Femozol® 2.5mg film tableta

- Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, sa pozitivnim hormonskim receptorima.

- Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.

- Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim uznapredovalim karcinomom dojke.

- Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod žena sa prirodno ili veštački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, koje su prethodno lečene antiestrogenom terapijom.

- Neoadjuvantna terapija kod postmenopauzalnih žena sa HER-2 negativnim karcinomom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorima, kod kojih nije pogodno primeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna hirurška intervencija.

Efikasnost nije pokazana kod pacijenata sa karcinomom dojke sa negativnim hormonskim receptorima.

Doziranje

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza leka Femozol je 2,5 mg jednom dnevno. Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, terapiju lekom Femozol treba nastaviti sve dok progresija tumora ne postane evidentna.

1 od 17

Kada se primenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija, lečenje lekom Femozol treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave relapsa, u zavisnosti šta prvo nastupi.

Kada se letrozol primenjuje kao adjuvantna terapija, treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) (videti odeljke 4.4. i 5.1).

Kada se lek Femozol primenjuje kao neoadjuvantna terapija, lečenje ovim lekom treba nastaviti tokom 4 do 8 meseci u cilju postizanja optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan, terapiju lekom Femozol treba obustaviti i razmotriti sa pacijentom hiruršku intervenciju i/ili dalje terapijske mogućnosti.

Pedijatrijska populacija

Lek Femozol nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata. Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Femozol kod dece i adolescenata uzrasta do 17 godina. Dostupni su ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Femozol kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kod kojih je klirens kreatinina ≥10 mL/min. Nema dovoljno podataka u slučajevima bubrežne insuficijencije sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Femozol kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) zahtevaju pažljivo praćenje (videti odeljak 4.4. i 5.2).

Način primene

Lek Femozoltreba uzimati oralnim putem sa ili bez hrane.

Ako pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme čim se seti. Ipak, ako je uskoro vreme za sledeću dozu leka (u toku naredna 2-3 h), propuštenu dozu treba preskočiti, i pacijent treba da se vrati na regularan raspored doziranja. Doze ne treba duplirati zato što je primenom dnevne doze koja premašuje preporučenu dozu od 2,5 mg, zabeležena prekomerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (videti odeljak 5.2).

- Poznata preosetljivost na letrozol ili bilo koji sastojak ovog leka (videti odeljak 6.1) - Premenopauzalni endokrini status

- Trudnoća (videti odeljak 4.6) - Dojenje (videti odeljak 4.6)

Status menopauze

Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je odrediti vrednosti luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estrogena pre započinjanja terapije lekom Femozol. Lek Femozol treba da dobijaju samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Femozol nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min. Pre primene leka Femozol, kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu na korist od primene leka.

2 od 17

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i poluvreme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u odnosu na vrednosti izmerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je potrebno pažljivo pratitiove pacijente (videti odeljak 5.2).

Efekti na kosti

Lek Femozolje snažan lek za snižavanje koncentracije estrogena. Ženama sa osteoporozom i/ili frakturom u anamnezi ili onima koje su pod povećanim rizikom za pojavu osteoporoze, potrebno je da se odredi mineralna gustina kostiju pre početka adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona prati tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lek primenjuje kao adjuvantna terapija treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku šemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od bezbednosnog profila pacijenta (videti odeljak 4.2, 4.8. i 5.1).

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (retko). Pacijenti se moraju pažljivopratiti i moraju se preduzeti odgovarajuće mere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (videti odeljak4.8).

Ostala upozorenja

Istovremenu primenu leka Femozol sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbegavati s obzirom da ove supstance mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (videti odeljak 4.5).

Lek Femozol sadrži laktozu.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Femozol sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Metabolizam letrozola je delimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na koncentracije letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450 enzima nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi leka Femozol u kombinaciji sa estrogenima ili drugim antikancerogenim agensima, izuzev tamoksifena. Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da istovremena primena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima treba izbegavati.

U in vitro uslovima letrozol inhibira izoenzime citohroma P450- 2A6 i umereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan oprez kada se letrozol primenjuje istovremeno sa lekovima čija eliminacija u velikoj meri zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala (npr. fenitoin, klopidogrel).

Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnom dobu

Lek Femozol treba primenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (videti odeljak 4.4). S obzirom da postoje izveštaji o ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom terapije lekom Femozol, potrebno je da lekar, po potrebi, razmotri sa pacijentkinjom adekvatne mere kontracepcije.

3 od 17

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta novorođenčeta (labijalna fuzija, dvoznačne genitalije). Lek Femozol može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Primena leka Femozolje kontraindikovana tokom trudnoće(videti odeljke4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Primena leka Femozolje kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Farmakološko delovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija sinteze estrogena dovodi do posledičnog povećanja vrednosti gonadotropina (LH, FSH). Povišene koncentracijeFSH dovode do stimulacije rasta folikula i mogu indukovati ovulaciju.

Lek Femozol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovogleka uočeni zamor i ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savetuje se oprez prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbedonosnog profila

Učestalost neželjenih reakcija za lek Femozol se uglavnom bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijenata sa metastazama koji su lečeni lekom Femozol i kod približno 80% pacijenata koji su dobijali letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod pacijenata koji su dobijali produženu adjuvantnu terapiju. Većina neželjenih reakcija javile su se tokom prvih nekoliko nedelja terapije.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su naleti vrućine, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano znojenje i mučnina.

Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom primene leka Femozol su: neželjeni efekti na nivou skeleta, kao što su osteoporoza i/ili prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za ove neželjene reakcije opisana je u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom se bazira na podacima dobijenimiz kliničkih studija.

Sledeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu prijava u kliničkim studijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva sa lekom Femozol.

Tabela 1

Neželjene reakcije rangirane su prema učestalosti, počevši od najčešćih, prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do 1/100); retko (≥ 1/10000 do 1/1000); veoma retko(1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

4 od 17

5 od 17

1neželjene reakcije prijavljene samo kod pacijenata sa metastazama

Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom učestalošću kod primene letrozola kao adjuvantne terapije. U narednim tabelama prikazane su informacije o značajnim razlikama u primeni leka Femozolu odnosu na monoterapiju tamoksifenom i Femozol-tamoksifen sekvencijalnu terapiju.

Tabela 2 Adjuvantna monoterapija lekom Femozol u odnosu na monoterapiju tamoksifenom-neželjeni događaji sa značajnim razlikama

Tabela 3 Sekvencijalno lečenje u odnosu na monoterapiju lekom Femozol - neželjeni događaji sa značajnim razlikama

6 od 17

Opis određenih neželjenih reakcija

Kardiološke neželjene reakcije

Kod adjuvantne terapije, pored podataka datih u Tabeli 2, sledeća neželjena dejstva su bila zabeležena pri primeni letrozola i tamoksifena, redom (medijana trajanja terapije od 60 meseci plus 30 dana): angina koja zahteva hiruršku intervenciju (1,0% prema 1,0%); srčana slabost (1,1% prema 0,6%); hipertenzija (5,6% prema 5,7%); cerebrovaskularni insult/prolazni ishemijski napad (2,1% prema 1,9%).

Kada se letrozol primenjuje kao produžena adjuvantna terapija, za lek Femozol (medijana vremena trajanja terapije 5 godina) i placebo (medijana vremena trajanja terapije 3 godine) prijavljeni su: angina koja zahteva hiruršku intervenciju (0,8% prema 0,6%); nova ili pogoršanje postojeće angine (1,4% prema 1,0%); infarkt miokarda (1,0% prema 0,7%); tromboembolijski događaj* (0,9% prema 0,3%); moždani udar/prolazni ishemijski napad*( 1,5% prema 0,8%).

Događaji obeleženi * bili su statistički značajno različitiu dve terapijske grupe.

Neželjene reakcije na nivou skeleta

Za bezbednosne podatke vezane za skeletni sistem, kod primene letrozola kao adjuvantne terapije, molimo pogledajte Tabelu 2.

Kada se letrozol primenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno više pacijenata lečenih lekom Femozol imali su frakturu kostiju ili osteoporozu (fraktura kostiju, 10, 4% i osteoporoza 12, 2%) u odnosu na pacijente u grupi koja je dobijala placebo (5,8% odnosno 6,4%). Medijana vremena trajanja terapije bilo je 5 godina za lek Femozol, u poređenju sa 3 godine za placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

7 od 17

Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja lekom Femozol.

Nije poznata specifična terapija kod predoziranja ovim lekom. Terapija treba da bude simptomatska i potporna.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti i srodni lekovi: inhibitori enzima aromataze

ATC šifra: L02BG04

Farmakodinamski efekti

Eliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekta je preduslov za tumorski odgovor u slučajevima gde rast tumorskog tkiva zavisi od prisustva estrogena i primene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi, estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji konvertuje adrenalne androgene, primarno androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i samom tkivu tumora može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Letrozol inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinicu citohrom P450 aromataze, što dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima gde je prisutan.

Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola suprimiraju serumski estron i estradiol za 75%, 78% i 78% u odnosu na bazične vrednosti. Maksimalna supresija se postiže za 48-78 sati.

Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg suprimiraju plazma koncentracije estradiola, estrona i estron-sulfata za 75-95% u odnosu na bazične koncentracije kod svih lečenih pacijenata. Pri dozama od 0,5 mg i većim, mnoge vrednosti estrona i estron-sulfata su manje od graničnih koncentracije koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa ovim dozama postiže veća supresija estrogena. Supresija estrogena se održava tokom terapije kod svih ovih pacijenata.

Letrozol je visoko specifičan u inhibiciji aktivnosti aromataze. Nije zabeleženo oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nisu otkrivene klinički značajne promene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili aktivnosti renina u plazmi kod pacijenata u postmenopauzi koji su lečeni dnevnim dozama letrozola od 0,1 mg do 0,5 mg. Testovi stimulacije ACTH koji su sprovedeni nakon 6 i 12 nedelja terapije, sa dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg,

2,5 mg i 5 mg nisu ukazali na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima.

Nisu zabeležene promene u koncentracijama androgena u plazmi (androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primene 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, pojedinačne doze letrozola, niti u koncentracijama androstendiona u plazmi, kod pacijentkinja u postmenopauzi lečenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg, što ukazuje da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih prekursora. Kod pacijenata letrozol ne utiče na vrednost LH i FSH, niti na funkciju tireoidne žlezde, na osnovu procene vrednosti TSH, T4 i testa preuzimanja T3.

Adjuvantna terapija

Studija BIG 1-98

8 od 17

BIG-98 je bila multicentrična, dvostruko-slepa studija u kojoj je preko 8000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima randomizirano u jednu od sledećih terapijskih grupa:

A. tamoksifen tokom 5 godina; B. letrozol tokom 5 godina;

C. tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga letrozoltokom 3 godine; D. letrozol tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine.

Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free survival, DFS), sekundarni ishod efikasnosti bio je vreme do pojave udaljenih metastaza (time to distant metastasis, TDM), preživljavanje bez povratka udaljene bolesti (distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljavanje (overall survival, OS), preživljavanje bez sistemske bolesti (systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke i vreme do ponovne pojave karcinoma dojke.

Rezultati efikasnosti pri medijani vremena praćenja od 26 do 60 meseci

U Tabeli 4 su prikazani rezultati PCA (Primary Core Analysis) na osnovu podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dve grupe koje su prelazile na drugu terapiju (C i D), pri medijani vremena trajanja terapije od 24 meseca i medijani vremena praćenja od 26 meseci i pri medijani vremena trajanja terapije od 32 meseca i medijani vremena praćenja od 60 meseci.

Petogodišnje DFS vrednostibile su 84% za letrozoli 81,4% za tamoksifen.

Tabela 4. Primarna core analiza (PCA): Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje, pri medijani vremena praćenja od 26 meseci i pri medijani vremena praćenja od 60 meseci ( ITT populacija)

Rezultati medjane vremena praćenja od 96 meseci ( samo grupe koje su dobijale monoterapiju)

Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju (The Monotherapy Arms Analysis, MAA) u smislu dugotrajne efikasnosti monoterapije letrozolom u poređenju sa monterapijom tamoksifena (medijana vremena trajanja adjuvantne terapije: 5 godina) je predstavljena u Tabeli 5.

9 od 17

Tabela 5. Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju: Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS), pri medijani vremena praćenja od 96 meseci (ITT populacija)

Analiza sekvencijalnih terapija (Sequential Treatments Analysis, STA)

Analiza sekvencijalne terapije se odnosi na drugo primarno pitanje iz studije BIG 1-98, naime da li je sekvencijalno davanje tamoksifena i letrozola u kombinaciji superiornije u odnosu na monoterapiju. Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS kod prelaska sa jedne na drugu terapiju, u odnosu na primenu monoterapije (Tabela 6).

Tabela 6. Analiza sekvencijalne terapije preživljavanja bez bolesti sa letrozolom kao početnim endokrinološkim lekom (populacija sa sekvencijalnom terapijom)

Nije bilo značajne razlike u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA randomiziranih uporednih komparacija (Tabela 7).

Tabela 7. STA randomiziranog (STA- R) preživljvanja bez bolesti (ITT STA- R populacija)

10 od 17

Studija D2407

Studija D2407 je otvorena, randomizirana, multicentrična studija bezbednosti, sprovedena nakon dobijanja dozvole za lek, dizajnirana tako da poredi efekte adjuvatne terapije sa letrozolom i tamoksifenomna gustinu koštane mase (BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno 262 pacijenata je određeno da dobija ili letrozol tokom 5 godina ili tamoksifentokom 2 godine, a nakon toga letrozol tokom 3 godine.

Nakon 24 meseca postojala je značajna statistička razlika u primarnom ishodu; BMD lumbalne kičme ( L2-L4) pokazao je medijanu smanjenja od 4,1% za letrozol u odnosu na medijanu povećanja od 0,3 % za tamoksifen.

Nijedan pacijent sa normalnom BMD na početku terapije, nije razvio osteoporozu tokom 2 godine terapije i samo je jedan pacijent, koji je na početku lečenja imao osteopeniju (T skor -1, 9), razvio osteoporozu tokom perioda lečenja (procena prema centralnom pregledu).

Rezultati BMD celog kuka bili su slični onima za lumbalnu kičmu ali manje naglašeni.

Nije bilo statistički značajne razlike između terapije u smislu učestalosti fraktura -15% za grupu koja je dobijala letrozol i 17 % za grupu koja je dobijala tamoksifen.

Medijana ukupnog holesterola u grupi koja je dobijala tamoksifen se smanjila za 16% posle 6 meseci, u poređenju sa vrednostima pre početka primene terapije, i ovo smanjenje se održavalo i prilikom kasnijih poseta lekaru do 24 meseca. U grupi koja je dobijala letrozol, vrednosti ukupnog holesterola bile su relativno stabilne tokom vremena, što daje statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u bilo kom periodu praćenja.

Produžena adjuvantna terapija (MA-17)

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji (MA-17), više od 5100 žena u postmenopauzi koje su receptor-pozitivne ili imaju primarni karcinom dojke sa nepoznatim afinitetom za receptore, a koje su dobile kompletnu adjuvantnu terpiju tamoksifenom (4, 5 do 6 godina), bile su randomizovane ili u grupu koja je dobijala lek Femozol ili u grupu koja je primala placebo, tokom 5 godina.

Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti, definisano kao interval između randomizacije i najranije ponovne pojave loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke.

Prva planirana analiza tokom studije, pri medijani vremena praćenja približno 28 meseci (25% pacijenata praćeno je najmanje 38 meseci), pokazala je da letrozol značajno smanjuje rizik od ponovne pojave karcinoma dojke za 42% u poređenju sa placebom (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; p=0,00003). Korist od primene letrozola uočen je bez obzira na nodalni status. Nije bilo statističke razlike u ukupnom preživljavanju: (letrozol 51 smrtna slučaja; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

11 od 17

Posledično, nakon ove analize, studija više nije bila slepa i nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentima iz grupe koja je dobijala placebo bilo je dozvoljeno da pređu na letrozol do 5 godina. Više od 60% podobnih pacijenata (oni koji prilikom otvaranja studije nisu imali oboljenje) izabralo je da pređe na letrozol. Konačna analiza uključila je 1551 ženu, koje su sa placeba prešle na letrozol pri medijani vremena terapije od 31 meseca (opseg od 12 do 106 meseci), nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijana vremena trajanja terapije letrozolom, nakon prelaska, bilo je 40 meseci.

Finalna analiza sprovedena pri medijani vremena praćenja od 62 meseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke pri primeni letrozola.

Tabela 8. Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) (modifikovana ITT populacija)

12 od 17

metastaze ili kontralateralni karcinom dojke.

4 Eksploratorna analiza, cenzurisani period praćenja od dana prebacivanja (ako se desilo) u grupi koja je dobijala placebo.

5 Medijana vremena praćenja 62 meseca.

6 Medijana vremena praćenja do prebacivanja (ako se desilo) 37 meseci.

U MA-17 podstudiji kostiju, u kojoj su istovremeno davani kalcijum i vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa vrednostima pre terapije, kada je primenjivan letrozol u odnosu na primenu placeba. Jedina statistički značajna razlika se javila druge godine i odnosila se na BMD celog kuka (medijana smanjenja za letrozol 3,8% u odnosu na medijanu smanjenja za placebo 2,0 %).

U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnih razlika između letrozola i placeba u vrednostima ukupnog holesterola ili bilo koje frakcije lipida.

U ažuriranoj podstudiji kvaliteta života nije bilo značajnih razlika između terapija, u smislu zbirnog skora fizičke komponente ili zbirnog skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36 skale. Prema MENQOL skali, značajno više žena u grupi koja je dobijala letrozol nego u grupi koja je dobijala placebo, su bile više uznemirene (generalno u prvoj godini lečenja) simptomima koji su posledica deprivacije estrogena; naleti vrućine i suvoća vagine. Simptomi koji su uznemiravali većinu pacijenata u obe terapijske grupe bili su bol u mišićima, sa statistički značajnom razlikom u korist placeba.

Neoadjuvantna terapija

Dvostruko slepa studija (P024) sprovedena je kod 337 žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke koje su randomizovano raspoređene da dobijaju 2,5 mg letrozola tokom 4 meseca ili tamoksifen tokom 4 meseca. Pre započinjanja terapije svi pacijenti su imali stadijum tumora T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivan i nijedan pacijent nije bio kvalifikovan za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke procene bilo je 55% objektivnih odgovora u grupi koja je dobijala letrozolu poređenju sa 36% u grupi koja je dobijala tamoksifen (p<0,001). Ovaj nalaz je dosledno potvrđen ultrazvukom (letrozol 35% prema tamoksifen 25%, p= 0, 04) i mamografijom (letrozol 34% prema tamoksifen 16%, p< 0,001 ). Ukupno 45% pacijenata u grupi koja je dobijala letrozol prema 35% pacijenata u grupi koja je dobijala tamoksifen (p=0,02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke. Tokom četvoromesečnog perioda preoperativne pripreme, kod 12% pacijenata lečenih letrozolom i 17% pacijenata lečenih tamoksifenom, tokom kliničke procene, došlo je do progresije bolesti.

Prva linija terapije

Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slepa studija radi poređenja 2,5 mg letrozola u odnosu na tamoksifen 20 mg kao prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 907 žena, letrozol je bio superiorniji u odnosu na tamoksifen u smislu vremena do progresije bolesti (primarni ishod) i u smislu ukupnog objektivnog odgovora (objective response rate, ORR), vremenu do prestanka delovanja leka i kliničke koristi.

Rezultati su prikazani u tabeli 9.

Tabela 9 Rezultati kod medijane vremena praćenja od 32 meseca

13 od 17

Vreme do progresije bolesti bilo je značajno duže, a stepen odgovora značajno viši za letrozol, bez obzira na to da li je primenjivana adjuvantna anti-estrogena terapija ili ne. Vreme do progresije bolesti bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mesto oboljenja. Medijana vremena do progresije bolesti bilo je 21,1 mesec za letrozol i 6,4 meseca za tamoksifen, samo kod pacijenta sa oboljenjem mekog tkiva, i medijane vremena od 8,3 meseca za letrozol i 4,6 meseci za tamoksifen, kod pacijenta sa visceralnim metastazama.

Dizajn studije dozvoljavao je pacijentima da usled progresije bolesti unakrsno prelaze u drugu terapijsku grupu ili da izađu iz studije. Oko 50% pacijenta prešlo je u suprotnu terapijsku grupu, a unakrsno prelaženje je virtuelno bilo završeno za 36 meseci. Medijana vremena do prelaska bila je 17 meseci (iz letrozol grupe u tamoksifen grupu) i 13 meseci (iz tamoksifen grupe u letrozol grupu).

Lečenje letrozolom kao prvom linijom terapije, uznapredovalog karcinom dojke, dovelo je do medijane ukupnog preživljavanja od 34 meseca u poređenju sa 30 meseci za tamoksifen (logrank test p=0,53, nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola koje se odnosi na ukupno preživljavanja može se objasniti dizajnom studije koji je omogućavao unakrsno prelaženje.

Druga linija terapije

Sprovedene su dve dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja dve doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) u odnosu na megestrol-acetat i u odnosu na aminoglutetimid, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke koje su ranije lečene anti-estrogenima.

Vreme do progresije bolesti nije bilo značajno različito između letrozola 2,5 mg i megestrol-acetata (p=0,07 ) Statistički značajne razlike uočene su u korist letrozola 2,5 mg u poređenju sa megestrol-acetatom, u smislu stepena ukupnog objektivnog odgovora tumora (24% prema 16%, p=0,04%), i u vremenu do prestanka delovanja leka (p=0,04). Ukupno preživljavanje nije bilo značajano različito između ove dve grupe (p=0,2).

U drugoj studiji, stepen odgovora nije bio statistički značajan između letrozola 2,5 mg i aminoglutetimida (p=0,06). Letrozol 2,5 mg je bio statistički superiorniji u odnosu na aminoglutetimid u smislu vremena do progresije bolesti (p=0,008), vremena do prestanka delovanja leka (p=0,003) i ukupnog preživljavanja (p=0,002).

Karcinom dojke kod muškaraca

Primena letrozola kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana.

Resorpcija

Letrozol se brzo i kompletno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Hrana blago smanjuje stepen resorpcije (medijana tmax: 1 sat našte prema 2 sata nakon obroka; i srednja Cmax: 129 20,3 nmol/L našte prema 98,7 18,6 nmol/L nakon obroka), ali obim resorpcije (PIK) nije izmenjen. Smatra se da manji efekti na stepen resorpcije nisu od kliničkog značaja i zbog toga se letrozol može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

Procenat vezivanja za proteine plazme je oko 60%, uglavnom za albumine (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je oko 80% u odnosu na koncentraciju u plazmi. Nakon primene 2,5 mg 14C-obeleženog letrozola, približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmenjenog jedinjenja, zbog čega je mala sistemska izloženost metabolitu. Letrozol se brzo i u velikoj meri distribuira u tkiva. Njegov volumen distribucije u ravnotežnom stanju je oko 1,87 0,47 L/kg.

14 od 17

Biotransformacija

Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol metabolita je glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1 L/h) ali je relativno spor u poređenju sa protokom krvi kroz jetru (oko 90 L/h). Pokazano je da su izoenzimi citohroma P450 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol do njegovog metabolita. Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i direktna renalna i fekalna ekskrecija igra samo malu ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. Tokom 2 nedelje nakon primene 2,5 mg 14C-obeleženog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88,2 7,6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3,8 0,9% u fecesu. Najmanje 75% radioakivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84,7 7,8%) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, oko 9% dvoma neidentifikovanim metabolitima i 6% neizmenjenom letrozolu.

Eliminacija

Prividno poluvreme eliminacije u plazmi je oko 2 do 4 dana. Nakon primene 2,5 mg letrozola dnevno ravnotežno stanje se dostiže u periodu od 2-6 nedelja. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su oko 7 puta veće od koncentracija izmerenih nakon primene jedne doze od 2,5 mg, dok su 1,5 do 2 puta veće od vrednosti u ravnotežnom stanju predviđenih na osnovu merenja koncentracija nakon primene jedne doze, ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici letrozola usled dnevne primene od 2,5 mg. S obzirom da se ravnotežne koncentracije održavaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do kontinuirane akumulacija letrozola.

Linearnost/ne-linearnost

Farmakokinetika letrozola je dozno proporcionalna posle jednokratne oralne doze od 10 mg (opseg doze: 0,01 do 30 mg) i posle dnevne doze do 1,0 mg (opseg doze: 0,1 do 5 mg). Posle jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja PIK-a zbog prekomerne proprocionalnosti doze. Prekomerna proporcionalnost doze je najverovatnije nastala kao rezultat saturacije metaboličkog procesa eliminacije. Nivoi ravnotežnih stanja su postignuti posle 1 do 2 meseca u svim testiranim doznim režimima (0,1 – 5,0 mg dnevno).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Uzrast nema efekat na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom funkcije bubrega (24-časovni klirens kreatinina 9-116 mL/min), nakon primene pojedinačne doze od 2,5 mg, nisu utvrđeni efekti na farmakokinetiku letrozola. Dodatno uz navedenu studiju u kojoj se procenjuje uticaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijante je izvedena na podacima iz dve pivotalne studije (Studija AR/BC2 i Studija AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLCr) [Studija AR/BC2 opseg: 19 do 187 mL/min; Studija AR/BC3 opseg: 10 do 180 mL/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost između minimalnih koncentracija letrozola u plazmi u ravnotežnom stanju (Cmin). Nadalje, podaci iz Studije AR/BC2 i Studije AR/BC3 u drugoj liniji metastatskih karcinoma dojke nisu pokazali dokaze neželjenog dejstva letrozola na CLCr ili štetno delovanje na funkciju bubrega. Zbog toga nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (CLCr ≥10 mL/min). Malo informacija je dostupno o pacijentima sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega (CLCr <10 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom funkcije jetre, srednje vrednosti PIK-a kod dobrovoljaca sa umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bile su 37% više u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabeleženih kod ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primene jedne oralne doze kod osam muških ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), PIK i poluvreme eliminacije su bili viši za 95% odnosno 187%. Zbog toga, letrozol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svakog pacijenata ponaosob.

15 od 17

U različitim pretkliničkim studijama bezbednosti sprovedenim kod standardnih životinjskih vrsta, nije bilo dokaza o sistemskoj toksičnosti ili toksičnosti ciljnih organa.

Letrozol je pokazao mali stepen akutne toksičnosti kod glodara koji su bili izloženi dozi do 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je uzrokovao pojavu znakova umerene toksičnosti pri dozi od 100 mg/kg.

U studijama toksičnosti nakon primene ponavljanih doza kod pacova i pasa do 12 meseci, glavni nalazi se mogu pripisati farmakološkoj aktivnosti supstance. Doza koja nije uzrokovala neželjena dejstva bila je 0,3mg/kg, kod obe vrste.

Oralna primena letrozola kod ženki pacova dovela je do smanjenja parenja i stope trudnoća i do povećanja pre-implantacijskog gubitka.

I in vivo i in vitro ispitivanja mutagenog potencijala letrozola nisu otkrila indikacije za bilo koji oblik genotoksičnosti.

U studiji kancerogenosti kod pacova, koja je trajala 104 nedelje, nisu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka pacova. Kod ženki pacova, uočeno je smanjenje incidence benignih i malignih tumora dojke pri primeni svih doza letrozola.

U studiji karcinogenosti na miševima koja je trajala 104 nedelje, nisu zableženi tumori povezani sa primenom leka kod mužjaka. Kod ženki miševa, generalno je povećana dozno-zavisna incidenca benignih tumora granuloza teka ćelija jajnika pri svim testiranim dozama letrozola. Za ove tumore se smatra da su povezani sa farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena i mogu nastati zbog povećanja LH koje nastaje zbog smanjenja cirkulišućeg estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod skotnih pacova i zečeva nakon oralne primene u klinički relevantnim dozama. Kod pacova koji su imali žive fetuse, postojala je povećana incidenca fetalnih malformacija uključujući kupolastu glavu i cervikalnu/centralnu vertebralnu fuziju. Kod zečeva nije uočena povećana incidenca fetalnih malformacija. Nije poznato da li je ovo bila indirektna posledica farmakoloških karakteristika (inhibicija biosinteze estrogena) ili direktnih efekata leka (videti odeljke 4.3. i 4.6).

Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su povezana sa prepoznatim farmakološkim dejstvima, što je jedino bezbednosno pitanje koje se tiče primene kod ljudi, a dobija se iz studija na životinjama.

Laktoza-monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; natrijum skrobglikolat; talk; magnezijum-stearat.

Film omotač: hidroksipropilmetilceluloza; hidroksipropilceluloza; talk; ulje semena pamuka; gvožđe-oksid, žuti (E 172); gvožđe-oksid, crveni (E 172); titan-dioksid (E 171).

16 od 17

Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Šta je lek Femozol i na koji način deluje

Letrozol, aktivna supstanca leka Femozol, je jedan od lekova iz grupe inhibitora aromataze. Letrozol se primenjuje kao hormonalna (ili „endokrina“) terapija karcinoma dojke. Rast karcinoma dojke je često stimulisan estrogenima, odnosno ženskim polnim hormonima. Lek Femozol smanjuje količinu estrogena tako što blokira enzim („aromataza“) koji je uključen u stvaranje estrogena i time može da blokira rast karcinoma dojke za čiji rast je ovaj hormon neophodan. Kao posledica toga, ćelije tumora sporije rastu ili prestaju sa rastom i/ili sa širenjem na druge delove tela.

Kada se koristi lek Femozol

Lek Femozol se primenjuje u lečenju karcinoma dojke kod žena koje su prošle kroz menopauzu.

Primenjuje se za sprečavanje ponovne pojave karcinoma. Može se primenjivati kao prva linija terapije pre hirurške intervencije karcinoma dojke u slučaju da hitna hirurška intervencija nije moguća, ili se može primenjivati kao prva linija terapije nakon hirurške intervencije karcinoma dojke ili nakon pet godina terapije sa tamoksifenom.

Lek Femozol se takođe primenjuje kako bi se sprečilo širenje karcinoma dojke na druge delove tela kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Femozol deluje ili zašto je ovaj lek propisan Vama, pitajte svog lekara.

Pažljivo se pridržavajate svih uputstava koje dobijete od svog lekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija koje su navedene u ovom Uputstvu.

Lek Femozol ne smete uzimati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na letrozol ili na bilo koji drugi sastojak leka Femozol (navedenih u delu 6),
• ako i dalje imate menstrualne cikluse, tj. ako još uvek niste prošli period menopauze,
• ako ste trudni,
• ako dojite.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lek i razgovarajte sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja ovog leka ako:

• imate teško oboljenje bubrega,
• imate teško oboljenje jetre,
• ste nekada imali osteoporozu ili prelome kostiju (videti takođe ,,Praćenje tokom terapije lekom Femozol” u odeljku 3).

Ako se bilo koje od gore navedenih stanja odnosi na Vas, obavestite svog lekara. Vaš lekar će uzeti to u obzir tokom Vaše terapije lekom Femozol.

Deca i adolescenti (mlađi od 18 godina)

Deca i adolescenti ne smeju da koriste ovaj lek.

Stariji pacijenti (starosti 65 godina i stariji)

Pacijenti starosti 65 godina i stariji mogu da koriste lek Femozol u istoj dozi kao i odrasli pacijenti.

Drugi lekovi i Femozol

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Uzimanje leka Femozol sa hranom i pićima

Lek se može uzimati nezavisno od obroka.

Trudnoća i dojenje

• Lek Femozol smete da uzimate samo ako ste prošli period menopauze. Međutim, Vaš lekar će razgovarati sa Vama o primeni efektivnih kontraceptivnih mera, jer i dalje postoji mogućnost da ostanete trudni tokom terapije ovim lekom.
• Ovaj lek ne smete uzimati ako ste trudni ili ako dojite, jer može delovati štetno na Vašu bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako osećate vrtoglavicu, zamor, pospanost ili se osećate loše, nemojte voziti ili upravljati mašinama, sve dok ne osetite da ste ponovo dobro.

Lek Femozol sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju netolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Femozol uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmacetom.

Za oralnu upotrebu.

Lek je namenjen za odrasle.

Uobičajena doza je jedna tableta leka Femozol na dan. Uzimanje leka Femozol u isto vreme svakog dana pomoći će Vam da zapamtite kada tabletu treba da uzmete.

Tableta se može uzimati sa ili bez hrane i treba je progutati celu uz čašu vode ili sa nekom drugom tečnošću.

Koliko dugo treba uzimati lek Femozol

Lek Femozol treba da uzimate onoliko dugo koliko Vam lekar odredi. Možda ćete morati da ga uzimate tokom nekoliko meseci ili godina. Ako imate bilo koje pitanje o tome koliko dugo treba da uzimate lek Femozol, razgovarajte sa svojim lekarom.

Praćenje tokom terapije lekom Femozol

Lek Femozol treba da uzimate samo pod strogim medicinskim nadzorom. Vaš lekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje kako bi proveravao da li terapija koju dobijate postiže odgovarajuće efekte.

Lek Femozol može da dovede do istanjivanja ili gubitka kostiju (osteoporoza) zbog smanjenja stvaranja estrogena u Vašem organizmu. Vaš lekar može da odluči da će vršiti merenja gustine koštane mase (način praćenja osteporoze) pre, tokom i nakon terapije.

Ako ste uzeli više leka Femozol nego što treba

Ako ste uzeli više leka Femozol nego što bi trebalo, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tablete, odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili bolnicu za savet. Pokažite im pakovanje leka. Možda će biti potrebno primeniti određenu medicinsku terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Femozol

• Ako je uskoro vreme za narednu dozu (npr. u roku od 2 do 3 sata), preskočite propuštenu dozu i uzmite narednu dozu u predviđeno vreme.
• U suprotnom, uzmite dozu leka čim se setite, a zatim narednu tabletu u predviđeno vreme.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Femozol

Nemojte sami, bez konsultacija sa lekarom, prekidati sa uzimanjem leka. Videti takođe odeljak ,,Koliko dugo treba da uzimate lek Femozol“.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih dejstava su blaga ili umerena i mogu se povući nakon nekoliko dana ili nekoliko nedelja terapije.

Neka od ovih neželjenih dejstava, kao što su naleti vrućine, gubitak kose ili vaginalno krvarenje, mogu biti posledica nedostatka estrogena u organizmu.

Ne plašite se zbog liste mogućih neželjenih dejstava. Kod Vas se ne moraju javiti.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• slabost, paraliza ili gubitak osećaja u bilo kom delu tela (naročito ruku ili nogu), gubitak koordinacije, mučnina, ili teškoće sa govorom ili disanjem (znaci poremećaja u mozgu, npr. šlog).
• iznenadni bol u grudima u vidu pritiska (znaci srčanog poremećaja).
• oticanje i crvenilo duž vene koja je izuzetno osetljiva i moguće bolna na dodir.
• jaka groznica (visoka telesna temperatura), drhtavica ili čirevi u usnoj duplji usled infekcije (znaci smanjenja broja belih krvnih zrnaca).
• izrazito zamućenje vida koje ne prolazi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teškoće u disanju, bol u grudima, padanje u nesvest, ubrzan rad srca, plavičasta prebojenost kože, ili iznenadni bol u ruci, nozi ili stopalu (znaci koji mogu ukazati na formiranje tromba (ugrušak u krvi)).

Ako se nešto od gore navedenog javi kod Vas, odmah posetite lekara.

Takođe bi odmah trebalo da obavestite svog lekara ako se kod Vas, tokom terapije ovim lekom, jave neki od dole navedenih simptoma:

• oticanje uglavnom lica i grla (znaci alergijske reakcije)
• žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno prebojena mokraća (znaci hepatitisa - zapaljenja jetre)
• osip, crvena koža, plikovi na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, povišena telesna temperatura (znaci oboljenja kože)

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• naleti vrućine
• povišene vrednosti holesterola (hiperholesterolemija)
• zamor
• pojačano znojenje
• bol u kostima i zglobovima (artralgija)

Ako su neki od navedenih simptoma izraženi, obavestite svog lekara.

Neka neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip po koži
• glavobolja
• vrtoglavica
• malaksalost (opšte loše osećanje)
• gastrointestinalna oboljenja kao što su mučnina, povraćanje, poremećaj varenja, otežano pražnjenje creva, dijareja (proliv)
• pojačan ili gubitak apetita
• bol u mišićima
• istanjivanje ili trošenje kostiju (osteoporoza) što u nekim slučajevima dovodi do preloma kostiju (videti takođe “Praćenje tokom terapije lekom Femozol” u odeljku 3)
• oticanje ruku, šaka, stopala, članaka (edem)
• depresija
• porast telesne težine
• gubitak kose
• porast krvnog pritiska (hipertenzija)
• bol u stomaku
• suva koža
• vaginalno krvarenje
• osećaj lupanja srca, ubrzani otkucaji srca
• ukočenost zglobova (artritis)
• bol u grudima

Ako su neki od navedenih simptoma izraženi, obavestite svog lekara.

Ostala neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaji nervnog sistema kao što su uznemirenost, nervoza, razdražljivost, ošamućenost, problemi sa pamćenjem, pospanost, nesanica
• osećaj bola ili pečenja u šakama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela)
• oštećenje senzibiliteta, naročito čula dodira
• poremećaji na nivou oka kao što su zamućenje vida, iritacija oka
• kožni poremećaji kao što je svrab (urtikarija)
• vaginalni sekret ili suvoća
• bol u grudima
• groznica (povišena telesna temperatura)
• žeđ, poremećaj čula ukusa, suva usta
• suvoća mukoznih membrana (sluzokoža)
• smanjenje telesne težine
• infekcija urinarnog trakta, povećana učestalost mokrenja
• kašalj
• povišene vrednosti enzima
• žuta prebojenost kože i očiju
• visoke količine bilirubina u krvi (produkt koji nastaje raspadanjem crvenih krvnih zrnaca)

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

”Škljocavi prst”, stanje u kome Vaš prst ili palac ostaju u savijenom položaju. Ako su neki od navedenih simptoma izraženi, obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne zahtevaju se posebni uslovi čuvanja leka. Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Rok upotrebe

Nemojte koristiti lek Femozol posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: letrozol.

Jedna film tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

Pomoćne supstance: laktoza-monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; natrijum skrobglikolat; talk; magnezijum-stearat.

Film omotač: hidroksipropilmetilceluloza; hidroksipropilceluloza; talk; ulje iz semena pamuka; gvožđe- oksid, žuti (E 172); gvožđe-oksid, crveni (E 172); titan-dioksid (E 171).

Kako izgleda lek Femozol i sadržaj pakovanja

Farmaceutski oblik

Film tablete.

Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Alu) sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: PHARMASWISS D.O.O. BEOGRAD, Batajnički drum 5 A, Beograd,

Proizvođač: PHARMASWISS D.O.O BEOGRAD, Batajnički drum 5 A, Beograd,

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02822-18-001 od 20.03.2019.