Eqralys® 2000i.j./0.6mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Eqralys je indikovan u terapiji simptomatske anemije povezane sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (HBI):

o kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 1-18 godina na hemodijalizi i kod odraslih pacijenata na peritonealnoj dijalizi (videti odeljak 4.4).

o kod odraslih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom koji još uvek nisu na dijalizi u okviru terapije teške anemije renalnog porekla praćene kliničkim simptomima (videti odeljak 4.4).

Lek Eqralys je indikovan u terapiji anemije i smanjenje potreba za transfuzijom krvi kod odraslih pacijenata na hemioterapiji zbog solidnih tumora, malignog limfoma ili multiplog mijeloma, kod kojih postoji rizik od transfuzije zbog njihovog opšteg stanja (npr. kardiovaskularni status, anemija pre uvođenja hemioterapije).

Lek Eqralys je indikovan kod odraslih pacijenata za povećanje produkcije autologne krvi kod pacijenata na programu preoperativne donacije autologne krvi. Terapija se može primeniti samo kod pacijenata sa umerenom anemijom (koncentracija hemoglobina [Hb] u opsegu od 10 do 13 g/dL[6,2 and 8,1 mmol/L], bez deficita gvožđa) i ukoliko procedure čuvanja krvi nisu dostupne ili nisu dovoljne kod planiranog velikog elektivnog hirurškog zahvata gde se očekuje da će potrebe za krvlju biti velike (4 i više jedinica krvi kod žena ili 5 i više jedinica kod muškaraca).

1 od 26

Lek Eqralys je indikovan kod odraslih pacijenata, bez deficita gvožđa, pre velikih elektivnih ortopedskih operacija, za koje postoji sumnja na visok rizik od komplikacija transfuzije, kako bi se smanjila izloženost alogenskim transfuzijama krvi. Primena treba da je ograničena na pacijente sa umerenom anemijom (npr. koncentracija hemoglobina od 10 do 13 g/dL ili od 6,2 do 8,1 mmol/L) koji nisu na programu preoperativne donacije autologne krvii sa očekivanim umerenim gubitkom krvi (900 – 1800 ml).

Lek Eqralys je indikovan u terapijisimptomatske anemije (koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dL) kod odraslih pacijenata sa malim ili srednjim-1 rizikom od primarnog mijelodisplastičnog sindroma (MDS) koji imaju malu koncentraciju eritropoetina u serumu (˂ 200 mU/mL).

Lečenje lekom Eqralys se sprovodi pod nadzorom lekara koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa navedenim indikacijama.

Doziranje

Pre početka terapije epoetinom zeta i prilikom odlučivanja o povećanju doze, treba proceniti i lečiti sve druge uzroke anemije (nedostatak gvožđa, folata ili vitamina B12, intoksikaciju aluminijumom, infekciju ili inflamaciju, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kog porekla). Kako bi osigurali optimalan odgovor na epoetin zeta, treba obezbediti optimalne zalihe gvožđa i ukoliko je potrebno primeniti suplemente gvožđa (videti odeljak 4.4).

Terapija simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

Simptomi anemije i posledice mogu biti različiti u zavisnosti od starosti, pola i komorbiditeta; zbog toga je neophodno da lekar individualno proceni klinički tok i stanje svakog pacijenta.

Preporučene željenekoncentracije hemoglobina kod odraslih su od 10 do 12 g/dL(6,2 -7,5 mmol/L). Lek Eqralys je potrebno davati da bi se koncentracija hemoglobina povećala na ne više od 12 g/dL (7,5 mmol/L). Treba izbegavati povećanje koncentracije hemoglobina za više od 2 g/dL (1,25 mmol/L) u toku 4 nedelje. Ukoliko se to dogodi, potrebno je prilagoditi dozu, kako je navedeno.

Usled intra-individualnih razlika kod pacijenta, povremeno se mogu javiti individualne vrednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željenog opsega koncentracija hemoglobina. Variranje vrednosti hemoglobina treba regulisati prilagođavanjem doze, uzimajući u obzir da je cilj postići koncentraciju hemoglobina između 10 g/dL (6.2mmol/L) i12 g/dL (7,5 mmol/L).

Treba izbegavati održavanje vrednosti koncentracije hemoglobina veće od 12 g/dL (7,5 mmol/L). Ukoliko je povećanje koncentracije hemoglobina veće od 2 g/dL (1,25 mmol/L) mesečno, ili održavana koncentracija hemoglobina pređe vrednost od 12 g/dL (7,5 mmol/L), potrebno je smanjiti dozu leka Eqralys za 25%. Ukoliko koncentracija hemoglobina pređe vrednost od 13 g/dL (8,1 mmol/L), potrebno je obustaviti terapiju dok koncentracija hemoglobina ne padne ispod 12 g/dL (7,5 mmol/L), a zatim ponovo započeti terapiju lekom Eqralys u dozi koja je za 25% manja od prethodno primenjene doze.

Potrebno je pažljivo pratiti pacijente da bi se osigurala primena najmanje dozvoljene efektivne doze leka Eqralys, koja omogućava odgovarajuću kontrolu anemije i simptoma anemije, dok se koncentracija hemoglobina održava ispod ili na 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Potreban je oprez prilikom povećanja doze lekova za stimulaciju eritropoeze (engl. Erythropoiesis stimulating agents, ESA) kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa

2 od 26

slabim odgovorom hemoglobina na ESA, treba razmotriti druga moguća objašnjenja za slab odgovor (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Terapija lekom Eqralys je podeljena u dve faze - fazu korekcije i fazu održavanja.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na hemodijalizi, kod kojih je intravenski put lako dostupan, prednost treba dati intravenskom načinu primene.

Faza korekcije:

Početna doza je 50 i.j./kg, tri puta nedeljno.

Ukoliko je neophodno, doza se povećava ili smanjuje za po 25 i.j./kg (tri puta nedeljno), dok se ne postigne željeni raspon koncentracije hemoglobina između 10 g/dL i 12 g/dL (6,2 - 7,5 mmol/L) (to treba učiniti u razmacima od najmanje 4 nedelje).

Faza održavanja:

Preporučena ukupna nedeljna doza iznosi između 75 i.j./kg i 300 i.j./kg.

Potrebno je izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze da bi se vrednosti hemoglobina održale u okviru željenog opsega koncentracije između 10 g/dL i 12 g/dL (6,2 – 7,5 mmol/L).

Pacijentima sa veoma niskom početnom vrednošću hemoglobina (< 6 g/dL ili < 3,75 mmol/L) može biti potrebna veća doza održavanja nego pacijentima čija je početna anemija manje teška (Hb > 8 g/dL ili > 5 mmol/L).

Odrasli pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom koji još uvek nisu podvrgnuti dijalizi

Ukoliko intravenski put primene nije lako dostupan, lek Eqralys se može primeniti supkutano.

Faza korekcije

Početna doza je 50 i.j./kg, tri puta nedeljno, a zatim, ukoliko je neophodno, sledi postepeno povećanje doze za po 25 i.j./kg, tri puta nedeljno, sve dok se ne postignu željene vrednosti (ovo treba učiniti u intervalima od najmanje četiri nedelje).

Faza održavanja

Tokom faze održavanja, lek Eqralys se može primenjivati ili 3 puta nedeljno, odnosno, jednom nedeljnoili jednom na svake dve nedelje, ukoliko se primenjuje supkutano.

Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze i intervala doziranja, da bi se vrednosti hemoglobina (Hb) održale na željenom nivou: Hb između 10 g/dL i 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L). Produženje intervala doziranja može zahtevati povećanje doze.

Maksimalna doza ne sme biti veća od 150 i.j./kg, 3 puta nedeljno, 240 i.j./kg (do maksimalne vrednosti od 20000 i.j.) jednom nedeljno, ili 480 i.j./kg (do maksimalne vrednosti od 40000 i.j.) jednom na svake dve nedelje.

Odrasli pacijenti na peritonealnoj dijalizi

Ukoliko intravenski put primene nije lako dostupan, lek Eqralys se može primeniti supkutano.

Faza korekcije

Početna doza je 50 i.j./kg, dva puta nedeljno.

3 od 26

Faza održavanja

Preporučena doza održavanja iznosi između 25 i.j./kg i 50 i.j./kg, dva puta nedeljno u 2 jednake injekcije.

Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze da bi se vrednosti hemoglobina (Hb) održale na željenom nivou: Hb između 10 g/dL i 12 g/dL (6,2 - 7,5 mmol/L).

Terapija anemije kod odraslih pacijenata na hemioterapiji

Simptomi anemije i posledice mogu biti različiti u zavisnosti od starosti, pola i težine oboljenja; zbog toga je neophodno da lekar individualno proceni klinički tok bolesti i stanje svakog pacijenta.

Lek Eqralys treba primeniti kod pacijenata sa anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dL [6,2 mmol/L]).

Početna doza je 150 i.j./kg subkutano, tri puta nedeljno.

Alternativno se lek Eqralys može primeniti u početnoj dozi od 450 i.j./kg, supkutano, jednom nedeljno.

Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze kako bi se koncentracije hemoglobina održale u okviru željenog opsega koncentracije između 10 g/dL i 12 g/dL (6,2 i 7,5 mmol/L).

Usled intra-individualnih razlika kod pacijenta, povremeno se mogu javiti koncentracije hemoglobina koje su iznad ili ispod željenog opsega koncentracija hemoglobina. Variranje vrednosti hemoglobina treba regulisati prilagođavanjem doze, uzimajući u obzir da je cilj postići koncentracije hemoglobina između 10 g/dL i 12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L). Treba izbegavati održavanje koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL (7,5 mmol/L); smernice za odgovarajuće prilagođavanje doze kada koncentracija hemoglobina pređe 12 g/dL (7,5 mmol/L), navedene su u nastavku.

Ukoliko se koncentracija hemoglobina povećala najmanje za 1 g/dL (0,62 mmol/L) ili ukoliko se broj retikulocita povećao za ≥ 40000 ćelija/mikrolitru iznad početne vrednosti posle 4 nedelje terapije, doza treba da ostane na 150 i.j./kg, tri puta nedeljno ili 450 i.j./kg, jednom nedeljno.

Ukoliko se koncentracija hemoglobina povećala za < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) i broj retikulocita se povećao za < 40000 ćelija/mikrolitru iznad početne vrednosti, dozu treba povećati na 300 i.j./kg, tri

puta nedeljno. Ukoliko se posle dodatnog perioda od 4 nedelje terapije sa dozom od 300 i.j./kg, koncentracija hemoglobina povećala za ≥ 1 g/dL (≥ 0,62 mmol/L) ili se broj retikulocita povećao za ≥ 40000 ćelija/mikrolitru, doza treba da ostane na 300 i.j./kg, tri puta nedeljno.

Ukoliko se koncentracija hemoglobina povećala za < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) i broj retikulocita povećao za < 40000 ćelija/mikrolitru iznad početne vrednosti, verovatno neće biti odgovora i terapiju treba prekinuti.

Prilagođavanje doze kako bi se koncentracija hemoglobina održala između 10 g/dL i 12 g/dL (6,2 mmol/L i 7,5 mmol/L)

Ukoliko se koncentracija hemoglobina poveća za više od 2 g/dL (1,25 mmol/L) mesečno, ili ako koncentracija hemoglobina pređe 12 g/dL (7,5 mmol/L), treba smanjiti dozu leka Eqralys za oko 25% do 50 %.

Ukoliko koncentracija hemoglobina pređe 13 g/dL (8,1 mmol/L), treba prekinuti terapiju dok vrednost ne padne ispod 12 g/dL (7,5 mmol/L) i zatim ponovo započeti terapiju lekom Eqralys dozom za 25% manjom od prethodne doze.

Preporučeni režim doziranja prikazan je na sledećem dijagramu*:

4 od 26

*1 g/dL = 0,62 mmol/L; 12 g/dL = 7,5 mmol/L

Potrebno je pažljivo pratiti pacijente kako bi se osigurala primena najmanje doze leka za stimulaciju eritropoeze (ESA) koja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Terapiju epoetinom zeta treba nastaviti mesec dana po završetku hemioterapije.

Terapija kod odraslih hirurških pacijenata u programu autologne predonacije

Kod blago anemičnih pacijenata (vrednost hematokrita od 33 do 39%), kojima je potrebna rezerva od ≥ 4 jedinice krvi, treba intravenski primeniti dozu od 600 i.j./kg leka Eqralys, dva puta nedeljno, tokom 3 nedelje pre hirurške intervencije. Lek Eqralys treba primeniti nakon završetka procedure donacije krvi.

Terapija kod odraslih pacijenata planiranihza veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat Preporučeni režim doziranja iznosi 600 i.j./kg leka Eqralys, primenjenog supkutano, jednom nedeljno tokom tri nedelje (21., 14. i 7. dana) pre hirurškog zahvata i na dan hirurškog zahvata.

U slučaju da postoji medicinska potreba da se skrati period pre hirurškog zahvata na manje od tri nedelje, potrebno je supkutano primeniti dozu od 300 i.j./kg leka Eqralys, dnevno, tokom 10 uzastopnihdana pre hirurškog zahvata, na dan hirurškog zahvata i tokom četiri dana neposredno posle hirurškogzahvata.

Ukoliko koncentracija hemoglobina dostigne vrednost od 15 g/dL (9,38 mmol/L) ili više, tokom preoperativnogperioda, treba obustaviti primenu leka Eqralys, a dodatne doze ne treba primenjivati.

Terapija kod odraslih pacijenata sa niskim ili srednjim-1-rizikom od nastanka mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

Lek Eqralys treba primeniti kod pacijenata sa simptomatskom anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dL (6,2 mmol/L)).

Preporučena početna doza leka Eqralys je 450 i.j./kg (maksimalna ukupna doza 40000 i.j.) primenjena supkutano jednom nedeljno, sa najmanje 5 dana razmaka između doza.

Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze kako bi se koncentracije hemoglobina održale u ciljanom opsegu od 10 g/dL do 12 g/dL (6,2 - 7,5 mmol/L). Preporučeno je da se početni eritroidni

5 od 26

odgovor procenjuje 8 do 12 nedelja nakon započinjanja terapije. Povećanja i smanjenja doze treba vršiti postepeno, u jednom po jednom koraku (pogledati dijagram ispod). Treba izbegavati koncentraciju hemoglobina veću od 12 g /dL (7,5 mmol/L).

Povećanje doze

Dozu ne treba povećavati preko maksimuma od 1050 i.j./kg (ukupna doza 80000 i.j.) nedeljno. Ako pacijent gubi odgovor na terapiju ili koncentracija hemoglobina pada za ≥1 g/dL nakon smanjenja doze, dozu treba povećati za jedan korak doziranja. Najmanje 4 nedelje treba da prođe između povećanja doze.

Obustava i smanjenje doze

Primenu epoetina zeta treba obustaviti kada koncentracija hemoglobina pređe 12 g/dL (7,5 mmol/L). Kada je koncentracija hemoglobina <11 g/dL, terapija se može ponovo započeti sa istom dozom ili se doza smanji za jedan korak doziranja, prema proceni lekara. Smanjenje doze za jedan korak doziranja treba uzeti u obzir ako postoji brzo povećanje vrednosti hemoglobina (> 2 g/dL tokom 4 nedelje).

1050 i.j/kg

787,5i.j/kg

450 i.j/kg

337,5i.j/kg

Simptomi i posledice anemije mogu se razlikovati u zavisnosti od starosti, pola i komorbiditeta; neophodna je procena lekara o kliničkom toku i stanju svakog pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Terapija simptomatske anemije kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom na hemodijalizi

Simptomi i posledice anemije mogu biti različiti u zavisnosti od starosti, pola i komorbiditeta; neophodna je procena lekara o kliničkom toku i stanju svakog pacijenta.

Preporučeni opseg koncentracija hemoglobina kod pedijatrijskih pacijenata je između 9,5 g/dL i 11 g/dL (5,9 - 6,8 mmol/L). Lek Eqralys je potrebno primenjivati da bi se koncentracija hemoglobina povećala na ne više od 11 g/dL (6,8 mmol/L). Treba izbegavati povećanje vrednosti hemoglobina veće od 2 g/dL (1,25 mmol/L) u toku 4 nedelje. Ukoliko se to dogodi, potrebno je prilagoditi dozu, kako je navedeno.

Potrebno je pažljivo pratiti pacijente da bi se osigurala primena najmanje dozvoljene doze leka Eqralys, koja pruža odgovarajuću kontrolu anemije i simptoma anemije.

Terapija lekom Eqralys podeljena je u dve faze - fazu korekcije i fazu održavanja.

Kod pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi, kod kojih je intravenski put primene lako dostupan, poželjna je primena intravenskim putem.

Faza korekcije

Početna doza je 50 i.j./kg, tri puta nedeljno, intravenskim putem.

6 od 26

Ukoliko je neophodno, doza se povećava ili smanjuje za po 25 i.j./kg (tri puta nedeljno), dok se ne postigne željeni opseg koncentracije hemoglobina između 9,5 g/dL i 11 g/dL (5,9 - 6,8 mmol/L) (to treba učiniti u razmacima od najmanje 4 nedelje).

Faza održavanja

Potrebno je izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze da bi se vrednosti hemoglobina (Hb) održale u željenom opsegu koncentracija između 9,5 g/dL i 11 g/dL (5,9 - 6,8 mmol/L).

Generalno, deci telesne mase ispod 30 kg, potrebne su veće doze održavanja nego deci telesne mase preko 30 kg i odraslima. U kliničkim ispitivanjima, nakon 6 meseci terapije, zabeležene su sledeće doze održavanja:

Pedijatrijskim pacijentima sa veoma malom početnom vrednosti hemoglobina (< 6,8 g/dL ili < 4,25 mmol/L), mogu biti potrebne veće doze održavanja nego kod pacijenata kod kojih je početna vrednost hemoglobina veća (> 6,8 g/dL ili > 4,25 mmol/L).

Anemija kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom pre započinjanja dijalize ili onih koji su na peritonealnoj dijalizi

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene leka Eqralys kod anemičnih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom pre započinjanja dijalize ili onih koji su na peritonealnoj dijalizi. Trenutno dostupni podaci o supkutanoj primeni leka Eqralys u ovoj populaciji su opisani u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Terapija anemije koja je posledica hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata

Bezbednost i efikasnost primene leka Eqralys kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju hemioterapiju nisu ustanovljene (videti odeljak 5.1).

Terapija kod pedijatrijskih hirurških pacijenata u programu autologne predonacije

Bezbednost i efikasnost primene leka Eqralys kod pedijatrijskih pacijenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Terapija kod pedijatrijskih pacijenata planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat Bezbednost i efikasnost primene leka Eqralys kod pedijatrijskih pacijenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Treba preduzeti mere predostrožnosti pre rukovanja ili primene ovog leka.

Pre primene, ostaviti špric leka Eqralys izvan frižidera da stoji dok ne postigne sobnu temperaturu. Za to je obično potrebno između 15 i 30 minuta.

Terapija simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, kod kojih je intravenski put primene lako dostupan (pacijenti na hemodijalizi), poželjna je primena leka Eqralys intravenskim putem.

Kada intravenski put primene nije lako dostupan (pacijenti koji još uvek nisu na dijalizi i pacijenti na peritonealnojdijalizi), lek Eqralys može biti primenjen kao supkutana injekcija.

7 od 26

Terapija anemije izazvane hemioterapijom kod odraslih pacijenata Lek Eqralys treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija kod odraslih hirurških pacijenata u programu autologne predonacije Lek Eqralys treba primeniti intravenskim putem.

Terapija kod odraslih pacijenata planiranih za velike elektivne ortopedske hirurške zahvate Lek Eqralys treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija kod odraslih pacijenata sa niskim ili srednjim-1-rizikom od nastanka MDS Lek Eqralys treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Terapija simptomatske anemije kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom na hemodijalizi

Kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, kod kojih je intravenski put primene rutinski dostupan (pacijenti na hemodijalizi), poželjna je primena leka Eqralys intravenskim putem.

Intravenska primena

Primenjivati tokom najmanje jednog do pet minuta, u zavisnosti od ukupne doze. Kod pacijenata na hemodijalizi, može se dati bolus injekcija tokom dijalize putem odgovarajućeg venskog porta na liniji za dijalizu. Alternativno, injekcija se može dati na kraju dijalize kroz kanilu arteriovenske fistule, koju zatim treba isprati sa 10 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida, radi ispiranja kanile i kako bi se osigurao optimalni ulazak leka u cirkulaciju (videti Doziranje, Odrasli pacijenti na hemodijalizi).

Sporija primena je poželjna kod pacijenata koji reaguju na terapiju simptomima sličnim gripu (videti odeljak 4.8).

Lek Eqralys ne treba primenjivati u obliku intravenske infuzije, niti mešati sa drugim lekovima (videti odeljak 6.6).

Supkutana primena

Generalno, ne treba prekoračiti maksimalnu zapreminu od 1mL na jednom mestu primeneinjekcije. U slučaju većih zapremina, potrebno je injekciju primeniti na više različitih mesta.

Injekcije se primenjuju u ekstremitete ili prednji zid abdomena.

U situacijama kada lekar odluči da pacijent ili negovatelj mogu bezbedno i efektivno da primene lek Eqralys supkutano, potrebno je obezbediti odgovarajuću obuku za pravilno doziranje i primenu ovog leka.

Kao i kod svakog drugog leka koji se primenjuje u obliku injekcije, potrebno je proveriti da li postoje vidljive čestice u rastvoru ili je boja rastvora promenjena.

„Uputstvo za samostalnu primenu leka Eqralys“ se može naći u odeljku 3 u Uputstvu za lek.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti kod kojih se razvije čista aplazija crvenih krvnih zrnaca (engl. Pure Red Cell Aplasia -PRCA) posle terapije nekim od eritropoetina, ne smeju primiti lek Eqralys ili neki drugi eritropoetin (videti odeljak 4.4).

8 od 26

Nekontrolisana hipertenzija.

Sve kontraindikacije povezane sa programima autologne predonacije krvi treba poštovati kod pacijenata koji su na terapiji lekom Eqralys.

Primena leka Eqralys kod pacijenata koji su planirani za velike elektivne ortopedske hirurške zahvate i koji ne učestvuju u programu autologne predonacije krvi, kontraindikovana je kod onih pacijenata sa teškim koronarnim, perifernim arterijskim, karotidnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem, uključujući pacijente sa nedavnim infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim događajem.

Pacijenti koji su planirani za hirurški zahvat koji iz bilo kog razloga ne mogu da primaju odgovarajuću antitrombotičku profilaksu.

Opšta upozorenja i mere opreza

Kod svih pacijenata koji primaju lek Eqralys, potrebno je pažljivo pratiti krvni pritisak i kontrolisati ga po potrebi. Lek Eqralys treba primenjivati oprezno u slučaju postojanja nelečene, neadekvatno lečene ili loše kontrolisane hipertenzije. Može biti potrebno korigovanje antihipertenzivne terapije. Ukoliko sekrvni pritisak ne može kontrolisati, terapiju lekom Eqralys treba prekinuti.

Tokom terapije lekom Eqralys kod pacijenata sa prethodno normalnim ili niskim krvnim pritiskom, javile su se hipertenzivne krize sa encefalopatijom i epileptičnim napadima, koje su zahtevale neodložnu pažnju lekara i intezivnu medicinsku negu. Posebno treba obratiti pažnju na iznenadne probadajuće glavobolje nalik migreni kao mogućem znaku upozorenja (videti odeljak 4.8).

Lek Eqralys treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa epilepsijom, epileptičnim napadima u anamnezi ili sa medicinskim stanjima povezanim sa predispozicijom za epileptične napade, kao što su infekcije CNS-a i metastaze na mozgu.

Lek Eqralys treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom jetre. Bezbednost primene leka Eqralys nije ustanovljena kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Povećana incidenca trombotičkih vaskularnih događaja (TVD) je primećena kod pacijenata koji primaju ESA (videti odeljak 4.8). Oni uključuju vensku i arterijsku trombozu i emboliju (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom), kao što su duboka venska tromboza, plućna embolija, tromboza retinalne vene i infarkt miokarda. Pored toga, prijavljeni su cerebrovaskularni događaji (uključujući moždani udar, cerebralno krvarenje itranzitorni ishemijski napadi).

Prijavljeni rizik od ovih TVD treba pažljivo proceniti u odnosu na koristi od terapije lekom Eqralys, posebno kod pacijenata sa već postojećim faktorima rizika za TVD, uključujući gojaznost i TVD u anamnezi (npr. duboke venske tromboze, plućna embolija i cerebralni vaskularni događaj).

Vrednosti hemoglobina treba pratiti kod svih pacijenata, zbog mogućeg povećanog rizika od tromboembolijskih događaja i smrtni ishod ishoda, ukoliko se terapija primenjuje kod pacijenata sa vrednostima hemoglobina većim od opsega koncentracija za indikaciju za primenu leka.

Tokom terapije lekom Eqralys, može doći do umerenog dozno-zavisnog povećanja broja trombocita u okviru normalnog opsega. Tokom nastavka terapije, dolazi do povlačenja ove pojave. Takođe, primećena je i trombocitemija iznad normalnih vrednosti. Preporučuje se da se broj trombocita redovno prati tokom prvih 8 nedelja terapije.

9 od 26

Pre početka terapije lekom Eqralys i prilikom odlučivanja o povećanju doze, treba proceniti i lečiti sve druge uzroke anemije (nedostatak gvožđa, folata ili vitamina B12, intoksikaciju aluminijumom, infekciju ili inflamaciju, gubitak krvi, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kog porekla). U većini slučajeva, vrednosti feritina u serumu se smanjuju simultano sa povećanjem vrednosti hematokrita. Kakobi se osigurao optimalan odgovor na lek Eqralys, treba obezbediti odgovarajuće zalihe gvožđa i, ukoliko je potrebno, primeniti suplemente gvožđa (videti odeljak 4.2):

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, preporučuje se nadoknada gvožđa (elementarno gvožđe, 200-300 mg/dan oralno kod odraslih i 100-200 mg/dan za pedijatrijske pacijente), ako je vrednost feritina u serumu ispod 100 nanograma/mL.

Kod pacijenata sa malignim oboljenjima kod kojih je saturacija transferinom ispod 20%, preporučuje se nadoknada gvožđa (elementarno gvožđe, 200-300 mg/dan oralno).

Kod pacijenata koji su u programu autologne predonacije, nadoknadu gvožđa (elementarno gvožđe, 200 mg/dan oralno) treba primenjivati nekoliko nedelja pre početka autologne predonacije, kako bi se dostigle velike zalihe gvožđa pre započinjanja terapije epoetinom zeta, ili u toku trajanja terapije epoetinom zeta.

Kod pacijenata planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat, nadoknadu gvožđa (elementarno gvožđe, 200 mg/dan oralno) treba primeniti tokom trajanja terapije epoetinom zeta. Ukoliko je moguće, nadoknadu gvožđa treba započeti pre početka terapije epoetinom zeta kako bi se dostigle odgovarajuće zalihe gvožđa.

Veoma retko, nastanak ili pogoršanje porfirije su uočeni kod pacijenata koji su primali lek Eqralys. Lek Eqralys treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata obolelih od porfirije.

Prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne, povezane sa terapijom epoetinom. Teži slučajevi su zabeleženi sa primenom dugodelujućih epoetina.

Prilikom propisivanja leka, pacijentima treba savetovati da pažljivo prate znake i simptome reakcija na koži. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, potrebno je odmah prekinuti terapiju lekom Eqralys i razmotriti alternativnu terapiju.

Ako se kod pacijenata, zbog primene leka Eqralys, razviju teške neželjene reakcije na koži, kao što su SJS ili TEN, terapija lekom Eqralys se ne sme ponovo započeti kod tog pacijenta ni u jednom trenutku.

U cilju boljeg praćenja lekova koji stimulišu eritropoezu (engl. erythropoiesis-stimulating agent, ESA), zaštićeni naziv propisanog ESA treba da bude jasno naznačen u kartonu pacijenta.

Promena terapije kod pacijenata, sa jednog na drugi ESA, može se izvršiti samo uz odgovarajući nadzor lekara specijaliste.

Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA)

Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA) posredovana antitelima, prijavljena je posle nekoliko meseci do nekoliko godina supkutane primene epoetina, uglavnom kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Takođe su prijavljeni slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C koji su bili na terapiji interferonom i ribavirinom, istovremeno sa ESA. Lek Eqralys nije odobren za terapiju anemije udružene sa hepatitisom C.

Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan nedostatak efikasnosti, koji se definiše smanjenjem vrednosti hemoglobina (1 do 2 g/dL mesečno) uz povećanu potrebu za transfuzijama, treba proveriti broj retikulocita i ispitati da li postoje tipični uzroci izostanka odgovora (npr. deficit gvožđa, folata ili vitamina B12, intoksikacija aluminijumom, infekcija ili inflamacija, gubitak krvi, hemoliza i fibroza koštane srži bilo kog porekla).

10 od 26

Paradoksalno smanjenje vrednosti hemoglobina i razvoj teške anemije udružene sa malim brojem retikulocita zahteva momentalnu obustavu terapije epoetinom alfa i ispitivanje postojanja antieritropoetinskih antitela. Treba, takođe, razmotriti ispitivanje koštane srži radi postavljanja dijagnozePRCA.

Nikakva druga eritropoetinska terapija se ne sme započinjati zbog rizika od ukrštene reakcije.

Terapija simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, koji su na terapiji lekom Eqralys, treba redovno meriti vrednosti hemoglobina, do postizanja stabilnih vrednosti, i periodično nakon toga.

Kod pacijenata sa hroničnom renalnom insuficijencijom, brzina porasta vrednosti hemoglobina treba da iznosi približno 1 g/dL (0,62 mmol/L) mesečno, i ne treba da premaši 2 g/dL (1,25 mmol/L) mesečno, kako bi se rizik od pogoršanja hipertenzije sveo na najmanju moguću meru.

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, održavana koncentracija hemoglobina ne sme premašiti gornju granicu opsega koncentracije hemoglobina, kao što je preporučeno u odeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima, zapažen je povećani rizik od smrtnog ishoda i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja prilikom primene ESA radi dostizanja vrednosti koncentracija hemoglobina većih od 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Kontrolisana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu prednost koja bi se mogla dovesti u vezu sa primenom epoetina u cilju postizanja vrednosti koncentracije hemoglobina veće od one koja je neophodna za kontrolu simptoma anemije i izbegavanje transfuzije krvi.

Potreban je oprez pri povećanju doze leka Eqralys kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane sa povećanim rizikom od mortaliteta, ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. Kod pacijenata sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine, potrebno je razmotriti alternativna objašnjenja za slab odgovor (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Pacijente sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, koji su na terapiji epoetinom zeta primenjenim supkutano, treba redovno pratiti zbog gubitka efikasnosti, koji se definiše kao odsustvo ili smanjenje odgovora na terapiju lekom Eqralys kod pacijenata koji su prethodno reagovali na takvu terapiju. Ovo se karakteriše neprekidnim smanjenjem vrednosti hemoglobina uprkos povećanju doze leka Eqralys (videti odeljak 4.8).

Neki pacijenti sa produženim intervalima doziranja lekom Eqralys (dužim od jednom nedeljno) možda neće moći da održe odgovarajuće vrednosti hemoglobina (videti odeljak 5.1), zbog čega može biti potrebno povećanje doze epoetina zeta. Vrednosti hemoglobina treba redovno pratiti.

Tromboze šanta su se javile kod pacijenata koji su na hemodijalizi, naročito kod onih koji su skloni hipotenziji ili kod kojih su se javljale komplikacije arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma i sl.). Kod ovih pacijenata se preporučuje rana revizija šanta i profilaksa tromboze, na primer primenom acetilsalicilne kiseline.

Hiperkalemija se javila u izolovanim slučajevima, međutim uzrok nije utvrđen. Potrebno je kontrolisati vrednosti elektrolita u serumu kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Ukoliko je otkriveno da je vrednost koncentracije kalijuma u serumu povećana ili da raste, pored odgovarajuće terapije hiperkalemije treba razmotriti prekid terapije epoetinom zeta dok se ne koriguje hiperkalemija.

11 od 26

Povećanje doze heparina tokom hemodijalize je često potrebno tokom trajanja terapije epoetinom zeta, kao rezultat povećane vrednosti hematokrita. Može doći do okluzije sistema za dijalizu ako heparinizacija nije optimalna.

Na osnovu do sada raspoloživih podataka, korekcija anemije primenom epoetina zeta kod odraslih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji još uvek nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava stopu napredovanja insuficijencije bubrega.

Terapija kod pacijenata sa anemijom indukovanom hemioterapijom

Onkološkim pacijentima koji su na terapiji epoetinom zeta treba redovno meriti vrednosti hemoglobina, do postizanja stabilnih vrednosti, i periodično nakon toga.

Epoetini su faktori rasta koji primarno stimulišu stvaranje crvenih krvnih zrnaca. Eritropoetinski receptori mogu se nalaziti na površini različitih ćelija tumora. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi eritropoetini mogli da stimulišu rast tumora.

Uloga ESA u progresiji tumora ili smanjenom vremenu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival) ne može biti isključena. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primena epoetina zeta i drugih ESA bila je povezana sa smanjenom lokoregionalnom kontrolom tumora ili smanjenim ukupnim preživljavanjem:

smanjenje lokoregionalne kontrole kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorom glave i vrata koji su na radioterapiji, kada je epoetin primenjen za dostizanje vrednosti koncentracije hemoglobina veće od 14 g/dL (8,7 mmol/L),

skraćeno ukupno preživljavanje i povećana smrtnost, povezani sa progresijom bolesti tokom 4 meseca, kod pacijenata sa metastatskim malignim tumorom dojke, koji primaju hemioterapiju, kada je epoetin primenjen za dostizanje vrednosti koncentracije hemoglobin od 12 – 14 g/dL (7,5-8,7 mmol/L),

povećan rizik od smrti, kada je epoetin primenjen za dostizanje vrednosti koncentracije hemoglobina od 12 g/dL (7,5 mmol/L) kod pacijenata sa aktivnim malignim oboljenjem, koji ne primaju hemioterapiju niti radioterapiju. Primena ESA nije indikovana kod ove grupe pacijenata,

uočeno je povećanje rizika od progresije bolesti ili smrti od 9%, u grupi koja je primalalek Eqralys uz standardnu terapiju iz primarne analize i rizik povećan za 15%, koji se ne može statistički isključiti kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji primaju hemioterapiju, a kod kojih se lek Eqralys primenjivao da bi se dostigao opseg koncentracije hemoglobina od 10-12 g/dL (6,2-7,5 mmol/L).

Na osnovu gore navedenog, u nekim kliničkim situacijama, transfuzija krvi bi bila prihvatljivija terapija za lečenje anemije kod pacijenata sa malignim oboljenjem. Odluku o primeni terapije sa rekombinantnim eritropoetinom treba zasnovati na osnovu odnosa korist-rizik za svakog pacijenta ponaosob, a treba uzeti u obzir i specifični klinički kontekst. Faktore koje treba razmotriti u ovoj proceni uključuju tip i stadijum tumora; stepen anemije, očekivano preživljavanje; sredinu u kojoj je pacijent lečen i želje pacijenta (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata sa kancerom koji primaju hemioterapiju, prilikom procene da li je odgovarajuće primeniti terapiju lekom Eqralys, treba uzeti u obzir da je potrebno da prođe 2 do 3 nedelje između primene lekova za stimulaciju eritropoeze i pojave eritropoetin-indukovanih eritrocita (pacijenti kod kojih je primena transfuzije krvi rizična).

Hirurški pacijenti u programima autologne predonacije

Potrebno je pridržavati se svih posebnih upozorenja i posebnih mera opreza koji se odnose na programe autologne predonacije, posebno rutinske nadoknade volumena.

Pacijenti koji su planirani za velike elektivne ortopedske hirurške zahvate

12 od 26

U perioperativnom procesu potrebno je da se uvek primenjuje dobra praksa postupanja sa krvlju.

Pacijenti planirani za velike elektivne ortopedske hirurške intervencije treba da prime odgovarajuću antitrombotičku profilaksu, obzirom da se kod hirurških pacijenata mogu javiti trombotički i vaskularni događaji, naročito kod onih sa već postojećim kardiovaskularnim oboljenjem. Pored toga, posebne mere opreza treba primeniti kod pacijenata sa predispozicijom za razvoj duboke venske tromboze. Pored navedenog, kod pacijenata sa početnim vrednostima hemoglobina > 13 g/dL (> 8,1 mmol/L), ne može se isključiti mogućnost da terapija epoetinom zeta bude povezana sa povećanim rizikom od postoperativnih trombotičkih/vaskularnih događaja. Stoga, epoetin zeta ne treba primenjivati kodpacijenata čije su početne vrednosti hemoglobina > 13 g/dL (> 8,1 mmol/L).

Lek Eqralys sadrži do 0,5 mg fenilalanina po dozi. Fenilalanin može biti štetan kod pacijenata sa fenilketonurijom, retkim genetskim poremećajem u kome se povećava količina fenilalanina usled nemogućnostinjegove eliminacije.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tako da se može smatrati da je suštinski bez natrijuma.

Ne postoje dokazi koji ukazuju da terapija lekom Eqralys menja metabolizam drugih lekova.

Lekovikoji smanjuju eritropoezu mogu smanjiti odgovor na epoetin zeta.

Obzirom da se ciklosporin vezuje za eritrocite postoji mogućnost interakcije. Ukoliko se lek Eqralys primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, treba pratiti vrednosti ciklosporina u krvi i prilagoditi dozu ciklosporina u zavisnosti od povećanja vrednosti hematokrita.

Ne postoje dokazi koji ukazuju na interakciju izmedju leka Eqralys i faktora stimulacije granulocitne loze (G-CSF) ili faktora stimulacije granulocitno-makrofagne loze (GM-CSF), u pogledu hematološke diferencijacije ili proliferacije uzoraka biopsije tumora in vitro.

Kod odraslih pacijentkinja sa metastatskim malignim tumorom dojke, istovremena supkutana primena 40000 i.j./mL epoetina alfa sa 6 mg/kg trastuzumaba, nije imala uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Trudnoća

Nisu sprovedena adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja primene leka Eqralys kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Posledično, lek Eqralys treba primenjivati u trudnoći samo ako potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Primena leka Eqralys se ne preporučuje kod trudnih hirurških pacijentkinja koje učestvuju u programu predonacije autologne krvi.

Dojenje

Nije poznato da li se egzogeni epoetin alfa izlučuje u majčino mleko. Lek Eqralys treba primenjivati sa oprezom kod dojilja. Za odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije epoetinom zeta treba uzeti u obzir korist dojenja za dete u odnosu na korist terapije leka Eqralys za ženu.

Primena leka Eqralys se ne preporučuje kod hirurških pacijentkinja koje doje i koje učestvuju uprogramu predonacije autologne krvi.

Plodnost

13 od 26

Nisu sprovedena ispitivanja u kojima je procenjivan uticaj leka Eqralys na plodnost muškaraca i žena.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena reakcija tokom terapije epoetinom alfa su dozno-zavisni porast krvnog pritiska ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Potrebno je pratiti krvni pritisak, naročito na početku terapije (videti odeljak 4.4).

Najčešće neželjene reakcije uočene tokom kliničkih ispitivanja sa epoetinom alfa su dijareja, mučnina, povraćanje, pireksija i glavobolja. Oboljenje slično gripu se može javiti naročito na početku terapije.

Kongestija respiratornog trakta, koja uključuje događaje kongestije gornjeg respiratornog trakta, nazalnu kongestiju i nazofaringitis, prijavljeni su u ispitivanjima sa produženim intervalom doziranja kod odraslih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom koji još uvek nisu na dijalizi.

Povećana incidenca trombotičkih vaskularnih događaja (TVD) je primećena kod pacijenata koji primaju ESA (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Od ukupno 3417 pacijenata u 25 randomizovanih, duplo-slepih, placebom ili standardnom terapijom kontrolisanih studija, ukupan bezbednosni profil epoetina alfa je procenjivan kod 2094 anemičnih pacijenata. Uključeno je 228 pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (HBI) na terapiji alfa epoetinom u 4 studije hronične bubrežne insuficijencije (2 studije sa predijalizom [N=131 izloženi pacijent sa HBI] i 2 studije sa dijalizom [N=97 izloženih pacijenata sa HBI]; 1404 izložena pacijenta sa malignim oboljenjem u 16 studija sa prisutnom anemijom usled hemioterapije; 147 izloženih pacijenata u 2 studije sa donacijom autologne krvi; 213 izloženih pacijenata u 1 studiji tokom perioperativnog perioda i 102 izložena pacijenta sa MDS-om u 2 studije. Neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 1% pacijenata na terapiji epoetinom alfa tokom ovih studija su prikazane u tabeli niže.

U ovom odeljku učestalost neželjenih dejstava je definisana na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), retka (≥1/10000 i <1/1000), veoma retka (<1/10000) i ona nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu prema kriterijumu ozbiljnosti.

14 od 26

1 Često u slučaju dijalize

2 Uključuje arterijske i venske, fatalne i ne-fatalne događaje, kao što je duboka venska tromboza, pulmonalna embolija, retinalna tromboza, arterijska tromboza (uključujući infarkt miokarda), cerebrovaskularne akcidente (uključujući cerebralni infarkt i cerebralnu emorgiju), prolazni ishemijski atak i trombozu šanta (uključujući i dijaliznu aparaturu) i trombozu u sklopu arteriovenskog šanta

3 Objašnjeno u pododeljku niže i/ili odeljku 4.4

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prijavljene su reakcije preosetljivosti, uključujući slučajeve osipa (uključujući urtikariju), anafilaktičke reakcije i angioneurotski edem(videti odeljak 4.4).

Prijavljene su teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje mogu biti opasne po život ili fatalne, a povezane su sa terapijom epoetinom (videti odeljak 4.4).

Hipertenzivne krize sa encefalopatijom i epileptičnim napadima koje su zahtevale neodložnu pažnju lekara i intezivnu medicinsku negu, takođe su se javile tokom primene epoetina alfa kod pacijenata sa prethodno normalnim ili niskim krvnim pritiskom. Posebno treba obratiti pažnju na iznenadne probadajuće glavobolje nalik migreni kao mogućem signalu upozorenja (videti odeljak 4.4).

Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca posredovana antitelima je veoma retko prijavljena kod <1/10000 slučajeva po pacijent-godini, nakon nekoliko meseci ili godina terapije epoetinima (videti odeljak 4.4). Više slučajeva je prijavljeno tokom supkutane primene u odnosu na intravensku.

Odrasli pacijenti sa niskim ili srednjim-1-rizikom MDS

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji 4 (4,7%) ispitanika su imali TVD (iznenadna smrt, ishemijski moždani udar, embolija i flebitis). Svi TVD su se desili u grupi ispitanika koji su primali epoetin alfa i u prvih 24 nedelje studije. Tri su potvrđena TVD, a u preostalom slučaju (iznenadna smrt), tromboembolijski događaj nije potvrđen. Dva ispitanika imala su značajne faktore rizika (atrijalna fibrilacija, srčana insuficijencija i tromboflebitis).

Pedijatrijska populacija sa hroničnom insuficijencijom bubrega na hemodijalizi

Izloženost pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji su na hemodijalizi u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet je ograničena. Nisu prijavljivane neželjene reakcije specifične za pedijatrijsku populaciju koje nisu navedene u tabeli iznad, ili bilo koje druge koje nisu konzistentne sa osnovnim oboljenjem.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

15 od 26

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Eritropoetin ima veoma veliku terapijsku širinu. Predoziranje eritropoetinom može da se manifestuje intenzivnijim farmakološkim dejstvom hormona. Ukoliko dođe do velikog porasta vrednosti hemoglobina, može se uraditi flebotomija. Ukoliko je neophodno, obezbeđuje se dodatna suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: ostali antianemijski preparati ATC šifra: B03XA01

Mehanizam dejstva

Eritropoetin (EPO) je glikoproteinski hormon koji se primarno stvara u bubrezima kao odgovor na hipoksiju i glavni je regulator stvaranja crvenih krvnih ćelija (RBC). EPO je uključen u sve faze razvoja eritroida, i glavno dejstvo ima na vrednosti eritroidnih prekursora. Nakon što se EPO veže za svoj receptor na površini ćelije, aktivira puteve transdukcije signala koji interferiraju sa apoptozom i stimuliše proliferaciju eritroidnih ćelija. Rekombinantni humani EPO (epoetin zeta), eksprimiran u ćelijama ovarijuma kineskog hrčka, ima niz od 165 aminokiselina identičan onom u EPO izolovanom iz humanog urina; nije ih moguće razlikovati na osnovu funkcionalnih testova. Prividna molekulska masa eritropoetina je 32000 do 40000 daltona.

Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimuliše stvaranje crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu biti eksprimirani na površini različitih tumorskih ćelija.

Farmakodinamsko dejstvo

Zdravi dobrovoljci

Nakon pojedinačnih doza epoetina alfa (20000 do 160000 i.j. supkutano), uočen je dozno-zavisni odgovor kod ispitivanih farmakodinamskih markera, uključujući: retikulocite, RBC i hemoglobin. Uočen je definisan profil krive koncentracija-vreme sa vrhom porasta procenta retikulocita i povratkom na početnu vrednost. Manje definisan profil krive je uočen za RBC i hemoglobin. Uopšteno, svi farmakodinamski markeri su se linearno povećali sa povećanjem doze i dostižu maksimalan odgovor pri najvećim dozama.

Dalja farmakodinamska ispitivanja su istraživala primenu 40000 i.j. jednom nedeljno u odnosu na 150 i.j./kg, 3 puta nedeljno. Uprkos razlikama u profilima krive koncentracija-vreme, farmakodinamski

16 od 26

odgovor ova dva režima (meren promenama u procentu retikulocita, hemoglobina i ukupnih RBC) je bio sličan. Dodatnim ispitivanjima upoređivan je režim doziranja epoetina alfa od 40000 i.j. jednom nedeljno sa režimom doziranja od 80000 do 120000 i.j. primenjenim supkutano, dva puta nedeljno. Sveukupno, na osnovu rezultata ovih farmakodinamskih ispitivanja kod zdravih ispitanika, režim doziranja od 40000 i.j. jednom nedeljno se čini efikasnijim u stvaranju RBC nego režimi doziranja sa primenom jednom u dve nedelje uprkos uočenoj sličnosti u stvaranju retikulocita u oba režima doziranja.

Hronična bubrežna insuficijencija

Pokazano je da epoetin alfa stimuliše eritropoezu kod anemičnih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, uključujući pacijente na dijalizi i one koji još nisu na dijalizi. Prvi dokaz odgovora na epoetin alfa je porast broja retikulocita u roku od 10 dana, praćen porastom broja crvenih krvnih zrnaca, hemoglobina i hematokrita, uobičajeno u roku od 2 do 6 nedelja. Odgovor hemoglobina je različit kod pacijenata i na njega mogu uticati zalihe gvožđa i istovremeno prisustvo drugih zdravstvenih problema.

Anemija izazvana hemioterapijom

Pokazano je da epoetin alfa, primenjen 3 puta nedeljno ili jednom nedeljno, povećava koncentraciju hemoglobina i smanjuje potrebe za transfuzijom nakon prvog meseca terapije kod anemičnih pacijenata sa malignim oboljenjem koji primaju hemioterapiju.

U ispitivanju koje poredi režim doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedeljno i režim doziranja od 40000 i.j. jednom nedeljno, kod zdravih ispitanika i anemičnih ispitanika sa malignim oboljenjem, profili promena procenta retikulocita, hemoglobina i ukupnog broja crvenih krvnih zrnaca tokom vremena bili su slični između ta dva režima doziranja i kod zdravih i kod anemičnih ispitanika sa malignim oboljenjem. Vrednosti PIK odgovarajućih farmakodinamskih parametara bile su slične između režima doziranja od 150 i.j./kg 3 puta nedeljno i 40000 i.j. jednom nedeljno, kako kod zdravih ispitanika, tako i kod anemičnih ispitanika sa malignim oboljenjem.

Odrasli hirurški pacijenti u programu autologne predonacije

Pokazano je da epoetin alfa stimuliše stvaranje crvenih krvnih zrnaca u cilju povećanja kolekcije autologne krvi i da ograničava pad hemoglobina kod odraslih pacijenata planiranih za veliki elektivni hirurški zahvat kod kojih se ne očekuje da će biti potrebno da unapred deponuju potrebnu količinu krvi za perioperativne potrebe. Najveći efekti su primećeni kod pacijenata sa niskom vrednošću hemoglobina (≤ 13 g/dL; 8,1 mmol/L).

Terapija kod odraslih pacijenata planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat

Kod pacijenata planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat sa vrednostima hemoglobina pre terapije od > 10 do ≤ 13 g/dl, pokazano je da epoetin alfa smanjuje rizik od dobijanja alogene transfuzije i ubrzava eritroidni opravak (povećane vrednosti hemoglobina, hematokrita i broja retikulocita).

Klinička efikasnost i bezbednost

Hronična bubrežna insuficijencija (Chronic Renal Failure – CRF)

Epoetin alfa je ispitivan u kliničkim ispitivanjima kod odraslih anemičnih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, uključujući pacijente na hemodijalizi i one koji još uvek nisu na dijalizi, u terapiji anemije i održavanju hematokrita u okviru ciljanog opsega koncentracije od 30 do 36%.

U kliničkim ispitivanjima, sa početnim dozama od 50 do 150 i.j./kg, tri puta nedeljno, približno 95% svih pacijenata je odgovorilo klinički značajnim povećanjem vrednosti hematokrita. Nakon približno dva meseca terapije, doslovno su svi pacijenti bili nezavisni od transfuzije. Nakon dostizanja ciljne vrednosti hematokrita, doza održavanja je individualno određena za svakog pacijenta.

17 od 26

U tri najveća klinička ispitivanja sprovedena kod odraslih pacijenata na dijalizi, srednja doza održavanja neophodna za održavanje vrednosti hematokrita između 30 i 36% bila je približno 75 i.j./kg tri puta nedeljno.

U dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju kvaliteta života kod pacijenata sa CRF-om na hemodijalizi, pokazano je klinički i statistički značajno poboljšanje kod pacijenata koji su primali epoetin alfa u poređenju sa grupom koja je primala placebo, kada su mereni umor, telesni simptomi, odnosi i depresija (Upitnikom za obolele od bolesti bubrega, engl. Kidney Disease Questionnaire) nakon 6 meseci terapije. Pacijenti iz grupe koja je primala epoetin alfa su takođe bili uključeni u otvoreno, produženo kliničko ispitivanje (engl. open-label extension study) koja je pokazala da se poboljšanje kvaliteta života održavalo dodatnih 12 meseci.

Odrasli pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom koji jos uvek nisu na dijalizi

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa CRF koji nisu na dijalizi i koji su bili na terapiji epoetinom alfa, prosečno trajanje terapije je bilo skoro pet meseci. Ovi pacijenti su odgovorili na terapiju epoetinom alfa na način kao i pacijenti na dijalizi. Pacijenti sa CRF koji nisu na dijalizi su pokazali ravnomerni dozno-zavisni porast vrednosti hematokrita, kada je epoetin alfa primenjivan bilointravenskim ili supkutanim načinom primene. Sličan stepen porasta vrednosti hematokrita bio jezabeležen pri primeni epoetina alfa bilo kojim putem primene. Štaviše, pokazano je da doze epoetina alfa od 75 do 150 i.j./kg nedeljno održavaju vrednosti hematokrita od 36 do 38%, do 6 meseci.

U dva klinička ispitivanja sa produženim intervalom doziranja epoetinom alfa (3 puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom u toku 2 nedelje i jednom u toku 4 nedelje), neki pacijenti sa dužim intervalom doziranja nisu održali odgovarajuće vrednosti hemoglobina i dostigli su protokolom definisane kriterijume za izlazak iz ispitivanja na osnovu vrednosti hemoglobina (0% u grupi sa režimom doziranja jednom nedeljno, 3,7% u grupi sa režimom doziranja jednom u dve nedelje i 3,3% u grupisa režimom doziranja jednom u četiri nedelje).

Randomizovanim, prospektivnim ispitivanjem (CHOIR) procenjivana su 1432 anemična pacijenta sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji još uvek nisu na dijalizi. Pacijenti su podeljeni u dve grupe: u jednoj je terapija epoetinom alfa bila usmerena na održavanje vrednosti hemoglobina od 13,5 g/dL (više od preporučene vrednosti hemoglobina), a u drugoj 11,3 g/dL. Veliki kardiovaskularni događaj (smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne insuficijencije srca) nastao je kod 125 pacijenata (18%) od 715 pacijenata u grupi sa višim vrednostima hemoglobina, u poređenju sa 97 (14%) od 717 pacijenata u grupi sa nižim vrednostima hemoglobin (odnos rizika [HR] 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03).

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (kod onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) sprovedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja ESA. Primećena je tendencija povećanja procenjenog rizika od smrtnosti bilo kog uzroka i rizika od kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja povezanih sa većim kumulativnimdozama ESA, nezavisno od prisustva dijabetesa ili statusa dijalize (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Terapija kod pacijenata sa anemijom koja je izazvana hemioterapijom

Epoetin alfa je ispitivan u kliničkim ispitivanjima kod odraslih anemičnih onkoloških pacijenata sa limfoidnim i solidnim tumorima, i kod pacijenata na različitim režimima hemioterapije, uključujući režime koji sadrže platinu i koji ne sadrže platinu. U ovim ispitivanjima, pokazano je da epoetin alfa primenjen 3 puta nedeljno i jednom nedeljno povećava vrednosti hemoglobin i smanjuje potrebe za transfuzijom, nakon prvog meseca terapije kod anemičnih onkoloških pacijenata. U nekim ispitivanjima, nakon dvostruko slepe faze je sledila otvorena faza (engl. open-label phase) tokom koje su svi pacijenti dobijali epoetin alfa i primećeno je održavanje dejstva.

18 od 26

Dostupni dokazi ukazuju da pacijenti sa hematološkim malignitetima i solidnim tumorima odgovaraju ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa, i da pacijenti sa ili bez tumorske infiltracije koštane srži odgovaraju ekvivalentno na terapiju epoetinom alfa. Uporediv intenzitet hemioterapije u grupama koje su primale epoetin alfa i grupama koje su primale placebo u ispitivanjima sa hemioterapijom, pokazan je sličnom površinom ispod krive broj neutrofila-vreme kod pacijenata koji su primali epoetin alfa i pacijenata koji su primali placebo, kao i sličnim udelom pacijenata čiji je apsolutni broj neutrofila pao ispod 1000 i 500 ćelija/mikrolitru u grupama koje su primale epoetin alfa i grupama koje su primale placebo.

U prospektivnom, randomizovanom, dvostruko-slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 375 anemičnih pacijenata sa različitim nemijeloidnim malignitetima, koji su primali hemioterapiju bez platine, zabeleženo je značajno smanjenje posledica povezanih sa anemijom (npr. umor, manjak energije i smanjenje aktivnosti), mereno sledećim instrumentima i skalama: opšta skala funkcionalne procene terapije maligniteta-anemije (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia, FACT-An), FACT-An skala umora i linearna analogna skala za maligno oboljenje (engl. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). U druga dva manja, randomizovana, placebokontrolisana ispitivanja nije pokazano značajno poboljšanje parametara kvaliteta života na skali EORTC-QLQ-C30, odnosno skali CLAS.

Preživljavanje i progresija tumora ispitivani su u pet velikih kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja su uključila ukupno 2833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička ispitivanja, a jedna je bilo otvoreno kliničko ispitivanje. Klinička ispitivanja su uključila ili pacijente koji su bili na hemioterapiji (dva klinička ispitivanja) ili populacije pacijenata kod kojih primena ESA nije bila indikovana: anemija kod onkoloških pacijenata koji ne primaju hemioterapiju i pacijenata sa malignim oboljenjem glave i vrata koji su na radioterapiji. Željena vrednost koncentracije hemoglobina u dva klinička ispitivanja bila je >13 g/dL; a u tri preostala klinička ispitivanja bila je 12-14 g/dL. U otvorenom kliničkom ispitivanju nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju između pacijenata koji su dobijali rekombinantni humani eritropoetin i ispitanika iz kontrolne grupe. U četiri placebo kontrolisana klinička ispitivanja, odnosi rizika (engl. hazard ratio) za ukupno preživljavanje kretali su se između 1,25 i 2,47 u korist ispitanika iz kontrolne grupe. Ova ispitivanja su pokazala dosledno, neobjašnjivo statistički značajno povećanje smrtnosti, kod pacijenata sa anemijom povezanom sa različitim čestim malignitetima i koji su primali rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na ispitanike iz kontrolne grupe. Ishod ukupnog preživljavanja u kliničkim ispitivanjima ne može se objasniti, na zadovoljavajući način, razlikama u incidenci tromboze i sa njom sličnim komplikacijama između grupe koja je primala rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe.

Sprovedena je analiza podataka na nivou pacijenata, na više od 13900 onkoloških pacijenata (koji su podvrgnuti hemioterapiji, radioterapiji, hemioradioterapiji ili koji nisu bili na terapiji). Pacijenti su učestvovali u 53 kontrolisana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Metaanalizom podataka o ukupnom preživljavanju procenjena je vrednost (engl. point estimate) odnos rizika od 1,06 u korist ispitanika iz kontrolne grupe (95% CI:1,00; 1,12; 53 ispitivanja i 13933 pacijenta), dok je kod onkoloških pacijenata koji su primali hemioterapiju, ukupni odnos rizika preživljavanja iznosio 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 ispitivanja i 10441 pacijent). Meta-analize, takođe, dosledno ukazuju na značajno povećanje relativnog rizika od tromboembolijskih događaja kod onkoloških pacijenata koji su primali rekombinantni humani eritropoetin (videti odeljak 4.4).

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje je sprovedeno kod 2098 anemičnih žena sa metastatskim malignim tumorom dojke, koje su primale prvu liniju ili drugu liniju hemioterapije. Ovo je bilo kliničko ispitivanje neinferiornosti dizajnirano tako da isključi 15%-no povećanje rizika od progresije tumora ili smrti u grupi koja je dobijala epoetin alfa uz standardnu terapiju, u poređenju sa primenom samo standardne terapije. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS), prema proceni istraživača o progresiji bolesti, bila je 7,4 meseci u svakoj grupi (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), što ukazuje da cilj studije nije ispunjen. Značajno manji broj pacijenata je primio transfuziju RBC u grupi koja je dobijala epoetin alfa uz

19 od 26

standardnu terapiju (5,8% prema 11,4%); međutim, značajno veći broj pacijenata je imao trombotičke vaskularne događaje u grupi koja je dobijala epoetin alfa uz standardnu terapiju (2,8% prema 1,4%). Na finalnoj analizi, prijavljena su 1653 smrtna slučaja. Medijana ukupnog preživljavanja u grupi na epoetinu alfa uz standardnu terapiju je bila 17,8 meseci u poređenju sa 18,0 meseci u grupi na standardnoj terapiji (HR 1,07, 95% CI: 0,97, 1,18). Medijana vremena do progresije bolesti (TTP) prema proceni ispitivača o progresiji bolesti (PD) je bila 7,5 meseci u grupi na epoetinu alfa uz standardnu terapiju i 7,5 meseci u grupi na standardnoj terapiji (HR 1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). Medijana TTP-a na osnovu IRC progresije bolesti je bila 8,1 mesec u grupi na epoetinu alfa uz standardnu terapiju i 8,3 meseci u grupi na standardnoj terapiji (HR 1,033, 95% CI:0,924, 1,156).

Program autologne predonacije

Dejstvo epoetina alfa na olakšavanje donacije autologne krvi kod pacijenata sa niskim hematokritom (≤ 39% i bez postojeće anemije zbog nedostatka gvožđa), predviđenih za veliki ortopedski hirurški zahvat, procenjeno je u dvostruko slepom, placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju sprovedenom na 204 pacijenta i jednostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 55 pacijenata.

U dvostruko slepom kliničkom ispitivanju, pacijenti su dobijali epoetin alfa u dozi od 600 i.j./kg ili placebo, intravenski, jednom dnevno svaka 3 do 4 dana, tokom 3 nedelje (ukupno 6 doza). U proseku, pacijenti koji su dobijali epoetin alfa su bili u stanju da predeponuju značajno više jedinica krvi (4,5 jedinice) nego pacijenti koji su dobijali placebo (3,0 jedinice).

U jednostruko slepoj studiji, pacijenti su dobijali dozu epoetina alfa od 300 i.j./kg ili 600 i.j./kg ili su dobijali placebo, intravenski, jednom dnevno svaka 3 do 4 dana, tokom 3 nedelje (ukupno 6 doza). Pacijenti koji su dobijali epoetin alfa mogli su, takođe, prethodno predeponovali značajno više jedinica krvi (epoetin alfa 300 i.j./kg = 4,4 jedinice; epoetin alfa 600 i.j./kg = 4,7 jedinica) nego pacijenti koji su dobijali placebo (2,9 jedinica).

Terapija epoetinom alfa je smanjila rizik od izloženosti alogenoj krvi za 50 % u poređenju sa pacijentima koji nisu primali epoetin alfa.

Veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat

Dejstvo epoetina alfa (300 i.j./kg ili 100 i.j./kg) na izloženost transfuziji alogene krvi je procenjivano u placebo kontrolisanom, dvostruko slepom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata koji nemaju deficit gvožđa, planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat na kuku ili kolenu. Epoetin alfa je primenjen supkutano 10 dana pre hirurškog zahvata, na dan hirurškog zahvata i četiri dana nakon hirurškog zahvata. Pacijenti su podeljeni u grupe na osnovu početne vrednosti koncentracije hemoglobina (≤ 10 g/dL, > 10 do ≤ 13 g/dL i > 13 g/dL).

Epoetin alfa primenjen u dozi od 300 i.j./kg, značajno je smanjio rizik od alogene transfuzije kod pacijenata sa vrednošću koncentracije hemoglobina pre početka terapije od > 10 do ≤ 13 g/dL. Kod 16% pacijenata koji su primali dozu od 300 i.j./kg epoetina alfa, 23% pacijenata koji su primali dozu od 100 i.j./kg epoetina alfa i 45% pacijenata koji su primali placebo, bila je neophodna transfuzija.

U otvorenom kliničkom ispitivanju paralelnih grupa kod odraslih pacijenata koji nemaju deficit gvožđa, sa vrednostima koncentracije hemoglobina pre početka terapije od > 10 g/dL do ≤ 13 g/dL planiranih za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat na kuku ili kolenu, poređena je primena doze od 300 i.j./kg epoetina alfa na dan, supkutano, tokom 10 dana pre hirurškog zahvata, na dan hirurškog zahvata i još 4 dana nakon hirurškog zahvata sa primenom doze od 600 i.j./kg epoetina alfa, supkutano, jednom nedeljno, tokom 3 nedelje pre hirurškog zahvata i na dan hirurškog zahvata.

Srednja vrednost povećanja koncentracije hemoglobina u odnosu na vrednosti pre terapije do vrednosti pre hirurškog zahvata, bilo je dvostruko veće u grupi koja je primala dozu od 600 i.j./kg epoetina alfa nedeljno (1,44 g/dL), nego u grupi koja je primala dozu od 300 i.j./kg epoetina alfa

20 od 26

dnevno (0,73 g/dL). Srednja vrednost koncentracije hemoglobina tokom postoperativnog perioda bila je slična u obe grupe.

Eritropoetski odgovor uočen u obe terapijske grupe rezultirao je sličnim stopama transfuzije (16 % u grupi koja je primala dozu od 600 i.j./kg nedeljno i 20 % u grupi koja je primala dozu od 300 i.j./kg dnevno).

Terapija kod odraslih pacijenata sa niskim ili srednjim-1-rizikom MDS

U randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju, procenjivana je efikasnost i bezbednost primene epoetina alfa kod odraslih anemičnih ispitanika sa MDS-om sa niskim ili srednjim-1-rizikom.

Ispitanici su stratifikovani na osnovu vrednosti eritropoetina u serumu (sEPO) i na osnovu statusa prethodnih transfuzija tokom skrininga. Ključne osnovne karakteristike za vrednost < 200 mj./mL prikazane su u tabeli u nastavku:

Eritroidni odgovor je definisan u skladu sa kriterijumima Međunarodne Radne Grupe (engl. International Working Group, IWG) iz 2006. godine kao povećanje vrednosti hemoglobina ≥ 1,5 g/dL u odnosu na vrednost na početku ispitivanja ili kao smanjenje broja jedinica RBC primljenih transfuzijom, računato kao apsolutni broj od najmanje 4 jedinice svakih 8 nedelja u odnosu na 8 nedelja pre početka ispitivanja, i trajanjem odgovora od najmanje 8 nedelja.

Eritroidni odgovor tokom prve 24 nedelje studije pokazan je kod 27/85 (31,8%) ispitanika u grupi koja je primala epoetin alfa u odnosu na 2/45 (4,4%) ispitanika iz grupe koja je primala placebo (p <0,001). Svi ispitanici koji su odgovorili su bili na vrednosti sEPO <200 mj. /mL tokom skrininga. U toj grupi, 20/40 (50%) ispitanika bez prethodnih transfuzija pokazalo je eritroidni odgovor tokom prvih 24 nedelje, u odnosu na 7/31 (22,6%) ispitanika sa prethodnim transfuzijama (dva ispitanika sa prethodnom transfuzijom su dostigla primarni parametar efikasnosti, zasnovano na smanjenju RBC jedinica primljenih transfuzijom, računato kao apsolutni broj od najmanje 4 jedinice svakih 8 nedelja u odnosu na 8 nedelja pre početka ispitivanja).

21 od 26

Medijana vremena od početka ispitivanja do prve transfuzije, bila je statistički značajno duža u grupi koja je primala epoetin alfa u odnosu na grupu koja je primala placebo (49 u odnosu na 37 dana, p = 0,046). Posle 4 nedelje terapije, vreme do prve transfuzije dodatno se povećalo u grupi koja jeprimala epoetin alfa (142 u odnosu na 50 dana, p = 0,007). Procentualni udeo ispitanika koji su primili transfuziju u grupi koja je primala epoetin alfa, smanjio se sa 51,8% tokom 8 nedelja pre početka ispitivanja na 24,7% u periodu od 16. do 24. nedelje, u odnosu na grupu koja je primala placebo, u kojoj se udeo ispitanika koji je primio transfuziju povećao sa 48,9% na 54,1% u istom vremenskom periodu.

Pedijatrijska populacija

Hronična bubrežna insuficijencija

Epoetin alfa je procenjivan u otvorenom, nerandomizovanom, 52-nedeljnom kliničkom ispitivanju otvorenog opsega doza kod pedijatrijskih pacijenata sa CRF na hemodijalizi. Medijana uzrasta pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje je bila 11,6 godina (raspon od 0,5 do 20,1 godina).

Epoetin alfa je primenjivan nakon dijalize, intravenski, u dozi od 75 i.j./kg /nedeljno, u 2 ili 3 podeljene doze, titrirano sa 75 i.j./kg/nedeljno u intervalima od 4 nedelje (do najviše 300 i.j./kg/nedeljno), kako bi se postigao porast vrednosti hemoglobina od 1 g/dL/mesečno. Željeni opseg koncentracije hemoglobina je bio 9,6 do 11,2 g/dL, a postignut je kod 81% pacijenata. Medijana vremena do postizanja ciljne vrednosti je bila 11 nedelja, a medijana doze pri tome je bila 150 i.j./kg/nedeljno. Od pacijenata koji su postigli ciljnu vrednost, 90% njih ju je postiglo pri režimu doziranja 3 puta nedeljno.

Nakon 52 nedelje, 57% pacijenata je ostalo u studiji, a vrednost medijane doze koju su primali bila je 200 i.j./kg/nedeljno.

Klinički podaci o supkutanoj primeni kod dece su ograničeni. U 5 malih, otvorenih, nekontrolisanih kliničkih ispitivanja (broj pacijenata u opsegu 9-22, ukupno N=72), epoetin alfa je primenjivan supkutano kod dece u početnoj dozi od 100 i.j./kg/nedeljno do 150 i.j./kg/nedeljno, sa mogućnošću povećanja doze do 300 i.j./kg/nedeljno. U ovim kliničkim ispitivanjima, većina pacijenata nisu prethodno bili na dijalizi (N=44), 27 pacijenata su bili na peritonealnoj dijalizi i 2 su bili na hemodijalizi sa opsegom uzrasta od 4 meseca do 17 godina. Uopšteno, ova klinička ispitivanja imaju metodološka ograničenja, ali je terapija bila povezana sa pozitivnim trendovima ka višim vrednostima hemoglobina. Nisu prijavljivani neočekivani neželjeni događaji (videti odeljak 4.2).

Anemija izazvana hemioterapijom

Epoetin alfa u dozi od 600 i.j./kg (primenjen intravenski ili supkutano jednom nedeljno) je procenjivan u randomizovanom, dvostruko-slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 16 nedelja i u randomizovanom, kontrolisanom, otvorenom kliničkom ispitivanju u trajanju od 20 nedelja kod anemičnih pedijatrijskih pacijenata koji su primali mijelosupresivnu hemioterapiju za lečenje različitih nemijeloidnih maligniteta koji se javljaju kod dece.

U 16-nedeljnom kliničkom ispitivanju (n=222), u grupi pacijenata koji su dobijali epoetin alfa nije bilo statistički značajnog efekta na rezultate upitnika za procenu kvaliteta života pedijatrijskih pacijenata (engl. Paediatric Quality of Life Inventory) ili upitnika za procenu kvaliteta života pedijatrijskih pacijenata sa malignitetom (engl. Cancer Module scores), koje su ispunjavali pacijenti ili roditelji, u poređenju sa placebom (primarni parametar praćenja efikasnosti). Dodatno, nije bilo statističke razlike u udelu pacijenata kojima je bila potrebna transfuzija crvenih krvnih zrnaca između grupe koja je dobijala epoetin alfa i grupe koja je dobijala placebo.

U 20-nedeljnom kliničkom ispitivanju (n=225), nije uočena značajna razlika u primarnom parametru praćenja efikasnosti, tj. udelu pacijenata kojima je bila potrebna transfuzija RBC nakon 28. dana (62% pacijenata na terapiji epoetinom alfa u odnosu na 69% pacijenata na standardnoj terapiji).

22 od 26

Resorpcija

Nakon supkutane injekcije, vrednosti eritropetina u serumu dostižu maksimalnu vrednost 12 do 18 sati nakon primene doze. Nije bilo kumulacije nakon supkutane primene višestrukih doza od 600 i.j./kg nedeljno.

Apsolutna bioraspoloživost supkutano primenjenog eritropetina je približno 20% kod zdravih ispitanika.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije je bila 49,3 mL/kg nakon intravenske doze od 50 i 100 i.j./kg kod zdravih ispitanika. Nakon intravenske primene eritropetina kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, volumen distribucije je bio u opsegu od 57-107 mL/kg nakon primene jednokratne doze (12 i.j./kg), odnosno 42-64 mL/kg nakon višestrukih doza (48-192 i.j./kg). Prema tome, volumen distribucije je neznatno veći od volumena plazme.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije eritropetina nakon intravenske primene višestruke doze je približno 4 sata kod zdravih ispitanika. Poluvreme eliminacije kod supkutanog puta primene procenjuje se na približno 24 sata kod zdravihispitanika.

Srednja vrednost oralnog klirensa (CL/F) kod zdravih ispitanika pri režimu doziranja od 150 i.j./kg, 3 puta nedeljno, bila je 31,2 mL/h/kg, a za režim doziranja od 40000 i.j. jednom nedeljno, bila je 12,6 mL/h/kg. Srednja vrednost CL/F kod anemičnih onkoloških ispitanika pri režimu doziranja od 150 i.j./kg, 3 puta nedeljno, bila je 45,8 mL/h/kg, a za režim doziranja od 40000 i.j. jednom nedeljno, bila je 11,3 mL/h/kg. Kod većine anemičnih ispitanika sa malignitetom, koji su primali cikličnu hemioterapiju, CL/F nakon supkutane primene doza od 40000 i.j. jednom nedeljno i 150 i.j./kg, 3 puta nedeljno, bio je niži u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Kod zdravih ispitanika, nakon intravenske primene doze od 150 i.j./kg i 300 i.j./kg 3 puta nedeljno, uočen je porast koncentracije eritropetina u serumu proporcionalan dozi. Primena jednokratnih doza eritropetina od 300 i.j./kg do 2400 i.j./kg supkutano, pokazala je linearnu povezanost između srednje vrednosti Cmax i doze i između srednje vrednosti PIK i doze. Zabeležena je obrnuta povezanost između prividnog klirensa i doze kod zdravih ispitanika.

U studijama koje su ispitivale produženje intervala doziranja (40000 i.j. jednom nedeljno i 80000 i.j., 100000 i.j. i 120000 i.j. jednom u 2 nedelje), uočeno je da je odnos između srednje vrednosti Cmax i doze i između srednje vrednosti PIK i doze u stanju ravnoteže linearan, ali ne i proporcionalan dozi.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Eritropoetini pokazuju dozno-zavisno dejstvo na hematološke parametre, koje je nezavisno od načina primene.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih ispitanika sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, zabeleženo je poluvreme eliminacije od približno 6,2 do 8,7 sati nakon intravenske primene višestrukih doza eritropetina. Čini se da je farmakokinetički profil epoetina alfa kod dece i adolescenata sličan onom kod odraslih.

Farmakokinetički podaci kod novorođenčadi su ograničeni.

23 od 26

Kliničko ispitivanje sa 7 prevremeno rođenih novorođenčadi veoma male telesne mase na rođenju i 10 zdravih odraslih osoba, koji su dobijali eritropoetin intravenski, ukazuje da je volumen distribucije bio oko 1,5 do 2 puta veći kod prevremeno rođenih novorođenčadi nego kod zdravih odraslih osoba, a klirens je bio oko 3 puta veći kod prevremeno rođenih novorođenčadi nego kod zdravih odraslih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, poluvreme eliminacije intravenski primenjenog eritropetina je neznatno produženo, približno 5 sati, u poređenju sa zdravimispitanicima.

U studiji toksičnosti ponovljenih doza kod pasa i pacova, ali ne kod majmuna, terapija epoetinom alfa bila je povezana sa subkliničkom fibrozom koštane srži. Fibroza koštane srži je poznata komplikacija hronične insuficijencije bubrega kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim faktorima. Incidenca pojave fibroze koštane srži nije bila povećana u studiji kod pacijenata na hemodijalizi koji su dobijali epoetin alfa tokom 3 godine, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata na hemodijalizi koji nisu dobijali epoetin alfa.

Epoetin alfa ne dovodi do mutacija bakterijskih gena (Ames test), hromozomskih aberacija u ćelijama sisara, mikronukeusa kod miševa ili genskih mutacija na HGPRT lokusu.

Dugotrajne studije karcinogenosti nisu sprovedene. Postoje oprečni izveštaji u literaturi, bazirani na in vitro nalazima iz uzoraka tumora kod ljudi, koji ukazuju na moguću ulogu eritropoetina u proliferaciji tumora. Klinički značaj ovih nalaza nije utvrđen.

U ćelijskim kulturama ćelija ljudske koštane srži, epoetin alfa specifično stimuliše eritropoezu i ne utiče na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično delovanje epoetina alfa na ćelije koštane srži.

U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da epoetin alfa smanjuje telesnu masu fetusa, odlaže osifikaciju i povećava fetalni mortalitet kada se daje u nedeljnim dozama približno 20 puta većim od preporučene nedeljne doze kod ljudi. Ove promene se tumače kao sekundarne usled smanjenog povećanja telesne mase ženke, a njihov značaj za ljude nije poznat s obzirom na vrednosti terapijskih doza.

Natrijum-monohidrogenfosfat, dihidrat Natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat Natrijum-hlorid

Kalcijum-hlorid, dihidrat Polisorbat 20

Glicin Leucin Izoleucin Treonin

Glutaminska kiselina Fenilalanin

24 od 26

Voda za injekcije

Natrijum-hidroksid (za korekciju pH) Hlorovodonična kiselina (za korekciju pH)

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, lek Eqralys se ne sme mešati sa drugim lekovima.

30 meseci.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2 do 8º C. Lek Eqralys treba čuvati u ovom temperaturnom opsegu sve do primene na pacijentu.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za ambulantnu primenu, ovaj lek se može izvaditi iz frižidera i čuvati na temperaturi do 25ºC, jednokratno u periodu do 3 dana. Ukoliko se lek ne primeni u tom periodu, mora se odbaciti.

Ne zamrzavati. Ne mućkati.

Unutrašnje pakovanje: napunjeni stakleni špric (staklo tip I) sa zaštićenom fiksiranom čeličnom iglom i klipom (PTFE, politetrafluoretilen).

Intermedijarno pakovanje je blister sa po dva napunjena šprica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera sa po 2 napunjena šprica. Jedna kutija sadrži6 napunjenih injekcionih špriceva sa fiksiranim iglama i Uputstvo za lek.

Lekom Eqralys se ne sme koristitii mora se odbacitiukoliko: je blister oštećen;

je rastvor obojen ili se u njemu vide čestice;

je došlo do izlivanja rastvora iz napunjenog injekcionog šprica u blister ili ukoliko postoji kondenzacija unutar blistera;

znate ili mislite da je rastvor bio slučajno zamrznut ili ako je došlo do kvara frižidera.

LekEqralys je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Lek Eqralys ne sme da se mućka.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Eqralys sadrži aktivnu supstancu epoetin zeta, protein koji stimuliše koštanu srž da stvara više crvenih krvnih zrnaca, koja sadrže hemoglobin (supstancu koja prenosi kiseonik). Epoetin zeta je kopija ljudskog proteina eritropoetina i deluje na isti način.

Lek Eqralys se koristi za lečenje simptomatske anemije uzrokovane oboljenjem bubrega: - kod dece na hemodijalizi

- kod odraslih osoba na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi

- kod odraslih osoba sa teškom anemijom koje još uvek nisu na dijalizi.

Ukoliko imate oboljenje bubrega, moguće je da imate nedostatak crvenih krvnih zrnaca, ukoliko Vaši bubrezi ne stvaraju dovoljno eritropoetina (neophodnog za stvaranje crvenih krvnih zrnaca). Lek Eqralys Vam je propisan kako bi stimulisao Vašu koštanu srž da stvara više crvenih krvnih zrnaca.

Lek Eqralys se koristi za lečenje anemije kod odraslih koji primaju hemioterapiju za solidne tumore, maligni limfom(rak limfnog sistema) ili multipli mijelom (rak koštane srži) kod kojih može postojati potreba za transfuzijom krvi. Lek Eqralys može da umanji potrebu za transfuzijomkrvi kod ovih pacijenata.

Lek Eqralys se primenjuje kod odraslih sa umerenom anemijom koji doniraju određenu količinu sopstvene krvi pre operacije, kako bi im se ta krv mogla vratiti u toku ili posle operacije. Pošto lek Eqralys stimuliše stvaranje crvenih krvnih zrnaca, lekari mogu uzeti veću količinu krvi od ovih pacijenata.

Lek Eqralys se primenjuje kod odraslih osoba sa umerenom anemijom, kod kojih je planirana velika ortopedska hirurška intervencija (npr. operacija zamene kuka ili kolena), da bi se smanjila moguća potreba za transfuzijom krvi.

Lek Eqralys se primenjuje u terapiji anemije kod odraslih osoba sa poremećajem koštane srži, koji uzrokuje teške smetnje u stvaranju krvnih ćelija (mijelodisplastični sindromi).

Lek Eqralys može smanjiti potrebu za transfuzijom krvi.

LekEqralys ne smete primati:

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na epoetin zeta ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko Vam je dijagnostikovana čista aplazija crvenih krvnih zrnaca (koštana srž ne može da stvara dovoljan broj crvenih krvnih zrnaca) nakon prethodne terapije bilo kojim lekom koji stimuliše stvaranje crvenih krvnih zrnaca (uključujući i lek Eqralys). Videti odeljak 4.

Ukoliko imate povišen krvni pritisak koji nije odgovarajuće kontrolisan lekovima.

Za stimulaciju stvaranja crvenih krvnih ćelija (kako bi lekari mogli da Vam uzmu veću količinu krvi) ukoliko ne možete da primite transfuziju sopstvene krvi tokom ili posle operacije.

Ukoliko treba da budete podvrgnuti velikoj elektivnoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji (npr. operacija kuka ili kolena), i:

- imate teško srčano oboljenje,

- imate teške poremećaje vena i arterija, - nedavno ste imali srčani udar ili šlog,

- ne smete da uzimate lekove za razređivanje krvi.

2 od 11

Lek Eqralys možda nije odgovarajući lek za Vas. Razgovarajte o tome sa Vašim lekarom. Tokom terapije lekom Eqralys‚ pojedinim pacijentima su potrebni dodatni lekovi koji smanjuju rizik od stvaranja krvnih ugrušaka. Ukoliko ne smete da uzimate lekove protiv zgrušavanja krvi, ne smete primati ni lek Eqralys.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, pre nego što primenite lek Eqralys.

Lek Eqralys i drugi lekovi koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih zrnaca mogu povećati rizik od nastanka krvnih ugrušaka kod svih pacijenata. Ovaj rizik može biti veći ukoliko imate druge faktore rizika za nastanak krvnih ugrušaka (na primer, ukoliko ste ranije imali krvni ugrušak ili ste gojazni, imate dijabetes, imate oboljenje srca ili ste duže vreme ležite zbog oporavka od operacije ili zbog bolesti). Obavestite Vašeg lekara ako se nešto od ovoga odnosi na Vas. Vaš lekar će odlučiti da li je lek Eqralys odgovarajući za Vas.

Važno je da obavestite Vašeg lekara ako se nešto od dole navedenog odnosi na Vas. Možda ipak možete da primite lek Eqralys, ali se prvo posavetujte sa Vašim lekarom.

Ako znate da imate ili ste imali neko od sledećih oboljenja: - povišen krvni pritisak;

- epileptične napade; - oboljenje jetre;

- anemiju drugog porekla;

- porfiriju (retko oboljenje krvi).

Ako imate hroničnu slabost (insuficijenciju) bubrega, a naročito ako ne reagujete na terapiju lekom Eqralys na odgovarajući način, Vaš lekar će proveriti Vašu dozu leka Eqralys, jer ponavljano povećavanje Vaše doze leka Eqralys, ukoliko ne reagujete na terapiju, može povećati rizik od pojave problema sa srcem ili krvnim sudovima i može povećati rizik od srčanog udara, šloga i smrti.

Ako imate rak, morate znati da lekovi koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih ćelija (kao što je lek Eqralys) mogu delovati kao faktori rasta, pa tako u teoriji mogu uticati na napredovanje raka od kojeg bolujete. U zavisnosti od Vaše situacije, transfuzija krvi može biti pogodniji izbor. Razgovarajte o tome sa svojim lekarom.

Ako imate rak, budite svesni da primena leka Eqralys može biti povezana sa kraćim preživljavanjem i većom stopom smrtnosti kod pacijenata sa malignim oboljenjem glave i vrata, metastatskim malignim oboljenjem dojke koji primaju hemioterapiju.

Prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su povezane sa terapijom epoetinom.

U početku, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza se mogu pojaviti u obliku crvenkastih tačaka ili u obliku okruglih mrlja, često sa centralnim plikovima na trupu. Takođe se mogu pojaviti čirevi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima (crvene i otečene oči). Ovim ozbiljnim osipima na koži često prethodi povišena telesna temperatura i/ili simptomi slični gripu. Ovi osipi mogu napredovati do široko rasprostanjenog ljuštenja kože i komplikacija opasnih po život.

Ukoliko se na koži razvije ozbiljan osip ili neki drugi od navedenih simptoma, prestanite sa primenom leka Eqralys i obratite se Vašem lekaru ili odmah potražite medicinsku pomoć.

3 od 11

Budite posebno oprezni sa drugim lekovima koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih zrnaca:

Lek Eqralys pripada grupi lekova koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih zrnaca, kao što to čini i eritropoetin, protein poreklom iz ljudskog organizma. Vaš lekar ili medicinska sestra će voditi evidenciju o konkretnom leku koji primate.

Ukoliko Vam je u toku terapije lekom Eqralys propisan drugi lek iz ove grupe, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što ga primenite.

Drugi lekovi i lek Eqralys

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Ukoliko uzimate lek koji se zove ciklosporin (primenjuje se npr. posle transplantacije bubrega), Vaš lekar može da Vam zatraži analizu krvi da bi proverio koncentraciju ciklosporina, tokom primene leka Eqralys.

Preparati gvožđa i drugi stimulansi krvi mogu da povećaju efektivnost leka Eqralys. Vaš lekar će odlučiti da li treba da ih uzimate.

Ako je potrebno da idete u bolnicu, na kliniku ili kod lekara opšte prakse, obavestite zdravstvene stručnjake da ste pod terapijom lekom Eqralys. To može da utiče na druge terapije ili rezultate ispitivanja.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako se nešto od sledećeg odnosi na Vas, važno je da to kažete svom lekaru. Možda ćete ipak moći primati lek Eqralys, ali prvo o tome razgovarajte sa lekarom.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nema podataka koji bi ukazivalina dejstvo leka na plodnost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema podataka koji bi ukazivali da Eqralys ima uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Lek Eqralys sadrži fenilalanin.

Lek Eqralys sadrži do 0,5 mg fenilalanina po dozi. Fenilalanin može biti štetan kod pacijenata sa fenilketonurijom, retkim genetskim poremećajem u kome se povećava količina fenilalanina usled nemogućnosti njegove eliminacije.

Lek Eqralys sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tako da se može smatrati da je suštinski bez natrijuma.

Uvek koristite lek Eqralys onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Vaš lekar je izvršio analizu Vaše krvi i zaključio da Vam je potreban lek Eqralys.

Lek Eqralys se može primeniti kao injekcija:

ili u venu ili u kanilu koja ulazi u venu (intravenski),

4 od 11

ili potkožno (supkutano).

Vaš lekar će odlučiti na koji način ćete primiti lek Eqralys. Injekcije će Vam obično dati Vaš lekar, medicinska sestra ili drugi zdravstveni radnik. Neke osobe, zavisno od toga zbog čega dobijaju terapiju lekom Eqralys, mogu kasnije naučiti kako da sami sebi daju injekciju leka Eqralys potkožno: videti Uputstvo za samostalnu primenu injekcije leka Eqralys.

Lek Eqralys se ne sme koristiti:

nakon isteka roka upotrebe navedenog na unutrašnjem ili spoljašnjem pakovanju, ukoliko znate ili mislite da je lek možda slučajno bio zamrznut, ili

ukoliko je frižider u kome se lek čuva bio u kvaru.

Doza leka Eqralys, koju dobijate, određena je na osnovu Vaše telesne mase (izražene u kilogramima). Uzrok Vaše anemije takođe predstavlja faktor na osnovu koga će Vaš lekar odrediti odgovarajuću dozu.

Vaš lekar će redovno proveravati Vaš krvni pritisak, tokom terapije lekom Eqralys.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Vaš lekar će održavati vrednost Vašeg hemoglobina između 10 i 12 g/dL, jer visoka vrednost hemoglobina može povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka i smrti. Kod dece vrednost hemoglobina treba održavati između 9,5 i 11g/dL.

Uobičajena početna doza leka Eqralys, kod odraslih i dece, iznosi 50 internacionalnih jedinica (i.j.) po kilogramu (/kg) telesne mase, tri puta nedeljno.

Kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi lek Eqralys se može primeniti dva puta nedeljno.

Kod odraslih i dece, lek Eqralys se primenjuje kao injekcija ili u venu ili u kanilu koja ulazi u venu. Ukoliko ovi načini primene (putem vene ili kanile) nisu lako dostupni, Vaš lekar može odlučiti da se lek Eqralys primenjuje potkožno (supkutano). Ovo se odnosi na pacijente na diljalizi i pacijente koji još uvek nisu na dijalizi.

Vaš lekar će tražiti redovne analize krvi kako bi proverio da li Vaša anemija reaguje na terapiju i da eventualno prilagodi dozu, uglavnom ne češće nego svake četiri nedelje. Treba izbegavati povećanje vrednosti hemoglobina više od 2 g/dL u periodu od četiri nedelje.

Jednom kada je Vaša anemija korigovana, Vaš lekar će nastaviti da redovno kontroliše Vašu krvnu sliku. Doza i učestalost primene leka Eqralys se može prilagođavati, kako bi se održao odgovor na terapiju. Vaš lekar će primeniti najmanju efektivnu dozu za kontrolu simptoma Vaše anemije.

Ukoliko ne reagujete na terapiju lekom Eqralys na odgovarajući način, Vaš lekar će proveriti Vašu dozu i obavestiti Vas ukoliko je potrebno da se promeni doza leka Eqralys.

Ukoliko primate lek Eqralys u produženom intervalu doziranja (dužem od jednom nedeljno), možda nećete održati odgovarajuću vrednost hemoglobina, što može zahtevati povećanje doze leka Eqralys ili učestaliju primenu.

Pre i u toku terapije lekom Eqralys možete dobiti preparate gvožđa kako bi se efektivnost leka Eqralys povećala.

Ako ste na dijalizi tokom započinjanja terapije lekom Eqralys, Vaš režim dijalize možda treba da se prilagodi. Vaš lekar će o tome odlučiti.

Odrasli pacijenti koji primaju hemioterapiju

Vaš lekar može započeti terapiju lekom Eqralys ukoliko je vrednost Vašeg hemoglobina 10 g/dL ili manja.

Vaš lekar će održavati vrednost Vašeg hemoglobina između 10 i 12 g/dL, obzirom da visoke vrednosti hemoglobina mogu povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka i smrti.

Početna doza je ili 150 i.j. po kilogramu telesne mase, tri puta nedeljno ili 450 i.j. po kilogramu telesne mase, jednom nedeljno.

Lek Eqralys se primenjuje putem injekcije, potkožno.

5 od 11

Vaš lekar će Vam zatražiti kontrolu krvne slike i može prilagoditi dozu leka, u zavisnosti od toga kako anemija kod Vas reaguje na terapiju lekom Eqralys.

Pre i u toku terapije lekom Eqralys možete dobiti preparate gvožđa kako bi se efektivnost leka Eqralys povećala.

Uobičajeno je da se nastavi sa terapijom lekom Eqralys još mesec dana nakon završetka hemioterapije.

Odrasli pacijenti koji doniraju sopstvenu krv (autologna transfuzija)

Uobičajena doza je 600 i.j. po kilogramu telesne mase, dva puta nedeljno.

Lek Eqralys se primenjuje putem injekcije u venu, odmah nakon što Vam je uzeta krv za autolognu transfuziju 3 nedelje pre operacije.

Pre i u toku terapije lekom Eqralys možete dobiti preparate gvožđa kako bi se efektivnost leka Eqralys povećala.

Odrasli pacijenti kod kojih se planira velika ortopedska hirurška intervencija Preporučena doza je 600 i.j. po kilogramu telesne mase, jednom nedeljno.

Lek Eqralys se primenjuje putem injekcije, potkožno, jednom nedeljno tokom tri nedelje pre operacije i na sam dan operacije.

Ukoliko postoji potreba da se vreme do operacije skrati, svakodnevno ćete dobiti dozu od 300 i.j./kg do deset dana pre operacije, na sam dan operacije i četiri dana neposredno nakon operacije.

Ukoliko analize krvi pokažu da su vrednosti hemoglobina u krvi suviše visoke pre operacije, terapija se obustavlja.

Pre i u toku terapije lekom Eqralys možete dobiti preparate gvožđa kako bi se efektivnost leka Eqralys povećala.

Odrasli pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromom

Vaš lekar može započeti terapiju lekom Eqralys ukoliko je vrednost Vašeg hemoglobina 10 g/dL ili manja. Cilj terapije je održavanje vrednosti Vašeg hemoglobina između 10 i 12 g/dL, obzirom da visoke vrednosti hemoglobina mogu povećati rizik od nastanka krvnih ugrušaka ismrti.

Lek Eqralys se primenjuje putem injekcije, potkožno.

Početna doza je 450 i.j. po kilogramu telesne mase jednom nedeljno.

Vaš lekar će zatražiti kontrolu krvne slike i može prilagoditi dozu, u zavisnosti od toga kako Vaša anemija reaguje na terapiju lekom Eqralys.

Uputstvo za samostalnu primenu leka Eqralys

Na početku terapije, lek Eqralys uglavnom daju lekar ili medicinska sestra. Kasnije, Vaš lekar može predložiti da Vi ili Vaš negovatelj naučite kako sami da dajete injekciju leka Eqralys ispod kože (supkutano).

Ne pokušavajte da sami sebi date injekciju ovog leka osim ukoliko niste obučeni od strane lekara ili medicinske sestre

Uvek primenjujte lek Eqralys tačno onako kako su Vam to pokazali Vaš lekar ili medicinska sestra.

Lek Eqralys primenite samo ako je bio pravilno čuvan – videti odeljak 5, Kako čuvati lek Eqralys.

Pre primene, ostavite špric leka Eqralys izvan frižidera dok ne dostigne sobnu temperaturu. Za ovo je obično potrebno 15 do 30 minuta.

Primenite samo jednu dozu leka Eqralys iz jednog šprica.

Ako se lek Eqralys primenjuje ispod kože (supkutano), količina leka koja se ubrizgava na jednom mestu obično nije veća od jednog mililitra (1 mL) u jednoj injekciji.

Lek Eqralys se primenjuje sam i ne sme se mešati sa drugim rastvorima za injekciju.

6 od 11

Nemojte mućkati špric sa lekom Eqralys. Produženo, snažno mućkanje može dovesti do oštećenja leka. Ako je špric sa ovim lekom snažno mućkan, nemojte ga primenjivati.

Kako da ubrizgate sebi napunjeni injekcioni špric:

Izvadite špric iz frižidera. Potrebno je da rastvor dostigne sobnu temperaturu. Ne skidajte poklopac za iglu sa šprica dok se dostiže sobna temperatura.

Proverite špric, da bi ste bili sigurni da je doza tačna, da nije istekao rok upotrebe, da nema oštećenja i da je rastvor bistar i da nije zamrznut.

Izaberite mesto za primenu injekcije. Odgovarajuća mesta za primenu injekcije su gornji deo butine i oko stomaka, ali dalje od pupka. Menjajte mesto primene iz dana u dan.

Operite ruke. Upotrebite antiseptičko sredstvo na mestu primene injekcije, radi čišćenja (dezinfekcije).

Držite napunjeni injekcioni špric za telo šprica, dok je igla još uvek pokrivena poklopcem za iglu i okrenuta je na gore.

Ne držite glavu klipa, klip, krila mehanizma za zaštitu ili poklopac za iglu. Ne povlačite unazad klip ni u jednom trenutku.

Ne skidajte poklopac za iglu sa napunjenog injekcionog šprica dok ne budete spremni da ubrizgate lek Eqralys.

Skinite poklopac za iglu sa šprica držeći telo šprica i pažljivo skinite poklopac bez uvrtanja.

Ne dodirujte iglu i ne mućkajte špric. Ne dodirujte aktivirajuće klipove mehanizma za iglu kako bi sprečili prevremeno pokrivanje igle mehanizmom za zaštitu.

Zahvatite kožu između palca i kažiprsta, praveći nabor. Ne stežite.

Ubodite iglu u celosti. Vaš lekar ili medicinska sestra su Vam pokazali kako to da uradite.

Pritisnite klip palcemonoliko koliko je potrebno da se celokupna količina rastvora iz šprica ubrizga. Pritiskajte klip polako i ujednačeno, držeći nabor kože uštinut. Zaštitni mehanizam za iglu se neće aktivirati dok se ne ubrizga cela doza. Možda ćete čuti klik kada se zaštitni mehanizam za iglu aktivira.

- Kada je klip pritisnutdo kraja, izvadite iglu i pustite kožu.

- Polako skinite palac sa klipa, kako bi se špric pomerio na gore, dok cela igla ne bude pokrivena zaštitnim mehanizmom za iglu.

- Kada se igla izvuče iz Vaše kože, može doći do malog krvarenja na mestu primene injekcije. To je normalno. Možete da pritisnite tampon vate sa antiseptičkim sredstvom na

7 od 11

mesto primene injekcije, tokom nekoliko sekundi nakon primene injekcije. - Odložite upotrebljeni špric - videti odeljak 5, Kako čuvati lek Eqralys

Ako ste primiliviše leka Eqralys nego što treba

Odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko mislite da ste ubrizgali više leka Eqralys

nego što treba. Malo je verovatna pojava neželjenih dejstava od predoziranja lekom Eqralys.

Ako ste zaboravili da primite lekEqralys

Primenite narednu injekciju čim se setite. Ako je već dan kada primate narednu injekciju, zaboravite na propuštenu dozu i nastavite sa primenom leka prema utvđenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Ako naglo prestanete da primate lek Eqralys

O prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar. Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni leka Eqralys, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite neki od navedenih neželjenih efekata:

Ozbiljne kožne reakcije uključujući Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu su prijavljene tokom terapije epoetinom. Ove reakcije se mogu javiti u početku kao crvenkaste kružne promene oblika mete ili kružne promene koje često imaju mehuriće u sredini lokalizovane na trupu, ljuštenje kože, čirevi u ustima, ždrelu, nosu, polnim organima i očima i mogu im prethoditi povišena telesna temperatura i simptomi slični gripu. Prestanite odmah sa primanjem leka Eqralys ukoliko Vam se ove promene jave i obratite se lekaru i zatražite medicinski nadzor odmah. Videti takođe odeljak 2.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Proliv

Mučnina Povraćanje

Povišena telesna temperatura

Kongestija disajnih puteva, kao što je zapušenost nosa i bolu grlu, prijavljeni su kod pacijenata sa oboljenjem bubrega koji još uvek nisu na dijalizi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povišen krvni pritisak. Glavobolje, posebno iznenadne, probojne glavobolje slične migreni, osećaj zbunjenosti ili epileptični napadi mogu biti znaci naglog porasta krvnog

pritiska. Ovo zahteva hitnu terapiju. Povišen krvni pritisak može zahtevati primenu terapije lekovima (ili prilagođavanje lekova koje već uzimate u terapiji povišenog krvnogpritiska).

Krvni ugrušci (uključujući duboku vensku trombozu i emboliju) koji mogu zahtevati hitnu terapiju. Kao simptome, možete imati bol u grudima, nedostatak vazduha, bolne

8 od 11

otoke i crvenilo, obično na nozi. Kašalj

Osip po koži, što može biti posledica alergijske reakcije Bol u kostima ili mišićima

Simptomi slični gripu, kao što su glavobolja, bolovi u zglobovima, slabost, drhtavica, umor i ošamućenost. Ovi simptomi se češće javljaju na početku terapije. Ukoliko se ovi simptomi jave tokom primene intravenske injekcije, sporija primena injekcije može pomoći da se ovi simptomi ubuduće izbegnu.

Crvenilo, osećaj žarenja i bol na mestu primene injekcije Oticanje članaka, stopala ili prstiju

Bol u rukama ili nogama

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Visoke vrednosti kalijuma u krvi koji mogu izazvati poremećaj srčanog ritma (ovo je

veoma često neželjenodejstvo kod pacijenata na dijalizi). Epileptični napadi

Zapušenost nosa ili disajnih puteva Alergijske reakcije

Koprivnjača

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Simptomi čiste aplazije crvenih krvnih zrnaca

Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca znači da koštana srž ne stvara dovoljno crvenih krvnih zrnaca. Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca može dovesti do iznenadne i teške anemije. Simptomi su:

neuobičajeni umor, osećaj ošamućenosti, nedostatak vazduha.

Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca je veoma retko prijavljena, uglavnom kod pacijenata sa oboljenjem bubrega, nakon više meseci iligodina terapije lekom Eqralys i drugim lekovima koji stimulišu stvaranje crvenih krvnih zrnaca.

Povećan broj krvnih pločica (trombocita) u krvi, koje inače učestvuju u formiranju krvnih ugrušaka, može se javiti posebno na početku terapije. Vaš lekar će to proveriti.

Teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija) može da uključi: o oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla

o poteškoće pri gutanju ili disanju o osip koji svrbi (koprivnjača)

Oboljenje krvi koje može uzrokovati bol, tamnu prebojenost urina ili povećanu osetljivost kože na sunčevu svetlost (porfirija)

Pozitivan rezultat testa na prisustvo anti-eritropoetin antitela

Ako ste na hemodijalizi:

Može doći do stvaranja ugruška krvi (tromboza) u dijaliznom šantu. Verovatnije je da će se ovo desiti ukoliko imate nizak krvni pritisak ili ukoliko postoje komplikacije fistule.

Takođe može doći do stvaranja ugruška krvi u sistemu za hemodijalizu. Vaš lekar može da odluči da Vam poveća dozu heparina tokom dijalize.

Odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko primetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava ili ako primetite bilo koje drugo dejstvo dok ste na terapiji lekom Eqralys.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

9 od 11

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Eqralys posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon:„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2 do 8º C. Lek Eqralys treba čuvati u ovom temperaturnom opsegu sve do primene na pacijentu.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za ambulantnu primenu, ovaj lek se može izvaditi iz frižidera i čuvati na temperaturi do 25ºC, jednokratno u periodu do 3 dana. Ukoliko se lek ne primeni u tom periodu, mora se odbaciti.

Ne zamrzavati. Ne mućkati.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljeni lekovi od građana. Neupotrebljeni lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Eqralys

Aktivna supstanca:

1 napunjen injekcioni špric sa 0,6 mL rastvora za injekciju sadrži 2000 i.j. što odgovara 15,36 mikrograma epoetina zeta* (rekombinantnog humanog eritropoetina), odnosno 25,6 mikrograma epoetina zeta izraženog na 1 mL.

1 mL rastvora sadrži 3333 i.j. epoetina zeta.

* proizveden tehnologijom rekombinantne DNK na u ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO, engl. Chinese Hamster Ovary).

Pomoćne supstance:

Polisorbat 20; natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat; natrijum-monohidrogenfosfat, dihidrat; kalcijum-hlorid, dihidrat; glicin; leucin; izoleucin; glutaminska kiselina; fenilalanin; natrijum-hlorid; treonin; natrijum-hidroksid (za korekciju pH); hlorovodonična kiselina (za korekciju pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Eqralys i sadržaj pakovanja

10 od 11

Eqralys rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu je bistar i bezbojni rastvor.

Unutrašnje pakovanje: napunjeni stakleni špric (staklo tip I) sa zaštićenom fiksiranom čeličnom iglom i klipom (PTFE, politetrafluoretilen).

Intermedijarno pakovanje je blister sa po dva napunjena šprica.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera sa po 2 napunjena šprica. Jedna kutija sadrži 6 napunjenih injekcionih špriceva sa fiksiranim iglama i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

000454798 2023 od 22.03.2024.

11 od 11