Epilev® 500mg film tableta

Lek Epilev je indikovan kao monoterapija u lečenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih pacijenata i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom.

Lek Epilev je indikovan kao dodatna terapija:

• u lečenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi starije od mesec dana sa epilepsijom;
• u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom;
• u lečenju primarnih generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

Parcijalni napadi

Preporučeno doziranje za monoterapiju (kod starijih od 16 godina) i dodatnu terapiju je isto; kao što je navedeno u nastavku.

Sve indikacije

Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više

Početna terapijska doza iznosi 500 mg dva puta dnevno. Sa ovom dozom se može se početi od prvog dana lečenja.

Međutim, može se uzeti manja početna doza od 250 mg dva puta dnevno na osnovu procene

lekara o smanjenju napada u odnosu na potencijalne neželjene efekte. Doza se može povećati na 500 mg dva puta dnevno nakon dve nedelje.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, dnevna doza može se povećati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili smanjivati za po 250 mg ili 500 mg dva puta dnevno svake dve do četiri nedelje.

Adolescenti (uzrasta 12 do 17 godina) telesne mase ispod 50 kg i deca starija od 1meseca

Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i jačinu leka u skladu s telesnom masom, uzrastom i dozom. Videti odeljak Pedijatrijska populacija za prilagođavanje doze u zavisnosti od telesne mase.

*Lek Epilev, 250 mg, film tablete, nije registrovan u Republici Srbiji.

Za primenu doze leka od 250 mg potrebno je koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

Prekid terapije

Ako se mora prekinuti terapija levetiracetamom, preporučuje se postepeni prekid (npr. kod odraslih i adolescenata telesne mase veće od 50 kg: smanjenje za 500 mg dva puta dnevno, svake dve do četiri nedelje; kod odojčadi starije od 6 meseci, dece i adolescenata telesne mase manje od 50 kg: smanjenje doze ne sme biti veće od 10 mg/kg dva puta dnevno svake dve nedelje; kod odojčadi (mlađe od 6 meseci): smanjenje doze ne sme biti veće od 7 mg/kg dva puta dnevno svake dve nedelje).

Posebne populacije

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti u nastavku "Oštećenje funkcije bubrega") preporučuje se prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Dnevna doza se određuje individualno na osnovu funkcije bubrega. Kod odraslih pacijenata, dozu treba prilagoditi prema priloženoj tabeli.

Za korišćenje tabele doziranja, prethodno je potrebna procena klirensa kreatinina pacijenta (CLcr) u mL/min. CLcr u mL/min se može proceniti na osnovu određivanja serumskog kreatinina (mg/dL), kod odraslih i adolescenata sa telesnom masom od 50 kg i više, uz primenu sledeće formule:

CLcr (mL/min) = [140-starost (godine)] x telesna masa (kg) (x 0,85 za žene) 72 x koncentracija kreatinina u serumu (mg/dL)

Zatim se CLcr podešava u odnosu na telesnu površinu (BSA – Body Surface Area) na sledeći način: CLcr (mL/min/1.73 m2) = CLcr (mL/min) x 1.73

BSA pacijenta (m2)

Prilagođavanje doziranja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa telesnom masom većom od 50 kg i oštećenom funkcijom bubrega:

(1) Prvog dana terapije levetiracetamom se preporučuje udarna doza od 750 mg.

(2) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.

Kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu levetiracetama potrebno je prilagoditi funkciji bubrega, jer je klirens levetiracetama povezan sa funkcijom bubrega. Ova preporuka se zasniva na rezultatima studije sprovedene kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

CLcr (mL/min/1.73m2) se može proceniti na osnovu određivanja vrednosti koncentracije kreatinina u serumu (mg/dL), kod mlađih adolescenata, dece i odojčadi, uz primenu sledeće formule (Schwartz-ova formula):

CLcr (mL/min/1.73 m2) = visina (cm) x ks

koncentracija kreatinina u serumu (mg/dL)

ks= 0,45 kod dece rođene u terminu do kraja prve godine života; ks= 0,55 kod dece uzrasta od jedne do 13 godina i adolescentkinja; ks= 0,7 kod adolescenata muškog pola.

Prilagođavanje doziranja kod odojčadi, dece i adolescenata telesne mase manje od 50 kg sa oštećenom funkcijom bubrega:

(1) Za doze leka manje od 250 mg, za doze nedeljive sa 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.

(2) Prvog dana terapije levetiracetamom se preporučuje udarna doza od 10,5 mg/kg (0,105 mL/kg).

(3) Prvog dana terapije levetiracetamom se preporučuje udarna doza od 15 mg/kg (0,15 mL/kg).

(4) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 mL/kg).

(5) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 mL/kg).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens kreatinina može prikriti renalnu insuficijenciju. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50%, kada je klirens kreatinina < 60 mL/min/1,73m2.

Pedijatrijska populacija

Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i jačinu leka, u skladu sa uzrastom, telesnom masom i dozom.

Formulacija tablete nije prilagođena za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina.

Najprikladniji farmaceutski oblik za primenu u toj populaciji je oralni rastvor levetiracetama. Pored toga, dostupne jačine tableta nisu prikladne za početak lečenja kod dece telesne mase manje od 25 kg, za pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete ili za primenu doza manjih od 250 mg. U svim gore navedenim slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.

Monoterapija

Bezbednost i efikasnost primene levetiracetama kao monoterapije kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina još uvek nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka.

Adolescenti ( uzrasta 16 i 17 godina) telesne mase 50 kg ili više s parcijalnim epileptičnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije s novodijagnostikovanom epilepsijom:

U prethodnom delu videti odeljak pod naslovom Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više.

Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta od 6 do 23 meseca, dece (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase manje od 50 kg

Oralni rastvor levetiracetama je najprikladnija formulacija za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina.

Kod dece uzrasta od 6 godina i starije, oralni rastvor levetiracetama treba primenjivati za doze manje od 250 mg, doze koje nisu deljive sa 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete.

Za sve indikacije treba primenjivati najmanju efikasnu dozu. Početna doza za dete ili adolescenta telesne mase 25 kg treba da bude 250 mg dva puta dnevno uz maksimalnu dozu od 750 mg dva puta dnevno.

Doza kod dece telesne mase 50 kg ili veće je ista kao kod odraslih za sve indikacije.

U prethodnom delu videti odeljak pod naslovom Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više za sve indikacije.

Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta od 1 meseca do manje od 6 meseci Oralni rastvor levetiracetama je formulacija leka koja se koristi kod odojčadi.

*Lek Epilev, 100 mg/mL, oralni rastvor, nije registrovan u Republici Srbiji.

U svim prethodno navedenim slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama, drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

Način primene

Film tablete treba uzimati oralno, progutati sa dovoljnom količinom tečnosti, uz obrok ili nezavisno od njega. Nakon oralne primene može se osetiti gorak ukus levetiracetama. Dnevna doza se primenjuje u obliku dve jednako podeljene doze.

Preosetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Oštećena funkcija bubrega

Pri primeni levetiracetama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre preporučuje se da se, pre određivanja doze, proceni funkcija bubrega (videti odeljak 4.2).

Akutna povreda bubrega

Upotreba levetiracetama veoma je retko povezana sa akutnim oštećenjem bubrega, a može se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do nekoliko meseci od početka primene.

Broj krvnih ćelija

Opisani su retki slučajevi smanjenog broja krvnih ćelija (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani sa primenom levetiracetama, uglavnom na početku lečenja. Savetuje se da se uradi kompletna krvna slika kod pacijenata koji imaju značajnu slabost, pireksiju, ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (odeljak 4.8).

Samoubistvo

Kod pacijenata koji su lečeni antiepilepticima (uključujući levetiracetam), zabeleženi su slučajevi samoubistva, pokušaja samoubistva, kao i suicidalne ideje i ponašanje. Metaanaliza podataka iz randomizovanih, placebo-kontrolisanih studija primene antiepileptika je pokazala blago povećan rizik za pojavu suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat.

Zbog toga, pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova depresije i/ili suicidalnog razmišljanja i ponašanja i razmotriti primenu adekvatne terapije. Pacijentima (i njihovim starateljima) treba savetovati da potraže lekarski savet ako se pojave znaci depresije i/ili suicidalne ideje ili ponašanja.

Neuobičajena i agresivna ponašanja

Levetiracetam može izazvati psihotične simptome i poremećaje u ponašanju, uključujući

razdražljivost i agresivnost. Pacijente koji su na terapiji levetiracetamom nadgledati radi otkrivanja psihijatrijskih znakova koji ukazuju na značajne promene raspoloženja i/ili ličnosti. Ako se takva

ponašanja primete, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze ili postepen prekid terapije. Ukoliko se razmatra prekid terapije, videti odeljak 4.2.

Pogoršanje napada

Kao i kod drugih vrsta antiepileptičkih lekova, primena levetiracetama u retkim slučajevima može dovesti do egzacerbacije učestalosti ili težine napada. Taj paradoksalni efekat uglavnom je prijavljen tokom mesec dana nakon početka upotrebe ili povećanja doze levetiracetama i bio je reverzibilan nakon prekida primene leka ili smanjenja doze. Pacijente treba savetovati da se u slučaju pogoršanja epilepsije odmah obrate svom lekaru.

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi produženja QT intervala na EKG-u.

Potrebno je oprezno primenjivati levetiracetam kod pacijenata s produženjem QTc-intervala, kod pacijenata istovremeno lečenih lekovima koji utiču na QTc-interval ili kod pacijenata s relevantnim od ranije postojećim bolestima srca ili poremećajima elektrolita.

Pedijatrijska populacija

Formulacija tablete nije prilagođena za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina.

Raspoloživi podaci koji se odnose na decu, ne ukazuju da postoji uticaj na rast i pubertet. Ipak, dugoročni uticaji na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivni potencijal, kod dece ostaju nepoznati.

Antiepileptici

Podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih pre stavljanja leka u promet ukazuju na to da levetiracetam nije uticao na koncentracije u serumu istovremeno primenjenih antiepileptika (fenitoina, karbamazepina, valproinske kiseline, fenobarbitala, lamotrigina, gabapentina i primidona), kao i da ovi antiepileptici nisu uticali na farmakokinetiku levetiracetama.

Kao i kod odraslih, kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali levetiracetam u dozi do 60 mg/kg/dan, nema dokaza o klinički značajnim interakcijama leka.

Retrospektivno utvrđivanje farmakokinetičkih interakcija kod dece i adolescenata sa epilepsijom (uzrasta od 4 do 17 godina) je potvrdilo da dodatna terapija sa oralno primenjenim levetiracetamom nije uticala na koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže istovremeno primenjivanih karbamazepina i valproata. Međutim, podaci ukazuju da je klirens levetiracetama 20% veći kod dece koja su uzimala antiepileptike iz grupe induktora enzima. Prilagođavanje doze nije potrebno.

Probenecid

Pokazalo se da probenecid (u dozi od 500 mg četiri puta dnevno), blokator bubrežne tubularne sekrecije, inhibira bubrežni klirens primarnog metabolita, ali ne levetiracetama. Uprkos tome, koncentracija tog metabolita ostaje mala.

Metotreksat

Pri istovremenoj primeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što ima za posledicu povećanu/produženu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji sa ova dva leka.

Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije

Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil- estradiola i levonorgestrela); endokrini parametri nisu promenjeni (luteinizirajući hormon i progesteron). Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije uticao na farmakokinetiku digoksina i varfarina;

protrombinsko vreme ostaje nepromenjeno. Istovremena primena sa digoksinom,oralnim kontraceptivima i varfarinom nije uticala na farmakokinetiku levetiracetama.

Laksativi

Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol istovremeno primenjuje sa oralnim levetiracetamom. Stoga makrogol ne treba uzimati oralno jedan sat pre i jedan sat posle uzimanja levetiracetama.

Hrana i alkohol

Hrana ne utiče na stepen resorpcije levetiracetama, ali blago smanjuje brzinu resorpcije. Nisu dostupni podaci o interakciji levetiracetama sa alkoholom.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da se posavetuju sa lekarom specijalistom. Terapiju levetiracetamom treba razmotriti kada žena planira trudnoću. Kao kod svih antiepileptika, potrebno je izbegavati nagli prekid terapije levetiracetamom jer to može dovesti do probojnih konvulzija koji bi mogli imati ozbiljne posledice za majku i plod. Monoterapiju treba primenjivati kad god je to moguće jer bi terapija kombinacijom antiepileptika mogla biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, u zavisnosti od primenjenih antiepileptika.

Trudnoća

Veliki broj podataka dobijenih nakon stavljanja leka u promet o trudnicama koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od 1800 od kojih su više od 1500 bile izložene levetiracetamu tokom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje na povećanje rizika od razvoja velikih kongenitalnih malformacija. Dostupni su samo ograničeni podaci o uticaju na neurološki razvoj dece izložene monoterapiji levetiracetamom in utero. Međutim, trenutna epidemiološka ispitivanja (na približno 100 dece) ne ukazuju na povećani rizik od poremećaja ili zaostajanja u neurološkom razvoju.

Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ukoliko se nakon pažljive procene zaključi da je to klinički neophodno. U takvom slučaju se preporučuje primena najmanje efektivne doze.

Fiziološke promene koje nastaju tokom trudnoće mogu uticati na koncentraciju levetiracetama. Tokom trudnoće je primećeno smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi. Ovo smanjenje je izraženije u trećem trimestru (do 60% u odnosu na početnu vrednost pre trudnoće). Treba obezbediti odgovarajući klinički nadzor trudnica koje primaju levetiracetam.

Dojenje

Levetiracetam se izlučuje u majčino mleko. Stoga se dojenje ne preporučuje.

Međutim, ukoliko je lečenje levetiracetamom tokom dojenja neophodno, treba dobro proceniti odnos koristi i rizika lečenja uzimajući u obzir važnost dojenja.

Plodnost

U studijama sprovedenim na životinjama nije primećen uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Kako nema dostupnih kliničkih podataka, nije poznat potencijalni rizik kod ljudi.

Levetiracetam ima neznatan ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih individualnih razlika u osetljivosti, kod nekih pacijenata može doći do pojave somnolencije ili drugih simptoma povezanih sa centralnim nervnim sistemom, posebno na početku terapije ili nakon povećanja doze. Stoga, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez pri obavljanju poslova koji zahtevaju veštine, npr. upravljanje vozilima i rad na mašinama. Pacijentima se savetuje da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se ne utvrdi da lek ne utiče negativno na njihovu sposobnost obavljanja ovih delatnosti.

Sažetak bezbedonosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i vrtoglavica.

Profil neželjenih reakcija prikazan u nastavku bazira se na analizi objedinjenih podataka iz placebo- konrolisanih kliničkih ispitivanja za sve ispitivane indikacije, u kojima je levetiracetamom lečeno ukupno 3416 pacijenata. Ovi podaci su dopunjeni podacima iz odgovarajućih otvorenih produženih studija o upotrebi levetiracetama kao i postmarketinškim iskustvom. Bezbednosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim starosnim grupama (odraslih i pedijatrijskih pacijenata) i svim odobrenim indikacijama za lečenje epilepsije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su prijavljene u kliničkim studijama (odrasli, adolescenti, deca i odojčad > 1 meseca) i iz postmarketinškog iskustva, navedene su u sledećoj tabeli prema klasi sistema organa i po učestalosti.

Neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti a njihova učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno (>1/1 000, <1/100); retko (>1/10 000, <1/1 000); veoma retko (<1/10 000).

*Prevalencija je značajno veća kod pacijenata japanskog porekla u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Rizik od anoreksije veći je ako se levetiracetam uzima istovremeno sa topiramatom.

U nekoliko slučajeva alopecije došlo je do oporavka nakon prestanka primene levetiracetama. U nekim slučajevima pancitopenije utvrđena je supresija koštane srži.

Slučajevi encefalopatije uglavnom su se javljali na početku lečenja (u periodu od nekoliko dana do nekoliko meseci) i bili su reverzibilni nakon prestanka lečenja.

Pedijatrijska populacija

Kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do 4 godine, ukupno 190 pacijenata bilo je lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim i otvorenim produženim studijama. Od ukupnog broja, 60 pacijenata je bilo lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. Kod pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, ukupno 645 pacijenata bilo je lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim i otvorenim produženim studijama. Od ukupnog broja, 233 pacijenata bila su lečena levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. U obe starosne grupe pedijatrijskih pacijenata, podaci su dopunjeni postmarketinškim iskustvom o upotrebi levetiracetama.

Pored toga, 101 odojče mlađe od 12 meseci bilo je izloženo leku u ispitivanju bezbednosti primene nakon stavljanja leka u promet. Nisu utvrđeni novi problemi u vezi sa bezbednošću primene levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 meseci sa epilepsijom.

Profil neželjenih događaja levetiracetama je, uopšteno gledano, sličan u svim starosnim grupama i kod svih odobrenih indikacija za lečenje epilepsije. Rezultati koji su se odnosili na bezbednost kod pedijatrijskih pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim studijama slagali su se sa bezbednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim neželjenih reakcija vezanih za ponašanje i psihijatrijskih neželjenih reakcija, koje su se češće javljale kod dece nego kod odraslih. Kod dece i adolescenata uzrasta od 4 do 16 godina, češće je bilo prijavljeno povraćanje (veoma često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promene raspoloženja (često, 2,1%), emocionalna nestabilnost (često, 1,7%), agresivnost (često, 8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) nego u drugim starosnim grupama ili u odnosu na ukupan sigurnosni profil. Kod odojčadi i dece uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine, češće su bili prijavljeni razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaji koordinacije (često, 3,3%) nego u drugim starosnim grupama ili u odnosu na ukupan bezbednosni profil.

Dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata, čiji je dizajn zasnovan na neinferiornosti, je sprovedena sa ciljem da se procene kognitivni i neuropsihološki uticaji levetiracetama kod dece uzrasta od 4 do 16 godina sa parcijalnim napadima. Došlo se do zaključka da se levetiracetam ne razlikuje (nije inferioran) u odnosu na placebo po pitanju uticaja na izmenu skora Leiter-R za pažnju i pamćenje, i skrinig složenog pamćenja (engl. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populaciji iz protokola u odnosu na početne vrednosti. Rezultati ispitivanja ponašanja i emocionalnih funkcija ukazuju da je kod pacijenata lečenih levetiracetamom došlo do pogoršanja agresivnog ponašanja, što je primećeno na osnovu merenja standardizovanim i sistematičnim metodama, uz pomoć validiranih instrumenata (engl. Achenbach Child Behavior Checklist, CBCL). Međutim, kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji levetiracetamom u studiji praćenja, u proseku nije došlo do pogoršanja ponašanja i emocionalnog funkcionisanja; određeni parametri agresivnog ponašanja nisu se pogoršali u odnosu na početak.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U slučaju predoziranja levetiracetamom zapažene su somnolencija, agitacija, agresivnost, smanjeni nivo svesti, respiratorna depresija i koma.

Lečenje predoziranja

Nakon akutnog predoziranja želudac treba isprazniti gastrolavažom ili izazivanjem povraćanja. Nema specifičnog antidota za levetiracetam. Lečenje predoziranja je simptomatsko, a može uključivati i hemodijalizu. Efikasnost ekstrakcije dijalizom je 60 % za levetiracetam i 74 % za primarni metabolit.

Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, ostali antiepileptici

ATC šifra: N03AX14

Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), koji hemijski nije sličan sa postojećim antiepileptičkim aktivnim supstancama.

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva levetiracetama nije još uvek potpuno razjašnjen. Eksperimenti in vitro i in vivo ukazuju na to da levetiracetam ne menja osnovne karakteristike ćelije i normalnu neurotransmisiju.

In vitro ispitivanja pokazuju da levetiracetam utiče na koncentraciju Ca2+ u neuronima delimičnom inhibicijom protoka Ca2+ N-tipa i smanjenim oslobađanjem Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Pored toga, on delimično poništava cinkom i beta-karbolinima izazvano smanjenje GABA - i glicin posredovanih protoka. osim toga, in vitro studije su pokazale da se levetiracetam vezuje za specifično mesto u tkivu mozga glodara. To mesto vezivanja je protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, za koji se veruje da je uključen u fuziju vezikule i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različiti afinitet vezivanja za protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, što je u korelaciji sa jačinom njihove antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod miševa. Ovaj nalaz navodi na zaključak da interakcija između levetiracetama i proteina 2A u sinaptičkoj vezikuli verovatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu delovanja leka.

Farmakodinamsko dejstvo

Levetiracetam indukuje zaštitu od napada na širokom opsegu životinjskih modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada, bez prokonvulzivnog efekta. Primarni metabolit je neaktivan.

Kod ljudi je delovanje i kod parcijalnih i kod generalizovanih epileptičnih stanja (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdilo da levetiracetam ima farmakološki profil širokog spektra.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dodatna terapija u lečenju parcijalnih napada, sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi uzrasta od 1 meseca sa epilepsijom

Kod odraslih je efikasnost levetiracetama dokazana u 3 dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije sa dozama od 1000 mg, 2000 mg, ili 3000 mg/dan, primenjenih u 2 podeljene doze, pri čemu je lečenje trajalo do 18 nedelja. U zbirnoj analizi, procenat pacijenata koji su postigli smanjenje parcijalnih napada u toku jedne nedelje od 50% ili više u odnosu na početnu vrednost, pri stabilnoj dozi leka (12/14 nedelja), iznosio je 27,7% kod pacijenata koji su lečeni dozom od 1000 mg, 31,6% kod pacijenata koji su lečeni dozom od

2000 mg i 41,3% kod pacijenata koji su lečeni dozom od 3000 mg levetiracetama, a 12,6% kod pacijenata na placebu.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji koja je obuhvatila 198 pacijenata lečenih 14 nedelja. U ovoj studiji su pacijenti primali fiksnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan (uz doziranje dva puta dnevno).

Ukupno 44,6% pacijenata lečenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je 50% ili veće smanjenje broja parcijalnih napada nedeljno u odnosu na početnu vrednost. Uz nastavljeno, dugotrajno lečenje, 11,4% pacijenata nije imalo napade najmanje 6 meseci, a 7,2% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 meseca do 4 godine), efikasnost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 116 pacijenata, a lečenje je trajalo 5 dana. U ovoj studiji, pacijentima je propisana dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg titrirana na osnovu uzrasta. U studiji su korišćene doze od 20 mg/kg dnevno koje su titrirane do 40 mg/kg kod odojčadi od 1 do 6 meseci, i doze od 25 mg/kg koje su titrirane do 50 mg/kg kod odojčadi i dece uzrasta od 6 meseci do 4 godine. Ukupna dnevna doza je primenjivana dva puta dnevno.

Za primarnu meru efikasnosti uzet je udeo pacijenata koje su pozitivno odgovorili na terapiju (udeo pacijenata sa smanjenjem ≥ 50% prosečnih dnevnih parcijalnih napada u odnosu na početak), koji je ocenjivan uz pomoć slepog centralnog čitača korišćenjem 48-satnog video EEG-a. Analiza efikasnosti je obuhvatila 109 pacijenata koji su imali najmanje 24-satni video EEG na početku i u toku perioda evaluacije. 43,6% pacijenata koji su primali levetiracetam, a 19,6% koji su primali placebo je procenjeno da su imali terapijski odgovor. Rezultati su bili usaglašeni u svim starosnim grupama. Uz nastavak dugotrajnog lečenja, 8,6% pacijenata nije imalo napade najmanje 6 meseci a 7,8% najmanje godinu dana.

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima bilo je uključeno 35 odojčadi mlađe od 1 godine sa parcijalnim napadima. Među njima je samo 13 bilo mlađe od 6 meseci.

Monoterapija u lečenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod pacijenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama u monoterapiji utvrđivana je u dvostruko slepoj studiji paralelnih grupa, u kojoj je utvrđivana neinferiornost u odnosu na karbamazepin sa kontrolisanim oslobađanjem (engl. controlled release, CR), kod 576 pacijenata, uzrasta od 16 godina ili starijih, sa novo ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. U studiju su uključivani samo pacijenti sa spontanim parcijalnim napadima koji se javljaju bez provociranja, ili samo sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su randomizovani da primaju karbamazepin CR u doi od 400 - 1200 mg/dan, ili levetiracetam u dozi od 1000 - 3000 mg/dan, a lečenje je trajalo do 121 nedelju u zavisnosti od odgovora.

Kod 73,0% pacijenata lečenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata lečenih karbamazepinom CR postignut je period od 6 meseci bez napada; izračunata apsolutna razlika između dva oblika lečenja bila je 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Više od polovine ispitanika je bilo bez napada 12 meseci (56,6% ispitanika koji su primali levetiracetam i 58,5% ispitanika koji su primali karbamazepin CR).

U studiji koja odražava kliničku praksu, prateća antiepileptička terapija mogla je biti povučena kod ograničenog broja pacijenata kod kojih je postignut odgovor na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih pacijenata od 69).

Dodatna terapija u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starosti 12 godina i više sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedjelja, kod pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, koji su bolovali od idiopatske generalizovane

epilepsije sa miokloničnim napadima kod različitih sindroma. Većina pacijenata je imala juvenilnu miokloničnu epilepsiju.

U toj studiji primjenjivana je doza levetiracetama od 3000 mg/dan u 2 podeljene doze.

58,3% pacijenata lečenih levetiracetamom, a 23,3% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je redukciju broja miokloničnih napada od najmanje 50% po nedelji. Uz nastavljeno dugoročno lečenje 28,6% pacijenata nije imalo mioklonične napade najmanje 6 mjeseci, a 21,0% nije imalo mioklonične napade najmanje 1 godinu.

Dodatna terapija u lečenju primarnih generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata od 12 godina i starijih, sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama je utvrđivana u 24-nedeljnoj dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je uključivala odrasle pacijente, adolescente i ograničen broj dece, koji su bolovali od idiopatske generalizovane epilepsije sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima (engl. primary generalized tonic-clonic, PGTC) kod različitih sindroma (juvenilna mioklonična epilepsija, juvenilna apsans

epilepsija, infantilna apsans epilepsija, ili epilepsija sa grand mal napadima na provokaciju). U ovoj studiji doza levetiracetama je bila 3000 mg/dan za odrasle i adolescente, ili 60 mg/kg/dan za decu, primjenjivana u 2 podeljene doze.

Kod 72,2% pacijenata lečenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata koji su primali placebo došlo je do smanjenja učestalosti PGTC napada nedeljno za 50% i više. Uz nastavljeno dugoročno lečenje, 47,4% pacijenata nije imalo tonično-klonične napade najmanje 6 meseci, a 31,5% najmanje 1 godinu.

Levetiracetam je veoma rastvorljiva i permeabilna supstanca. Farmakokinetički profil je linearan uz malu varijabilnost kod pojedinačnih ispitanika i među ispitanicima. Nakon ponovljene primene ne dolazi do promene klirensa. Nema dokaza o varijabilnosti kinetike u zavisnosti od pola, rase ili dnevnog ritma koja bi bila od značaja. Farmakokinetički profil kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom je uporediv.

Zbog njegove potpune i linearne resorpcije može se predvideti koncentracija u plazmi nakon oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg telesne mase. Stoga nije potrebno pratiti koncentraciju levetiracetama u plazmi.

Značajna korelacija između koncentracija u pljuvački i plazmi je pokazana kod odraslih i dece (odnos koncentracija pljuvačka/plazma je u rasponu od 1 do 1,7 formulaciju orlanih tableta i posle 4 sata od uzimanja doze za formulaciju oralnog rastvora).

Odrasli i adolescenti

Resorpcija

Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primene. Oralna apsolutna bioraspoloživost je gotovo 100%. Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se 1,3 sata nakon doziranja. Stanje ravnoteže postiže se nakon dva dana režima doziranja od dva puta dnevno.

Maksimalne koncentracije (Cmax) su najčešće 31 mikrogram/mL nakon jednokratne doze od 1000 mg, odnosno i 43 mikrograma/mL nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta dnevno.

Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne menja se pod uticajem hrane.

Distribucija

Nema podataka o raspodeli u tkivima kod ljudi.

Ni levetiracetam ni njegov primarni metabolit ne vezuju se u značajnoj meri za proteine plazme (<10 %). Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg, vrednost koja je blizu ukupnog volumena vode u telu.

Biotransformacija

Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj meri. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamid-grupe. Stvaranje primarnog metabolita, ucb L057, se ne odvija posredovanjem izoformi jetrenih citohroma P450. Hidroliza acetamid-grupe može se meriti u velikom broju tkiva, uključujući i krvne ćelije. Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan.

Identifikovana su i dva manje prisutna metabolita. Jedan je dobijen hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Druge neutvrđene komponente čine samo 0,6% doze.

In vivo nije dokazana konverzija između enantiomera ni za levetiracetam ni njegov primarni metabolit.

In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne inhibiraju glavne izoforme humanog citohroma jetre P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferazu (UGT1A1 i UGT1A6) niti delovanje epoksid-hidroksilaze. Uz to, levetiracetam ne utiče na in vitro glukuronidaciju valproinske kiseline.

Na kulturi hepatocita čoveka levetiracetam je imao mali ili nije imao uticaj na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju enzima CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom ukazuju da se in vivo ne očekuje značajna indukcija enzima. Zbog toga, interakcija leka levetiracetam sa drugim supstancama, i obrnuto, nije verovatna.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije iz plazme kod odraslih je 7±1 sati i ne varira u zavisnosti od doze, načina primene ili ponovljene primene. Srednji ukupan klirens iz organizma je 0,96 mL/min/kg.

Glavni put izlučivanja je putem urina, i na taj način se izluči prosečno 95% doze (približno 93% doze se izluči u roku od 48 sati). Putem fecesa se izlučuje samo 0,3% doze.

Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog primarnog metabolita putem urina iznosi 66% odnosno 24% doze, tokom prvih 48 sati.

Bubrežni klirens levetiracetama je 0,6 mL/min/kg, a ucb L057 4,2mL/min/kg, što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon koje sledi tubularna reapsorpcija, a da se primarni metabolit pored glomerularne filtracije izlučuje i tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa klirensom kreatinina.

Stariji pacijenti

Kod starijih osoba se poluvreme eliminacije povećava za oko 40% (10 do 11 sati). To je povezano sa smanjenjem bubrežne funkcije u toj populaciji (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prividni telesni klirens i levetiracetama i njegovog primarnog metabolita je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Stoga se kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem bubrega preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja levetiracetama na osnovu klirensa kreatinina (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih ispitanika sa anurijom u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti, poluvreme eliminacije je približno 25 sati tokom perioda između dijaliza odnosno 3.1 sat u periodu dijalize.

Frakcionalno uklanjanje levetiracetama je 51% tokom tipične 4-satne dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre nije zapažena značajna promena klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre smanjen za preko 50 % zbog istovremenog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Deca (uzrasta od 4 do 12 godina)

Nakon primene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod dece sa epilepsijom (uzrasta od 6 do 12 godina), poluvreme eliminacije levetiracetama je 6,0 sati. Prividni klirens prilagođen telesnoj masi bio je približno 30% veći nego kod odraslih sa epilepsijom.

Nakon ponovljene primene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod dece sa epilepsijom (4 do 12 godina), došlo je do brze resorpcije levetiracetama. Maksimalne koncentracije u plazmi uočene su 0,5 do 1,0 sat nakon doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi i površine ispod krive se linearno i dozno proporcionalno povećavaju. Poluvreme eliminacije je približno 5 sati. Prividni telesni klirens je 1,1 mL/min/kg.

Odojčad i deca (uzrasta od 1 mesec do 4 godine)

Nakon primene pojedinačne doze (20 mg/kg) 100 mg/mL oralnog rastvora kod dece sa epilepsijom (uzrasta od 1 mesec do 4 godine), došlo je do brze resorpcije levetiracetama, a maksimalne koncentracije u plazmi su uočene približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati ukazuju na to da je poluvreme eliminacije kraće (5,3 sata) nego kod odraslih (7,2 sata), a prividni telesni klirens je brži (1,5 mL/min/kg) nego kod odraslih (0,96 mL/min/kg).

U farmakokinetičkoj analizi ove populacije sprovedenoj kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do 16 godina, telesna masa je bila u značajnoj korelaciji sa prividnim klirensom (klirens se uvećavao sa povećanjem telesne mase) i prividnim volumenom distribucije. Uzrast je imao uticaj na oba ova parametra. Ovaj efekat je primećen kod mlađe odojčadi, i povlačio se sa uzrastom, da bi postao skoro neprimetan sa uzrastom od 4 godine.

U obe populacione farmakokinetičke analize, primećeno je povećanja klirensa levetiracetama od oko 20% kada je primenjen istovremeno sa antiepilepticima koji indukuju enzime.

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na poseban rizik pri primeni kod ljudi.

Neželjena dejstva sa mogućim značajem za kliničku upotrebu koja nisu primećena za vreme kliničkih studija ali su viđena kod pacova i u manjoj meri kod miševa izloženih sličnim dozama kao i ljudi, bila su promene na jetri što ukazuje na adaptivni odgovor, kao što je povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija jetre i povećane vrednosti hepatičkih enzima u plazmi.

Nisu primećena neželjena dejstva na plodnost ili reprodukciju mužjaka ili ženki pacova pri primeni doza do 1800 mg/kg/dan (6 puta više od najveće preporučene doze za čoveka (engl. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) na mg/m2 ili s obzirom na izloženost) kod roditelja i F1 generacije.

Dva ispitivanja embrio-fetalnog razvoja su sprovedena kod pacova primenom doza od 400, 1200 i 3600 mg/kg dnevno. Pri dozi od 3600 mg/kg dnevno u samo jednoj od dve studije došlo je do pojave blagog smanjenja telesne mase fetusa udruženog sa beznačajnim povećanjem skeletalnih promena/manjih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona niti povećane incidence malformacija.

Doza pri kome nisu primećene neželjene reakcije (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) bio je 3600 mg/kg dnevno kod gravidnih ženki pacova (12 x MRHD na osnovu mg/m2) i 1200 mg/kg dnevno kod fetusa.

Četiri studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod kunića primenom doza od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg dnevno. Doza od 1800 mg/kg dnevno izazvala je toksičnost kod majki i smanjenu telesnu masu fetusa uz povećanu incidencu kardiovaskularnih/skeletalnih anomalija kod fetusa. NOAEL je iznosio <200 mg/kg dnevno kod majki i 200 mg/kg dnevno kod fetusa (jednako MRHD na osnovu mg/m2).

Studija peri- i post-natalnog razvoja je sprovedena kod pacova primenom doza od 70, 350 i 1800 mg/kg dnevno. NOAEL je bio ≥1800 mg/kg dnevno kod F0 ženki, kao i za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva sve do prestanka dojenja (6 x MRHD na osnovu mg/m2).

Studije na mladuncima pacova i pasa pokazuju da nije došlo do ispoljavanja neželjenih delovanja u odnosu na standarde u razvoju ili sazrevanju kod primene doza do 1800 mg/kg dnevno (6 – 17 x MRHD na osnovu mg/m2).

Epilev, 500mg, film tablete:

Jezgro tablete:

skrob, kukuruzni; povidon;

talk;

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

Film obloga tablete:

Opadry II 85F32004 Yellow, sastava: polivinil alkohol, delimično hidrogenizovan,

titan-dioksid (E171), makrogol/PEG 3350, talk,

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Epilev, 1000mg, film tablete:

Jezgro tablete:

skrob, kukuruzni; povidon;

talk;

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

Film obloga tablete:

Opadry II 85F18422 White, sastava:

polivinil alkohol, delimično hidrogenizovan, titan-dioksid (E171),

makrogol/PEG 3350, talk.

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Alu) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Epilev sadrži aktivnu supstancu levetiracetam, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju antiepileptici (lekovi koji se koriste za lečenje epileptičnih napada).

Koristi se:

• samostalno kod odraslih i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostifikovanom epilepsijom, u lečenju određenog oblika epilepsije. Epilepsija je stanje u kojem pacijenti imaju ponavljane epileptičke napade. Levetiracetam se koristi za oblik epilepsije u kojem napadi započinju u jednoj strani mozga, ali se nakon toga mogu proširiti na veća područja na obe strane mozga (parcijalni napad sa ili bez sekundarne generalizacije). Lekar Vam je propisao levetiracetam da bi se smanjio broj napada.
• kao dodatna terapija uz druge antiepileptike za lečenje:
• parcijalnih napada sa ili bez generalizacije kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi starije od mesec dana;
• miokloničnih napada (kratki, iznenadni trzaji mišića ili grupe mišića) kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina, sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom;
• primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada (veliki napadi, uključujući gubitak svesti) kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina, sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom (oblik epilepsije za koji se smatra da ima genetski uzrok).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na levetiracetam, derivate pirolidona ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Epilev.

• Ako imate problema sa bubrezima, pridržavajte se uputstva koje Vam je dao lekar. Lekar će odlučiti da li Vam je potrebno prilagođavanje doze.
• Ukoliko primetite usporeni rast ili neočekivani razvoj puberteta kod Vašeg deteta, obratite se lekaru.
• Kod malog broja ljudi koji se leče antiepilepticima kao što je Epilev, mogu se javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ako imate neki simptom depresije i/ili suicidalne ideje, obratite se lekaru.
• Ako u porodičnoj ili ličnoj istorijii bolesti imate nepravilnost srčanog ritma (vidljivu na elektrokardiogramu) ili ako imate bolest i/ili ste na terapiji zbog koje ste skloni nepravilnostima otkucaja srca ili poremećaju ravnoteže soli.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako bilo koja od sledećih neželjenih reakcija postane ozbiljna ili traje duže od nekoliko dana:

• neuobičajene misli, osjećaj razdražljivosti ili agresivnije reagovanje nego obično, ili ako Vi ili Vaša porodica i prijatelji primete važne promene raspoloženja ili ponašanja;
• pogoršanje epilepsije.

Napadi se u retkim slučajevima mogu pogoršati ili se javljati češće, uglavnom u okviru prvih mjesec dana od početka lečenja ili povećanja doze. Ako Vam se javi bilo koji od ovih novih simptoma tokom uzimanja leka Epilev, što pre se obratite lekaru

Deca i adolescenti

Lek Epilev nije namenjen za samostalnu primenu (monoterapiju) kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina.

Drugi lekovi i lek Epilev

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ne uzimajte makrogol (lek koji se koristi kao laksativ) jedan sat pre i jedan sat nakon uzimanja levetiracetama zbog toga što se može smanjiti učinak levetiracetama.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Epilev se može koristiti u trudnoći samo ukoliko, nakon pažljive procene, Vaš lekar smatra da je to neophodno. Ne smete prekinuti terapiju bez savetovanja sa svojim lekarom.

Ne može se u potpunosti isključiti rizik od urođenih defekata za plod. Dojenje tokom lečenja se ne preporučuje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Epilev može da smanji Vašu sposobnost za upravljanje vozilima ili rad sa alatima ili mašinama budući da izaziva pospanost. Veća je verovatnoća da se taj efekat javi na početku lečenja ili nakon povećanja doze. Nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama, dok se ne utvrdi da lek kod Vas ne utiče negativno na sposobnost obavljanja ovih aktivnosti.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uzmite onoliko tableta koliko je lekar propisao.

Lek Epilev uzima dva puta dnevno, ujutro i uveče, u približno isto vreme svakog dana.

Dodatna terapija i monoterapija (stariji od 16 godina)

• Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više:

Preporučena doza leka je od 1000 mg do 3000 mg dnevno.

Pri započinjanju lečenja lekar će Vam propisati manju dozu tokom prve dve nedelje, pre nego što dobijete najmanju dnevnu dozu.

Na primer: ako Vaša dnevna doza treba da iznosi 1000 mg, Vaša smanjena početna doza je 1 tableta od 250 mg ujutro i 1 tableta od 250 mg uveče, a doza će se postepeno povećavati kako bi dostigla 1000 mg dnevno nakon 2 nedelje.

*Lek Epilev, 250 mg, film tablete, nije registrovan u Republici Srbiji.

Za primenu doze leka od 250 mg potrebno je koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

• Adolescenti (uzrasta 12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili manje:

Vaš lekar će propisati najprikladniji farmaceutski oblik leka na osnovu telesne mase i doze.

• Odojčad (uzrasta od 1 do 23 meseca), deca (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) sa telesnom masom do 50kg

Lekar će propisati najprikladniji farmaceutski oblik leka na osnovu uzrasta, telesne mase i doze.

Oralni rastvor levetiracetama je najprikladnija formulacija za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina, dece i adolescenata (uzrasta 6-17 godina) telesne mase manje od 50 kg i kada se tabletama ne može postići tačno doziranje.

Lek Epilev, 100 mg/mL, oralni rastvor, nije registrovan u Republici Srbiji.

U svim prethodno navedenim slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama, drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

Način primene

Tabletu progutati sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. čaša vode). Lek možete uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Nakon oralne primene leka možete osetiti gorak ukus levetiracetama.

Trajanje terapije

Epilev se koristi za hronično lečenje. Lek uzimajte onoliko dugo koliko Vam je lekar to odredio. Nemojte prekidati terapiju bez predhodne konsultacije sa lekarom, jer to može pojačati napade.

Ako ste uzeli više leka Epilev nego što treba

U slučaju predoziranja moguća neželjena dejstva su pospanost, uznemirenost, agresivnost, smanjenje pažnje, usporeno disanje i koma.

Ako ste uzeli više tableta nego što je trebalo, obavezno se javite lekaru. Lekar će odrediti najbolju moguću terapiju predoziranja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Epilev

Obratite se lekaru ukoliko ste zaboravili da uzmete jednu ili više doza. Ne uzimajte dvostruku dozu leka da bi nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Epilev

Ukoliko je potrebno prekinuti sa terapijom, prekid treba obaviti postepeno, da bi se izbeglo pojačavanje napada. Ukoliko lekar odluči da prekinete terapiju lekom Epilev, uputiće Vas kako da postepeno prestanete da uzimate lek.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru ili idite do najbliže službe hitne pomoći ako se pojave sledeći simptomi i znakovi:

• slabost, osjećaj ošamućenosti ili vrtoglavice ili poteškoće s disanjem, budući da to mogu biti znakovi ozbiljne alergične (anafilaktičke) reakcije;
• oticanje lica, usana, jezika i grla (vrsta alergijske reakcije koja se naziva angioedem ili Quincke-ov edem);
• simptome nalik gripu i osip na licu praćen proširenim osipom s visokom telesnom temperaturom, povećane vrednosti enzima jetre u laboratorijskim analizama krvi, povećanje broja posebne vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija) i povećane limfne čvorove (reakcija na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima [DRESS]);
• simptome kao što su smanjen volumen mokraće, umor, mučnina, povraćanje, zbunjenost i oticanje u nogama, gležnjevima ili stopalima jer to može biti znak naglog slabljenja funkcije bubrega;
• osip kože koji može biti praćen stvaranjem plikova a izgleda poput malih meta (središnje tamne mrlje okružene svetlim područjem, s tamnim prstenom oko ivice) (multiformni eritem);
• rasprostranjeni osip s plihovima i kožom koja se ljušti, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom);
• puno teži oblik osipa koji uzrokuje ljuštenje kože na više od 30 % površine tela (toksična epidermalna nekroliza);
• znakove ozbiljnih mentalnih promena ili ako neko oko Vas primeti kod Vas znakove zbunjenosti, pospanost, amneziju (gubitak pamćenja), slabljenje pamćenja (zaboravnost), neuobičajeno ponašanje ili druge neurološke znakove uključujući nevoljne ili nekontrolirane pokrete. To mogu biti simptomi oštećenja mozga pod nazivom encefalopatija.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su zapaljenje sluzokože nosa i ždrela, izrazita pospanost, glavobolja, umor i vrtoglavica. Neke od neželjenih reakcija, kao što su pospanost, umor i vrtoglavica, mogu se češće javljati na početku lečenja ili nakon povećanja doze. Međutim, ti efekti bi trebalo tokom vremena da se smanje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nazofaringitis (zapaljenje sluzokože nosa i ždrela)
• somnolencija (pospanost), glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• anoreksija (gubitak apetita),
• depresija, netrpeljivost ili agresivnost, anksioznost, nesanica, nervoza ili razdražljivost;
• grčevi, poremećaj ravnoteže, vrtoglavica (osećaj nestabilnosti), letargija (nedostatak energije i elana), tremor (nevoljno drhtanje);
• vertigo (osjećaj okretanja),
• kašalj;
• bol u abdomenu, proliv, dispepsija (poremećaj varenja), povraćanje, mučnina;
• osip;
• astenija(opšta slabost)/umor.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj krvnih pločica, smanjeni broj belih krvnih ćelija;
• smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase;
• pokušaj samoubistva i pomišljanje na samoubistvo, mentalni poremećaj, neuobičajeno ponašanje, halucinacije (priviđanje), bes, konfuzija, napadi panike, emocionalna nestabilnost/promene raspoloženja, uznemirenost,
• amnezija (gubitak pamćenja), poremećaj pamćenja (zaboravnost); poremećaj koordinacije/ataksija (poremećaj koordinacije pokreta), parestezija (trnjenje i mravinjanje), poremećaj pažnje (gubitak koncentracije);
• diplopija (dvostruka slika), zamućen vid;
• povišene/promenjene vrednosti testova funkcije jetre;
• gubitak kose, ekcem, svrab,
• mišićna slabost, mijalgija (bol u mišiću);
• slučajna povreda.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija;
• smanjen broj svih krvnih ćelija;
• teške alergijske reakcije (DRESS sindrom (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), anafilaktička reakcija (teška i ozbiljna alergijska reakcija), angioedem (oticanje lica, usana, jezika i grla));
• smanjena koncentracija natrijuma u krvi;
• samoubistvo, poremećaj ličnosti (problemi u ponašanju), poremećaj mišljenja (sporo razmišljanje, slaba koncentracija);
• delirijum;
• encefalopatija (videti u prethodnom delu odeljak sa naslovom „Odmah se obratite Vašem lekaru ili idite do najbliže službe hitne pomoći ako se pojave sledeći simptomi i znakovi“ za detaljan opis simptoma);
• napadi se mogu pogoršati ili se javljati češće;
• nekontrolisani mišićni grčevi koji zahvataju glavu, trup i ekstremitete, poteškoće u kontrolisanju pokreta, hiperkinezija (hiperaktivnost);
• promena srčanog ritma (elektrokardiogram);
• zapaljenje pankreasa;
• oslabljena funkcija (insuficijencija) jetre, zapaljenje jetre (hepatitis);
• iznenadno smanjenje funkcije bubrega;
• crvenilo kože uz pojavu plikova, koji izgledaju kao male mete (centralna tamna tačka okružena svetlijom površinom, sa tamnim krugom oko ivice) (erythema multiforme), jako rasprostranjen osip sa plikovima i kožom koja se ljušti, naročito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom), i mnogo teži oblik koji uzrokuje ljuštenje kože na više od 30% površine tela (toksična epidermalna nekroliza);
• rabdomioliza (oštećenje mišićnog tkiva) i povezano sa tim, povećanje vrednosti kreatinin; fosfokinaze u krvi. Prevalencija je značajno veća kod pacijenata japanskog porekla u poređenju sa pacijentima koji to nisu;
• šepanje ili poteškoće sa hodom;
• kombinacija groznice (povišene telesne temperature), ukočenosti mišića, nestabilnog krvnog pritiska i brzine otkucaja srca, zbunjenosti, niskog nivoa svesti (mogu biti znakovi poremećaja koji se naziva neuroleptični maligni sindrom). Prevalencija je značajno veća kod pacijenata japanskog porekla u poređenju sa pacijentima koji to nisu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Epilev posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon "Važi do ". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je levetiracetam.

Epilev, 500 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 500 mg levetiracetama.

Epilev, 1000 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 1000 mg levetiracetama.

- Pomoćne supstance:

Epilev, 500 mg, film tablete:

Jezgro tablete: skorob, kukuruzni; povidon; talk; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; Film obloga tablete: Opadry II 85F32004 Yellow, sastava: polivinil alkohol, delimično hidrogenizovan, titan- dioksid (E171), makrogol/PEG 3350, talk, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Epilev, 1000 mg, film tablete:

Jezgro tablete: skrob, kukuruzni; povidon; talk; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; Film obloga tablete: Opadry II 85F18422 White, sastava: polivinil alkohol, delimično hidrogenizovan, titan- dioksid (E171), makrogol/PEG 3350, talk.

Kako izgleda lek Epilev i sadržaj pakovanja

Epilev, 500 mg, film tablete: Film tablete, žute boje sa podeonom linijom sa obe strane i oznakom "Lev 500" na jednoj strani.

Epilev, 1000 mg, film tablete: Film tablete, bele boje sa podeonom linijom sa obe strane i oznakom "Lev 1000" na jednoj strani.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/Alu) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

PHARMASWISS D.O.O. BEOGRAD, Batajnički drum 5A, Beograd, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Epilev, 500 mg, film tablete: 515-01-02071-21-001 od 13.05.2022.

Epilev, 1000 mg, film tablete: 515-01-02072-21-001 od 13.05.2022.