Erivedge® 150mg kapsula, tvrda

Lek Erivedge je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa:

• simptomatskim metastatskim karcinomom bazalnih ćelija
• lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, kod kojih nije indikovano hirurško lečenje ili radioterapija (videti odeljak 5.1).

Lek Erivedge sme da se propisuje samo od strane ili pod nadzorom lekara specijaliste s iskustvom u lečenju odobrene indikacije.

Doziranje

Preporučena doza je jedna kapsula od 150 mg jednom dnevno.

Propuštene doze

Ukoliko propuste dozu leka, pacijente treba savetovati da ne uzimaju propuštenu dozu nego da nastave sa uzimajem leka prema uobičajenom rasporedu doziranja koji sledi.

Trajanje lečenja

U kliničkim ispitivanjima, lečenje lekom Erivedge nastavljeno je do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. U zavisnosti od individualne podnošljivosti, bili su dozvoljeni prekidi u terapiji do najviše 4 nedelje.

Potrebno je redovno procenjivati korist daljeg lečenja, pri čemu se optimalno trajanje terapije razlikuje kod svakog pacijenta individualno.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (videti odeljak 5.2). Od ukupno 138 pacijenata koji su učestvovali u 4 klinička ispitivanja sa lekom Erivedge u lečenju uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, približno 40% pacijenata bilo je starosti od ≥ 65 godina i nisu primećene razlike u bezbednosti i efikasnosti leka između njih i mlađih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ne očekuje se da će blago i umereno oštećenje funkcije bubrega uticati na eliminaciju vismodegiba i nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze. Dostupni su veoma ograničeni podaci o primeni leka Erivedge kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti kako bi se uočile eventualne neželjene reakcije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, na osnovu definisanih kriterijuma za oštećenje funkcije jetre donetih od strane Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCL-ODWG)) (videti odeljak 5.2):

• blago oštećenje: ukupni bilirubin (TB)≤ gornja granica normalnih vrednosti (ULN), aspartat aminotransferaza (AST)˃ULN ili ULN
• umereno oštećenje: 1,5 x ULN
• teško oštećenje: 3 x ULN

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Erivedge kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Iz bezbedosnih razloga (videti odeljke 4.4 i 5.3), ovaj lek se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primene

Lek Erivedge je namenjen za oralnu upotrebu. Kapsule moraju da se progutaju cele sa vodom, nezavisno od uzimanja hrane (videti odeljak 5.2). Kapsule ne smeju da se otvaraju, kako bi se izbegla nenamerna izloženost pacijenata i zdravstvenih radnika leku.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Trudnice i dojilje (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Žene u reproduktivnom periodu koje se ne pridržavaju Programa sprečavanja trudnoće tokom uzimanja leka Erivedge (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Istovremena primena kantariona (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.5).

Smrt embriona/fetusa ili teške urođene mane

Ukoliko lek Erivedge uzmaju trudnice, on može da izazove smrt embriona/fetusa ili teške urođene mane (videti odeljak 4.6). Pokazalo se da su inhibitori Hedgehog (jež) signalnog puta (videti odeljak 5.1), kao što je vismodegib, embriotoksični i/ili teratogeni kod brojnih životinjskih vrsta i da mogu izazvati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, oštenjenja srednje linije i oštećenja ekstremiteta (videti odeljak 5.3). Lek Erivedge ne sme da se uzima tokom perioda trudnoće (videti odeljak 4.3).

Kriterijumi za žene u reproduktivnom životnom dobu (WCBP)

U Programu sprečavanja trudnoće pri uzimanju leka Erivedge, žena u reproduktivnom periodu definiše se kao:

• polno zrela žena
• koja je imala menstruaciju bilo kada u toku prethodnih 12 uzastopnih meseci,
• koja nije podvrgnuta histerektomiji ili obostranoj ovarijektomiji ili koja ne boluje od medicinski potvrđenog trajnog prevremenog otkazivanja jajnika,
• koja nema XY genotip, Tarner-ov sindrom, ili agenezu materice,
• kod koje posle antitumorskog lečenja, uključujući i lečenje lekom Erivedge, nastupi amenoreja.

Savetovanje

Za žene u reproduktivnom periodu

Lek Erivedge je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom period koje se ne pridržavaju Programa sprečavanja trudnoće tokom terapije lekom Erivedge.

Žena u reproduktivnom period mora da zna da:

• lek Erivedge ima teratogeni efekat na nerođeno dete,
• ne sme uzimati Erivedge ako je trudna ili namerava da zatrudni,
• mora imati negativan nalaz testa za trudnoću koji obavlja zdravstveni radnik u periodu od 7 dana pre započinjanja terapije lekom Erivedge,
• mora imati negativan nalaz testa za trudnoću svakog meseca u toku lečenja, čak i ako je došlo do amenoreje,
• ne sme da zatrudni dok uzima lek Erivedge niti 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze,
• mora da bude u stanju da se pridržava efikasnih mera kontracepcije,
• mora da koristi 2 metode preporučene kontracepcije (videti odeljak “Kontracepcija” u nastavku i odeljak 4.6) dok uzima lek Erivedge, osim ako ne odluči da se uzdržava od polnih odnosa (apstinencija),
• mora da obavesti zdravstvenog radnika ako se tokom terapije ili u roku od 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze leka dogodi nešto od sledećeg:
• ako zatrudni ili iz bilo kog razloga misli da bi mogla biti trudna,
• ako joj izostane očekivana menstruacija,
• ako prestane da koristi kontracepciju, osim ako se ne obaveže na uzdržavanje od polnih odnosa (apstinencija),
• ukoliko tokom terapije lekom Erivedge mora da promeni metodu kontracepcije,
• ne sme da doji tokom terapije lekom Erivedge, kao ni 24 meseca posle uzimanja poslednje doze

Za muškarce

Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbeglo moguće izlaganje ploda leku u toku trudnoće, muškarac koji je na terapiji lekom Erivedge mora da zna sledeće:

• ako se upusti u nezaštićeni polni odnos sa trudnicom, lek Erivedge može da ima teratogeni efekat na nerođeno dete,
• mora uvek da koristi preporučenu kontracepciju (videti odeljak “Kontracepcija” u nastavku i odeljak 4.6),
• mora da obavesti zdravstvenog radnika ako njegova partnerka zatrudni dok on uzima lek Erivedge ili u periodu od 2 meseca nakon uzimanja poslednje doze.

Za zdravstvene radnike

Zdravstveni radnici moraju da edukuju pacijente kako bi oni razumeli i prihvatili sve uslove Programa sprečavanja trudnoće tokom terapije lekom Erivedge.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu

Tokom terapije lekom Erivedge i 24 meseca posle uzimanja poslednje doze leka, žene moraju primenjivati dve metode kontracepcije i to jednu visoko-efikasnu metodu i jednu metodu barijere (videti odeljak 4.6).

Muškarci

Tokom terapije lekom Erivedge i 2 meseca nakon uzimanja poslednje doze, muškarac mora uvek da koristi prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) kada ima polni odnos sa partnerkom, čak i ako se pre toga bio podvrgnut vazektomiji (videti odeljak 4.6).

Testiranje na trudnoću

Kod žene u reproduktivnom periodu, zdravstveni radnik mora da sprovede test na trudnoću tokom 7 dana pre započinjanja terapije i svakog meseca u toku lečenja. Testovi na trudnoću moraju da imaju minimalnu osetljivost od 25 mi.j./mL, zavisno od dostupnosti na određenom području. Pacijentkinje kod kojih u toku terapije lekom Erivedge nastupi amenoreja moraju nastaviti sa sprovođenjem mesečnih testova na trudnoću tokom terapije.

Ograničenja za propisivanje i izdavanje leka ženi u reproduktivnom periodu

Lek Erivedge mora prvi put da se propiše i izda u periodu od najviše 7 dana od negativnog testa na trudnoću (dan testa na trudnoću = dan 1). Rok važenja recepata za lek Erivedge mora se ograničiti na 28 dana lečenja, a za nastavak trerapije propisuje se novi recept.

Edukativni materijal

U cilju pružanja pomoći zdravstvenim radnicima i pacijentima da izbegnu izloženost embriona i fetusa leku Erivedge, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet obezbediće edukativne materijale (Program sprečavanja trudnoće tokom terapije lekom Erivedge) u kojima se ističu mogući rizici povezani sa uzimanjem ovog leka.

Dejstvo na postnatalni razvoj

Kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili izloženi leku Erivedge prijavljeno je prevremeno spajanje epifiza i rani pubertet. Zbog dugog poluvremena eliminacije leka, ovi događaji mogu da se dogode ili progrediraju nakon prestanka primene leka.

Kod životinjskih vrsta, vismodegib izaziva teške ireverzibilne promene u razvoju zuba (degeneracija/nekroza odontoblasta, formiranje cista ispunjenih tečnošću u zubnoj pulpi, okoštavanje korenskog kanala i krvarenje) kao i zatvaranje epifizne ploče rasta. Nalazi prevremenog spajanja epifize ukazuju na mogući rizik od niskog rasta i deformacije zuba kod odojčadi i dece (videti odeljak 5.3).

Donacija krvi

Pacijenti ne smeju da doniraju krv tokom terapije lekom Erivedge niti 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze.

Donacija sperme

Muškarci ne smeju da doniraju spermu dok su na terapiji lekom Erivedge i 2 meseca posle poslednje doze.

Interakcije

Treba izbegavati istovremenu terapiju sa snažnim CYP izoenzimima (npr. rifampicinom, karbamazepinom ili fenitoinom) jer se ne može isključiti rizik od smanjenih koncentracija u plazmi i smanjene efikasnosti vismodegiba (videti i odeljak 4.5).

Teške neželjene reakcije na koži

Nakon puštanja leka u promet, zabeležene su teške neželjene reakcije na koži, uključujući slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize (SJS/TEN), reakcije na lek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) zatim akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP), koje mogu biti opasne po život (videti odeljak 4.8). Ukoliko se kod pacijenta prilikom primene vismodegiba pojavi bilo koja od navedenih reakcija, pacijentu se više nikada ne sme ponovo uvesti terapija vismodegibom.

Pomoćne supstance

Lek Erivedge kapsule sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na vismodegib

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i lekova koji povećavaju pH. Rezultati iz jedne kliničke studije pokazuju smanjenje koncentracije nevezanog vismodegiba za 33% nakon 7 dana istovremene terapije sa 20 mg rabeprazola (inhibitor protonske pumpe), koji je primenjivan 2 sata nakon svake primene vismodegiba. Ne očekuje se da će ova interakcija biti klinički značajna.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i CYP450 inhibitora. Rezultati iz jedne kliničke studije pokazuju povećanje koncentracije nevezanog vismodegiba za 57% nakon 7 dana istovremene terapije sa 400 mg flukonazola dnevno (umeren inhibitor CYP2C9), ali se ne očekuje da će ova interakcija biti klinički značajna. Itrakonazol (snažan inhibitor CYP3A4) u dozi od 200 mg dnevno, nije uticao na vrednosti PIK0-24h nakon 7 dana istovremene terapije kod zdravih dobrovoljaca.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i P-gp inhibitora. Rezultati iz jedne kliničke studije nisu pokazali klinički značajnu farmakokinetičku interakciju između vismodegiba i itrakonazola (snažnog inhibitora P-glikoproteina) kod zdravih dobrovoljaca.

Kada se vismodegib primenjuje sa induktorima CYP enzima (rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, kantarionom), izloženost vismodegibu može biti smanjena (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dejstvo vismodegiba na istovremeno primenjene lekove

Steroidni kontraceptivi

Rezultati ispitivanja interakcija lekova sprovedenih kod onkoloških pacijenata pokazali su da se sistemska izloženost etinilestradiolu i noretindronu ne menja kod istovremene primene sa vismodegibom. Međutim, ispitivanje interakcija trajalo je samo 7 dana pa se ne može isključiti mogućnost da bi vismodegib u toku dugotrajnijeg lečenja mogao indukovati enzime koji metabolišu steroidne kontraceptive. Indukcija bi mogla dovesti do smanjenja sistemske izloženosti steroidnim kontraceptivima i tako smanjiti efikasnost kontracepcije.

Dejstvo na specifične enzime i transportere

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da vismodegib može delovati kao inhibitor proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lekove (BCRP). Podaci o interakcijama in vivo nisu dostupni. Ne može se isključiti mogućnost da bi vismodegib mogao povećati izloženost lekovima koje taj protein prenosi, poput rosuvastatina, topotekana i sulfasalazina. Istovremena primena treba da se sprovodi uz oprez, a može biti potrebno i prilagođavanje doze.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i CYP450 supstrata.

In vitro je CYP2C8 bio najosetljivija CYP izoforma na inhibitorno dejstvo vismodegiba. Međutim, rezultati ispitivanja interakcija lekova sprovedenog kod onkoloških pacijenata pokazali su da se sistemska izloženost roziglitazonu (supstrat CYP2C8) ne menja pri istovremenoj primeni sa vismodegibom. Zbog toga se može isključiti inhibitorno dejstvo vismodegiba na CYP enzime in vivo.

Vismodegib je, in vitro inhibitor OATP1B1. Ne može se isključiti da vismodegib može da poveća izloženost supstratima OATP1B1, kao što su npr. bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan i statini. Posebnu pažnju treba obratiti ukoliko se vismodegib primenjuje u kombinaciji sa bilo kojim statinom.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika od smrti embriona/fetusa ili teških urođenih anomalija prouzrokovanih uzimanjem vismodegiba, žene koje uzimaju lek Erivedge ne smeju biti trudne niti zatrudneti tokom terapije i u periodu od 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Lek Erivedge je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje se ne pridržavaju Programa sprečavanja trudnoće tokom terapije lekom Erivedge.

U slučaju trudnoće ili izostanka menstruacije

Ako pacijentkinja zatrudni, ako joj izostane menstruacija ili iz bilo kog razloga sumnja da bi mogla biti trudna, mora odmah o tome da obavesti svog lekara.

Dok se ne sprovedu sve potrebne medicinske procedure i dobije potvrda, treba pretpostaviti da trajan izostanak menstruacije tokom terapije lekom Erivedge ukazuje na trudnoću.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu

Žena u reproduktivnom periodu mora biti u stanju da se pridržava efikasnih mera kontracepcije. Tokom terapije lekom Erivedge i 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze pacijentkinja mora koristiti dve metode preporučene kontracepcije odnosno jednu visoko-efikasnu metodu i jednu metodu barijere. Žena u reproduktivnom periodu kojoj su menstruacije neredovne ili ih uopšte nema mora pratiti sve savete o efikasnoj kontracepciji.

Muškarci

Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbegla moguća izloženost ploda leku za vreme trudnoće,

Tokom terapije lekom Erivedge i 2 meseca nakon uzimanja poslednje doze, muškarci moraju uvek da koriste prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) kada imaju polni odnos sa partnerkom, čak i ako su se pre toga bili podvrgnuti vazektomiji.

Preporučene metode visoke efikasnosti:

• hormonska depo injekcija,
• podvezivanje jajovoda,
• vazektomija,
• intrauterini ulošci.

Preporučene metode barijere:

• bilo koji prezervativ za muškarce (po mogućnosti sa spermicidom),
• dijafragma (po mogućnosti sa spermicidom).

Trudnoća

Ukoliko se lek Erivedge primenjuje kod trudnica, može izazvati smrt embriona/fetusa ili teške urođene anomalije (videti odeljak 4.4). Pokazalo se da su inhibitori Hedgehog signalnog puta (videti odeljak 5.1), kao što je vismodegib, embriotoksični i/ili teratogeni kod brojnih životinjskih vrsta i mogu izazvati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, oštećenja srednje linije i oštećenja ekstremiteta

(videti odeljak 5.3). U slučaju trudnoće kod žene koja je na terapiji lekom Erivedge, terapija se mora odmah prekinuti.

Dojenje

Nije poznato u kojoj se meri vismodegib izlučuje u majčino mleko. S obzirom na to da lek Erivedge može izazvati teška razvojna oštećenja, žene ne smeju da doje tokom terapije ovim lekom kao ni 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze leka (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Plodnost

Terapija lekom Erivedge može dovesti do smanjenja plodnosti kod žena (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li je smanjenje plodnosti reverzibilno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovale žene u reproduktivnom periodu primećena je amenoreja (videti odeljak 4.8). Neophodno je obaviti razgovor sa

ženama u reproduktivnom periodu pre započinjanja terapije lekom Erivedge, o mogućnostima očuvanja plodnosti.

Smanjenje plodnosti se ne očekuje kod muškaraca (videti odeljak 5.3).

Lek Erivedge ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije leka koje su se javile kod ≥ 30% pacijenata bila su: grčevi mišića (74,6%), alopecija (65,9%), disgeuzija (58,7%), smanjena telesna masa (50,0%), umor (47,1%), mučnina (34,8%) i

dijareja (33,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prikazane su u nastavku u Tabeli 1 prema klasi sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često ( ≥ 1/10); često ( ≥ 1/100 do < 1/10); povremeno ( ≥ 1/1,000 do < 1/100); retko (  1/10,000 do < 1/1,000); veoma retko ( < 1/10,000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru iste grupe učestalosti neželjene reakcije na lek prikazane su od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim.

Bezbednost leka Erivedge procenjena je u kliničkim ispitivanjima u kojima je učestvovalo 138 pacijenata lečenih zbog uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, koji uključuje i metastatski karcinom bazalnih ćelija i lokalno uznapredovali karcinom bazalnih ćelija. U četiri otvorena klinička ispitivanja faze I i II pacijenti su primili najmanje jednu dozu monoterapije lekom Erivedge u dozama od ≥ 150 mg. U kliničkim ispitivanjima doze > 150 mg nisu rezultirale većom koncentracijom leka u plazmi, a pacijenti koji su uzimali doze > 150 mg uključeni su u analizu. Osim toga, bezbednost leka je bila procenjivana i u studiji nakon dobijanja dozvole za lek, u kojoj je učestvovalo 1215 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija koji su lečeni dozom od 150 mg i kod kojih je bilo moguće proceniti bezbednost primene. Zabeležen bezbednosni profil bio je podjednak i kod pacijenata s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i kod pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, i kroz kliničke studije, kao što je opisano u nastavku.

Tabela 1 Neželjene reakcije koje se javljaju kod pacijenata lečenih lekom Erivedge

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek Erivedge je primenjivan u dozama 3,6 puta većim od preporučene doze od 150 mg dnevno. U tim kliničkim ispitivanjima nisu primećene povećane koncentracije vismodegiba u plazmi, kao ni povećanje toksičnosti.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XJ01 Mehanizam dejstva

Vismodegib predstavlja oralno dostupan niskomolekularni inhibitor Hedgehog signalnog puta. Prenos signala Hedgehog signalnim putem preko transmembranskog proteina Smoothened (SMO) dovodi do aktivacije transkripcijskih faktora onkogena eksprimiranih u gliomima (GLI) i njihovog premeštanja u jedro i indukcije ciljnih gena Hedgehog signalnog puta. Mnogi od ovih gena uključeni su u proliferaciju, preživljavanje i diferencijaciju ćelija. Vismodegib se vezuje za protein SMO i inhibira ga, blokirajući tako prenos signala Hedgehog signalnim putem.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pivotalna studija ERIVANCE BCC (SHH4476g) je međunarodno, multicentrično ispitivanje s jednom grupom i 2 kohorte. Metastatski karcinom bazalnih ćelija bio je definisan kao karcinom

bazalnih ćelija koji se proširio s kože u druge delove tela, uključujući limfne čvorove, pluća, kosti i/ili unutrašnje organe. Pacijenti s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija imali su lezije na koži koje nisu bile za hirurško lečenje (inoperabilne, višestruko recidivirajuće lezije kod kojih se kurativna resekcija ne smatra verovatnom ili kod kojih bi hirurški zahvat rezultirao znatnom deformacijom ili bolešću), a radioterapija je bila neuspešna, kontraindikovana ili neprihvatljiva. Pre uključivanja u ispitivanje histološki je potvrđena dijagnoza karcinoma bazalnih ćelija. U ispitivanju su mogli učestvovati pacijenti s Gorlinovim sindromom koji su imali barem jednu leziju uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija i koji su zadovoljavali kriterijume za uključivanje. Pacijenti su lečeni lekom Erivedge u dozi od 150 mg dnevno oralnim putem.

Medijana starosti populacije u kojoj se mogla oceniti efikasnost iznosila je 62 godine (46% pacijenta imalo je najmanje 65 godina). Među ispitanicima je bilo 61% muškaraca, a svi su ispitanici (100%) bili pripadnici populacije bele rase. U kohorti pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma bazalnih ćelija prethodno je lečeno 97% pacijenata: hirurškim zahvatom (97%), radioterapijom (58%) i sistemskim lečenjem (30%). U kohorti pacijenata obolelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija (n = 63) prethodno je lečeno 94% pacijenta: hirurškim zahvatom (89%), radioterapijom (27%) i sistemskim/topikalnim lečenjem (11%). Medijana trajanja lečenja iznosila je 12,9 meseci (raspon od 0,7 do 47,8 meseci).

Primarni ishod bila je stopa objektivnog odgovora prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela, kako je prikazano u Tabeli 2. Objektivni odgovor definisan je kao potpuni ili delimični odgovor utvrđen na

dve uzastopne procene u razmaku od najmanje 4 nedelje. U kohorti pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma bazalnih ćelija tumorski odgovor procenjen je u skladu s verzijom 1.0 Kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST kriterijumi). U kohorti pacijenata obolelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija tumorski odgovor procenjen je na osnovu vizuelne procene

vidljivog dela tumora i ulceracije, prikaza putem slike (po potrebi) i biopsije tumora. U kohorti obolelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija smatralo se da je pacijent odgovorio na lečenje ako je bio zadovoljen barem jedan od sledećih kriterijuma i ako kod pacijenta nije došlo do progresije bolesti:

(1) radiografski utvrđeno smanjenje veličine lezije za ≥ 30% [zbir najdužih prečnika] u odnosu na početnu veličinu ciljnih lezija; (2) smanjenje zbira najdužih prečnika vidljivog spoljašnjeg dela ciljnih lezija za ≥ 30% u odnosu na početne vrednosti; (3) potpuno povlačenje ulceracije u svim ciljnim lezijama. Ključni podaci sažeti su u Tabeli 2:

Tabela 2 Podaci o efikasnosti leka Erivedge iz ispitivanja SHH4476g (prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela praćenja u trajanju od 21 meseca nakon uključivanja poslednjeg pacijenta i prema proceni istraživača tokom 39 meseci praćenja od uključivanja poslednjeg pacijenta): pacijenti kod kojih je bilo moguće proceniti efikasnost*,†

NP = ne može se proceniti

* Populaciju pacijenata kod kojih je bilo moguće proceniti efikasnost čine svi uključeni pacijenti koji su primili bilo koju količinu leka Erivedge i kod kojih je interpretacija arhiviranih uzoraka tkiva ili biopsije na početku lečenja od strane nezavisnog patologa bila u skladu sa nalazom karcinoma bazalnih ćelija.

† Podaci koji se ne mogu proceniti/podaci koji nedostaju obuhvataju 1 pacijenta s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i 4 pacijenta s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija.

‡ Progresijom bolesti u kohorti pacijenata obolelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija smatra se ispunjavanje jednog od sledećih kriterijuma: (1) povećanje zbira najdužih prečnika za ≥ 20% u odnosu na najmanju vrednost ciljnih lezija (utvrđeno radiografski ili na osnovu dimenzije vidljivog dela lezije), (2) novonastala ulceracija ciljnih lezija kod koje tokom najmanje 2 sedmice nisu primećeni znakovi zaceljivanja, (3) novonastale lezije utvrđene radiografski ili fizikalnim pregledom, (4) progresija neciljnih lezija u skladu sa RECIST kriterijumima.

**U 54% pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija u 24. nedelji nisu pronađeni histopatološki dokazi karcinoma bazalnih ćelija.

Kao što se može videti iz grafikona prikazanim na Slikama 1 i 2, koji prikazuju maksimalno smanjenje veličine ciljne lezije (lezija) za svakog pacijenta individualno, prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela kod većine pacijenata je u obe kohorte došlo do smanjenja tumora.

Slika 1 SHH4476g Kohorta pacijenata s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija

Napomena: Veličina tumora zasniva se na zbiru najdužih dimenzija ciljnih lezija. PD = progresivna bolest, SD = stabilna bolest, PR

= delimičan odgovor. Kod 3 pacijenta vrednost najboljeg postotka promene veličine tumora iznosila je 0; oni su na grafikonu prikazani stubovima s najmanjom pozitivnom vrednošću. Četiri pacijenta nisu uključena u grafikon: kod 3 pacijenta sa stabilnom bolešću procena je napravljena samo na osnovu neciljnih lezija, a kod 1 pacijenta procena nije mogla da se napravi.

Slika 2 SHH4476g Kohorta pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija

Napomena: Veličina tumora zasniva se na zbiru najdužih dimenzija ciljnih lezija. PD = progresivna bolest, SD = stabilna bolest, R = odgovor, * = potpuno povlačenje ulceracije (a). Procena odgovora zasnivala se na gore definisanom kompozitnom ishodu. Kod 4 pacijenta nisu izmerene lezije pa oni nisu uključeni u grafikon.

Vreme do maksimalnog smanjenja veličine tumora

Prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela, među pacijentima kod kojih je došlo do smanjenja veličine tumora medijana vremena do maksimalnog smanjenja veličine tumora iznosila je 5,6 meseci kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija i 5,5 meseci kod pacijenata s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija. Prema proceni ispitivača, medijana vremena do maksimalnog smanjenja veličine tumora iznosila je 6,7 meseci kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija i 5,5 meseci kod pacijenata s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija.

Elektrofiziologija srca

Prilikom detaljnog ispitivanja QTc-intervala kod 60 zdravih ispitanika nisu primećene promene na QTc- intervalu, nakon primene terapijskih doza leka Erivedge.

Rezultati studije nakon dobijanja dozvole za lek

Otvoreno, nekomparativno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II nakon dobijanja dozvole za lek (MO25616) sprovedeno je kod 1232 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, od kojih su se kod 1215 pacijenata mogle proceniti efikasnost i bezbednost u lečenju lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija (n = 1119) ili metastatskog karcinoma bazalnih ćelija (n = 96). Lokalno uznapredovali karcinom bazalnih ćelija je bio definisan kao lezije na koži koje nisu bile pogodne za hirurško lečenje (inoperabilne ili kod kojih bi hirurški zahvat doveo do znatne deformacije), a kod kojih je radioterapija bila neuspešna ili kontraindikovana. Metastatski karcinom bazalnih ćelija je bio definisan kao histološki potvrđena udaljena metastaza. Pre uključivanja u ispitivanje, dijagnoza metastatskog karcinoma bazalnih ćelija bila je histološki potvrđena. Pacijenti su lečeni lekom Erivedge u dnevnoj dozi od 150 mg oralnim putem.

Medijana starosti svih pacijenata bila je 72 godine. Većina pacijenata su bili muškarci (57%): 8% je imalo metastatski karcinom bazalnih ćelija, a 92% lokalno uznapredovali karcinom bazalnih ćelija. U kohorti pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma bazalnih ćelija, većina pacijenata je prethodno bila lečena, uključujući hirurški zahvat (91%), radioterapiju (62%) i sistemsku terapiju (16%). U kohorti pacijenata

obolelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, većina pacijenata je prethodno bila lečena, uključujući hirurški zahvat (85%), radioterapiju (28%) i sistemsku terapiju (7%). Medijana trajanja lečenja svih pacijenata iznosila je 8,6 meseci (raspon od 0 do 44,1 meseca).

Među pacijentima u populaciji s merljivom i histološki potvrđenom bolešću u kojoj se mogla proceniti efikasnost, prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma, na terapiju je odgovorilo 68,5% pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija i 36,9% pacijenata sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija. Kod pacijenata sa potvrđenim odgovorom (delimičnim ili potpunim), medijana trajanja odgovora iznosila je 23,0 meseca (95% CI: 20,4; 26,7) u kohorti s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, a 13,9 meseci (95% CI: 9,2; NP) u kohorti s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija. Kompletan odgovor postiglo je 4,8% pacijenata u kohorti s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i 33,4% pacijenata u kohorti s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija. Parcijalni odgovor postiglo je 32,1% pacijenata u kohorti s metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i 35,1% pacijenata u kohorti s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Erivedge u svim podgrupama pedijatrijske populacije s karcinomom bazalnih ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Lek Erivedge je jedinjenje visoke permeabilnosti i male rastvorljivosti u vodi (BCS grupa 2). Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti (CV %) jedne doze leka iznosi 31,8% (14,5%). Resorpcija je saturabilna, na šta ukazuje činjenica da ne dolazi do proporcionalnog povećanja doze kod izloženosti nakon primene jedne doze leka Erivedge od 270 mg i 540 mg. U klinički značajnim uslovima (stanje dinamičke ravnoteže) hrana ne utiče na farmakokinetiku vismodegiba, pa se lek Erivedge može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

Volumen distribucije vismodegiba je mali, a kreće se u rasponu od 16,4 do 26,6 L. Vismodegib se pri klinički značajnim koncentracijama in vitro u visokom stepenu (97%) vezuje za proteine plazme kod ljudi. Vismodegib se vezuje i za humani albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) u serumu. Pri klinički značajnim koncentracijama in vitro vezivanje za AAG je saturabilno. Ex vivo vezivanje za proteine plazme kod ljudi iznosi > 99%. Koncentracije vismodegiba u strogoj su korelaciji s koncentracijama AAG-a, zbog toga postoji uporediva fluktuacija AAG-a i ukupnog vismodegiba tokom vremena, dok je koncentracija nevezanog vismodegiba konstantno mala.

Biotransformacija

Vismodegib se eliminiše sporo kombinacijom metabolizma i izlučivanja nepromenjenog leka. Vismodegib se uglavnom nalazi u plazmi i to u koncentracijama koje čine više od 98% ukupnih koncentracija u cirkulaciji (uključujući povezane metabolite). Metabolički putevi vismodegiba kod ljudi uključuju oksidaciju, glukuronidaciju i neuobičajeno cepanje piridinskog prstena. Smatra se da CYP2C9 delimično doprinosi metabolizmu vismodegiba in vivo.

Eliminacija

Nakon oralno uzete doze radioaktivno označene doze vismodegib se resorbuju i sporo uklanjaju kombinacijom metabolizma i izlučivanjem nepromenjenog leka. Najveća količina nepromenjenog leka pronađena je u fecesu (82% primenjene doze), a 4,4% primenjene doze pronađeno je u urinu. Vismodegib i povezani metabolički proizvodi eliminišu se prvenstveno hepatičkim putem.

Čini se da je nakon kontinuiranog doziranja jednom dnevno farmakokinetika vismodegiba nelinearna

zbog saturabilne resorpcije i saturabilnog vezivanja za proteine. Nakon uzete jedne oralne doze, terminalno poluvreme eliminacije vismodegiba iznosi približno 12 dana.

Prividno poluvreme eliminacije vismodegiba u stanju dinamičke ravnoteže procenjuje se na 4 dana uz kontinuirano svakodnevno doziranje. Pri kontinuiranom svakodnevnom doziranju dolazi do trostruko veće akumulacije ukupnih koncentracija vismodegiba u plazmi.

Vismodegib in vitro inhibira UGT2B7, a ne može da se isključi ni mogućnost inhibicije in vivo u crevima. Posebne populacije

Starije osobe

Malobrojni su podaci o primeni leka kod starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija približno 40% pacijenata bilo je u starijem životnom dobu (≥ 65 godina). Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da životno doba nema klinički značajnog uticaja na koncentraciju vismodegiba u stanju dinamičke ravnoteže.

Pol

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize objedinjenih podataka prikupljenih od 121 muškarca i 104 žene, čini se da pol nema uticaj na farmakokinetiku vismodegiba.

Rasa

Malobrojni su podaci o primeni leka kod pacijenata koji nisu bele rase. S obzirom na to da su ispitanici koji nisu bele rase činili < 3% ukupne populacije (6 crnaca, 219 belaca), rasa nije procenjivana kao kovarijanta u populacionoj farmakokinetičkoj analizi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Vismodegib se nakon oralne primene u maloj meri izlučuje putem bubrega. Zbog toga se ne očekuje da će blago i umereno oštećenje funkcije bubrega imati klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vismodegiba. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CrCl] na osnovu površine tela: 50-80 mL/min, n=58) i umerenim (klirens kreatinina [CrCL] na osnovu površine tela: 30-50 mL/min, n=16) oštećenjem funkcije bubrega, utvrđeno je da blago i umereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vismodegiba (videti odeljak 4.2). Veoma malo podataka je dostupno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Glavni putevi eliminacije vismodegiba uključuju metabolizam putem jetre i bilijarno/intestinalnog izlučivanja. U kliničkim studijama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (stepen oštećenja je baziran na koncentraciji AST i ukupnog bilirubina), nakon primene višestrukih doza vismodegiba, pokazano je da je farmakokinetički profil vismodegiba kod pacijenata sa blagim (NCI-ODWG kriterijum, n=6), umerenim (NCI-ODWG kriterijum, n=8) i teškim oštećenjem funkcije jetre (NCI-ODWG kriterijum, n=3) bio uporediv sa onim zabeleženim kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n=9) (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji dovoljno farmakokinetičkih podataka o primeni leka Erivedge kod pedijatrijskih pacijenata.

Pretklinički profil bezbednosti leka Erivedge procenjen je na miševima, pacovima i psima. Toksičnost ponovljenih doza

Generalno podnošljivost leka Erivedge u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima bila ograničena nespecifičnim manifestacijama toksičnosti koje su uključivale smanjen rast, smanjenje telesne mase i smanjen unos hrane. Dodatni nalazi pri klinički značajnim nivoima izloženosti uključivali su promene u fecesu; tremor ili trzaje skeletnih mišića; alopeciju; oticanje, folikularnu hiperkeratozu i zapaljenje jastučića šape; kao i povećane vrednosti LDL i HDL holesterola. Kod nekih pasa je kod klinički značajnih nivoa izloženosti primećena smanjena vrednost hematokrita ili smanjen broj trombocita; međutim, kod tih životinja nije bilo dokaza primarnog efekta na koštanu srž.

Karcinogenost

Ispitivanja karcinogenosti sprovedena su na miševima i pacovima. Karcinogeni potencijal uočen je samo kod pacova i bio je ograničen na benigne tumore folikula dlake, uključujući pilomatrikome i keratoakantome gde je vrednost PIK0-24h u stanju dinamičke ravnoteže bio ≥ 0,1-puta odnosno ≥0,6-puta veći nego nakon primene preporučene doze kod ljudi. Nijedan maligni tumor nije identifikovan ni u jednom od testiranih uzoraka. Benigni tumori folikula dlake nisu prijavljeni u kliničkim ispitivanjima leka Erivedge i značaj tog nalaza za ljude je nepoznat.

Mutagenost

Nisu pronađeni dokazi genotoksičnosti u testovima in vitro (test reverzne mutacije bakterija [Amesov test] i test hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima) ni u mikronukleusnim testovima na koštanoj srži pacova in vivo.

Plodnost

U studiji sa vismodegibom, koja je ispitivala plodnost kod pacova, u trajanju od 26 nedelja, primećeno je značajno povećanje apsolutne težine semenih kesica i smanjenje apsolutne težine prostate. Pored toga, odnos mase organa u odnosu na ukupnu telesnu masu se značajno povećao za epididimis, rep epididimisa, testise i semene kesice. U istoj studiji nije bilo histopatoloških promena na reproduktivnim organima mužjaka, kao ni efekata na parametre plodnosti kod mužjaka, uključujući procenat pokretnih spermatozoida, pri dozi od 100 mg/kg/dan na kraju faze doziranja i oporavka (kojom se postizala vrednost PIK0-24h u stanju dinamičke ravnoteže 1,3 puta veća nego nakon primene preporučene doze kod ljudi). Pored toga, u studiji sa vismodegibom u kojoj je ispitivana opšta toksičnost na polno zrelim pacovima i psima, u trajanju do 26 nedelja, nije uočen efekat na reproduktivne organe mužjaka. Za povećanje broja oštećenih polnih ćelija i hipospermiju, koji su primećeni kod polno nezrelih pasa pri primeni doze ≥ 50 mg/kg/dan u ispitivanju opšte toksičnosti u trajanju od 4 nedelje, ali nije utvrđena povezanost sa primenom vismodegiba.

U studiji sa vismodegibom, koja je ispitivala plodnost na pacovima, u trajanju od 26 nedelja, primećena su dejsta povezana sa primenom vismodegiba na reproduktivne organe ženki pri dozi od 100 mg/kg/dan, odmah nakon prekida terapije, uključujući smanjen broj implantacija, povećanje procenta preimplantacionih gubitaka i smanjenje broja ženki koje su uspevale da održe embrione. Slični nalazi nisu primećeni nakon perioda oporavka od 16 nedelja. Nisu primećene propratne histopatološke promene. Izloženost ženki pacova pri dozi od 100 mg/kg odgovara vrednosti od 1,2 PIK0-24h u stanju dinamičke ravnoteže pri primeni preporučene doze kod ljudi. Pored toga, u studiji sa vismodegibom, u kojoj je ispitivana opšta toksičnost, primećen je smanjen broj žutih tela (corpora lutea) pri dozi od 100 mg/kg/dan; ovaj efekat se do kraja perioda oporavka od 8 nedelja nije pokazao reverziblinim.

Teratogenost

U istraživanju embriofetalnog razvoja u kojem je kod skotnih ženki pacova doza vismodegiba primenjivana svakodnevno u toku organogeneze, vismodegib je prošao kroz placentu i bio izrazito toksičan za plod.

Malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, otvoren perineum i nedostatak prstiju i/ili spojeni

prsti, primećeni su kod plodova ženki pri dozi koja je odgovarala 20%-tnoj uobičajenoj izloženosti kod pacijenata u stanju dinamičke ravnoteže, dok je pri većim dozama primećena stopostotna (100%) smrtnost embriona.

Postnatalni razvoj

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kojima bi se procenio mogući efekat vismodegiba na postnatalni razvoj. Međutim, ireverzibilna oštećenja zuba u rastu i prevremeno zatvaranje epifizne ploče butne kosti primećeno u istraživanjima toksičnosti na pacovima pri klinički značajnim nivoima izloženosti predstavljaju rizik za postnatalni razvoj.

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalna laktoza, monohidrat natrijum-laurilsulfat povidon (K29/32)

natrijum-skrobglikolat (tip A) talk

magnezijum-stearat

Sastav omotača kapsule:

Telo kapsule:

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) titan-dioksid (E171)

želatin mastilo

Kapa kapsule:

gvožđe(III)- oksid, crni (E172) titan-dioksid (E171)

želatin mastilo

Sastav mastila:

šelak, glazirani

gvožđe(III)- oksid, crni (E172)

Nema podataka o inkompatibilnosti.

4 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati bocu čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je bela HDPE boca kvadratnog oblika, sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena bele boje. Zatvarač je sa unutrašnje strane obložen voskiranom kartonskom pločicom, koja je obložena aluminijumskom folijom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 28 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek se uništava u skladu sa važećim propisima i uputstvima za citostatike.

Lek Erivedge je lek za lečenje raka (kancera) koji sadrži aktivnu supstancu vismodegib.

Za šta se lek Erivedge koristi

Lek Erivedge se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa jednom vrstom raka na koži koji se naziva uznapredovali karcinom bazalnih ćelija. Koristi se kada se rak:

• proširio na druge delove tela (naziva se “metastatski” karcinom bazalnih ćelija)
• proširio na okolna područja (naziva se “lokalno uznapredovali” karcinom bazalnih ćelija), a Vaš lekar je utvrdio da hirurška intervencija ili zračenje nisu primereni.

Kako lek Erivedge deluje

Karcinom bazalnih ćelija nastaje kada dođe do oštećenja dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) u normalnim ćelijama kože, koje telo ne može da kontroliše. Ovo oštećenje može promeniti način na koji

deluju određeni proteini u tim ćelijama nakon čega oštećene ćelije postanu zloćudne i počnu da rastu i da se dele nekontrolisano. Dejstvo leka Erivedge je takvo da kontroliše jedan od glavnih proteina koji ima ulogu u rastu karcinoma bazalnih ćelija. Na taj način može da uspori ili zaustavi rast ćelija raka ili ih može uništiti. Kao rezultat toga rak na koži može da se smanji.

Pročitajte posebna uputstva koje Vam je dao lekar, naročito u vezi sa uticajem leka Erivedge na nerođenu decu.

Pažljivo pročitajte i pridržavajte se uputstava navedenih u Knjižici i Kartici s podsetnikom za pacijente koje Vam je dao lekar.

Lek Erivedge ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na vismodegib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću u toku lečenja ili

u periodu od 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka. Naime, lek Erivedge može da naškodi nerođenom detetu ili da prouzrokuje njegovu smrt,

• ukoliko dojite ili nameravate da dojite u toku lečenja ili u periodu od 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka. Naime, nije poznato da li se lek Erivedge može izlučiti u majčino mleko i tako naškoditi Vašem detetu,
• ukoliko možete da zatrudnite, ali ne možete ili ne želite da se pridržavate nužnih mera za sprečavanje trudnoće navedenih u Programu sprečavanja trudnoće kod primene leka Erivedge,
• ukoliko uzimate i kantarion (Hypericum perforatum) – biljni lek koji se koristi za lečenje depresije (vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Erivedge“).

Više informacija o već pomenutim činjenicama možete pronaći u odeljku „Trudnoća, dojenje i plodnost“

u delu Kontracepcija – za muškarce i žene.

Ne smete uzimati ovaj lek ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Erivedge.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Erivedge:

• Ne smete davati krv ni u jednom trenutku dok ste na terapiji lekom Erivedge kao ni 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka.
• Ukoliko ste osoba muškog pola, ne smete da donirate spermu ni u jednom trenutku dok ste na terapiji lekom Erivedge ni 2 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka.
• Tokom terapije lekom Erivedge prijavljene su ozbiljne reakcije na koži. Prestanite da uzimate lek Erivedge i odmah potražite pomoć lekara ako primetite bilo koji od simptoma opisanih u odeljku 4.
• Ovaj lek nikada nemojte davati nekom drugom. Na kraju terapije neiskorišćene kapsule vratite

svom farmaceutu. Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom o tome kako ćete odložiti neupotrebljene kapsule i gde ćete ih vratiti.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Erivedge kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Naime, nije

poznato da li je lek bezbedan i efikasan u ovoj starosnoj grupi. Lek Erivedge može da dovede do prestanka rasta kostiju i preuranjenog puberteta (pre 8. godine kod devojčica ili pre 9. godine kod dečaka). Ovo može da se dogodi čak i kada prestanete da uzimate lek Erivedge. U ispitivanjima ovog leka na životinjama primećene su tegobe sa zubima i kostima u razvoju.

Drugi lekovi i lek Erivedge

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo takođe uključuje lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta, vitamine i biljne lekove.

Neki lekovi mogu da utiču na delovanje leka Erivedge ili da povećaju verovatnoću da će Vam se pojaviti neželjena dejstva. Isto tako, lek Erivedge može da utiče na delovanje nekih drugih lekova.

Naročito je važno da kažete svom lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova:

• rifampicin– lek koji se koristi kod bakterijskih infekcija,
• karbamazepin, fenitoin –lekovi koji se koriste kod epilepsije,
• ezetimib i statini, kao što su: atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin – koriste se kod velikih vrednosti holesterola,
• bosentan, glibenklamid, repaglinid, valsartan,
• topotekan – lek koji se koristi za lečenje određenih vrsta raka,
• sulfasalazin – lek koji se koristi kod određenih zapaljenjskih bolesti, a naročito
• kantarion (Hypericum perforatum) – biljni lek koji se koristi za lečenje depresije, jer ne smete da ga uzimate istovremeno sa lekom Erivedge.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ne smete uzimati lek Erivedge ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili nameravate zatrudneti u toku lečenja ili u periodu od 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka.

Morate odmah prekinuti sa uzimanjem terapije i obavestiti lekara ako Vam izostane menstruacija ili mislite da Vam je izostala menstruacija, ako imate neuobičajeno menstrualno krvarenje ili ako sumnjate na trudnoću.

Lek Erivedge može da izazove teške urođene mane. Takođe može da prouzrokuje smrt nerođenog deteta. Posebna uputstva (Program sprečavanja trudnoće pri primeni leka Erivedge) koje će Vam dati lekar sadrže informacije naročito u vezi sa uticajem leka Erivedge na nerođenu decu.

Dojenje

Ne smete da dojite dok ste na terapiji ovim lekom kao ni 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka. Nije poznato da li se lek Erivedge može izlučivati u majčino mleko i da na taj način naškodi Vašem detetu.

Plodnost

Lek Erivedge može da utiče na plodnost žena. Neke žene koje su bile na terapiji lekom Erivedge prestale su da dobijaju menstruaciju. Ukoliko se to dogodi Vama, nije poznato da li ćete kasnije ponovno imati menstruaciju. Zbog toga je neophodno da razgovarate sa lekarom pre nego što započnete terapiju ovim lekom, ukoliko želite da imate decu u budućnosti.

Kontracepcija – za muškarce i žene

Za žene koje su na terapiji lekom Erivedge

Pre započinjanja terapije ovim lekom čak i onda ukoliko ste prestali da dobijate menstruaciju, morate obaviti razgovor sa lekarom o tome da li možete da zatrudnite i postoji li bilo kakav rizik od trudnoće.

Ukoliko možete da zatrudnite:

• morate da preduzmete mere opreza kako ne biste zatrudneli dok ste na terapiji lekom Erivedge,
• morate primenjivati 2 metode zaštite od trudnoće – jednu metodu visoke efikasnosti i jednu metodu barijere (pogledajte primere u nastavku),
• morate nastaviti s primenom metode zaštite od trudnoće još 24 meseca posle uzimanja poslednje doze leka jer se Erivedge u Vašem telu može zadržati do 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze.

Preporučene metode zaštite od trudnoće: Razgovarajte sa lekarom o tome koje bi dve metode zaštite od trudnoće bile najbolje za Vas.

Primenjujte jednu od sledećih metoda visoke efikasnosti:

• hormonska depo injekcija,
• intrauterini uložak (“spirala”),
• hirurška metoda zaštite od trudnoće.

Takođe morate primenjivati jednu od sledećih metoda barijere:

• prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom),
• dijafragma (po mogućnosti sa spermicidom).

Vaš lekar će sprovoditi testove na trudnoću:

• u periodu od najviše 7 dana pre započinjanja terapije – kako bi se utvrdilo da niste već trudni,
• svakog meseca u tokom trajanja terapije.

Morate odmah obavestiti svog lekara u toku lečenja ili u periodu od 24 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka:

• ako mislite da je zaštita od trudnoće iz bilo kog razloga izostala,
• ako prestanete da dobijate menstruaciju,
• ako prestanete da koristite zaštitu od trudnoće,
• ako morate da promenite metodu zaštite od trudnoće.

Za muškarce koji su na terapiji lekom Erivedge

Lek Erivedge se može izlučivati u spermu. Uvek koristite prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) kada imate polni odnos s partnerkom, čak i ako ste se prethodno podvrgnuli vazektomiji. Pridržavajte se toga u toku lečenja i 2 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka.

Ne smete donirati spermu ni u jednom trenutku tokom terapije, ni u periodu od 2 meseca nakon uzimanja poslednje doze ovog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da bi lek Erivedge mogao uticati na sposobnost upravljanja vozilima, rukovanja alatima ili rada sa mašinama. Ako niste sigurni obratite se svom lekaru.

Lek Erivedge sadrži laktozu i natrijum.

Lek Erivedge kapsule sadrže vrstu šećera koja se zove laktoza. Ako Vam je lekar rekao da ne

podnosite ili ne možete da svarite neke šećere, posavetujte se sa lekarom pre uzimanja ovog leka. Lek Erivedge sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte lek Erivedge tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uzimanje leka

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno.

• Kapsulu progutajte celu, sa čašom vode.
• Kako biste izbegli nenamerno izlaganje sadržaju kapsule, kapsulu nemojte drobiti, otvarati ni žvakati.
• Lek Erivedge se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Erivedge nego što treba

Ako uzmete više leka nego što bi trebalo, obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Erivedge

Nemojte da uzimate dvostruku dozu kako biste nadoknadili onu propuštenu nego nastavite da uzimate lek po uobičajenom rasporedu.

Ako prestanete da uzimate lek Erivedge

Nemojte da prestanete da uzimate ovaj lek bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom jer to može smanjiti efikasnost lečenja.

Ako imate bilo kakva pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Erivedge može da izazove teške urođene mane i da prouzrokuje smrt deteta pre njegovog rođenja ili ubrzo po rođenju. Dok uzimate ovaj lek ne smete da zatrudnite (vidite odeljke „Lek Erivedge ne smete uzimati i Primena leka Erivedge u periodu trudnoće i dojenja”).

Ostala neželjena dejstva navedena su prema ozbiljnosti i učestalosti

Ukoliko bilo koje od neželjenih dejstava postane teško, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak menstruacije kod žena u reproduktivnom periodu (žene koje mogu da zatrudne),
• gubitak apetita i smanjenje telesne mase,
• umor,
• grčevi mišića,
• proliv (diareja),
• gubitak kose (alopecija),
• osip,
• promene osećaja čula ukusa ili potpuni gubitak čula ukusa,
• otežano pražnjenje creva,
• povraćanje ili mučnina,
• gastrointestinalni poremećaji ili otežano varenje, bol u stomaku,
• bol u zglobovima,
• bol (opšti) ili bol u rukama i nogama,
• svrab.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u grudima, leđima ili slabinama,
• nedostatak energije ili slabost (astenija),
• gubitak vode iz tela (dehidratacija),
• bol u mišićima, tetivama, ligamentima, kostima,
• bol u želucu,
• gubitak čula ukusa,
• neuobičajen rast kose,
• ispadanje trepavica (madaroza),
• promene u laboratorijskim nalazima krvi, koje uključuju povećane vrednosti dobijene u testovima funkcije jetre ili povećane koncentracije kreatin fosfokinaze (proteina koji uglavnom potiče iz mišića).

Nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• prestanak rasta kostiju (prevremeno spajanje epifiza),
• prevremeni pubertet (rani pubertet),
• oštećenje jetre,
• ozbiljne kožne reakcije:
• crvenkaste mrlje nalik metama ili kružne mrlje, često sa mehurićem u sredini koje se javljaju na trupu, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu i nosu kao i na genitalijama i očima. Navedenim reakcijama na koži često prethode groznica-povišena telesna temperatura i simptomi nalik gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza);
• proširen osip, groznica-povišena telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek);
• proširen crveni, ljuspasti osip s potkožnim kvržicama i mehurićima, koji je praćen groznicom- povišenom telesnom temperaturom, a javlja se pri započinjanju terapije (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Erivedge posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon („Važi do“). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati bocu čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lek se uništava u skladu sa važećim propisima i uputstvima za citostatike.

Aktivna supstanca je vismodegib.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg vismodegiba.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna laktoza, monohidrat natrijum-laurilsulfat povidon (K29/32)

natrijum-skrobglikolat (tip A) talk

magnezijum-stearat

Sastav omotača kapsule:

TELO kapsule:

gvožđe (III) - oksid, crveni (E172) titan-dioksid (E171)

želatin mastilo

KAPA kapsule:

gvožđe (III) - oksid, crni (E172) titan-dioksid (E171)

želatin mastilo

Sastav mastila:

šelak, glazirani

gvožđe (III) - oksid, crni (E172)

Kako izgleda lek Erivedge i sadržaj pakovanja

Neprovidna želatinska kapsula veličine 1 (dimenzije kapsule: 19.0 x 6.6 mm), sa telom ružičaste boje i kapom sive boje. Oznaka “150 mg” je odštampana crnim mastilom na telu kapsule, dok je oznaka “VISMO” odštampana crnim mastilom na kapi kapsule.

Unutrašnje pakovanje je bela HDPE boca kvadratnog oblika, sa sigurnosnim zatvaračem od polipropilena bele boje. Zatvarač je sa unutrašnje strane obložen voskiranom kartonskom pločicom, koja je obložena aluminijumskom folijom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 28 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-04712-22-001 od 11.12.2023.