Exjade® 500mg disperzibilna tableta

Lek Exjade je indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao posledica čestih transfuzija krvi (≥ 7 mL/kg/mesec koncentrovanih eritrocita) kod pacijenata sa beta talasemijom major, uzrasta 6 godina i starijih.

Lek Exjade je takođe indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao posledica transfuzija krvi kada je terapija deferoksaminom kontraindikovana ili neadekvatna u sledećim grupama pacijenata:

• kod pedijatrijskih pacijenata sa beta-talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posledica čestih transfuzija krvi (≥ 7 mL/kg/mesec koncentrovanih eritrocita) uzrasta 2 do 5 godina,
• kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa beta-talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posledica povremenih transfuzija krvi (< 7 mL/kg/mesec koncentrovanih eritrocita) uzrasta 2 godine i starijih,
• kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa drugim anemijama uzrasta 2 godine i starijih.

Lek Exjade je takođe indikovan za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje zahteva helacionu terapiju, kada je terapija deferoksaminom kontraindikovana ili neadekvatna, kod pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa talasemijskim sindromima nezavisnim od transfuzije.

Terapiju lekom Exjade bi trebalo da započne i vodi lekar sa iskustvom u lečenju hroničnog preopterećenja gvožđem.

Doziranje leka

Preopterećenje gvožđem koje je posledica transfuzija krvi

Preporučuje se da se terapija započne posle transfuzije od oko 20 jedinica koncentrovanih eritrocita (JKE) (što je oko 100 mL/kg) ili onda kada se, na osnovu kliničkog pregleda, dobije dokaz o postojanju hroničnog preopterećenja gvožđem (na primer feritin u serumu > 1000 mikrograma/L). Doze (u mg/kg) se moraju izračunati i zaokružiti na najbliži ceo broj koji se poklapa sa jačinom tablete.

Cilj terapije helacije gvožđa je da ukloni količinu gvožđa primljenu u transfuziji i ukoliko je to potrebno da smanji postojeće opterećenje gvožđem.

Potreban je oprez tokom helacione terapije kako bi se smanjio rizik od prekomerne helacije kod svih pacijenata (videti odeljak 4.4).

U slučaju prelaska sa film tableta na disperzibilne tablete, doza disperzibilnih tableta bi trebalo da bude veća za 40% od doze film tableta, zaokruženo na najpribližniju celu tabletu.

Odgovarajuće doze za oba farmaceutska oblika su prikazane u tabeli ispod.

Tabela 1 Preporučene doze za preopterećenje gvožđem koje je posledica transfuzija krvi

Film tablete Disperzibilne tablete

Transfuzije Feritin u

serumu

Početna doza 14 mg/kg/dan 20 mg/kg/dan Posle 20 jedinica (oko

100 mL/kg) koncentrovanih eritrocita

ili > 1000 mikrograma/L

Alternativna početna doza

21 mg/kg/dan 30 mg/kg/dan > 14 mL/kg/mesečno

jedinica koncentrovanih eritrocita (približno

• 4 jedinice/mesečno za odrasle)

7 mg/kg/dan 10 mg/kg/dan < 7 mL/kg/mesečno

jedinica koncentrovanih eritrocita (približno

< 2 jedinice/mesečno za odrasle)

Za pacijente koji su dobro kontrolisani deferoksaminom

Jedna trećina doze deferoksamina

Polovina doze deferoksamina

Praćenje Mesečno

Ciljni opseg 500-1000

mikrograma/L

Koraci prilagođavanja

Povećanje > 2500

mikrograma/L

(svakih 3-6

3,5 – 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

meseci)

Do 28 mg/kg/dan Do 40 mg/kg/dan

Smanjenje

3,5 – 7 mg/kg/dan 5-10 mg/kg/dan < 2500 mikrograma/L

Kod pacijenata sa dozom

• 21 mg/kg/dan

Kod pacijenata sa dozom

• 30 mg/kg/dan

- Kada je cilj postignut 500-1000

mikrograma/L

Maksimalna

doza Razmotriti obustavu terapije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kombinovanje sa drugim helatorima gvožđa jer bezbednost ovakvih kombinacija nije utvrđena (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa procenjenim klirensom kreatinina < 60 mL/min.

Bubrežna funkcija

Deferasiroks je ispitivan samo kod pacijenata sa početnim koncentracijama kreatinina u serumu u granicama normalnih vrednosti za određeni uzrast.

Tokom kliničkih studija, povećanje koncentracije kreatinina u serumu za > 33% u ≥ 2 uzastopna slučaja, ponekad iznad gornje granice normalnih vrednosti, javio se kod oko 36% pacijenata. Ovi porasti su bili dozno zavisni. Kod oko dve trećine pacijenata povišene koncentracije kreatinina u serumu su se vratile na nivo ispod 33%, bez prilagođavanja doze. Kod preostale trećine pacijenata povećane koncentracije kreatinina u serumu nisu imale promenu smanjenjem doze ili obustavom leka. U nekim slučajevima, samo stabilizacija koncentracija kreatinina u serumu je uočena nakon smanjenja doze. Prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije u postmarketinškim praćenjima primene deferasiroksa (videti odeljak 4.8). U nekim postmarketinškim slučajevima, pogoršanje bubrežne funkcije je dovelo do bubrežne insuficijencije koja je zahtevala privremenu ili trajnu dijalizu.

Uzroci povećanja koncentracije kreatinina u serumu nisu razjašnjeni. Treba obratiti posebnu pažnju na praćenje koncentracije kreatinina u serumu kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji slabe bubrežnu funkciju i kod pacijenata koji uzimaju visoke doze deferasiroksa i/ili primaju mali broj transfuzija (< 7 mL/kg/mesec koncentrovanih eritrocita ili < 2 jedinice/mesec za odrasle). Iako u kliničkim studijama nije primećeno povećanje neželjenih događaja na nivou bubrega pri primeni doza leka Exjade, disperzibilnih tableta većih od 30 mg/kg, ne može se isključiti povećani rizik od neželjenih poremećaja bubrega kada se doza leka Exjade, disperzibilnih tableta poveća iznad 30 mg/kg.

Preporučuje se procena kreatinina u serumu dva puta pre započinjanja terapije. Kreatinin u serumu, klirens kreatinina (procenjen prema Cockcroft-Gault-u ili MDRD formuli kod odraslih i Schwartz-ovoj formuli kod dece) i/ili koncentracija cistatina C u plazmi treba pratiti pre terapije, jednom nedeljno tokom prvog meseca nakon početka terapije ili modifikacije terapije lekom Exjade (uključujući i zamenu formulacije) i jednom mesečno posle toga. Pacijenti sa ranijim bubrežnim poremećajima i pacijenti koji primaju lekove koji slabe bubrežnu funkciju mogu biti izloženi većem riziku za pojavu komplikacija. Kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja ili povraćanje treba paziti na održavanje adekvatne hidratacije.

Nakon stavljanja leka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze koja se javljala tokom lečenja deferasiroksom. Većina ovih pacijenata je imala oštećenje funkcije bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fankonijev sindrom) ili dijareju, ili stanja kod kojih je poremećaj acido-bazne ravnoteže poznata komplikacija. U ovoj populaciji potrebno je pratiti acido-baznu ravnotežu kako je klinički indikovano.

Potrebno je razmotriti prekid terapije lekom Exjade kod pacijenata kod kojih se javi metabolička acidoza.

Nakon stavljanja leka u promet, kod pacijenata lečenih deferasiroksom, uglavnom dece, bili su prijavljeni slučajevi teških oblika bubrežne tubulopatije (kao što je Fankonijev sindrom) i insuficijencije bubrega povezani sa promenama svesti u sklopu hiperamonemične encefalopatije. Preporučuje se razmatranje hiperamonemične encefalopatije i merenje koncentracije amonijaka kod pacijenata kod kojih dođe do neobjašnjivih promena mentalnog stanja tokom terapije lekom Exjade.

Tabela 3 Prilagođavanje doze i obustava terapije kod praćenja bubrežne funkcije

Terapija se može ponovo započeti u zavisnosti od individualnih kliničkih okolnosti.

Smanjenje doze ili prekid terapije se takođe može razmotriti ako se pojave abnormalnosti u koncentracijama markera bubrežne tubularne funkcije i/ili ako je klinički indikovano:

• proteinurija (ispitivanje je potrebno sprovesti pre terapije i mesečno nakon toga)
• glikozurija kod osoba koje nemaju dijabetes i niska koncentracija serumskog kalijuma, fosfata, magnezijuma ili urata, fosfaturija, aminoacidurija (pratiti po potrebi).

Bubrežna tubulopatija je uglavnom prijavljivana kod dece i adolescenata obolelih od beta talasemije koji su na terapiji lekom Exjade.

Pacijente bi trebalo uputiti kod nefrologa i razmotriti dodatna specijalistička ispitivanja (poput biopsije bubrega), ukoliko se uprkos smanjenju doze ili prekidu terapije pojavi sledeće:

• koncentracija kreatinina u serumu ostaje značajno povećana i
• trajan poremećaj drugog markera bubrežne funkcije (npr. proteinurija, Fankonijev sindrom).

Funkcija jetre

Zabeleženo je povećanje vrednosti dobijenih u funkcionalnim testovima jetre kod pacijenata na terapiji deferasiroksom. Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata lečenih deferasiroksom, naročito kod dece, može doći do teških oblika povezanih sa promenama svesti u okviru hiperamonemične encefalopatije. Preporučuje se razmatranje hiperamonemične encefalopatije i merenje koncentracije amonijaka kod pacijenata kod kojih dođe do neobjašnjivih promena mentalnog stanja tokom terapije lekom Exjade. Potrebno je paziti na održavanje odgovarajuće hidratacije kod pacijenata kod kojih dođe do deplecije volumena (npr. usled dijareje ili povraćanja), naročito kod dece s akutnom bolešću. Najviše izveštaja o insufucijenciji jetre se odnosilo na pacijente sa značajnim komorbiditetima uključujući prethodno postojeća hronična oboljenja jetre (uključujući cirozu jetre i hepatitis C) i višestruko otkazivanje organa. Ipak, ne može se isključiti uloga deferasiroksa kao doprinosećeg ili pogoršavajućeg faktora (videti odeljak 4.8).

Preporučljivo je da se serumske transaminaze, bilirubin i alkalna fosfataza provere pre uvođenja terapije,

Kod pacijenata sa kratkim očekivanim vremenom preživljavanja (npr. visokorizični mijelodisplastični sindrom), naročito kada komorbiditeti mogu da povećaju rizik od neželjenih događaja, korist od leka Exjade može biti ograničena i inferiorna u odnosu na rizik. Kao posledica toga, ne preporučuje se terapija lekom Exjade kod ovih pacijenata.

Neophodan je oprez prilikom primene leka kod starijih pacijenata zbog češće pojave neželjenih reakcija (posebno, dijareje).

Podaci o upotrebi kod dece sa talasemijom koja nije zavisna od transfuzija krvi su veoma ograničeni (videti odeljak 5.1). Zato je potrebno pažljivo pratiti terapiju lekom Exjade u pedijatrijskoj populaciji kako bi se otkrile neželjene reakcije i pratilo preopterećenje gvožđem. Osim toga, pre primene leka Exjade u terapiji dece sa talasemijom koja nije zavisna od transfuzija krvi kod kojih je došlo do teškog preopterećenja gvožđem, lekar mora biti upoznat sa tim da trenutno nisu poznate posledice dugotrajne izloženosti kod ovih pacijenata.

Gastrointestinalni poremećaji

Kod pacijenata koji su primali deferasiroks, uključujući decu i adolescente, prijavljene su ulceracije i hemoragije u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. Kod nekih pacijenata zabeležene su multiple ulceracije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su slučajevi ulceracija sa perforacijom digestivnog trakta kao komplikacijom. Takođe su prijavljeni slučajevi gastrointestinalnih hemoragija sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih

pacijenata koji su imali uznapredovalo hematološko maligno oboljenje i/ili nizak broj trombocita. Lekari i pacijenti treba da budu oprezni zbog znakova i simptoma gastrointestinalnih ulceracija i hemoragija tokom terapije lekom Exjade. U slučaju gastrointestinalnih ulceracija ili hemoragije, primenu leka Exjade treba odmah prekinuti i započeti dodatnu procenu i terapiju. Treba biti oprezan kod pacijenata koji uzimaju lek Exjade u kombinaciji sa lekovima za koje se zna da imaju ulcerogeni potencijal, kao što su NSAIL, kortikosteroidi, ili oralni bisfosfonati, kod pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju i kod pacijenata sa brojem trombocita ispod 50000/mm3 (50 x 109/L) (videti odeljak 4.5).

Poremećaji kože

U toku terapije lekom Exjade može se javiti osip po koži. Osip se u većini slučajeva spontano povlači. Ukoliko je neophodno da se terapija obustavi, terapija se može ponovo uvesti kada se osip povuče ali sa manjim dozama koje bi se postepeno povećavale. U teškim slučajevima lek se ponovo može uvesti u kombinaciji sa kratkotrajnom terapijom oralnim kortikosteroidima. Zabeležene su teške neželjene reakcije kože uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koje mogu biti životno-ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na bilo koju tešku neželjenu reakciju kože primenu leka Exjade treba odmah prekinuti i ne sme se ponovno započeti. Kada se lek propisuje, potrebno je posavetovati pacijente o znacima i simptomima teških neželjenih reakcija kože i pažljivo ih pratiti.

Reakcije preosetljivosti

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih reakcija preosetljivosti (kao što su anafilaksa i angioedem) kod pacijenata koji su lečeni deferasiroksom, sa početkom javljanja reakcije, u većini slučajeva, u toku prvog meseca terapije (videti odeljak 4.8). Ako se javi ova reakcija, terapiju lekom Exjade treba prekinuti i sprovesti adekvatnu medicinsku intervenciju. Ne sme se ponovo započinjati terapija deferasiroksom kod pacijenata koji su imali reakciju preosetljivosti na lek, zbog rizika od anafilaktičkog šoka (videti odeljak 4.3).

Poremećaji oka i uha

Prijavljivani su poremećaji sluha (oslabljen sluh) i vida (zamućenje sočiva) (videti odeljak 4.8). Ispitivanje sluha i vida (uključujući pregled očnog dna (fundoskopiju)) se preporučuju pre započinjanja terapije i kasnije u redovnim vremenskim intervalima (na 12 meseci). Ako se poremećaji uoče tokom terapije, treba razmotriti obustavljanje terapije ili smanjenje doze.

Poremećaji krvi

Postoje postmarketinški izveštaji o leukopeniji, trombocitopeniji ili pancitopeniji (ili pogoršanja ovih citopenija) i pogoršanoj anemiji kod pacijenata na terapiji deferasiroksom. Većina ovih pacijenata su imali prethodno hematološke poremećaje koji su često bili povezani sa insuficijencijom koštane srži. Ipak ne može se isključiti uloga leka Exjade u nastanku ili pogoršanju ovih pojava. Terapiju lekom Exjade treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se pojavi nerazjašnjena citopenija.

Ostala upozorenja

Preporučuje se praćenje koncentracije feritina u serumu jednom mesečno kako bi se procenio odgovor pacijenta na terapiju i da bi se izbegla prekomerna helacija (videti odeljak 4.2). Preporučuje se smanjenje doze ili praćenje funkcije bubrega i jetre, i koncentracije feritina u serumu tokom perioda terapije sa visokim dozama i kada je koncentracija feritina u serumu blizu ciljnog opsega. Ukoliko koncentracija feritina u serumu konstantno pada ispod 500 mikrograma/L (kod preopterećenja gvožđem koje je posledica transfuzije krvi) ili ispod 300 mikrograma/L (kod talasemijskih sindroma nezavisnih od transfuzije krvi), potrebno je razmotriti prekid terapije.

Rezultate testova kreatinina, feritina i transaminaza u serumu, treba beležiti i redovno procenjivati trend ovih vrednosti.

U dve kliničke studije, utvrđeno je da deferasiroks primenjivan tokom 5 godina ne utiče na rast i polni razvoj pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.8). Međutim, potrebne su opšte mere predostrožnosti u vođenju pedijatrijskih pacijenata sa preopterećenjem gvožđem kao posledice transfuzije krvi, u vidu merenja telesne mase, visine i praćenja njihovog polnog razvoja pre terapije i u redovnim vremenskim intervalima (svakih 12 meseci).

Poremećaj funkcije srca je poznata komplikacija teškog opterećenja gvožđem. Zbog toga se kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji lekom Exjade mora kontrolisati funkcija srca.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Exjade sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Exjade sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po disperzibilnoj tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Bezbednost primene deferasiroksa u kombinaciji sa drugim helatorima gvožđa nije ustanovljena. Zbog toga se ne sme kombinovati sa drugim helatorima gvožđa (videti odeljak 4.3).

Interakcija sa hranom

Bioraspoloživost deferasiroksa bila je u različitom stepenu povećana kada je lek uzet zajedno sa hranom. Zbog toga, lek Exjade, disperzibilna tableta mora da se uzima na prazan stomak, najmanje 30 minuta pre uzimanja hrane, a po mogućnosti svakog dana u isto vreme (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lekovi koji mogu da smanje sistemsku izloženost leku Exjade

Metabolizam deferasiroksa zavisi od UGT enzima. U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena deferasiroksa (pojedinačna doza od 30 mg/kg u formulaciji disperzibilne tablete) i snažnog UGT induktora, rifampicina (ponavljana doza od 600 mg/dnevno) dovela je do smanjenja izloženosti deferasiroksu za 44% (90% CI: 37%-51%). Zbog toga istovremena primena leka Exjade i snažnog UGT induktora (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) može dovesti do smanjenja efikasnosti leka Exjade. Treba pratiti koncentraciju feritina u serumu kod pacijenta za vreme i posle istovremene primene, i prilagođavati dozu leka Exjade ukoliko je potrebno.

Holestiramin je značajno smanjio izloženost deferasiroksu u mehanističkoj studiji (engl. mechanistic study) sprovedenoj radi određivanja stepena enterohepatične recirkulacije (engl. enterohepatic recycling) (videti odeljak 5.2).

Interakcija sa midazolamom i drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP3A4

U studiji kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena deferasiroks disperzibilnih tableta i midazolama (CYP3A4 probni supstrat) dovelo je do smanjenja izloženosti midazolamu za 17% (90% CI: 8% - 26%). U kliničkim okolnostima, ovaj uticaj može da bude jače izražen. Prema tome, zbog mogućeg smanjenja efikasnosti, neophodan je oprez kada se deferasiroks primenjuje istovremeno sa lekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. ciklosporin, simvastatin, hormonski kontraceptivi, bepridil, ergotamin).

Interakcija sa repaglinidom i drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP2C8

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, prilikom istovremene primene defrasiroksa kao umerenog CYP2C8 inhibitora (30 mg/kg/dnevno, u formulaciji disperzibilne tablete) sa repaglinidom, supstratom za CYP2C8, datog u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg, došlo je do povećanja vrednosti PIK repaglinida za oko 2,3 puta (90% CI [2,03-2,63]), i Cmax za oko 1,6 puta (90%CI [1,42-1,84]). S obzirom na to da interakcija nije ustanovljena sa dozama iznad 0,5 mg repaglinida, trebalo bi izbegavati istovremenu primenu deferasiroksa sa repaglinidom. Ako je istovremena primena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti kliničko stanje pacijenta i koncentraciju glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Ne može se isključiti ni interakcija između deferasiroksa i drugih supstrata za CYP2C8 kao što je paklitaksel.

Interakcija sa teofilinom i drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP1A2

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, prilikom istovremene primene deferasiroksa kao CYP1A2 inhibitora (ponavljane doze od 30 mg/kg/dan, u formulaciji disperzibilne tablete) i teofilina, supstrata za CYP1A2 (pojedinačna doza od 120 mg) došlo je do povećanja vrednosti PIK teofilina za 84% (90% CI: 73% do 95%). Vrednost Cmax nakon primene pojedinačne doze nije promenjena, ali povećanje Cmax teofilina se očekuje pri hroničnoj primeni leka. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena deferasiroksa i

teofilina. Ako se deferasiroks i teofilin koriste istovremeno, treba pratiti koncentraciju teofilina i treba razmotriti smanjenje doze teofilina. Interakcije između deferasiroksa i drugih supstrata za CYP1A2 se ne mogu isključiti. Za lekove koji se uglavnom metabolišu preko CYP1A2 a koji imaju uzak terapijski indeks (npr. klozapin, tizanidin), treba primenjivati iste preporuke kao i za teofilin.

Ostale informacije

Istovremena primena deferasiroksa i antacida koji sadrže aluminijum nije zvanično ispitivana. Iako deferasiroks ima manji afinitet za aluminijum nego za gvožđe, ne preporučuje se primena deferasiroks tableta zajedno sa antacidima koji sadrže aluminijum.

Istovremena primena deferasiroksa sa lekovima za koje se zna da imaju ulcerogeni potencijal, kao što su NSAIL (uključujući velike doze acetilsalicilne kiseline), kortikosteroidi ili oralni bisfosfonati može povećati rizik od gastrointestinalne toksičnosti (videti odeljak 4.4). Istovremena primena deferasiroksa sa antikoagulansima takođe može da poveća rizik od pojave gastrointestinalne hemoragije. Neophodno je pažljivo kliničko praćenje prilikom istovremene primene deferasiroksa sa ovim lekovima.

Istovremena primena deferasiroksa i busulfana imala je za posledicu povećanje izloženosti busulfanu (PIK), ali mehanizam interakcije nije jasan. Ako je moguće, potrebno je proceniti farmakokinetiku (PIK, klirens) testne doze busulfana kako bi se omogućilo prilagođavanje doze.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka vezanih za uticaj deferasiroksa na trudnoću. Ispitivanja na životinjama su pokazala izvesnu reproduktivnu toksičnost pri dozama koje su bile toksične za majku (videti odeljak 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

Kao mera opreza, ne preporučuje se upotreba leka Exjade u trudnoći osim ukoliko je to zaista neophodno.

Lek Exjade može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.5). Ženama u reproduktivnom periodu se preporučuje da koriste dodatne ili alternativne nehormonske metode kontracepcije dok uzimaju lek Exjade.

Dojenje

U studijama na životinjama otkriveno je da se deferasiroks brzo i u velikoj meri izlučuje u majčino mleko. Nije zapaženo delovanje na potomstvo. Nije poznato da li se deferasiroks izlučuje u humano mleko. Dojenje se ne preporučuje tokom uzimanja leka Exjade.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o uticaju na plodnost kod ljudi. Kod životinja, nisu pronađeni neželjeni uticaji na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Exjade ima minimalni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti kod kojih se javi povremena neželjena reakcija kao što je vrtoglavica treba da budu oprezni dok voze ili rukuju mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće reakcije opisane u toku hronične terapije deferasiroks disperzibilnim tabletama kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata obuhvataju poremećaje gastrointestinalnog trakta (uglavnom mučnina, povraćanje, dijareja ili bol u abdomenu) i osip po koži. Dijareja se češće prijavljuje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina i kod starijih pacijenata. Ove reakcije zavise od primenjene doze, uglavnom su blage do umerene, prolazne i u većini slučajeva se povlače iako se nastavi sa terapijom.

Tokom kliničkih studija, dozno zavisni porast vrednosti kreatinina u serumu se javio kod oko 36% pacijenata, mada je kod većine od njih ostao u normalnom opsegu. Smanjenja u srednjoj vrednosti klirensa kreatinina zabeležena su i kod pedijatrijskih i kod odraslih pacijenata sa beta-talasemijom i preopterećenjem gvožđem tokom prve godine terapije, ali postoji dokaz da se on ne smanjuje dalje u narednim godinama terapije. Prijavljivana su povećanja vrednosti transaminaza jetre. Preporučuje se pravljenje rasporeda bezbednosnog praćenja parametara bubrega i jetre. Poremećaji sluha (slabiji sluh) i vida (zamućenja sočiva) su povremeni, i takođe se preporučuju godišnji kontrolni pregledi (videti odeljak 4.4).

Teške neželjene reakcije kože na lek (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens- Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEB) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabeležene su tokom upotrebe leka Exjade (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su rangirane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, redosled neželjenih reakcija dat je prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 5

1 Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog iskustva. One su prikupljene iz spontanih prijava za koje nije uvek moguće pouzdano utvrditi učestalost ili uzročnu povezanost sa izloženošću leku.

2 Bili su prijavljeni teški oblici povezani sa promenama svesti u okviru hiperamonemične encefalopatije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Žučni konkrementi i poremećaji žučnih puteva su zabeleženi kod oko 2% pacijenata. Porast vrednosti transaminaza jetre kao neželjena reakcija prijavljena je kod oko 2% pacijenata. Porast transaminaza za više od deset puta u odnosu na normalne vrednosti, koji bi ukazivao na hepatitis, bio je povremen (0,3%). U postmarketinškom iskustvu, insuficijencija jetre, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivana je kod pacijenata na terapiji deferasiroksom (videti odeljak 4.4). Nakon stavljanja leka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze. Većina ovih pacijenata je imala oštećenje funkcije bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fankonijev sindrom) ili dijareju, ili stanja kod kojih je poremećaj acido-bazne ravnoteže poznata komplikacija (videti odeljak 4.4). Slučajevi ozbiljnog akutnog pankreatitisa su zabeleženi bez dokumentovanog postojećeg oboljenja žučnih puteva. Kao i kod ostalih terapija helatorima gvožđa, povremeno su bili zapaženi gubitak sluha pri visokim frekvencama i zamućenje sočiva (rana katarakta) kod pacijenata koji su lečeni deferasiroksom (videti odeljak 4.4).

Klirens kreatinina kod preopterećenja gvožđem koje je posledica transfuzija krvi

U retrospektivnoj meta analizi sprovedenoj kod 2102 odrasla i pedijatrijska pacijenta sa beta talasemijom i preopterećenjem gvožđem usled transfuzija krvi lečenih deferasiroks disperzibilnim tabletama u okviru dve randomizovane i četiri otvorene kliničke studije u trajanju do pet godina, srednja vrednost klirensa kreatinina opala je za 13,2% kod odraslih pacijenata (95 % CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95 % CI: -11,1% do

-8,6%; n=1142) kod pedijatrijskih pacijenata tokom prve godine terapije. Kod 250 pacijenata koji su praćeni tokom pet godina, nije bilo zabeleženo dalje smanjenje srednjih vrednosti klirensa kreatinina.

Klinička studija kod pacijenata sa talasemijskim sindromima koji ne zavise od transfuzija krvi

U jednogodišnjoj studiji kod pacijenta sa talasemijskim sindromima koji ne zavise od transfuzija krvi i sa preopterećenjem gvožđem (disperzibilne tablete u dozi od 10 mg/kg/dan), najčešće neželjene reakcije povezane sa primenom leka su bile dijareja (9,1%), osip (9,1%) i mučnina (7,3%). Zabeležen je poremećaj vrednosti serumskog kreatinina kod 5,5% pacijenata, i klirensa kreatinina kod 1,8% pacijenata. Porast

vrednosti transaminaza jetre 2 puta veći od početnih vrednosti i 5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti su zabeleženi kod 1,8% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

U dve kliničke studije, nije zabeležen uticaj na rast i polni razvoj pedijatrijskih pacijenata lečenih deferasiroksom u trajanju do 5 godina (videti odeljak 4.4).

Dijareja je češće prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina nego kod starijih pacijenata.

Bubrežna tubulopatija je uglavnom prijavljivana kod dece i adolescenata sa beta-talasemijom koji su lečeni deferasiroksom. U postmarketinškim izveštajima, visok procenat slučajeva metaboličke acidoze se javio kod dece u sklopu Fankonijevog sindroma.

Prijavljivan je akutni pankreatitis, naročito kod dece i adolescenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Rani znaci akutnog predoziranja su digestivne reakcije kao što je abdominalni bol, dijareja, mučnina i povraćanje. Prijavljeni su poremećaji jetre i bubrega uključujući slučajeve povećanih vrednosti enzima jetre i kreatinina sa povratkom na normalne vrednosti po prestanku terapije. Pogrešno primenjena pojedinačna doza od 90 mg/kg dovela je do Fankonijevog sindroma koji se povukao posle terapije.

Ne postoji specifični antidot za deferasiroks. Može biti indikovana standardna procedura za lečenje predoziranja kao i simptomatska terapija, prema medicinskoj potrebi.

Farmakoterapijska grupa: svi ostali terapijski proizvodi; helirajuća sredstva za gvožđe

ATC šifra: V03AC03 Mehanizam delovanja

Deferasiroks je oralno aktivan helator koji je visoko selektivan za gvožđe (III). To je trovalentni ligand koji vezuje gvožđe sa visokim afinitetom u odnosu 2:1. Deferasiroks pojačava izlučivanje gvožđa, prvenstveno putem stolice. Deferasiroks ima nizak afinitet za cink i bakar, i ne dovodi do konstantno niskih koncentracija ovih metala u serumu.

Farmakodinamsko dejstvo

U ispitivanju metaboličke ravnoteže gvožđa kod odraslih osoba sa talasemijom kod kojih je došlo do preopterećenja gvožđem, deferasiroks u dnevnim dozama od 10, 20 i 40 mg/kg (farmaceutski oblik disperzibilna tableta) izaziva prosečno neto izlučivanje od 0,119; 0,329, i 0,445 mg Fe/kg telesne mase/dnevno.

Klinička efikasnost i bezbednost

Studije kliničke efikasnosti su sprovedene sa deferasiroks disperzibilnim tabletama.

Deferasiroks je ispitivan kod 411 odraslih pacijenata (uzrasta ≥ 16 godina) i 292 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do < 16 godina) sa hroničnim preopterećenjem gvožđa zbog transfuzija krvi. Od pedijatrijskih pacijenata 52 su bila uzrasta od 2 do 5 godina. Postojeća oboljenja kod kojih je potrebna transfuzija obuhvataju: beta-talasemiju, srpastu anemiju i ostale urođene ili stečene anemije (mijelodisplastični sindrom, Diamond-Blackfan sindrom, aplastična anemija i ostale veoma retke anemije).

Svakodnevna terapija deferasiroks disperzibilnim tabletama u dozama od 20 i 30 mg/kg tokom godinu dana kod osoba koje su često dobijale transfuzije, bilo da se radi o odraslima ili deci sa beta talasemijom, dovele su do smanjenja pokazatelja ukupne koncentracije gvožđa u organizmu; koncentracija gvožđa u jetri bila je smanjena u proseku za oko -0,4 odnosno -8,9 mg Fe/g jetre (suvog tkiva jetre dobijenog biopsijom), a feritin u serumu smanjen je u proseku za oko -36 odnosno -926 mikrograma/L. Pri ovim istim dozama odnos izlučivanje gvožđa/unos gvožđa bio je 1,02 (što pokazuje neto ravnotežu gvožđa), odnosno 1,67 (što pokazuje neto uklanjanje gvožđa). Deferasiroks je doveo do sličnih odgovora kod pacijenata sa preopterećenjem gvožđem koji imaju druge vrste anemija. Dnevne doze od 10 mg/kg (formulacija disperzibilna tableta) u toku jedne godine mogu da održavaju koncentracije gvožđa u jetri i feritin u serumu i da dovedu do ravnoteže ukupnog gvožđa kod pacijenata koji ne dobijaju često transfuzije ili dobijaju eksangvinotransfuzije. Feritin u serumu, procenjen na osnovu mesečnog praćenja, odražava promene koncentracija gvožđa u jetri što ukazuje na to da se trend promene vrednosti feritina u serumu može koristiti za praćenje odgovora na terapiju. Ograničeni klinički podaci (29 pacijenata sa normalnom funkcijom srca na početku) korišćenjem MRI ukazuju da terapija deferasiroksom 10-30 mg/kg/dnevno (disperzibilna tableta) tokom 1 godine može takođe smanjiti koncentraciju gvožđa u srcu (u proseku, MRI T2* je povećan sa 18,3 na 23,0 milisekunde).

Glavna analiza pivotalne komparativne studije kod 586 pacijenata obolelih od beta-talasemije i transfuzijskog preopterećenja gvožđem nije pokazala neinferiornost deferasiroks disperzibilne tablete u odnosu na deferoksamin u analizi ukupne populacije pacijenata. U post hoc analizi ove studije zakjučeno je da je u podgrupi pacijenata sa koncentracijom gvožđa u jetri ≥ 7 mg Fe/g (suve mase) na terapiji deferasiroks disperzibilnim tabletama (20 i 30 mg/kg) ili deferoksaminom (35 do ≥ 50 mg/kg), postignut kriterijum neinferiornosti. Međutim, kod pacijenata sa koncentracijom gvožđa u jetri < 7 mg Fe/g (suve mase) koji su lečeni deferasiroks disperzibilnim tabletama (5 i 10 mg/kg) ili deferoksaminom (20 do 35 mg/kg), nije ustanovljena neinferiornost zbog neravnoteže u doziranju ova dva helatora. Ova neravnoteža se pojavila zato što je pacijentima na deferoksaminu bilo dozvoljeno da zadrže doze koje su primali pre kliničke studije iako su bile veće od doza propisanih u protokolu. U ovoj pivotalnoj studiji je učestvovalo 56 pacijenata uzrasta ispod 6 godina, a 28 od njih je uzimalo deferasiroks disperzibilne tablete.

Prema pretkliničkim i kliničkim studijama, deferasiroks disperzibilne tablete bi mogle da budu aktivne kao i deferoksamin, kada se koristi u doznom odnosu 2:1 (tj. doza deferasiroks disperzibilne tablete koja je numerički polovina od doze deferoksamina). Ipak, ova preporuka doziranja nije adekvatno procenjena u kliničkim studijama.

Dodatno, kod pacijenata sa koncentracijom gvožđa u jetri ≥ 7 mg Fe/g (suve mase) sa različitim retkim anemijama ili srpastom anemijom, primena deferasiroks disperzibilne tablete u dozi do 20 i 30 mg/kg dovodi do smanjenja koncentracije gvožđa u jetri i serumskog feritina koje je uporedivo sa postignutim efektom kod pacijenata sa beta-talasemijom.

Randomizovana, placebom kontrolisana studija sprovedena je kod 225 pacijenata sa mijelodisplastičnim

sindromom (rizik Mali/Int-1) i preopterećenjem gvožđem koje je posledica transfuzije. Rezultati studije ukazuju na pozitivan uticaj deferasiroksa na preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS, kompozitni ishod uključujući kardiološke događaje bez smrtnog ishoda ili događaje na nivou jetre) i vrednost serumskog feritina. Bezbednosni profil bio je u skladu sa prethodnim studijama kod odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom.

U 5-ogodišnjoj opservacionoj studiji, u kojoj je 267 dece uzrasta 2 do < 6 godina (u trenutku uključivanja) sa transfuzionom hemosiderozom primalo deferasiroks, nije bilo klinički značajnih razlika u bezbednosnom profilu i profilu podnošljivosti leka Exjade kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 6 godina u poređenju sa opštom populacijom odraslih i starijom pedijatrijskom populacijom, uključujući porast serumskog kreatinina od > 33% i iznad gornjih granica normalnih vrednosti u ≥ 2 uzastopne kontrole (3,1%), i porast vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) veći od 5-ostruke vrednosti gornje granice normalne vrednosti (4,3%). Pojedinačni slučajevi porasta vrednosti ALT i aspartat-aminostransferaze (AST) prijavljivani su kod 20,0%, odnosno 8,3% od 145 pacijenata respektivno koji su završili studiju.

U studiji u kojoj je procenjivana bezbednost deferasiroks film tableta i disperzibilnih tableta, 173 odrasla i pedijatrijska pacijenta sa talasemijom koja je zavisna od transfuzije krvi ili sa mijelodisplastičnim sindromom, bili su lečeni 24 nedelje. Uporediv bezbednosni profil uočen je kod film tableta i disperzibilnih tableta.

Kod pacijenata sa talasemijskim sindromima nezavisnim od transfuzija krvi i preopterećenjem gvožđem, lečenje deferasiroks disperzibilnim tabletama je procenjivano u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od jedne godine. U studiji je poređena efikasnost dva različita režima doziranja deferasiroks disperzibilnih tableta (početne doze od 5 i 10 mg/kg/dan, sa 55 pacijenata u svakoj grupi) i odgovarajućeg placeba (56 pacijenta). Studija je uključila 145 odraslih i 21 pedijatrijskog pacijenta. Primarni parametar efikasnosti je bila promena u koncentraciji gvožđa u jetri (LIC) od početne vrednosti nakon 12 meseci terapije. Jedan od sekundarnih parametara efikasnosti je bila promena koncentracije feritina u serumu između početne vrednosti i četvrtog kvartala. Pri početnoj dozi od 10 mg/kg/dan, primena deferasiroks disperzibilnih tableta je dovela do smanjenja indikatora ukupne koncentracije gvožđa u organizmu. Prosečno, koncentracije gvožđa u jetri su se smanjile za 3,80 mg Fe/g mase suvog tkiva jetre kod pacijenata lečenih deferasiroks disperzibilnim tabletama (početna doza 10 mg/kg/dan) i porasle za 0,38 mg Fe/g mase suvog tkiva jetre kod pacijenata lečenih placebom (p < 0,001). Prosečno, koncentracija serumskog feritina je smanjena za 222,0 mikrograma/L kod pacijenata lečenih deferasiroks disperzibilnim tabletama (početna doza 10 mg/kg/dan) i povećana za 115 mikrograma/L kod pacijenata lečenih placebom (p < 0,001).

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Exjade u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hroničnog preopterećenja gvožđem koje zahteva helacionu terapiju (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Deferasiroks (disperzibilna tableta) se resorbuje posle oralne primene sa medijanom vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) oko 1,5 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost (PIK) deferasiroksa (disperzibilna tableta) iznosi oko 70% u poređenju sa intravenskom dozom. Ukupna izloženost (PIK) bila je približno udvostručena kada se lek uzima zajedno sa doručkom bogatim mastima (sadržaj masti > 50% kalorija) i za oko 50% kada se uzima zajedno sa standardnim doručkom. Bioraspoloživost (PIK) deferasiroksa bila je umereno povećana (približno 13-25%) kada se uzima 30 minuta pre obroka koji je sadržao normalan ili visok sadržaj masti.

Distribucija

Deferasiroks se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (99%), i to skoro isključivo za albumin u serumu, i ima mali volumen distribucije od oko 14 litara kod odraslih.

Biotransformacija

Glukuronidacija je glavni metabolički put deferasiroksa sa naknadnim izlučivanjem putem žuči. Verovatno je da se u crevima odvija dekonjugacija glukuronida i naknadna resorpcija (enterohepatička recirkulacija (engl. enterohepatic recycling)): u studiji kod zdravih dobrovoljaca, davanje holestiramina posle pojedinačne doze deferoksamina je dovela do smanjenja izloženosti (PIK) deferoksaminu za 45%.

Glukuronidacija deferasiroksa uglavnom se odvija pomoću UGT1A1, a u manjoj meri pomoću UGT1A3. Metabolizam deferasiroksa (oksidativni) koji je katalizovan CYP450 kod ljudi je izgleda neznatan (oko 8%). Nije opisana inhibicija metabolizma deferasiroksa hidroksiurejom in vitro.

Eliminacija

Deferasiroks i njegovi metaboliti se prvenstveno izlučuju putem stolice (84% doze). Izlučivanje deferasiroksa i njegovih metabolita putem bubrega je minimalno (8% doze). Prosečno poluvreme eliminacije (t1/2) je u opsegu između 8 i 16 sati. Transporteri MRP2 i MXR (BCRP) su uključeni u izlučivanje deferasiroksa putem žuči.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost Cmax i PIK0-24h deferasiroksa raste približno linearno sa porastom doze u uslovima ravnotežnog stanja. Posle ponovljene primene leka izloženost je porasla za faktor akumulacije od 1,3 do 2,3.

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijski pacijenti

Ukupna izloženost adolescenata (uzrasta 12 do 17 godina) i dece (uzrasta 2 do <12 godina) u odnosu na deferasiroks posle pojedinačne i ponovljenih doza niža je nego kod odraslih pacijenata. Kod dece mlađe od 6 godina izloženost je bila za oko 50% niža nego kod odraslih. Ne očekuju se kliničke posledice pošto je doziranje individualno prilagođeno u zavisnosti od odgovora.

Pol

Osobe ženskog pola imaju nešto niži klirens deferasiroksa (za 17,5%) u odnosu na muškarce. Ne očekuju se kliničke posledice pošto je doziranje individualno prilagođeno u zavisnosti od odgovora.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana kod starijih pacijenata (starosti 65 godina i starijih).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Povećanje vrednosti transaminaza jetre do 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti nije uticalo na farmakokinetiku deferasiroksa.

U kliničkoj studiji sa pojedinačnom dozom od 20 mg/kg deferasiroks disperzibilnih tableta, prosečna izloženost je povećana za 16% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i za 76% kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Prosečna Cmax deferasiroksa kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre je bila povećana za 22%. Izloženost je bila povećana 2,8 puta kod jednog ispitanika sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu otkrili poseban rizik za ljude.

Glavni nalazi bili su bubrežna toksičnost i zamućenje sočiva (katarakta). Slični nalazi zabeleženi su kod novorođenih i mladih životinja. Bubrežna toksičnost smatra se uglavnom posledicom gubitka gvožđa kod životinja koje prethodno nisu bile preopterećene gvožđem.

Testovi genotoksičnosti in vitro su bili negativni (Ames-ov test, test hromozomskih aberacija), dok je deferasiroks u letalnim dozama kod pacova koji nisu preopterećeni gvožđem prouzrokovao formaciju mikronukleusa in vivo u koštanoj srži, ali ne i u jetri. Ovakav efekat nije zabeležen kod pacova sa preopterećenjem gvožđem. Deferasiroks nije pokazao karcinogenost kada je davan pacovima tokom 2- godišnje studije i miševima sa transgenima p53+/-heterozigotnim tokom 6-mesečne studije.

Potencijalna reproduktivna toksičnost procenjena je kod pacova i kunića. Deferasiroks nije teratogen, ali izaziva povećanje učestalosti skeletnih varijacija i mrtvorođenih mladunaca pacova pri visokim dozama koje su bile veoma toksične za majke koje nisu bile preopterećene gvožđem. Deferasiroks nije izazvao druge uticaje na plodnost ili na reprodukciju.

laktoza, monohidrat; krospovidon tip A; celuloza, mikrokristalna; povidon K30;

natrijum-laurilsulfat;

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Ne preporučuje se dispergovanje u pićima koja sadrže ugljendioksid ili u mleku zbog pravljenja pene i spore disperzije.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC- aluminijumski blister, koji sadrži 7 disperzibilnih tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 disperzibilnih tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Exjade

Lek Exjade sadrži aktivnu supstancu koja se zove deferasiroks. To je helator gvožđa koji se koristi za uklanjanje viška gvožđa iz organizma (takođe nazvano preopterećenje gvožđem). Lek Exjade vezuje i uklanja višak gvožđa koji se zatim izbacuje uglavnom putem stolice.

Za šta se lek Exjade koristi

Ponavljana transfuzija krvi može biti neophodna kod pacijenata koji imaju različite vrste anemija (npr. talasemija, srpasta anemija ili mijelodisplastični sindromi (MDS)). Međutim, ponavljane transfuzije krvi mogu dovesti do nagomilavanja viška gvožđa. Ovo se dešava jer krv sadrži gvožđe i Vaše telo ne može prirodnim putem da ukloni višak gvožđa koji dobijate transfuzijom krvi. Kod pacijenata sa talasemijskim sindromima nezavisnim od transfuzije krvi, preopterećenje gvožđem može nastati tokom vremena uglavnom kao posledica povećane resorpcije gvožđa iz hrane usled malog broja krvnih ćelija. Tokom vremena, višak gvožđa može da ošteti važne organe kao što su jetra i srce. Lekovi koji se zovu helatori gvožđa koriste se za uklanjanje viška gvožđa i time smanjuju rizik od oštećenja organa.

Lek Exjade je namenjen za terapiju hroničnog preopterećenja gvožđem koje je nastalo kao posledica čestih transfuzija krvi kod pacijenata sa beta-talasemijom major, uzrasta 6 godina i starijih.

Lek Exjade se takođe koristi kada je terapija hroničnog preopterećenja gvožđem deferoksaminom kontraindikovana ili neadekvatna kod pacijenata sa beta-talasemijom major sa preopterećenjem gvožđem koje je nastalo kao posledica povremenih transfuzija krvi, kod pacijenata sa drugim vrstama anemija, i kod dece uzrasta od 2 do 5 godina.

Lek Exjade se takođe koristi kada je lečenje deferoksaminom kontraindikovano ili neadekvatno, u lečenju pacijenata uzrasta 10 godina i starijih koji imaju preopterećenje gvožđem koje je povezano sa talasemijskim sindromima nezavisnim od transfuzija.

• ako ste alergični (preosetljivi) na deferasiroks ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako se ovo odnosi na Vas, recite Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Exjade. Ukoliko mislite da ste možda alergični, potražite savet od Vašeg lekara.
• ako imate umereno ili teško oboljenje bubrega.
• ako trenutno uzimate neki drugi lek koji je helator gvožđa.

Lek Exjade se ne preporučuje

• ako ste u uznapredovalom stadijumu mijelodisplastičnog sindroma (MDS; smanjeno stvaranje krvnih ćelija u koštanoj srži) ili imate rak u uznapredovalom stadijumu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Exjade:

• ako imate problema sa bubrezima ili jetrom,
• ako imate probleme sa srcem zbog preopterećenja gvožđem,
• ako primetite značajno smanjenje količine mokraće (znak problema sa bubrezima),
• ako dobijete izražen osip, ili dođe do otežanog disanja i vrtoglavice ili do oticanja uglavnom lica i grla (znaci ozbiljne alergijske reakcije, videti takođe odeljak 4 ''Moguća neželjena dejstva''),
• ako Vam se pojavi kombinacija bilo kojih od sledećih simptoma: osip, crvenilo kože, plikovi na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, visoka telesna temperatura, simptomi nalik gripu, uvećani limfni čvorovi (znaci ozbiljne kožne reakcije, videti takođe i odeljak 4 ''Moguća neželjena dejstva''),
• ako uporedo osetite pospanost, bol u gornjem desnom delu trbuha, žutilo ili povećanje žutila Vaše kože ili očiju i taman urin (znaci problema sa jetrom),
• ako imate poteškoća u razmišljanju, pamćenju informacija ili u rešavanju problema, smanjenu pažnju ili svest ili osećate izrazitu pospanost uz nizak nivo energije (znaci visoke koncentracije amonijaka u Vašoj krvi, što može biti povezano sa problemima sa jetrom ili bubrezima, takođe videti odeljak 4

„Moguća neželjena dejstva“),

• ako povraćate krv i/ili imate crne stolice,
• ako često osećate bol u trbuhu, posebno nakon jela ili posle uzimanja leka Exjade,
• ako često osećate gorušicu,
• ako imate mali broj trombocita ili belih krvnih ćelija prema rezultatima testova krvi,
• ako imate zamagljen vid,
• ako imate proliv ili povraćanje.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, odmah recite Vašem lekaru.

Praćenje tokom Vaše terapije lekom Exjade

Tokom terapije redovno ćete obavljati preglede krvi i urina. Ovako će se kontrolisati količina gvožđa u Vašem telu (koncentracija feritina u krvi) da bi se utvrdilo kako lek Exjade deluje. Putem testova će se pratiti funkcija Vaših bubrega (koncentracija kreatinina u krvi, prisustvo proteina u urinu) i funkcija jetre (koncentracija transaminaza u krvi). Vaš lekar će možda zahtevati da se izvrši biopsija bubrega, ako posumnja na značajno oštećenje bubrega. Možda će takođe biti potrebno snimanje magnetnom rezonancom kako bi se odredila količina gvožđa u Vašoj jetri. Vaš lekar će uzeti u obzir ove testove prilikom odlučivanja koja doza leka Exjade Vam najbolje odgovara i prilikom odlučivanja kada je vreme da prestanete da uzimate lek Exjade.

Iz predostrožnosti tokom terapije svake godine testiraće se Vaš vid i sluh.

Drugi lekovi i lek Exjade

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo se posebno odnosi na:

• druge helatore gvožđa, koji se ne smeju uzimati sa lekom Exjade,
• antacide (lekovi za terapiju gorušice) koji sadrže aluminijum, koje ne treba upotrebljavati u isto vreme u toku dana kada i lek Exjade,
• ciklosporin (koristi za sprečavanje tela da odbaci transplantirani organ ili kod drugih stanja, kao što su reumatoidni artritis ili atopijski dermatitis),
• simvastatin (koristi se za snižavanje holesterola),
• određene lekove protiv bolova ili lekove protiv zapaljenja (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, kortikosteroidi),
• oralne bisfosfonate (koriste se za terapiju osteoporoze),
• antikoagulantne lekove (koriste se za sprečavanje zgrušavanja krvi),
• hormonska kontraceptivna sredstva (lekovi za kontrolu rađanja),
• bepridil, ergotamin (koriste se za probleme sa srcem i migrenama),
• repaglinid (koristi se za terapiju šećerne bolesti),
• rifampicin (koristi se za terapiju tuberkuloze),
• fenitoin, fenobarbital, karbamazepin (koriste se za terapiju epilepsije),
• ritonavir (koristi se za terapiju HIV infekcije),
• paklitaksel (koristi se za terapiju malignog tumora),
• teofilin (koristi se za terapiju bolesti disajnih organa kao što je astma),
• klozapin (koristi se za terapiju psihijatrijskih oboljenja kao što je shizofrenija),
• tizanidin (koristi se za opuštanje mišića),
• holestiramin (koristi se za snižavanje koncentracije holesterola u krvi),
• busulfan (koristi se kao terapija pre transplantacije radi uništavanja koštane srži pre transplantacije)
• midazolam (koristi se za ublažavanje anksioznosti i/ili problema sa spavanjem).

Mogu biti potrebna dodatna testiranja radi praćenja koncentracije nekih od ovih lekova u krvi.

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Pacijenti od 65 godina i stariji mogu upotrebljavati lek Exjade u istoj dozi kao i drugi odrasli pacijenti. Pacijenti starije životne dobi mogu da osete više neželjenih dejstava (posebno proliv) nego mlađi pacijenti. Pacijente starije životne dobi lekar treba pažljivo da prati zbog neželjenih dejstava koja mogu zahtevati prilagođavanje doze.

Deca i adolescenti

Lek Exjade mogu upotrebljavati deca i adolescenti koji primaju redovne transfuzije krvi uzrasta od 2 ili više godina i deca i adolescentni koji ne primaju redovne transfuzije krvi uzrasta 10 godina i više. Kako pacijent raste, tako će lekar prilagođavati dozu.

Lek Exjade se ne preporučuje deci uzrasta ispod 2 godine.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne preporučuje se primena leka Exjade tokom trudnoće, osim ako ne postoji jasna potreba za tim.

Ako trenutno uzimate hormonske kontraceptive radi sprečavanja trudnoće, treba da koristite dodatnu ili drugačiju vrstu kontracepcije (npr. prezervativ), budući da lek Exjade može da umanji delotvornost hormonskih kontraceptiva.

U toku terapije lekom Exjade ne preporučuje se dojenje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako osetite vrtoglavicu nakon uzimanja leka Exjade, nemojte voziti niti rukovati alatima ili mašinama dok se ponovo ne budete dobro osećali.

Lek Exjade sadrži laktozu i natrijum

Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Exjade sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Terapiju lekom Exjade će nadgledati lekar koji ima iskustva u terapiji preopterećenja gvožđem nastalog zbog transfuzija krvi.

Uvek uzimajte lek Exjade tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koje doze leka Exjade treba upotrebljavati

Doza leka Exjade za sve pacijente zavisi od telesne mase. Vaš lekar će izračunati dozu koja je Vama potrebna i reći Vam koliko tableta da uzimate svakog dana.

• Uobičajena dnevna doza leka Exjade, disperzibilnih tableta na početku terapije za pacijente koji primaju redovne transfuzije krvi iznosi 20 mg po kilogramu telesne mase. Lekar može da Vam preporuči veću ili manju početnu dozu na osnovu Vaših individualnih terapijskih potreba.
• Uobičajena početna dnevna doza leka Exjade, disperzibilnih tableta za pacijente koji ne primaju redovne transfuzije krvi je 10 mg po kilogramu telesne mase.
• U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar će Vam možda kasnije prilagoditi terapiju na veću ili manju dozu.
• Maksimalna preporučena dnevna doza leka Exjade, disperzibilnih tableta iznosi 40 mg po kilogramu telesne mase za pacijente koji primaju redovne transfuzije krvi, 20 mg po kilogramu telesne mase za odrasle pacijente koji ne primaju redovne transfuzije krvi i 10 mg po kilogramu telesne mase za decu i adolescente koji ne primaju redovne transfuzije krvi.

Deferasiroks postoji i kao film tableta. Ako prelazite sa film tableta na disperzibilne tablete, biće Vam potrebno prilagođavanje doze.

Kada da uzimate lek Exjade

• Uzimajte lek Exjade jednom dnevno, svaki dan, otprilike u isto vreme.
• Uzimajte lek Exjade, disperzibilne tablete na prazan stomak.
• Zatim sačekajte najmanje 30 minuta pre uzimanja bilo kakve hrane.

Takođe ćete se lakše setiti da uzmete tablete ako uzimate lek Exjade svakog dana u isto vreme.

Kako da uzimate lek Exjade:

• Stavite tabletu(e) u čašu vode, ili soka od jabuke ili pomorandže (100 do 200 mL).
• Mešajte sve dok se tableta(e) potpuno ne raspadne. Tečnost u čaši će izgledati zamućeno.
• Popijte svu tečnost iz čaše. Zatim dodajte malo vode ili soka onome što je preostalo u čaši, promućkajte tečnost i to popijte.

Nemojte rastvarati tablete u gaziranim pićima ili mleku. Ne žvaćite tablete, ne lomite ih i ne usitnjavajte.

Ne gutajte cele tablete.

Koliko dugo da uzimate lek Exjade

Nastavite sa uzimanjem leka Exjade svakog dana onoliko dugo koliko Vam je to rekao Vaš lekar. Ovo je dugotrajna terapija, koja će možda trajati mesecima ili godinama. Vaš lekar će redovno pratiti Vaše

zdravstveno stanje da bi proverio da li terapija ima željeni efekat (videti takođe u odeljku 2 ''Praćenje tokom Vaše terapije lekom Exjade'').

Ako imate pitanja u vezi toga koliko dugo da uzimate lek Exjade, porazgovarajte sa Vašim lekarom.

Ako ste uzeli više leka Exjade nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Exjade nego što bi trebalo ili je neko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili idite u bolnicu. Pokažite lekaru svoje pakovanje tableta. Možda će biti potrebno hitno lečenje. Možete osetiti dejstva kao što je bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje i problemi sa bubrezima ili jetrom koji mogu biti ozbiljni.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Exjade

Ako propustite dozu, uzmite je čim se setite istog dana. Sledeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu uzimanja leka. Ne uzimajte duplu dozu narednog dana da biste nadoknadili propuštenu dozu tableta.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Exjade

Ne smete prestati da uzimate lek Exjade sve dok Vam to lekar ne kaže. Ukoliko prestanete da uzimate lek Exjade, višak gvožđa se više neće uklanjati iz Vašeg organizma (takođe pogledati odeljak „Koliko dugo da uzimate lek Exjade“).

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i uglavnom nestaju posle nekoliko dana ili nedelja terapije.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i ona odmah zahtevaju medicinsko zbrinjavanje.

Ova neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) ili retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).

• Ako dobijete težak osip, ili dođe do otežanog disanja i vrtoglavice ili do oticanja pretežno lica i grla (znaci ozbiljne alergijske reakcije),
• Ako Vam se pojavi kombinacija bilo kojih od sledećih simptoma: osip, crvenilo kože, plikovi na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, visoka telesna temperatura, simptomi nalik gripu, uvećani limfni čvorovi (znaci ozbiljne alergijske reakcije),
• Ako primetite značajno smanjenje količine mokraće (znak problema sa bubrezima),
• Ako uporedo osetite pospanost, bol u gornjem desnom delu trbuha, žutu prebojenost kože ili povećanje ove prebojenosti Vaše kože ili očiju i taman urin (znaci problema sa jetrom),
• Ako imate poteškoća u razmišljanju, pamćenju informacija ili rešavanju problema, smanjenu pažnju ili svest ili osećate izrazitu pospanost uz nizak nivo energije (znaci visoke koncentracije amonijaka u Vašoj krvi, što može biti povezano sa problemima sa jetrom ili bubrezima i dovesti do promene moždane funkcije),
• Ako povraćate krv i/ili imate crne stolice,
• Ako često osećate bol u trbuhu posebno nakon jela ili posle uzimanja leka Exjade,
• Ako često osećate gorušicu,
• Ako imate delimičan gubitak vida,
• Ako osetite jak bol u gornjem delu stomaka (pankreatitis),

prestanite da uzimate ovaj lek i odmah se obratite svom lekaru.

Neka neželjena dejstva mogu postati ozbiljna.

Ova neželjena dejstva su povremena

• Ako vam se javi zamućen ili zamagljen vid,
• Ako vam oslabi sluh,

obavestite Vašeg lekara što je pre moguće.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Poremećaj u testovima bubrežne funkcije.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku, nadimanje, poremećeno pražnjenje creva (konstipacija), poremećaj varenja
• Osip
• Glavobolja
• Poremećaj testova funkcije jetre
• Svrab
• Poremećaj testova mokraće (belančevine u mokraći)

Ako ova neželjena dejstva postanu ozbiljna, javite se svom lekaru.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Vrtoglavica
• Visoka telesna temperatura
• Bol u grlu
• Oticanje ruku i nogu
• Promena prebojenosti kože
• Uznemirenost
• Poremećaj spavanja
• Zamor

Ako ova neželjena dejstva postanu ozbiljna, javite se svom lekaru.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• Smanjenje broja ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombocitopenija), smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (pogoršana anemija), smanjenje broja belih krvnih ćelija (neutropenija), ili smanjenje broja svih vrsta krvnih ćelija (pancitopenija)
• Gubitak kose
• Kamen u bubregu
• Oslabljeno izmokravanje
• Pucanje (perforacija) zida želuca ili creva koje može biti bolno i uzrokovati mučninu
• Jak bol u gornjem delu stomaka (pankreatitis)
• Abnormalna kiselost krvi Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Exjade posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko je pakovanje oštećeno ili na njemu postoje znakovi otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lek Exjade sadrži aktivnu supstancu deferasiroks.

Exjade, 250 mg, disperzibilne tablete: jedna tableta sadrži 250 mg deferasiroksa.

Exjade, 500 mg, disperzibilne tablete: jedna tableta sadrži 500 mg deferasiroksa.

Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; krospovidon tip A; celuloza, mikrokristalna; povidon K30; natrijum-laurilsulfat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Exjade i sadržaj pakovanja

Disperzibilna tableta.

Exjade, 250 mg, disperzibilne tablete:

Okrugle, ravne tablete, fasetiranih ivica bele do svetložute boje, sa utisnutim oznakama J250 na jednoj strani i NVR na drugoj strani.

Približne dimenzije tablete su 15 mm x 4,7 mm.

Exjade, 500 mg, disperzibilne tablete:

Okrugle, ravne tablete, fasetiranih ivica bele do svetložute boje, sa utisnutim oznakama J500 na jednoj strani i NVR na drugoj strani.

Približne dimenzije tablete su 20 mm x 5,6 mm.

Exjade, 250 mg i 500 mg, disperzibilne tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC- aluminijumski blister, koji sadrži 7 disperzibilnih tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 disperzibilnih tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

SANDOZ S.R.L, Str. Livezeni nr. 7A, Targu Mures, Jud. Mures, Rumunija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Exjade, disperzibilne tablete, 28 x 250 mg: 515-01-02171-22-001 od 16.05.2023.

Exjade, disperzibilne tablete, 28 x 500 mg: 515-01-02172-22-001 od 16.05.2023.