i FP. Međutim, podaci o bezbednosti i efikasnosti kombinacije salmeterol i FP nisu dovoljni da bi se ustanovio odnos korist/rizik kombinacije salmeterol i FP kod dece mlađe od 4 godine.

Primena lekova koji sadrže flutikazonpropionat u terapiji astme, u periodu trudnoće

Na osnovu elektronskih zdravstvenih podataka iz Velike Britanije, sprovedena je opservaciona, retrospektivna, epidemiološka kohortna studija u cilju procene rizika za nastanak ozbiljnih kongenitalnih malformacija u prvom trimestru trudnoće nakon izloženosti flutikazonpropionatu za inhalacionu primenu i kombinaciji salmeterol i flutikazonpropionata u odnosu na kortikosteroide za inhalacionu primenu koji nisu sadržali flutikazonpropionat. U okviru studije nije bilo placebo kontrole.

U okviru astma grupe sačinjene od 5362 trudnica koje su bile izložene kortikosteroidima za inhalacionu primenu u prvom trimestu, ustanovljeno je da je u 131 trudnoći dijagnostikovana ozbiljna kongenitalna malformacija; 1612 (30%) trudnica je bilo izloženo flutikazonpropionatu ili kombinaciji salmeterol i flutikazonpropionata od kojih je dijagnoza ozbiljne kongenitalne malformacije identifikovana u 42 trudnoće. Prilagođen odnos verovatnoće za dijagnozu ozbiljnih kongenitalnih malformacija u prvoj godini bio je 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) za trudnice sa umerenom astmom koje su bile izložene flutikazonpropionatu u odnosu na trudnice koje su bile izložene ostalim kortikosteroidima za inhalacionu primenu (isključujući flutikazonpropionat) i 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) za trudnice sa teškom astmom. Nije identifikovana razlika u riziku za nastanak ozbiljne kongenitalne malformacije u prvom trimestru kod pacijenata izloženih flutikazonpropionatu u odnosu na kombinaciju salmeterol i flutikazonpropionat. Apsolutni rizik od pojave ozbiljnih kongenitalnih malformacija kod astme različite težine varira između 2,0 i 2,9 na 100 trudnica koje su bile izložene flutikazonpropionatu što je uporedivo sa rezultatima ispitivanja 15840 trudnica koje nisu bile izložene terapiji astme na osnovu baze podataka iz opšte prakse (the General Practice Research Database; 2,8 ozbiljnih kongenitalnih malformacija na 100 trudnica).

Prilikom primene salmeterola i flutikazonpropionata u kombinaciji putem inhalacije, farmakokinetika svakeaktivne supstance je bila slična onoj koja se zapaža pri njihovoj odvojenoj primeni. U pogledu farmakokinetike, svaka aktivna supstanca leka može se posmatrati odvojeno.

Salmeterol:

Salmeterol deluje lokalno u plućima zbog čega koncentracije u plazmi ne predstavljaju pokazatelj terapijskog dejstva. Osim toga, dostupni su samo ograničeni podaci u vezi sa farmakokinetikom salmeterola, jer jetehnički teško utvrditi koncentraciju leka u plazmi, koje su pri primeni terapijskih doza, nakon inhalacije male (približno 200 pikograma/mL ili manje).

Flutikazonpropionat:

Apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze inhaliranog flutikazonpropionata kod zdravih ispitanika varira približno između 5-11% u odnosu na nominalnu dozu, u zavisnosti od uređaja za inhaliranje koji se koristi. Kod pacijenata sa astmom, zapažen je manji stepen sistemske ekspozicije za inhalirani flutikazonpropionat.

Sistemska resorpcija se odvija uglavnom putem pluća i u početku je brza, a zatim produžena. Ostatak inhalirane doze se može progutati i kao takav minimalno doprinosi sistemskoj ekspoziciji, zbog male rastvorljivosti u vodi i pre-sistemskog metabolizma, što za posledicu ima oralnu bioraspoloživost manju od 1%. Postoji linearno povećanje sistemske ekspozicije pri povećanju inhalacione doze.

Dispozicija flutikazonpropionata se karakteriše visokim plazma klirensom (1150 mL/min), velikim volumenom distribucije u stanju ravnoteže (otprilike 300 L) i poluvremenom eliminacije od približno 8 sati.

Vezivanje za proteine plazme iznosi 91%.

Flutikazonpropionat se eliminiše veoma brzo iz sistemske cirkulacije. Glavni put je metabolizam doneaktivnog metabolita karboksilne kiseline, pomoću citohrom P450 enzima CYP3A4. U fecesu se takođe nalaze drugi neidentifikovani metaboliti.

15 od 17

Renalni klirens flutikazonpropionata je zanemarljiv. Manje od 5% unete doze se izlučuje urinom, uglavnom u obliku metabolita. Glavni deo doze se izlučuje fecesom u obliku metabolita i nepromenjenog leka.

Pedijatrijska populacija

Efekti lečenja tokom 21 dana salmeterol/flutikazona inhalatorom 25/50 mikrograma (2 inhalacije dva puta dnevno uz upotrebu komore za inhalacijuili bez nje) ili praškom za inhalaciju salmeterol/flutikazonpropionat DISKUS 50/100 mikrograma (1 inhalacija dva puta dnevno) su evaluirani kod 31 dece uzrasta od 4 do 11 godina sa blagom astmom. Sistemska izloženost flutikazonpropionatu bila je slična za salmeterol/flutikazon inhalator uz upotrebu komore za inhalaciju(107 pghr/mL [95% CI: 45,7; 252,2]) i prašak za inhalacijusalmeterol/flutikazonpropionat DISKUS (138 pgh/mL [95% CI: 69,3; 273,2]), ali niža za salmeterol/flutikazona inhalator (24 pgh/mL [95% CI: 9,6; 60,2]). Sistemska izloženost salmeterolu bila je slična zasalmeterol/flutikazona inhalator, salmeterol/flutikazon propionat inhalator sa komorom za inhalacijui prašak za inhalaciju salmeterol/flutikazonpropionat DISKUS (126 pgh/mL [95% CI: 70, 225], 103 ph h/mL [95% CI: 54, 200] i 110 pg h/mL [95% CI: 55, 219]).

Jedini bezbednosni aspekti neškodljivosti primene leka kod ljudi, na osnovu ispitivanja primene salmeterola iflutikazonpropionata, primenjivanih odvojeno kod životinja, odnosili su se na dejstva udružena sa potenciranim farmakološkim aktivnostima.

U okviru reproduktivnih studija na životinjama, pokazano je da glukokortikoidi izazivaju malformacije (rascep nepca, koštane malformacije). Međutim, rezultati ovih ispitivanja na životinjama izgleda da nisu od značaja za ljude, prilikom primene preporučenih doza. Ispitivanja salmeterola na životinjama su pokazala embriofetalnu toksičnost samo pri izloženosti velikim koncentracijama. Nakon istovremene primene, kod pacova su registrovani transpozicija umbilikalne arterije i nepotpuna osifikacija okcipitalne kosti, pri dozama udruženim sa poznatim abnormalnostima koje izazivaju glukokortikoidi. Ni salmeterol-ksinafoat ni flutikazonpropionat nisu pokazali bilo kakav genotoksični potencijal. Kod velikog broja životinjskih vrsta izloženih svakodnevnom dejstvu tokom perioda od dve godine, pokazalo se da norfluran (ne-CFC) potisni gas ne ispoljava toksične efekte prilikom primene u velikim koncentracijama, koje značajno prevazilaze one koje bi trebalo da budu primenjene kod pacijenata.

Norfluran (HFA 134a) -potisni gas (propelent).

Ne čuvati u frižideru ili ne zamrzavati.

Kontejner sadrži tečnost pod pritiskom. Ne izlagati temperaturama većim od 50C, čuvati zaštićeno od direktne sunčeve svetlosti. Kontejner pod pritiskom ne treba bušiti, lomiti ili spaljivati, čak i u slučaju da je prividno prazan.

Kao i prilikom primene drugih lekova koji se nalaze u kontejneru pod pritiskom, terapijsko dejstvo leka može biti smanjeno ukoliko je kontejner pod pritiskom hladan.

16 od 17

Unutrašnje pakovanjeje aluminijski kontejner pod pritiskom zatvoren ventilom za doziranje. Kontejner pod pritiskom je postavljen u plastični raspršivač koji sadrži nastavak za usta za raspršivanje leka zatvoren zaštitnim poklopcem svetloljubičaste (Flonseno, 25 mikrograma/odmerena doza + 50 mikrograma/odmerena doza), ljubičaste (Flonseno, 25 mikrograma/odmerena doza + 125 mikrograma/odmerena doza) ili tamnoljubičaste boje (Flonseno, 25 mikrograma/odmerena doza + 250 mikrograma/odmerena doza).

Jedan kontejner pod pritiskom sadrži 120 doza.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan inhalator pod pritiskom i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.