Entevirem 1mg film tableta

Lek Entevirem je indikovan za lečenje hronične infekcije izazvane virusom hepatitis B (HBV) (videti odeljak 5.1) kododraslihsa:

kompenzovanombolešću jetre i potvrđenomaktivnom replikacijom virusa, trajno povećanim vrednostima aminotransferaze (ALT) u serumu i histološki dokazanim aktivnim zapaljenjem i/ilifibrozom;

dekompenzovanombolešćujetre(videtiodeljak4.4)

Ova indikacija je, kod kompenzovane i dekompenzovane bolesti jetre, zasnovana na podacima iz kliničkog ispitivanja sprovedenog kod pacijenata sa HBeAg pozitivnom i HBeAg negativnom HBV infekcijom, koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima. Vezano za pacijente sa hepatitisom B otpornim na lečenje lamivudinom, videti odeljke4.2, 4.4i5.1.

Lek Entevirem je takođe indikovan za lečenje hronične HBV infekcije kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 18 godina sa kompenzovanom bolešću jetre, koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima i koji imaju dokazanu aktivnu replikaciju virusa i trajno povećane vrednosti ALT-a u serumu ili histološki dokazano umereno do teško zapaljenje i/ili fibrozu. Vezano za odluku o započinjanju lečenja pedijatrijskih pacijenata, videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1.

Lečenjetreba da započnelekar sa iskustvomulečenjuhroničneinfekcijehepatitisomB.

1 od 19

Doziranje:

Kompenzovana bolestjetre

Pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima: preporučena doza za odrasle je 0,5 mg jednom dnevno uz obrokili nezavisnoodnjega.

Pacijenti sa bolešću koja ne reaguje na lečenje lamivudinom (tj. sa dokazanomviremijomza vreme lečenja lamivudinomiliprisutnimmutacijama za rezistenciju na lamivudin[LVDr] (videtiodeljke4.4 i5.1):preporučena doza za odrasle je 1 mg jednom dnevno, koja se mora uzimati na prazan želudac (više od 2 sata pre i više od 2 sata nakon obroka) (videti odeljak 5.2). Ako su prisutne LVDr mutacije, treba razmotriti kombinovanu upotrebu entekavira sa drugim antivirusnim lekom (koji ne daju unakrsnu rezistenciju ni sa lamivudinomnisa entekavirom) uodnosu na monoterapiju entekavirom(videtiodeljak4.4).

Dekompenzovana bolestjetre

Preporučena doza za odrasle pacijente sa dekompenzovanom bolešću jetre je 1 mg jednom dnevno, koja se mora uzimati na prazan želudac (više od 2 sata pre i više od 2 sata nakon obroka) (videti odeljak 5.2). Za pacijente sa hepatitisomB koji ne reaguju na lečenje lamivudinom, videti odeljke4.4 i 5.1.

Trajanjeterapije

Optimalnotrajanjelečenja nijepoznato. Prekidlečenja se mora razmotritiu sledećimslučajevima:

Kod HBeAg pozitivnih odraslih pacijenata, terapiju treba primenjivati najmanje do 12 meseci nakon postizanja HBe serokonverzije (nestanak HBeAg i nestanak HBV DNK sa prisutnim anti-HBe antitelima koja se detektuju na dva uzastopna merenja u uzorcima seruma u razmaku od najmanje 3-6 meseci) ili do HBs serokonverzijeiliukolikopostojigubitak efikasnosti(videtiodeljak4.4).

Kod HBeAg negativnih odraslih pacijenata, terapiju treba primenjivati barem do HBs serokonverzije ili dokazanog gubitka efikasnosti. Kod produženog lečenja koje traje više od 2 godine, preporučuju se redovne procene kako bi se potvrdilo da je nastavak odabrane terapije i dalje odgovarajućiza pacijenta.

Nepreporučujeseprekidlečenja kodpacijenata sadekompenzovanombolešću jetreilicirozom.

Pedijatrijskapopulacija

Odluku o lečenju pedijatrijskih pacijenata treba doneti na osnovu pažljivog razmatranja individualnih potreba pacijenta i uzimajući u obzir važeće smernice za lečenje pedijatrijskih pacijenata, uključujući vrednosti početnih histoloških parametara. Prednosti dugoročne virološke supresije u toku kontinuirane terapije moraju se odrediti u odnosu na rizik dugotrajnog lečenja, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B.

Vrednosti ALT-a u serumu moraju biti trajno povećane najmanje 6 meseci pre lečenja pedijatrijskih pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre zbog HBeAg pozitivnog hroničnog hepatitisa B; a najmanje 12 meseci kod pacijenata sa HBeAgnegativnombolešću.

Pedijatrijskim pacijentima telesne mase od najmanje 32,6 kg treba primenjivati dnevnu dozu od 0,5 mg, uz obrok ilinezavisnoodnjega.

Trajanjeterapijekodpedijatrijskihpacijenata

Optimalno trajanje terapije nije poznato. U skladu sa važećim smernicama pedijatrijske prakse, prekid lečenja možeserazmotritiu sledećimslučajevima:

Kod HBeAg pozitivnih pedijatrijskih pacijenata terapiju treba primenjivati najmanje 12 meseci nakon postizanja nemerljivih koncentracija HBV DNK i HBeAg serokonverzije (nestanak HBeAg i detekcija anti-HBe antitela u dva uzastopna uzorka seruma u razmaku od najmanje 3 do 6 meseci) ili do HBs serokonverzije ili do gubitka efikasnosti. Koncentracije ALT-a i HBV DNK u serumu treba redovno pratitinakonprekida terapije(videti odeljak4.4).

Kod HBeAg negativnih pedijatrijskih pacijenata terapiju treba primenjivati najmanje do HBs serokonverzije ilidopotvrdegubitka efikasnosti.

Farmakokinetika kodpedijatrijskihpacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega ilijetrenijeispitivana.

2 od 19

Stariji pacijenti: nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti. Dozu treba prilagoditi u skladu sa funkcijom bubrega pacijenata (videti preporuke za doziranje kod oštećenja funkcije bubrega iodeljak5.2).

Poli rasa: nijepotrebnoprilagođavanjedozena osnovu pola ilirase.

Oštećenje funkcije bubrega: klirens entekavira smanjuje se sa smanjenjem klirensa kreatinina (videti odeljak 5.2). Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min, uključujući i pacijente na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (KAPD). Smanjivanje dnevne doze je prikazano u tabeli u nastavku. U slučaju da je smanjenje pojedinačne doze nemoguće doza se može prilagoditi povećavanjem vremenskog razmaka između doza, što je takođe prikazano u tabeli. Predložena prilagođavanja doze temelje se na ekstrapolaciji ograničenih podataka i njihova bezbednost i efikasnost nisu klinički ispitane. Iz tograzloga se virološkiodgovor mora pažljivopratiti.

Doziranjeentekavira*

Klirens kreatinina(mL/min)

≥50

30-49

10-29

Pacijenti kojiprethodno nisu bililečeninukleozidima

0,5 mgjednomdnevno 0,25mgjednomdnevno ili

0,5 mg svakih 48 sati 0,15mgjednomdnevno ili

0,5 mgsvaka 72 sata

Bolest koja ne reaguje na lamivudinidekompenzovana bolestjetre

1mgjednomdnevno

0,5 mgjednomdnevno

0,3 mgjednomdnevno ili

0,5mgsvakih48 sati

<10 0,05mgjednomdnevno Hemodijalizaili ili

KAPD* 0,5 mgsvakih5-7 dana *Na danehemodijalize,entekavir primenitinakonhemodijalize.

0,1mgjednomdnevno ili

0,5mgsvaka 72 sata

Napomena: Ovaj lek nije pogodan za primenu doza manjih od 0,5 mg.

Oštećenje funkcije jetre: nije potrebno prilagođavanje dozekod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Načinprimene

Lek entekavir jenamenjenza oralnuprimenu.

Preosetljivostna aktivnusupstancuilina bilo kojuodpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku6.1.

Oštećenje funkcije bubrega: preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Predloženo prilagođavanje doze zasniva se na ekstrapolaciji ograničenihpodataka, a bezbednost i efikasnost njihove primene nisu klinički ispitani. Iz tog razloga je potrebno pažljivopratitivirološki odgovor.

Egzacerbacije hepatitisa: spontane egzacerbacije kod hroničnog hepatitisa B su relativno česte i odlikuju se prolaznim povećanjem vrednosti ALT u serumu. Nakon početne antivirusne terapije, kod nekih pacijenata vrednost ALT u serumu se može povećavati kako se koncentracije HBV DNK u serumu smanjuju (videti odeljak 4.8). Među pacijentima koji su lečeni entekavirom, egzacerbacije tokom terapije su nastupile sa medijanom od 4-5 nedelja. Kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre, ova povećanja vrednosti ALT u serumu nisu praćena povećanjem koncentracije bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti sa uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre mogu biti izloženi većem riziku od dekompenzacije jetre nakon egzacerbacije hepatitisa pa seiz tograzloga moraju pažljivopratitiutoku terapije.

Akutna egzacerbacija hepatitisa prijavljena je kod pacijenata koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (videti odeljak 3 od 19

4.2). Egzacerbacije nakon prestanka lečenja obično su povezane sa porastom HBV DNK, a izgledada se većina spontanopovlači.Međutim, prijavljenesuiteškeegzacerbacije,uključujućismrtneslučajeve.

Kod pacijenata lečenih entekavirom prethodno nelečenih nukleozidima, egzacerbacije nakon prestanka terapije nastupile su nakon medijane od 23-24 nedelje, a većina je prijavljena kod HBeAg negativnih pacijenata (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre treba pratiti u redovnim intervalima, uz praćenje kliničke slike i laboratorijskih nalaza, tokom najmanje 6 meseci nakon prekida terapije hepatitisa B. Ukoliko je potrebno, može se ponovo nastaviti sa terapijomhepatitisa B.

Pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre: veća stopa ozbiljnih neželjenih dejstava na jetri (bez obzira na uzrok) uočena je kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre, posebno kod onih sa bolešću Child-Turcotte-Pugh (CTP) klase C u odnosu na pacijente sa kompenzovanom bolešću jetre. Takođe, pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre mogu biti izloženi većem riziku od laktatne acidoze i specifičnih neželjenih dejstava koja se odnose na bubrege, kao što je hepatorenalni sindrom. Iz tog razloga se klinički i laboratorijski parametrikod ove populacije pacijenata moraju pažljivo pratiti(videti takođe odeljke 4.8 i5.1).

Laktatna acidoza i teška hepatomegalija sa steatozom: sa primenom analoga nukleozida prijavljene su pojave laktatne acidoze (u odsustvu hipoksemije), ponekad sa smrtnim ishodom i obično povezane sa teškom hepatomegalijom i steatozom jetre. Kako je entekavir analog nukleozida, ovaj rizik se ne može isključiti. Lečenje analozima nukleozida treba prekinuti kad nastupi brzo povećanje vrednosti aminotransferaza, progresivna hepatomegalija ili metabolička/laktatna acidoza nepoznatog uzroka. Benigni digestivni simptomi, poput mučnine, povraćanja i bola u stomaku, mogu ukazivati na razvoj laktatne acidoze. Teški slučajevi, ponekad sa smrtnim ishodom, bili su povezani sa pankreatitisom, insuficijencijom jetre/steatozom jetre, insuficijencijom bubrega i većim koncentracijama laktata u serumu. Neophodan je oprez kada se analozi nukleozida propisuju pacijentima (posebno kod gojaznih žena) sa hepatomegalijom, hepatitisomili drugimpoznatimfaktorima rizika za bolest jetre. Ovepacijentetreba pažljivopratiti.

Da bi se napravila razlika između povećanja vrednosti aminotransferaza usled odgovora na lečenje i povećenja potencijalno povezanih sa laktatnom acidozom, lekari moraju da potvrde da su promene vrednosti ALT povezane sa poboljšanjemdrugihlaboratorijskihpokazatelja hroničnoghepatitisa B.

Rezistencija i posebne mere opreza kod pacijenata sa bolešću otpornom na lamivudin: mutacije u HBV polimerazi koje kodiraju supstitucije zaslužne za rezistenciju na lamivudin mogu dovesti do posledičnog nastanka sekundarnih supstitucija, uključujući one povezane sa rezistencijom na entekavir (ETVr). Kod malog procenta pacijenata sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin, ETVr supstitucije na ostacima rtT184, rtS202 ili rtM250 bile su prisutne od početka. Pacijenti sa HBV-om rezistentnim na lamivudin imaju veći rizik od razvoja naknadne rezistencije na entekavir negopacijentibez rezistencije na lamivudin. Kumulativna verovatnoća pojave genotipske rezistencije na entekavir u ispitivanjima rezistencije na lamivudin iznosila je 6% nakon 1 godine, 15% nakon 2 godine, 36% nakon 3 godine, 47% nakon 4 godine i 51% nakon 5 godina terapije. Virološki odgovor treba često pratiti kod populacije sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin i potrebno je sprovesti odgovarajuće ispitivanje rezistencije. Kod pacijenata sa suboptimalnim virološkim odgovorom nakon 24 nedelje lečenja entekavirom potrebno je razmotriti prilagođavanje terapije (videti odeljke 4.5 i 5.1). Prilikom započinjanja terapije kod pacijenata sa dokumentovanom istorijom HBV-rezistentnog na lamivudin, treba razmotriti kombinovanu upotrebu entekavira sa drugim antivirusnim lekom (koji nema ukrštenu rezistenciju ni sa lamivudinom ni sa entekavirom) uodnosuna monoterapiju entekavirom.

HBV koji je već rezistentan na lamivudin povezan je sa povećanim rizikom od naknadne rezistencije na entekavir bez obzira na stepen oboljenja jetre; kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre, virološkiproboj može biti povezan sa ozbiljnim kliničkim komplikacijama osnovne bolesti jetre. Iz tog razloga kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre i HBV-om rezistentnim na lamivudin treba razmotriti primenu entekavira u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekom (kod kog ne postoji unakrsna rezistencija na lamivudin ili entekavir) kaoprednost uodnosuna monoterapiju entekavirom.

Pedijatrijska populacija: primećena je manja stopa virološkog odgovora (HBV DNK < 50 i.j./mL) kod pedijatrijskih pacijenata čija je početna vrednost HBV DNK bila ≥ 8,0 log10 i.j./mL (videti odeljak 5.1). Entekavir se kod tih pacijenata može primeniti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za dete (npr. od rezistencije). Budući da kod nekih pedijatrijskih pacijenata može biti potrebno dugotrajno ili čak doživotno lečenje hroničnogaktivnog hepatitisa B, treba razmotritiuticaj entekavira na buduće mogućnostilečenja.

4 od 19

Primaoci transplantata jetre: kod primalaca transplantata jetre koji primaju ciklosporin ili takrolimus funkciju bubrega treba pažljivoproceniti preitokomterapije entekavirom(videtiodeljak5.2).

Istovremena infekcija hepatitisom C ili D: nema podataka o efikasnosti entekavira kod pacijenata koji su istovremeno inficiranivirusomhepatitisa CiliD.

Pacijenti istovremeno inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV)/HBV-om koji istovremeno ne primaju antiretrovirusnu terapiju: entekavir nije ispitivan kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HVB-om koji nisu istovremeno primali efikasno lečenje HIV-a. Razvoj rezistencije HIV-a primećen je kad se entekavir primenjivao za lečenje hroničnog hepatitisa B kod pacijenata sa HIV infekcijom koji nisu primali visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju (engl. highly active antiretroviral therapy, HAART) (videti odeljak 5.1). Zbog toga se terapija entekavirom ne sme primenjivati kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om koji ne primaju HAART. Entekavir nije ispitivanza lečenjeHIVinfekcijei nepreporučujeseza tu primenu.

Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om koji istovremeno primaju antiretrovirusnu terapiju: entekavir je ispitan kod 68 odraslih osoba sa istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om koji su primali HAART koji sadrži lamivudin (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih podataka o efikasnosti entekavira kod HBeAg-negativnih pacijenata koji su istovremeno inficirani HIV-om. Postoje ograničeni podaci o pacijentima istovremeno inficiranimHIV-omkojiimaju malibrojCD4 ćelija (<200 ćelija/mm3).

Uopšteno: pacijente treba obavestiti da nije dokazano da terapija entekavirom smanjuje rizik od prenošenja HBV-a i da jeiz tograzloga idalje neophodnoprimenjivatiodgovarajuće mereopreza.

Posebnaupozorenjaopomoćnimsupstancama: Entevirem, 0,5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 107,967mg laktoze, monohidrata. Entevirem, 1 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 215,934mg laktoze, monohidrata.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom nesmeju koristiti ovajlek.

Kako se entekavir najvećim delom eliminiše putem bubrega (videti odeljak 5.2), istovremena primena lekova koji smanjuju funkciju bubrega ili konkurišu za aktivnu tubularnu sekreciju može povećati koncentraciju jednog ili drugog leka u serumu. Nisu ispitani efekti istovremene primene entekavira sa lekovima koji se izlučuju putem bubrega ili utiču na funkciju bubrega, osim lamivudina, adefovir dipivoksila i tenofovir dizoproksil fumarata. Pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja neželjenih reakcija kada se entekavir istovremeno primenjuje sa takvimlekovima.

Nisuuočenefarmakokinetičkeinterakcijeizmeđuentekavira ilamivudina,adefovira ilitenofovira.

Entekavir nije supstrat, induktor niti inhibitor enzima citohroma P450 (CYP450) (videti odeljak 5.2). Zbog toga je maloverovatnoda ćedoćidointerakcija posredovanihCYP450 drugihlekova sa entekavirom.

Pedijatrijskapopulacija

Ispitivanja interakcija sprovedena susamokododraslih.

Žene u reproduktivnom periodu: s obzirom na to da nisu poznati potencijalni rizici na razvoj fetusa, žene u reproduktivnomperiodu bitrebalo da koristeefikasnu kontracepciju.

Trudnoća: nema odgovarajućih podataka o primeni entekavira kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost entekavira pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nijepoznat. Lek Enteviremne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako je to neophodno. Nema podataka o efektu entekavira na prenos HBV-a sa majke na novorođenče. Zbog toga je potrebno preduzeti odgovarajuće

5 od 19

mere kakobisesprečioneonatalniprenos HBV-a.

Dojenje: nije poznato da li se entekavir izlučuje u majčino mleko. Dostupni toksikološki podaci iz studija sprovedenih na životinjama pokazali su da se entekavir izlučuje u majčino mleko (za detalje videti odeljak 5.3). Rizikza odojčadsene možeisključiti.Dojenjetreba prekinutiu toku terapijelekomEntevirem.

Plodnost: Toksikološke studije sprovedene na životinjama kod kojih se primenjivao entekavir nisu pokazale nikakvedokaze da dolazi dosmanjenja plodnosti(videtiodeljak5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vrtoglavica, zamor i somnolencija su česta neželjena dejstva koja mogu negativno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

a. Sažetakbezbednosnogprofila

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre, najčešća neželjena dejstva bilo koje težine kod kojih je postojala i najmanja mogućnost da su povezane sa entekavirom bile su glavobolja (9%), zamor (6%), vrtoglavica (4%) i mučnina (3%). Takođe su prijavljene egzarcerbacije hepatitisa tokom i nakon prekida terapije entekavirom (videti odeljak 4.4 i c. Opis odabranih neželjenihreakcija).

b. Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Procena neželjenih reakcija zasniva se na iskustvu iz postmarketinškog praćenja i četiri kliničke studije u kojima je 1720 pacijenata sa hroničnom infekcijom hepatitisom B i kompenzovanom bolešću jetre primalo dvostruko slepo lečenje entekavirom (n = 862) ili lamivudinom (n = 858) u trajanju do 107 nedelja (videti odeljak 5.1). U ovim studijama bezbednosni profili uključujući odstupanja u rezultatima laboratorijskih analiza bili su uporedivi za entekavir u dozi od 0,5 mg dnevno (679 HBeAg pozitivnih ili negativnih pacijenata lečenih tokom perioda čija je medijana 53 nedelje), entekavir u dozi od 1 mg dnevno (183 pacijenata sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin primalo je entekavir u periodu čija je medijana 69 nedelja) i lamivudin.

Neželjene reakcije za koje se smatralo da postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa lečenjem entekavirom navedene su prema klasifikaciji sistema organa. Učestalost se definiše kao veoma česte (≥1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjenereakcijesu navedenepoopadajućojozbiljnosti.

Poremećaji imunskog sistema: Psihijatrijskiporemećaji: Poremećajinervnogsistema: Gastrointestinalniporemećaji: Hepatobilijarniporemećaji: Poremećajikožeipotkožnogtkiva: Opštiporemećajiireakcijenamestu primene:

retko:anafilaktička reakcija često:nesanica

često: glavobolja, vrtoglavica, somnolencija često:povraćanje,dijareja,mučnina,dispepsija često: povećane vrednosti transaminaza povremeno: osip, alopecija

često:zamor

Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze, često povezani sa dekompenzacijom jetre, drugim ozbiljnim zdravstvenimstanjima iliizlaganjem nekomleku (videtiodeljak4.4).

Lečenje kojetraje duže od 48 nedelja: tokomnastavka lečenja entekavirom u periodu čija jemedijana 96 nedelja nisu zabeležene novebezbednosneinformacije.

c. Opisodabranihneželjenihreakcja

Odstupanja rezultata laboratorijskih analiza: U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata prethodno nelečenih nukleozidima, 5% je imalo povećanu vrednost ALT > 3 puta od početne vrednosti, a < 1% imalo je povećanje vrednosti ALT > 2 puta od početne vrednosti zajedno sa ukupnim bilirubinom > 2 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) i > 2 puta od početne vrednosti. Koncentracije albumina < 2,5 g/dL bile su prisutne kod < 1% pacijenata, vrednosti amilaze > 3 puta veće od početne vrednosti bile su prisutne kod 2%,

6 od 19

vrednosti lipaze> 3 puta veće od početne vrednosti kod11% i trombocita < 50 000/mm3 u < 1%pacijenata.

U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa bolešću otpornom na lamivudin, 4% pacijenata imalo je povećanja vrednosti ALT> 3 puta veće od početne vrednosti, a < 1% je imalo povećanu vrednost ALT > 2 puta veću od početne vrednosti zajedno sa koncentracijom ukupnog bilirubina > 2 puta većom od GGN i > 2 puta većom od početne vrednosti. Vrednosti amilaze > 3 puta veće od početne vrednosti javile su se kod 2%pacijenata, vrednosti lipaze > 3 puta veće od početne vrednosti kod 18% i trombociti < 50 000/mm3 kod < 1% pacijenata.

Egzacerbacije u toku terapije: u studijama sprovedenim kod pacijenata prethodno nelečenih nukleozidima, vrednosti ALT koje su se tokom lečenja povećale > 10 puta iznad GGN i > 2 puta iznad početnih vrednosti pojavile su se kod 2% pacijenata lečenih entekavirom u poređenju sa 4% pacijenata lečenih lamivudinom. U studijama sprovedenim kod pacijenata sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin, vrednosti ALT koje su se za vreme lečenja povećale > 10 puta veće od GGN i > 2 puta iznad početnih vrednosti javile su se kod 2% pacijenata lečenih entekavirom u odnosu na 11% pacijenata lečenih lamivudinom. Među pacijentima koji su lečeni entekavirom, povećanja vrednosti ALT tokom lečenja nastupila su nakon perioda čija je medijana 4-5 nedelja i generalno su nestala sa nastavkom lečenja, a u većini slučajeva bila su povezana sa smanjenjem virusnog opterećenja od ≥ 2 log10/mL, koje je prethodilo ili se podudarilo sa povećanjem ALT. Preporučuje se povremeno praćenjefunkcijejetretokomlečenja.

Egzacerbacije nakon prekida terapije: akutne egzacerbacije hepatitisa prijavljene su kod pacijenata koji su prekinuli lečenje virusa hepatitisa B, uključujući terapiju entekavirom (videti odeljak 4.4). U studijama sprovedenim kod pacijenata prethodno nelečenih nukleozidima, 6% pacijenata lečenih entekavirom i 10% pacijenata lečenih lamivudinom imalo je povećane vrednosti ALT (> 10 puta veće od GGN i > 2 puta veće od referentne vrednosti [minimalno od početne vrednosti ili poslednjeg merenja na kraju doziranja]) tokom praćenja, a nakon prestanka lečenja. Među pacijentima lečenim entekavirom, koji prethodno nisu lečeni nukleozidima, povećanja ALT nastupila su nakon perioda čija je medijana 23-24 nedelje, a u 86% (24/28) slučajeva povećanja ALT nastupila su kod HBeAg negativnih pacijenata. U studijama sprovedenim kod pacijenata sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin, kada se pratio samo ograničen broj pacijenata, povećanja ALT, tokom praćenja nakon lečenja, nastupila su kod 11% pacijenata lečenih entekavirominijednogpacijenta lečenoglamivudinom.

U kliničkim ispitivanjima terapija entekavirom se prekidala ukoliko su pacijenti postigli unapred određeni odgovor. Ako se lečenje prekine bez obzira na odgovor na terapiju, stopa povećanja vrednosti ALT nakon terapije možebitiveća.

d. Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost entekavira kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 18 godina zasnovana je na dva klinička ispitivanja sprovedena kod ispitanika sa hroničnom HBV infekcijom; jednom farmakokinetičkom ispitivanju faze 2 (studija 028) i jednom ispitivanju faze 3 (studija 189). Ova ispitivanja su pružila saznanja u lečenju entekavirom čija je medijana trajanja 99 nedelja, kod 195 HBeAg pozitivnih pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima. Neželjene reakcije uočene kod pedijatrijskih ispitanika koji su lečeni entekavirom bile su u skladu sa onim neželjenim reakcijama koje su uočene u kliničkim ispitivanjima entekavira kod odraslih (videti Sažetak bezbednosnogprofila iodeljak 5.1), sa sledećimizuzetkomkod pedijatrijskihpacijenata:

veoma česteneželjenereakcije:neutropenija

e. Druge posebne populacije

Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre: bezbednosni profil entekavira kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre procenjen je u randomizovanom uporednom ispitivanju otvorenog tipa u kom su pacijenti lečeni entekavirom u dozi od 1 mg/dan (n = 102) ili adefovir dipivoksilom u dozi od 10 mg/dan (n = 89) (studija 048). U odnosu na neželjene reakcije navedene u delu b.Tabelarni prikaz neželjenih reakcija, uočena je jedna dodatna neželjena reakcija [smanjenje koncentracije bikarbonata u krvi (2%)] kod pacijenata lečenih entekavirom do 48 nedelja. Kumulativna stopa smrtnosti tokom ispitivanja bila je 23% (23/102), a uzroci smrti uglavnom su bili povezani sa jetrom, kao što se očekivalo u ovoj populaciji. Kumulativna stopa hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) tokom ispitivanja bila je 12% (12/102). Ozbiljni neželjeni događaji uglavnom su bili povezani sa jetrom, sa kumulativnom učestalošću od 69%. Pacijenti sa velikim početnim CTP skorom bili su pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih neželjenihdogađaja (videtiodeljak4.4).

Odstupanja laboratorijskih nalaza: do 48. nedelje među pacijentima koji su lečeni entekavirom sa dekompenzovanom bolešću jetre, nijedan pacijent nije imao povećanja vrednosti ALT > 10 puta u odnosu na

7 od 19

GGN i > 2 puta u odnosu na početne vrednosti, a 1% pacijenata imao je povećanja vrednosti ALT > 2 puta u odnosu na početne vrednosti, sa ukupnom koncentracijom bilirubina > 2 puta u odnosu na GGN i > 2 puta u odnosu na početne vrednosti. Koncentracije albumina < 2,5 g/dL izmerene su kod 30% pacijenata, vrednosti lipaze> 3 puta veće odpočetne vrednostikod10%itrombociti< 50000/mm3 kod20% pacijenata.

Iskustvo kod pacijenata istovremeno inficiranih virusom HIV: bezbednosni profil entekavira kod ograničenog broja pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV/HBV koji su bili na režimu HAART koji sadrži lamivudin (visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju), bio je sličan bezbednosnom profilu entekavira kod pacijenata inficiranihsamo virusom HBV(videti odeljak4.4).

Pol/uzrast: Nije bilo očigledne razlike u bezbednosnom profilu entekavira u odnosu na pol (≈ 25% žena u kliničkimispitivanjima) ilistarost (≈5% pacijenata starosti > 65godina).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcijena ovajlekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax:+381 (0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Postoje ograničena saznanja u slučaju predoziranja entekavirom kod pacijenata. Zdravi ispitanici koji su primali entekavir u dozi do 20 mg/dan do 14 dana i pojedinačne doze do 40 mg nisu imali neočekivaneneželjene reakcije. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti radi uočavanja znakova toksičnosti i ukoliko je neophodno primenitistandardnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu, nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverznetranskriptaze.

ATCšifra: J05AF10

Mehanizam dejstva: entekavir, nukleozidni analog guanozina koji inhibira aktivnost HBV polimeraze, efikasno je fosforilisan do aktivnog trifosfatnog (TP) oblika koji ima intracelularnopoluvreme eliminacije od15 sati.

U konkurenciji sa prirodnim supstratom deoksiguanozinom TP, entekavir-TP funkcionalno inhibira 3 aktivnosti virusne polimeraze: (1) prajming HBV polimeraze, (2) reverznu transkripciju negativnog lanca DNK iz pregenomske informacione RNK i (3) sintezu pozitivnog lanca HBV DNK. Ki entekavira-TP za HBV DNK polimerazu je 0,0012 mikroM. Entekavir-TP je slab inhibitor ćelijskih DNK polimeraza alfa, beta i delta sa vrednostima Ki od 18 do 40 mikroM. Pored toga, velika izloženost entekaviru nije imala relevantne neželjene efekte na gama-polimerazu ili sintezu mitohondrijalne DNK u HepG2 ćelijama (Ki > 160 mikroM).

Antivirusna aktivnost: entekavir je inhibirao sintezu HBV DNK (50% smanjenje, EC50) pri koncentraciji od 0,004 mikroM u ljudskim HepG2 ćelijama transficiranim divljim tipom HBV-a. Medijana EC50 za entekavir u odnosu na LVDr HBV (rtL180M i rtM204V) bila je 0,026 mikroM (raspon 0,010-0,059 mikroM). Rekombinantni virusi koji kodiraju supstitucije rezistentne na adefovir na rtN236T ili na rtA181V ostali su potpunoosetljivina entekavir.

8 od 19

Analiza inhibitorne aktivnosti entekavira u odnosu na panel laboratorijskih i kliničkih izolata HIV-1 u raznim vrstama ćelija i raznim uslovima ispitivanja pokazala je da se vrednosti EC50 kreću od 0,026 do > 10 mikroM; manje vrednosti EC50 bile su uočene kad su se u ispitivanju koristile manje količine virusa. U kulturi ćelija, postojala je selekcija M184I supstitucije pri mikromolarnim koncentracijama entekavira, što se potvrdilo inhibitornim pritiskom pri velikim koncentracijama entekavira. Pokazalo se da varijante HIV-a, koje sadrže M184Vsupstituciju, gubeosetljivost na entekavir (videtiodeljak4.4).

U kombinovanim ispitivanjima HBV na kulturama ćelija, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir ili zidovudin nisu imali antagonističku aktivnost na anti-HBV aktivnost entekavira u širokom rasponu koncentracija. U antivirusnim ispitivanjima HIV, entekavir u mikromolarnim koncentracijama nije imaoantagonističku aktivnost na anti-HIVaktivnost u kulturićelija ovihšest NRTIili emtricitabina.

Rezistencija u ćelijskoj kulturi: u odnosu na divlji tip HBV-a, LVDr virusi čija reverzna transkriptaza sadrži supstitucije rtM204V i rtL180M pokazuju 8 puta manju osetljivost na entekavir. Ugrađivanjem dodatnih promena ETVr aminokiselina rtT184, rtS202 ili rtM250 smanjuje se osetljivost na entekavir u ćelijskoj kulturi. Supstitucije uočene u kliničkim izolatima (rtT184A, C, F, G, I, L, M ili S; rtS202 C, G ili I; i/ili rtM250I, L ili V) dodatno su smanjile njihovu osetljivost na entekavir 16 do 741 puta u poređenju sa divljim tipom virusa. Sojevi otporni na lamivudin koji sadrže rtL180M i rtM240V u kombinaciji sa supstitucijom aminokiselina rtA181C doneli su smanjenje fenotipske osetljivosti na entekavir 16- do 122 puta. Same ETVr supstitucije na ostacima rtT184, rtS202 i rtM250 imaju samo skroman efekat na osetljivost na entekavir i nisu bile uočene u odsustvu LVDr supstitucija u sekvencioniranim uzorcima iz više od 1000 pacijenata. Rezistencija je posredovana smanjenim vezivanjem inhibitora za izmenjenu HBV reverznu transkriptazu, a rezistentni HBV pokazuje smanjeni kapacitet replikacijeu ćelijskojkulturi.

Kliničko iskustvo: korist od lečenja pokazana je na osnovu histoloških, viroloških, biohemijskih i seroloških odgovora nakon 48 nedelja lečenja u aktivno kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod 1633 odrasla pacijenta sa hroničnim infekcijom hepatitisom B, dokazom o replikaciji virusa i kompenzovanom bolešću jetre. Bezbednost i efikasnost entekavira potvrđene su u aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 191 pacijenta inficiranog HBV virusom sa dekompenzovanom bolešću jetre i u kliničkom ispitivanju sprovedenomkod68 pacijenata istovremenoinficiranih HBViHIVvirusom.

U ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre, histološko poboljšanje je bilo definisano kao smanjenje za ≥ 2 boda Knodell necro-inflammatory skora u odnosu na početnu vrednost, bez pogoršanja Knodell fibrosis skora. Odgovori pacijenata koji su na početku imali 4 boda prema Knodell fibrosis skali (ciroza) bili su uporedivi sa ukupnim odgovorima u svim merama ishoda efikasnosti (svi pacijenti su imali kompenzovanu bolest jetre). Veliki početni Knodell necro-inflammatory rezultati (> 10) bilisu povezanisa većim histološkimpoboljšanjem kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima. Početne vrednosti ALT ≥ 2 puta veće od GGN i početne vrednosti HBV DNK ≤ 9,0 log10 kopija/mL bile su povezane sa većim stopama virološkog odgovora (48. nedelja HBV DNK < 400 kopija/mL) kod HBeAg pozitivnih pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima. Bez obzira na početne karakteristike, većina pacijenata pokazala je histološke i virološke odgovorena lečenje.

Iskustvo kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima: Rezultatiu 48 nedelja randomizovanih, dvostrukoslepihispitivanja u kojima se upoređivao entekavir (ETV) sa

lamivudinom (LVD) kod HBeAg pozitivnih (022) i HBeAg negativnih (027) pacijenata prikazani su u sledećoj tabeli.

Prethodnonelečeninukleozidima HBeAgpozitivni(studija 022) HBeAgnegativni(studija 027)

n

Histološko poboljšanjeb

Poboljšanjeprema Ishak-ovom indeksufibroze Pogoršanje prema Ishak-ovom indeksufibroze

ETV0,5mg jednomdnevno 314 a

72 % *

39%

8%

LVD100 mg jednomdnevno 314 a

62%

35%

10%

9 od 19

ETV0,5mg jednomdnevno 296 a

70%*

36%

12%

LVD100 mg jednomdnevno 287 a

61%

38%

15%

n

Smanjenjevirusnog opterećenja (log10

kopija/mL) HBVDNK

nemerljiva (<300 kopija/mL pomoću PCR)c

ALT normalizacija (≤1 puta GGN)

HBeAg serokonverzija

354 355

-6,86* -5,39

67%* 36%

68%* 60%

21% 18%

325 313

-5,04* -4,53

90%* 72%

78%* 71%

*pvrednost uodnosuna lamivudin<0,05

a pacijenti sa procenjenim histološkim nalazom na početku ispitivanja (početni Knodell necro-inflammatoryindeks≥2) b primarni parametarpraćenja

c RocheCobasAmplicorPCRtest (LLOQ=300kopija/mL)

Iskustvokodpacijenatasabolešćuotpornomnalamivudinsakompenzovanombolešćujetre:

U randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju sprovedenom kod HBeAg pozitivnih pacijenata sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin (026), od kojih je 85% pacijenata na početku imalo LVDr mutacije, pacijenti koji su primali lamivudin pri ulasku u ispitivanje prevedeni su na entekavir u dozi od 1 mg jednom dnevno, bez period eliminacije leka iz organizma i razdoblja preklapanja (n = 141), ili su nastavili da uzimaju lamivudin u dozi od 100 mgjednomdnevno(n=145). Rezultati za 48nedelja prikazanisuu sledećojtabeli.

Otpornina lamivudin HBeAgpozitivni(ispitivanje026)

n

Histološkopoboljšanjeb Poboljšanjeprema Ishak-ovom indeksufibroze Pogoršanjeprema Ishak-ovom indeksufibroze

n

Smanjenjevirusnogopterećenja

(log10 kopija/mL)c

HBVDNK nemerljiva (<300 kopija/mL pomoću PCR)c

ALT normalizacija (≤1puta GGN) HBeAgserokonverzija

ETV1,0mg jednomdnevno 124 a 55% *

34% *

11%

141

-5,11 *

19%*

61%*

8%

LVD100 mg jednomdnevno 116 a 28%

16%

26%

145

-0,48

1%

15%

3%

*pvrednostnaspramlamivudina<0,05

a pacijentisaprocenjenimhistološkimnalazomnapočetkuispitivanja(početniKnodellnekro-inflamatorniindeks≥2) b primarniishod

c RocheCobas AmplicorPCRtest(LLOQ=300 kopija/mL)

Rezultatinakon48nedeljalečenja:

Lečenje je bilo prekinuto kada je odgovor prema unapred određenim kriterijumima postignut nakon 48 nedelja ili u toku druge godine lečenja. Kriterijumi za odgovor bili su virološka supresija HBV (HBV DNK

< 0,7 MEq/mL prema bDNK) i nestanak HBeAg (kod HBeAg pozitivnih pacijenata) ili ALT < 1,25 puta iznad GGN (kod HBeAg negativnih pacijenata). Pacijenti sa odgovorom praćeni su još dodatne 24 nedelje bez lečenja. Pacijenti čiji je terapijski odgovor zadovoljio virološke, ali ne i serološke ili biohemijske kriterijume odgovora, nastavili su sa slepim lečenjem. Pacijentima kod kojih nije postignut virološki odgovor ponuđena je druga terapijska opcija.

Pacijenti kojiprethodnonisulečeninukleozidima:

10 od19

HBeAg pozitivni (studija 022): kumulativne stope odgovora na lečenje entekavirom u trajanju do 96 nedelja (n = 354) bile su 80% za HBV DNK < 300 kopija/mL mereno PCR-om, 87% za normalizaciju vrednosti ALT, 31% za HBeAg serokonverziju i 2% za HBsAg serokonverziju (5% za nestanak HBsAg). Kumulativne stope odgovora na lečenje lamivudinom (n = 355) bile su 39% za HBV DNK < 300 kopija/mL mereno PCR- om, 79% za normalizaciju vrednosti ALT, 26% za HBeAg serokonverziju i 2% za HBsAg serokonverziju (3% za nestanak HBsAg).

Na kraju doziranja, među pacijentima koji su nastavili lečenje nakon 52 nedelje (medijana 96 nedelja), 81% od 243 pacijenta lečenih entekavirom i 39% od 164 pacijenta lečenih lamivudinom imalo je HBV DNK <300 kopija/mL mereno PCR-om, dok je normalizacija vrednosti ALT (≤ 1 puta iznad GGN) nastupila kod 79% pacijenata lečenih entekaviromi68% lečenihlamivudinom.

HBeAg negativni(studija 027): lečenje entekaviromu trajanju do96 nedelja (n= 325) rezultiralo je kumulativnim stopama odgovora od 94% za HBV DNK < 300 kopija/mL mereno PCR-om i 89% za normalizaciju vrednosti ALT u odnosu na 77% za HBV DNK < 300 kopija/mL mereno PCR-omi 84% za normalizaciju vrednosti ALT za pacijentekojisu lečenilamivudinom(n=313).

Za 26 pacijenata lečenih entekavirom i 28 pacijenata lečenih lamivudinom koji su nastavili lečenje nakon 52 nedelje (medijana 96 nedelja), 96% pacijenata lečenih entekavirom i 64% pacijenata lečenih lamivudinom imalo je HBV DNK < 300 kopija/mL mereno PCR-om na kraju doziranja. Normalizacija vrednosti ALT (≤ 1 puta iznad GGN) nastupila je kod 27% pacijenata lečenih entekavirom i 21% pacijenata lečenih lamivudinom na kraju doziranja.

Za pacijente koji su zadovoljili kriterijume odgovora definisane protokolom ispitivanja, odgovor se održao tokom celog razdoblja praćenja od 24 nedelje nakon završetka lečenja u 75% (83/111) pacijenata sa odgovorom na entekavir u odnosu na 73% (68/93) pacijenata sa odgovorom na lamivudin u studiji 022 i 46% (131/286) pacijenata sa odgovorom na entekavir u odnosu na 31% (79/253) pacijenta sa odgovorom na lamivudin u studiji 027. Do 48 nedelja praćenja nakon lečenja, značajan broj HBeAg negativnih pacijenata izgubio jeodgovor.

Rezultati biopsije jetre: 57 pacijenata iz pivotalnih studija 022 (HBeAg pozitivni) i 027 (HBeAg negativni), koje su sprovedene kod pacijenata prethodno nelečenih nukleozidima, bilo je uključeno u dugotrajnorotacijsko ispitivanje da bi seprocenio dugotrajni ishod na temelju histoloških nalaza jetre. Doza entekavira u pivotalnim ispitivanjima bila je 0,5 mg dnevno (srednja vrednost izloženosti: 85 nedelja), a u rotacijskomispitivanju 1 mg dnevno(srednja vrednost izloženosti: 177 nedelja) i 51 pacijent u rotacijskom ispitivanju na početku je primao i lamivudin(medijana trajanja 29 nedelja). Od ovih57 pacijenata, 55(96%) je imalo histološko poboljšanje kao što je prethodno definisano (videti gore), a 50 (88%) je imalo smanjenje fibrozeza ≥ 1 bod prema Ishak-ovom indeksu fibroze. Među pacijentima sa početnom vrednošću fibroze≥ 2 prema Ishak-ovom indeksu, 25/43 (58%) je imalo smanjenje ≥ 2 boda. Svi (10/10) pacijenti sa uznapredovalomfibrozom ili cirozom na početku ispitivanja (stepen fibroze 4, 5 ili 6 prema Ishak-ovom indeksu) imali su smanjenje za ≥ 1 bod (medijana smanjenja u odnosu na početnu vrednost bila je 1,5 boda). U vreme biopsijejetre, svi pacijentisu imali HBV DNK < 300 kopija/mL, a 49/57(86%) imaloje vrednost ALT u serumu ≤ 1puta iznadGGN. Svih57 pacijenata ostalojepozitivnona HBsAg.

Otpornostnalamivudin:

HBeAg pozitivni (studija 026): lečenje entekaviromu trajanju do 96 nedelja (n = 141) rezultiralo je kumulativnim stopama odgovora od 30% za HBV DNK < 300 kopija/mL mereno PCR-om, 85% za normalizaciju vrednosti ALT i17%za HBeAgserokonverziju.

Od 77 pacijenata koji su nastavili lečenje entekavirom duže od 52 nedelje (medijana 96 nedelja), 40% imalo je HBV DNK < 300 kopija/mL mereno PCR-om, a 81% je imalo normalizaciju vrednosti ALT (≤ 1 puta iznad GGN) na kraju doziranja.

Uzrast/pol:

Nije bilo vidljive razlike u efikasnosti entekavira na osnovu pola (≈ 25% žena u kliničkim ispitivanjima) ili starosnedobi (≈ 5% pacijenata starostiod> 65godina).

Dugoročnastudijapraćenja

Randomizovana studija 080, opservaciona otvorena studija faze 4 za procenu dugoročnih rizika terapije entekavirom (ETV, n=6216) ili drugog standardnog lečenja HBV nukleozida (kiseline) (ne-ETV) (n=6162) do 10 godina sa hroničnom HBV (CHB) infekcijom. Glavni događaji kliničkog ishoda procenjeni u studiji bili su ukupne maligne neoplazme (skup događaja HCC i ne-HCC malignih neoplazmi), progresija HBV bolesti

11 od19

povezana sa jetrom, maligne neoplazme ne-HCC, HCC i smrtni ishodi, uključujući smrtne ishode povezane sa jetrom. U ovoj studiji ETV nije bio povezan sa povećanim rizikom od malignih neoplazmi u poređenju sa upotrebom ne-ETV, kao što je procenjeno ili prema zajedničkom parametru praćenja ukupnih malignih neoplazmi (ETV n=331, ne-ETV n=337; HR=0,93 [0,8 - 1,1]) ili prema individualnom parametru praćenja ne-HCC maligne neoplazme (ETV n=95, ne-ETV n=81; HR=1,1 [0,82 - 1,5]). Prijavljeni događaji za progresiju HBV bolesti povezane sa jetrom i HCC bili su uporedivi i u ETV grupi i u ne-ETV grupi. Najčešće prijavljeni malignitet u ETVgrupiine-ETV grupibiojeHCC, a zatimmalignebolesti gastrointestinalnogtrakta.

Posebnepopulacije

Pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre: u studiji 048 191 pacijent sa HBeAg pozitivnom ili negativnom hroničnom HBV infekcijom i dokazanom dekompenzacijom jetre, koja je definisana kao CTP indeks 7 ili veći, primao je entekavir u dozi od 1 mg jednom dnevno ili adefovir dipivoksil u dozi od 10 mg jednom dnevno. Pacijenti prethodno ili nisu ili jesu bili lečeni zbog HBV (isključujući prethodno lečenje entekavirom, adefovir dipivoksilom ili tenofovir disoproksil fumaratom). Na početku ispitivanja pacijenti su imali srednju vrednost CTP indeksa od 8,59 bodova i 26% pacijenata imalo je CTP klasu C. Srednja vrednost broja bodova prema MELD lestvici (engl. Model for End Stage Liver Disease – model završne faze bolesti jetre) na početku ispitivanja bila je 16,23 boda. Srednja vrednost HBV DNK u serumu mereno PCR-om bila je 7,83 log10 kopija/mL, srednja vrednost ALT u serumu bila je 100 j./L; 54% pacijenata bilo je HBeAg pozitivno, a 35% pacijenata imalo je LVDr supstitucije na početku ispitivanja. Entekavir se pokazao superiornim u odnosu na adefovir dipivoksil prema primarnom prametru praćenja efikasnosti srednje promene u odnosu na početnu vrednost HBV DNK u serumu merenePCR-omu24. nedelji.

Rezultatiza odabraneparametrepraćenja studijeu24. i48. nedeljiprikazanesuusledećojtabeli.

24. nedelja

ETV Adefovir dipivoksil

48. nedelja

ETV Adefovir dipivoksil

n

HBVDNK a

Nemerljiviudeo

(< 300kopija/mL) b Srednja vrednost promeneuodnosu na početne

vrednosti(log10 kopija/mL)

Stabilan ili

poboljšanCTP indexb,d

Srednja vrednost promene MELD bodovauodnosu na početne vrednostic,e NestanakHBsAg b

Normalizacija:f ALT (≤1 xGGN)b

Albumin(≥1 x

DGN)b

Bilirubin(≤1 x

GGN)b

Protrombinsko

vreme(≤1 x GGN)b

1mgjednom dnevno 100

49%*

-4,48*

66%

-2,0

1%

46/78(56%)*

20/82 (24%)

12/75 (16%)

9/95 (9%)

10mgjednom dnevno 91

16%

-3,40

71%

-0,9

0

28/71 (39%)

14/69 (20%)

10/65 (15%)

6/82 (7%)

1mgjednom dnevno 100

57%*

-4,66

61%

-2,6

5%

49/78(63%)*

32/82 (39%)

15/75 (20%)

8/95 (8%)

10mgjednom dnevno 91

20%

-3,90

67%

-1,7

0

33/71 (46%)

20/69 (29%)

18/65 (28%)

7/82 (9%)

12 od19

aRocheCOBASAmplicorPCRtest(LLOQ=300kopija/mL).

bNd=Neu(nedovršeno=neuspeh), štoznači lečenjeprekinutoprenedeljeukojojjevršenaanaliza,uključujućirazlogeza prekidlečenja kaoštosusmrt,nedostatakefikasnosti, neželjeni događaj, nepridržavanje terapije/prekid praćenja, smatralo se terapijskim neuspehom (npr., HBV DNK ≥ 300kopija/mL)

cNd=Ned(nedovršeno=nedostaje)

dDefinišesekaosmanjenjeili bezpromeneuodnosunapočetnuvrednost CTPindeksa.ePočetna srednja vrednost MELD bila je 17,1 za ETV i 15,3 za adefovir dipivoksil. fImenilacsupacijenti sa izmenjenim vrednostimanapočetkuispitivanja.

*p<0,05 GGN=gornjagranicanormalnihvrednosti,DGN=donjagranicanormalnihvrednosti.

Vreme do pojave HCC ili smrti (šta god da se prvo dogodilo) bilo je uporedivo u dve terapijske grupe; kumulativne stope smrtnosti tokom studije bile su 23% (23/102) kod pacijenata lečenih entekavirom i 33% (29/89) kod pacijenata lečenih adefovir dipivoksilom, a kumulativne stope HCC-a tokom studije bile su 12% (12/102) za entekavir i 20% (18/89) za adefovir dipivoksil. Među pacijentima sa LVDr supstitucijama na početku ispitivanja, udeo pacijenata sa HBV DNK <300 kopija/mL bio je 44% kod pacijenata lečenih entekavirom i 20% kod pacjenata lečenih adefovirom u 24. nedelji, odnosno 50% kod pacijenata lečenih entekavirom i 17% lečenih adefoviromu 48. nedelji.

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV koji su istovremeno primali HAART: studija 038 uključila je 67 HBeAg pozitivnih i 1 HBeAg negativnog pacijenta istovremeno inficiranih HIV-om. Pacijenti su imali stabilno kontrolisan HIV (HIV RNK < 400 kopija/mL), sa recidivom HBV viremije na HAART režimu koji sadrži lamivudin. HAART režimi nisu uključivali emtricitabin ili tenofovir dizoproksil fumarat. Na početku ispitivanja, pacijenti lečeni entekavirom imali su srednje vreme trajanja prethodne terapije lamivudinom od 4,8 godina i medijanu broja CD4 od 494 ćelija/mm3 (sa samo 5 ispitanika sa brojem CD4 < 200 ćelija/mm3). Pacijenti su nastavili sa režimom lečenja lamivudinom i uz njega dodali ili entekavir u dozi od 1 mg jednom dnevno (n = 51) ili placebo (n = 17), tokom 24 nedelje, nakon čega su usledile dodatne 24 nedelje tokom kojih su svi primali entekavir. Posle 24 nedelje, smanjenje HBV virusnog opterećenja bilo je značajno veće kod pacijenata lečenih entekavirom (-3,65 naspram povećanja od 0,11 log10 kopija/mL). Kod pacijenata koji su prvobitno bili na terapiji entekavirom, smanjenje HBV DNK nakon 48 nedelja bilo je -4,20 log10 kopija/mL, normalizacija vrednosti ALT dogodila se kod 37% pacijenata sa izmenjenom početnom vrednošću ALT inijedanpacijent nije postigao HBeAg serokonverziju.

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV koji istovremeno nisu primali HAART: entekavir nije ispitivan kod pacijenata istovremeno inficiranih i HIV i HBV koji nisu istovremeno primali efikasno lečenje protiv HIV-a. Smanjenje HIV RNK prijavljeno je kod pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV/HBV koji su primali monoterapiju entekavirom bez HAART-a. U nekimslučajevima primećena je selekcija HIV varijante M184V, što može uticati na odabir HAART režima koji pacijent može uzimati u budućnosti. Iz tog razloga se u ovakvim situacijama entekavir ne treba primenjivati, zbog mogućeg razvoja rezistencije HIV-a (videtiodeljak4.4).

Primaoci transplantata jetre: Bezbednost i efikasnost entekavira u dozi od 1 mg jednom dnevno procenjivane su u studiji sprovedenoj kod 65 pacijenata koji su primili transplantat jetre zbog komplikacija hronične HBV infekcije i imali HBV DNK <172 i.j./mL (približno 1000 kopija/mL) u vreme transplantacije. U ispitivanoj populaciji bilo je 82% muškaraca, 39% pripadnika bele rase i 37% azijata, prosečne starosti od 49 godina; 89% pacijenata bili su HBeAg-negativni u vreme transplantacije. Od 61 pacijenta kod kojih je procenjivana efikasnost (primali su entekavir najmanje 1 mesec), 60 je takođe primilo imunoglobulin protiv hepatitisa B (HBIg) u sklopu profilaktičkog režima nakon transplantacije. Od ovih 60 pacijenata, 49 jeprimalo HBIg terapiju duže od 6 meseci. U 72. nedelji nakon transplantacije, nijedan od 55 posmatranih slučajeva nije imao virološki recidiv HBV-a [definisan kao HBV DNK ≥50 i.j./mL (približno 300 kopija/mL)] i nije bilo prijavljenog virološkog recidiva u vreme cenzurisanja podataka za preostalih 6 pacijenata. Kod svih od 61-og pacijenta nastupio je nestanak HBsAg nakon transplantacije, dok su 2 od tih pacijenata kasnije postali HBsAg pozitivni usprkos održavanju nemerljive HBV DNK (<6 i.j./mL). Učestalost i priroda neželjenih događaja u ovoj studiji bili su u skladu sa onima koji su se očekivali kodpacijenata sa transplantatomjetreipoznatimbezbednosnimprofilom entekavira.

Pedijatrijska populacija: U studiji 189 ispitivana je efikasnost i bezbednost entekavira kod 180 dece i adolescenata uzrasta od 2 do < 18 godina sa HBeAg pozitivnom hroničnom infekcijom hepatitisom B, kompenzovanom bolešću jetre i povećanim vrednostima ALT, koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima. Pacijenti su randomizovani (2:1) da primaju slepo lečenje entekavirom u dozi od 0,015 mg/kg do najviše 0,5 mg/dan (N = 120) ili placebo (N = 60). Randomizacija je bila izvršena prema uzrasnim grupama (2 do 6 godine; >

13 od19

6 do 12 godina i > 12 do < 18 godina). Osnovna demografija i karakteristike HBV bolesti bile su uporedive između 2 lečene grupe i među starosnim grupama. U trenutku uključivanja u studiju, srednja vrednost HBV DNK bila je 8,1 log10 i.j./mL, a srednja vrednost ALT 103 j./L u ispitivanoj populaciji. Rezultati za glavne parametre praćenja efikasnostiu 48.i96. nedeljipredstavljenisu u sledećojtabeli.

n

HBVDNK < 50i.j/mLi HBeAgserokonverzijaa HBVDNK < 50 i.j/mLa HBeAgserokonverzijaa ALT normalizacijaa

HBVDNK < 50 i.j/mLa PočetniHBV

DNK <8log10 i.j/mL Početni HBVDNK

≥ 8log10 i.j/mL

a Nd=Neu(nedovršeno=neuspeh),

Entekavir Nedelja 48

120 24,2%

49,2% 24,2% 67,5%

82,6%(38/46)

28,4%(21/74)

Nedelja 96 120

35,8%

64,2% 36,7% 81,7%

82,6%(38/46)

52,7%(39/74)

Placebo* Nedelja 48

60 3,3%

3,3.% 10,0% 23,3%

6,5%(2/31)

0% (0/29)

*Pacijenti randomizovani na placebo koji nisu imali HBe-serokonverziju do 48. nedelje prevedeni su na otvoreno entekavir ispitivanje za drugu godinu studije; stoga su randomizovani podaci za poređenje dostupnisamodo48. nedelje.

Procena pedijatrijske rezistencije zasnovana je na podacima dobijenim iz dve kliničke studije (028 i 189) sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata koji nisu bili lečeni nukleozidima sa HBeAg-pozitivnom hroničnom HBV infekcijom. Ova dva ispitivanja daju podatke o rezistenciji kod 183 pacijenta koji su lečeni i praćeni u

1. godini i 180 pacijenata lečenih i praćenih u 2. godini. Genotipske evaluacije su obavljene za sve pacijente sa dostupnimuzorcima kojisuimalivirusološkiprobojtokom96. nedeljeiliHBVDNK ≥ 50i.j./mL u 48. ili

96. nedelji. Tokom 2. godine, genotipska rezistencija na ETV je otkrivena kod 2 pacijenta (kumulativna verovatnoća rezistencije od1,1% tokom2. godine).

Klinička rezistencija kod odraslih: pacijentiu kliničkimispitivanjima kojisu se na početku lečili entekavirom u dozi od 0,5 mg (prethodno nelečeni nukleozidima) ili 1,0 mg (sa bolešću otpornom na lamivudin) i kod kojih se HBV DNK tokom terapije merio pomoću PCR u 24. nedelji ili nakon toga, praćenisuradiuočavanja rezistencije. Do 240. nedelje ispitivanja kod pacijenata prethodno nelečenih nukleozidima, genotipski dokaz ETVr supstitucija na rtT184, rtS202 ili rtM250 identifikovan je kod 3 pacijenta lečena entekavirom, a kod 2 pacijenta nastupio je virološki proboj (videti tabelu). Ove supstitucije bile su primećene samo u prisustvu LVDr supstitucija (rtM204Vi rtL180M).

Pojava genotipskerezistencijena entekavir tokom5.godineispitivanja kodpacijenata prethodnonelečenih nukleozidima

1. godina 2.godina 3. godina a 4. godinaa 5. godinaa

Pacijenti lečeni ipraćeni zbogrezistencije b

Pacijenti uodređenoj godinisa:

- pojavom genotipske

ETVrc

- genotipskom ETVrc sa

virološkim probojemd Kumulativnaverovatnoća:

- pojave genotipske ETVrc

- genotipske ETVrc sa virološkimprobojemd

663 278 149

1 1 1

1 0 1

0,2% 0,5% 1,2%

0,2% 0,2% 0,8%

121 108

0 0

0 0

1,2% 1,2%

0,8% 0,8%

14 od19

aRezultati odražavaju upotrebu doze entekavira od 1 mg za 147 od 149 pacijenata u 3. godini i svih

pacijenata u 4. i 5. godini i kombinovane terapije entekavir-lamivudin (posle koje sledi dugotrajna terapija entekavirom) sa medijanom trajanja od 20 nedelja za 130 od 149 pacijenata u 3.godini i za jednu nedelju za jednog od 121 pacijenta u 4.godini u rotacionom ispitivanju.

bUključuje pacijente sa najmanje jednim merenjem HBV DNK pomoću PCR ili posle 24. nedelje do 58. nedelje (1. godina), nakon 58. nedelje do 102. nedelje (2. godina), nakon 102. nedelje do 156. nedelje (3. godina), nakon 156. nedelje do 204. nedelje (4. godina)ili nakon204.nedeljedo252. nedelje(5.godina).

cPacijentikojitakođeimajuLVDrsupstitucije.

dPovećanje od ≥1log10 iznad najmanje vrednosti uHBV DNK merenoPCR-om, štoje potvrđenouzastopnim merenjimaili nakraju određene vremensketačke.

ETVr supstitucije (pored LVDr supstitucija rtM204V/I ± rtL180M) primećene su na početku ispitivanja u izolatima dobijenim od10/187 (5%) pacijenata sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin ilečenih entekaviromkod kojih je praćena rezistencija, što je pokazalo da se prethodnim lečenjem lamivudinom mogu selektovati ove supstitucije koje dovode do rezistencije i da one mogu postojati u maloj učestalosti i pre lečenja entekavirom. Do 240. nedelje, kod 3 od 10 pacijenata nastupio je virološki proboj (≥ 1 log10 povećanje iznad najmanje vrednosti). Pojava rezistencije na entekavir svedo240. nedeljeu studijama kod pacijenata sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin je objedinjena u sledećojtabeli.

Genotipska rezistencija na entekavir tokom5godina ispitivanja kodbolesti otporne na lamivudin 1.godina 2.godina 3.godinaa 4.godinaa 5.godinaa

Pacijenti lečeniipraćenizbog rezistencijeb

Pacijentiu određenoj godinisa:

-pojavomgenotipskeETVrc

- genotipskom ETVrcsa virološkim probojemd

Kumulativnaverovatnoća:

- pojave genotipskeETVrc

-genotipske ETVrc sa

virološkimprobojemd

187 146

11 12

2e 14e

6,2% 15%

1,1 %e 10,7%e

80 52 33

16 6 2

13e 9e 1e

36,3% 46,6% 51,45%

27%e 41,3%e 43,6%e

aRezultati odražavaju upotrebu kombinovane terapije entekavir-lamivudin (nakon kojeje usledila dugotrajna

terapija entekavirom) za medijanu trajanja od 13 nedelja za 48 od 80 pacijenata u 3.godini, medijana od 38 nedelja za 10 od 52 pacijenta u 4.godini i za 16 nedelja za 1 od 33 pacijenta u 5.godini rotacionog ispitivanja.bUključuje pacijente sa najmanje jednim merenjem HBV DNK pomoću PCR ili posle 24. nedelje do 58. nedelje (1. godina), nakon 58. nedelje do 102. nedelje (2. godina), nakon 102. nedelje do 156. nedelje (3.

godina),nakon156. nedeljedo204.nedelje(4. godina)ili nakon204.nedeljedo252. nedelje(5.godina). cPacijentikojitakođeimajuLVDrsupstitucije.

dPovećanje od ≥ 1 log10 iznad maksimalne vrednosti u HBV DNK mereno PCR-om, što je potvrđeno uzastopnim merenjima ili na krajuodređenevremensketačke.

eETVrkojisejavljaubilokojojgodini; virološkiproboj unavedenoj godini.

Među pacijentima sa bolešću koja ne reaguje na lamivudin i početnom HBV DNK < 107 log10 kopija/mL, 64% (9/14) je postiglo HBV DNK < 300 kopija/mL u 48. nedelji. Ovih 14 pacijenata imalo je manju stopu genotipske rezistencije na entekavir (kumulativna verovatnoća od 18,8% tokom 5 godina praćenja) nego ukupna proučavana populacija (videti tabelu). Takođe, pacijenti sa bolešću otpornom na lamivudin kod kojih je postignuta vrednost HBV DNK < 104 log10 kopija/mL merena PCR-om u 24. nedelji imali su manju stopu rezistencije od onih koji nisu postigli tu vrednost (5-ogodišnja kumulativna verovatnoća od 17,6% [n=50] u odnosu na 60,5%[n=135]).

Integrisana analiza kliničkih studija faze 2 i 3: U integrisanoj analizi podataka o rezistenciji na entekavir nakon odobrenja iz 17 kliničkih studija faze 2 i 3, otkrivena je supstitucija rtA181C povezana sa rezistencijom na entekavir kod 5 od 1461 ispitanika tokom lečenja entekavirom. Ova supstitucija je otkrivena samo u prisustvu supstitucija povezanihsa rezistencijomna lamivudinrtL180MplusrtM204V.

15 od19

Resorpcija: entekavir se brzo resorbuje sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu između 0,5-1,5 sati. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena. Na osnovu izlučivanja neizmenjenog leka urinom, bioraspoloživost je procenjena na najmanje 70%. Postoji povećanje vrednosti Cmax i PIK proporcionalno dozi nakon primene višekratnih doza u rasponu od 0,1-1 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se između 6-10 dana nakon doziranja jednomdnevno uz ≈ 2 puta veću akumulaciju. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže je4,2, a Cmin 0,3 nanograma/mL za dozu od 0,5 mg odnosno 8,2 i 0,5 nanograma/mL za dozu od 1 mg. Tableta i oralni rastvor bili su bioekvivalentni kod zdravih ispitanika; iz tog razloga se oba farmaceutska oblika mogu koristiti naizmenično. Primena 0,5 mg entekavira sa standardnim obrokom sa velikim sadržajem masti (945 kcal, 54,6 g masti) ili laganim obrokom (379 kcal, 8,2 g masti) rezultirala je minimalnim odlaganjem resorpcije (1-1,5 sati nakon obroka, naspram 0,75 sati natašte), smanjenjem Cmax od 44-46% i smanjenjem vrednosti PIK od 18-20%. Manje vrednosti Cmax i PIK, kad se entekavir uzima sa hranom, ne smatraju se klinički značajnim kod pacijenata prethodno nelečenih nukleozidima, ali mogu uticati na efikasnost kod pacijenata sa bolešću otpornom na lamivudin(videtiodeljak4.2).

Distribucija: procenjeni volumen distribucije entekavira je veći od ukupne količine telesne vode. Vezivanje za proteineu humanomserumu in vitroje≈13%.

Biotransformacija: entekavir nije supstrat, inhibitor niti induktor enzima CYP450. Nakon primene radioaktivno obeleženog 14C entekavira nisu primećeni oksidativni ili acetilovani metaboliti niti manje količine metabolita faze II, konjugati glukuronida isulfata.

Eliminacija: entekavir se uglavnom eliminiše putem bubrega, a u urinu se može naći oko 75% doze u obliku neizmenjenog leka pri stanju ravnoteže. Bubrežni klirens ne zavisi od doze i kreće se u rasponu između 360- 471 mL/min, što pokazuje da entekavir prolazi glomerulnu filtraciju i neto tubularnu sekreciju. Nakon postizanja maksimalnih koncentracija, koncentracije entekavira u plazmi smanjivale su se na bieksponencijalni način sa terminalnim poluvremenom eliminacije od ≈128-149 sati. Primećeni indeks akumulacije leka je ≈ 2 puta veći prilikom doziranja jednom dnevno, što ukazuje na efektivno poluvremeakumulacijeod oko24 sata.

Oštećenje funkcije jetre: farmakokinetički parametri kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetrebilisusličnionima kodpacijenata sa očuvanomfunkcijomjetre.

Oštećenje funkcije bubrega: klirens entekavira smanjuje se sa smanjenjem klirensa kreatinina. Hemodijaliza u trajanju od 4 sata uklonila je ≈ 13% doze, a 0,3% se uklonilo pomoću KAPD. Farmakokinetika entekavira nakon jednokratne doze od 1 mg kod pacijenata (bez hronične infekcije hepatitisom B) prikazana je u sledećojtabeli:

Klirens kreatininanapočetkuispitivanja(mL/min)

Cmax (nanogram/mL) (CV%) PIK (0-T)

(nanogram·h/mL) (CV) CLR (mL/min) (SD) CLT/F (mL/min) (SD)

Neoštećena funkcija bubrega > 80

(n=6) 8,1

(30,7) 27,9

(25,6) 383,2

(101,8) 588,1

(153,7)

Blago oštećena funkcija bubrega >50; ≤80

(n=6) 10,4

(37,2) 51,5

(22,8) 197,9

(78,1) 309,2

(62,6)

Umereno oštećena funkcija bubrega 30-50

(n=6) 10,5

(22,7) 69,5

(22,7) 135,6

(31,6) 226,3

(60,1)

Teško oštećena funkcija bubrega 20- <30

(n=6) 15,3

(33,8) 145,7

(31,5) 40,3

(10,1) 100,6

(29,1)

Teško oštećena funkcija bubrega, lečena hemodijalizom (n=6) 15,4

(56,4) 233,9

(28,4) ND

50,6

(16,5)

Teško oštećena funkcija bubrega, lečena KAPDom (n=4) 16,6

(29,7) 221,8

(11,6) ND

35,7

(19,6)

Posle transplantacije jetre: izloženost entekaviru kod primalaca transplantata jetre inficiranih sa HBV koji su na stabilnoj dozi ciklosporina A ili takrolimusa (n=9) bila je ≈ 2 puta veća od izloženosti kod zdravih ispitanika sa

16 od19

očuvanom funkcijom bubrega. Promenjena funkcija bubrega doprinela je povećanju izloženosti entekaviru kod ovihpacijenata (videtiodeljak4.4).

Pol: Vrednost PIK je bila 14 % veća kod žena nego kod muškaraca, zbog razlika u funkciji bubrega i telesnoj masi. Nakon prilagođavanja na osnovu razlika u klirensu kreatinina i telesnoj masi, nije bilo razlike u izloženosti između ispitanika muškogiženskogpola.

Starije osobe: uticaj starosti na farmakokinetiku entekavira procenjen je upoređivanjem starijih ispitanika starosti od 65 do 83 godine (prosečna starost žena 69 godina, muškaraca 74) sa mlađim ispitanicima starosti od 20 do 40 godina (prosečna starost žena 29 godina, muškaraca 25 godina). Vrednost PIK je bila 29% veća kod starijih nego kod mlađih ispitanika, uglavnom zbog razlika u funkciji bubrega i telesnoj masi. Nakon prilagođavanja razlika u klirensu kreatinina i telesnoj masi, stariji ispitanici imali su 12,5 % veću vrednost PIK od mlađih ispitanika. Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata starosti od 16 do 75 godina nijepotvrdila da starostznačajno utiče na farmakokinetiku entekavira.

Rasa: Populaciona farmakokinetička analiza nije potvrdila da rasa značajno utiče na farmakokinetiku entekavira. Međutim, zaključci se mogu izvući samo za pripadnike bele rase i Azijate, jer je u ostalim kategorijama bilo jako maloispitanika.

Pedijatrijska populacija: farmakokinetika entekavira u stanju dinamičke ravnoteže je procenjena (ispitivanje 028) kod 24 HBeAg pozitivnih pedijatrijskih ispitanika koji prethodno nisu bili lečeni nukleozidima, koji subili uzrasta od 2 do 18 godina i koji su imali kompenzovanu bolest jetre. Izloženost entekaviru među ispitanicima koji nisu bili lečeni nukleozidima, a primali su doze entekavira od 0,015 mg/kg do maksimalne doze od 0,5 mg jednom dnevno bila je slična izloženosti koja se postiže kod odraslih koji primaju doze od 0,5 mg jednom dnevno. Kod takvih ispitanika Cmax je iznosio 6,31 nanograma/mL, PIK (0-24) 18,33 nanograma·h/mL, a Cmin 0,28 nanograma/mL.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na psima primećena je reverzibilna perivaskularna inflamacija u centralnom nervnom sistemu, gde su doze bez efekta odgovarale izloženostima koje su bile 19 (za dozu od 0,5 mg) odnosno 10 (za dozu od 1 mg) puta veće od primenjenih kod ljudi. Ovaj rezultat nije bio zapažen kod ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod drugih vrsta, uključujući majmune kojima je entekavir primenjivansvakodnevnotokom1 godineuz izloženostikojesu bile ≥100 puta veće odprimenjenih kodljudi.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u kojima je životinjama do 4 nedelje primenjivan entekavir nije se pokazalo oštećenje plodnosti kod mužjaka ili ženki pacova pri velikim izloženostima. Promene na testisima (seminiferna tubularna degeneracija) bile su očigledne u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod glodara i pasa pri izloženostima koje su bile ≥26 puta veće od onih kod ljudi. U jednogodišnjoj studiji na majmunima nisu bileuočenepromeneu testisima.

Kod skotnih ženki pacova i kunića kojima je primenjivan entekavir nivoi embriotoksičnosti i toksičnosti za majku nisu odgovarali izloženosti ≥21 puta većoj od onih kod ljudi. Kod pacova je bila primećena toksičnost za majku, embriofetalna toksičnost (resorpcije), smanjena telesna masa fetusa, malformacije repa i pršljenova, smanjena osifikacija (pršljenova, grudne kosti i falangi) i ekstralumbalni pršljenovi i rebra kod velikih izloženosti. Kod kunića je primećena embriofetalna toksičnost (resorpcije) smanjena osifikacija (hioidna kost) i povećana incidencija 13. rebra kod velikih izloženosti. U peri-postnatalnom ispitivanju kod pacova nisu primećeni štetni uticaji na potomstvo. U posebnom ispitivanju u kome je entekavir primenjivan skotnim pacovima u laktaciji u dozi od 10 mg/kg dokazana je izloženost fetusa entekaviru i izlučivanje entekavira u mleko. Kod mladih pacova kojima je entekavir primenjivan od 4. do 80. postnatalnog dana primećen je umereno smanjen trzajni odgovor na akustični stimulans tokom perioda oporavka (od 110. do 114. postnatalnog dana) ali ne i tokom perioda primene pri vrednostima PIK ≥ 92 puta većim od onih koje se postižu kod ljudi pri dozi od 0,5 mg ili ekvivalentnoj pedijatrijskoj dozi. S obzirom na marginu izloženosti, smatra se da ovaj rezultat verovatno nema kliničkog značaja.

Genotoksičnost nije bila dokazana u Ames-ovom testu mikrobne mutagenosti, testu genske mutacije na ćelijama sisara nitiu transformacionomtestu na ćelijama embriona sirijskog hrčka. Mikronukleusno ispitivanje iispitivanje regeneracije DNK kod pacova takođe su bili negativni. Entekavir se pokazao klastogeno u kulturama ljudskih

17 od19

limfocita pri koncentracijama koje su značajno veće od onih koje se postižu u kliničkimispitivanjima.

Dvogodišnja ispitivanja kancerogenosti: kod mužjaka miševa zapaženo je povećanje incidence tumora pluća pri izloženostima koje su bile ≥ 4 puta veće nego kod ljudi pri dozi od 0,5 mg i ≥2 puta veće nego kod ljudi pri dozi od 1 mg. Razvoju tumora prethodila je proliferacija pneumocita u plućima, koja nije primećena kod pacova, pasa ili majmuna, što ukazuje na to da je ključni događaj u razvoju tumora pluća kod miševa verovatno bio specifičan za tu vrstu. Povećanje incidence drugih tumora, uključujući gliome na mozgu kod mužjaka i ženki pacova, karcinoma jetre kod mužjaka miševa, benigne vaskularne tumore kod ženki miševa i adenome i karcinome jetre kod ženki pacova, videle su se samo pri dugotrajnim izlaganjima. Međutim, nisu se mogle precizno utvrditi koncentracije na kojima nema efekta. Predvidljivost ovih rezultata za ljude nije poznata. Za kliničke podatke, videtiodeljak5.1.

Entevirem, 0,5 mg, film tablete: Jezgro tablete: Laktoza,monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (tip 101) (E460) Hidroksipropilceluloza (E463) Krospovidon tip A(E1202)

Magnezijum-stearat (E470b)

Film obloga: Hipromeloza (E464) Titan-dioksid(E171) Makrogol 400 (E1521)

Entevirem, 1 mg, film tablete: Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (tip 101) (E460) Hidroksipropilceluloza (E463) Krospovidon tip A (E1202)

Magnezijum-stearat (E470b)

Film obloga: Hipromeloza (E464) Titan-dioksid (E171) Makrogol 400 (E1521)

Gvožđe(III)-oksid,crveni(E172).

Nijeprimenljivo.

3godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

18 od19

Unutrašnjepakovanjejealuminijum-OPA/Alu/PVC perforiraniblister (Al/Al blister) deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 10 filmtableta (ukupno 30 filmtableta, 3x(10x1)) iUputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.