Enhertu® 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Rak dojke

HER2 pozitivan rak dojke

Lek Enhertu je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim HER2 pozitivnim rakom dojke koji su prethodno primili jedan ili više protokola zasnovanih na anti-HER2 terapiji.

Rak dojke slabo ili ultra slabog pozitivnog HER2 statusa

Lek Enhertu je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim:

rakom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorom (HR), slabo pozitivnog i ultra slabo pozitivnog HER2 statusa, koji su primili najmanje jednu endokrinu terapiju za metastatsku bolest i koji se ne smatraju pogodnim za endokrinu terapiju kao sledeću liniju lečenja (videti odeljak 4.2 i 5.1).

rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa koji su prethodno primili hemioterapiju za

1od 34

metastatsku bolest ili se kod njih bolest vratila tokom ili unutar 6 meseci od završene adjuvantne hemioterapije (videti odeljak4.2).

Rak pluća

Nesitnoćelijski rak pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Lek Enhertu je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori imaju aktivirajuću HER2 (ERBB2) mutaciju i kojima je potrebna sistemska terapija nakon hemioterapije na bazi platine, sa ili bez imunoterapije.

Rak želuca

Lek Enhertu je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim HER2 pozitivnim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja (GEJ) koji su prethodno primili protokol zasnovan na trastuzumabu.

Lek Enhertu mora da propiše lekar i mora da se primenjuje pod nadzorom zdravstvenog radnika s iskustvom u primeni antitumorskih lekova. Da biste sprečili medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje lek Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Lek Enhertu se ne sme zameniti trastuzumabom ili trastuzumab emtanzinom.

Odabir pacijenata

HER2 pozitivan rak dojke

Pacijenti koji se leče trastuzumab derukstekanom od raka dojke treba da imaju dokumentovan HER2 pozitivan tumor, definisan kao imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2,0 na in situ hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH) procenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Rak dojke slabo pozitivnog ili ultra slabo pozitivnog HER2 statusa

Pacijenti koji se leče trastuzumab derukstekanom moraju da imaju dokumentovan tumor slabo pozitivnog HER2 statusa, definisan kao imunohistohemijski nalaz IHC 1+ ili IHC 2+/ISH-, ili ultra slabo pozitivnog HER2 statusa, definisan kao IHC 0 sa bojenjem membrane (IHC >0<1+), procenjen pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom (videti odeljak 5.1).

NSCLC

Pacijenti koji se leče trastuzumab derukstekanom od uznapredovalog NSCLC treba da imaju dijagnostikovanu aktivirajuću HER2 (ERBB2) mutaciju potvrđenu in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodom sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Rak želuca

Pacijenti koji se leče trastuzumab derukstekanom od raka želuca ili gastroezofagealnog spoja treba da imaju dokumentovan HER2 pozitivan tumor, definisan kao imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2 na in situ hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH) procenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Doziranje Rak dojke

Preporučena doza leka Enhertu jeste 5,4 mg/kgtelesne težine, a primenjuje se kao intravenska infuzija

2od 34

jednom na svake 3 nedelje (ciklus od 21 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

NSCLC

Preporučena doza leka Enhertu jeste 5,4 mg/kgtelesne težine, a primenjuje se kao intravenska infuzija jednom na svake 3 nedelje (ciklus od 21 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Rak želuca

Preporučena doza leka Enhertu jeste 6,4 mg/kgtelesne težine, a primenjuje se kao intravenska infuzija jednom na svake 3 nedelje (ciklus od 21 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Početnu dozu treba primeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako je pacijent dobro podneo prethodnu infuziju, sledeće doze leka Enhertu mogu da se primene kao 30-minutne infuzije.

Ako pacijent razvije simptome povezane sa infuzijom, brzinu infunzije lekom Enhertu treba usporiti ili privremeno prekinuti (videti odeljak4.8). U slučaju teških reakcija na infuziju potrebno je trajno prekinuti primenu leka Enhertu.

Premedikacija

Lek Enhertu je emetogen (videti odeljak 4.8), što uključuje i odloženu mučninu i/ili povraćanje. Radi sprečavanja mučnine i povraćanja koje izaziva hemioterapija, pacijent pre svake doze leka Enhertu treba da primi premedikaciju u vidu kombinacije dva ili tri leka (npr. deksametazon sa antagonistom receptora 5-HT3 i/ili antagonistom receptora NK1, kao i druge lekove prema indikacijama).

Prilagođavanja doze

Lečenje neželjenih reakcija može zahtevati privremeni prekid, smanjenje doze ili potpuni prekid korišćenja leka Enhertu, prema smernicama navedenim u tabelama 1 i 2.

Doza leka Enhertu ne sme se ponovo povećati nakon što je bila smanjena.

Tabela 1: Raspored smanjenja doze

Rasporedsmanjenja doze Preporučena početna doza Prvo smanjenje doze Drugo smanjenje doze

Potreba za daljim smanjenjem doze

Rak dojke i NSCLC 5,4 mg/kg

4,4 mg/kg 3,2 mg/kg

Prekinuti lečenje

Rak želuca 6,4 mg/kg 5,4 mg/kg 4,4 mg/kg

Prekinuti lečenje

Tabela 2: Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija

Neželjena reakcija Težina Izmena terapije

3od 34

Neželjena reakcija Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Težina

Asimptomatski ILD/pneumonitis (1. stepen)

Izmena terapije

Prekinite primenu leka Enhertu dok se simptomi neželjene reakcije skrozne povuku, a zatim:

Neutropenija

Febrilna neutropenija

Smanjenje ejekcionefrakcije leve komore (LVEF)

Simptomatski ILD/pneumonitis (2. ili viši stepen)

3. stepen (manje od 1,0–0,5 x

109/L)

4. stepen (manje od 0,5 x 109/L)

Apsolutni broj neutrofila manji od 1,0 x 109/L i temperatura viša od

38,3 °C ili temperatura koja je

neprekidno 38 °C ili viša duže od jednog sata.

LVEF veći od 45% i apsolutno smanjenje od početne vrednosti

10% do 20%

LVEF od Apsolutno 40% do 45% smanjenje od

početne vrednosti manje je od 10%

Apsolutno smanjenje od početne vrednosti

jeste 10% do 20%

ako se simptomi povuku u roku od 28 dana od datuma kada se neželjena reakcija javila, zadržite istu dozu leka.

ako se simptomi povuku tek nakon više od 28 dana od datuma kada se neželjena reakcija javila, smanjite dozu leka za jedan nivo (videti tabelu 1).

razmotrite terapiju kortikosteroidima čim se posumnja na ILD/pneumonitis (videti odeljak 4.4).

Trajno prekinite primenu leka Enhertu.

Odmah započnite terapiju kortikosteroidima čim se posumnja na ILD/pneumonitis (videti odeljak 4.4).

Prekinite sa primenom leka Enhertu dok se težina simptoma ne smanji na 2. ili manji stepen, a zatim zadržite dozu.

Prekinite sa primenom leka Enhertu dok se težina simptoma ne smanji na 2. ili manji stepen.

Smanjite dozu za jedan nivo (videti tabelu 1).

Prekinite sa primenom leka Enhertu dok se simptomi neželjene reakcije skroz ne povuku.

Smanjite dozu za jedan nivo (videti tabelu 1).

Nastavite sa primenom leka Enhertu.

Nastavite sa primenom leka Enhertu.

Ponovite procenu LVEF u roku od 3 nedelje.

Prekinite primenu leka Enhertu. Ponovite procenu LVEF u roku od 3 nedelje.

Ako se LVEF ne vrati na vrednost unutar 10% od početne vrednosti, trajno prekinite sa primenom leka Enhertu.

Ako se LVEF vrati na vrednost unutar 10% od početne vrednosti, nastavite lečenje lekom Enhertu u istoj dozi.

4od 34

Neželjena reakcija Težina Izmena terapije

LVEF manja od 40% ili apsolutno smanjenje u odnosu na početnu vrednost veće je od 20%

Simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (CHF)

Prekinite primenu leka Enhertu.

Ponovite procenu LVEF u roku od 3 nedelje.

Ako se potvrdi LVEF manji od 40% ili apsolutno smanjenje od početne vrednosti za više od 20%, trajno prekinite primenu leka Enhertu.

Trajno prekinite primenu leka Enhertu.

Stepeni toksičnosti su u skladu sa verzijom 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0).

Odložena ili propuštena doza

Ako je planirana doza odložena ili propuštena, trebalo bi je primeniti što je pre moguće. Nemojte čekati do sledećeg planiranog ciklusa. Raspored primene leka treba prilagoditi tako da se održi razmak od 3 nedelje između doza. Infuziju treba davati u onoj dozi i onom brzinom koju je pacijent dobro podneo tokom prethodne infuzije.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Enhertu kod pacijenata koji imaju 65 i više godina. Za pacijente starije od 75 godina dostupni su ograničeni podaci.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 mL/min) ili umerenim (CLcr ≥ 30 i < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Moguća potreba za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti ne može se utvrditi jer je teško oštećenje funkcije bubrega bilo kriterijum isključenja iz kliničkih studija. Kod pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega uočena je veća učestalost ILD/pneumonitisa 1. i 2. stepena, što je dovelo do većeg broja prekida terapije. Kod pacijenata koji su na početku ispitivanja imali umereno oštećenje funkcije bubrega i primali Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabeležena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima s normalnom funkcijom bubrega. Pacijente s umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija, uključujući ILD/pneumonitis (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 puta od gornje granice normale (GGN) nezavisno od vrednosti aspartat transaminaze (AST). Moguća potreba za prilagođavanjem doze kod pacijenata s ukupnim bilirubinom > 1,5 puta od GGN nezavisno od vrednosti AST ne može se utvrditi usled ograničenihpodataka. Stoga je ove pacijente potrebno pažljivo pratiti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Enhertu nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Enhertu je namenjen za intravensku primenu. Lek mora rekonstituirati i razblažiti zdravstveni radnik i primeniti ga kao intravensku infuziju. Lek Enhertu se ne sme primenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus injekcija.

5od 34

Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene pogledajte odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Da biste sprečili medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Kod leka Enhertu zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća (ILD) i/ili pneumonitisa (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su smrtni ishodi. Pacijentima treba savetovati da odmah prijave kašalj, otežano disanje, povišenu telesnu temperaturu i/ili bilo koji respiratorni simptom koji je nov ili se pogoršava. Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znakovi i simptomi ILD/pneumonitisa. Znakovi ILD/pneumonitisa moraju se odmah ispitati. Kod pacijenata kod kojih postoji sumnja na ILD/pneumonitis treba sprovesti radiografsko ispitivanje, po mogućnosti snimanje kompjuterizovanom tomografijom (CT). Treba razmotriti konsultacije sa pulmologom. Za asimptomatski ILD/pneumonitis (1. stepen), razmotrite terapiju kortikosteroidima (npr. ≥ 0,5 mg/kg na danprednizolonom ili ekvivalentnim lekom). Primenu leka Enhertu treba prekinuti do poboljšanja na 0. stepen, a zatim se može nastaviti s primenom prema uputstvima u tabeli 2 (videti odeljak 4.2). Za simptomatski ILD (2. ili viši stepen), odmah započnite sistemsko lečenje kortikosteroidima (npr. ≥1 mg/kg na dan prednizolonom ili ekvivalentnim lekom) i nastavite sa tom terapijom najmanje 14 dana, nakon čega sledi postepeno smanjenje doze tokom najmanje 4 nedelje. Primenu leka Enhertu treba trajno prekinuti kod pacijenata kojima je dijagnostikovan simptomatski ILD/pneumonitis (2. ili višeg stepena) (videti odeljak 4.2). Pacijenti koji su imali ILD/pneumonitis ili pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu imati povećan rizik od razvoja ILD/pneumonitisa, pa ih je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2).

Neutropenija

U kliničkim ispitivanjima leka Enhertu zabeleženi su slučajevi neutropenije, među kojima i febrilne neutropenije sa smrtnim ishodom. Potrebno je odrediti kompletnu krvnu sliku pre početka terapije lekom Enhertu i pre svake doze, kao i kad je to klinički indikovano. Na osnovu težine neutropenije, može biti potreban privremeni prekid ili smanjenje doze leka Enhertu (videti odeljak 4.2).

Smanjenje funkcije leve komore

Kod anti-HER2 terapija primećeno je smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF).

Pre početka primene leka Enhertu i u redovnim vremenskim intervalima tokom lečenja prema kliničkoj indikaciji, potrebno je sprovoditi standardna ispitivanja srčane funkcije (ehokardiogram ili ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju [engl. multigated acquisition, MUGA]) radi procene LVEF. U slučaju smanjenja LVEF, lečenje je potrebno privremeno prekinuti. Primena leka Enhertu mora se trajno prekinuti ako se potvrdi LVEF manji od 40% ili apsolutno smanjenje od početne vrednosti za više od 20%. Primena leka Enhertu mora se trajno prekinuti kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom (CHF) (videti tabelu 2 u odeljku 4.2).

Embrio-fetalna toksičnost

6od 34

Lek Enhertu može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. U izveštajima nakon stavljanja leka u promet, upotreba antagonista receptora HER2, trastuzumaba, tokom trudnoće dovela je do slučajeva oligohidramniona koji se manifestuju kao fatalna plućna hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt. Na osnovu nalaza kod životinja i njegovog mehanizma delovanja, i inhibitor topoizomeraze I, DXd, koji je sastojak leka Enhertu, može uzrokovati embrio-fetalna oštećenja kad se primenjuje tokom trudnoće (videti odeljak 4.6).

Proverite status trudnoće kod žena u reproduktivnom dobu pre početka korišćenja leka Enhertu. Pacijentkinju treba upoznati s mogućim rizicima za fetus. Ženama u reproduktivnom dobu treba savetovati da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja i najmanje 7 meseci nakon što prime poslednju dozu leka Enhertu. Muškarcima koji imaju partnerke u reproduktivnom dobu treba savetovati da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Enhertu i najmanje 4 meseca nakon što prime poslednju dozu leka Enhertu (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre

Za pacijente s umerenim oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni, dok za pacijente s teškim oštećenjem funkcije jetre nema podataka. Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči glavni putevi eliminacije inhibitora topoizomeraze I, DXd, lek Enhertu se mora primenjivati s oprezom kod pacijenata s umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena sa ritonavirom, inhibitorom transportera OATP1B, CYP3A i P-gp, ili sa itrakonazolom, snažnim inhibitorom transportera CYP3A i P-gp, nije izazvala klinički značajno (približno 10–20%) povećanje izloženosti trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom inhibitoru topoizomeraze I, DXd. Nije potrebno prilagođavanje doze kod istovremene primene trastuzumab derukstekana s lekovima koji inhibiraju CYP3A ili transportere OATP1B ili P-gp (videti odeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Treba proveriti status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu pre početka primene leka Enhertu.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja lekom Enhertu i najmanje 7 meseci nakon što prime poslednju dozu.

Muškarci koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja lekom Enhertu i najmanje 4 meseca nakon što prime poslednju dozu.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni leka Enhertu kod trudnica. Međutim, trastuzumab, antagonista receptora HER2, može uzrokovati oštećenja fetusa kad se primenjuje tokom trudnoće. U izveštajima nakon stavljanja leka u promet, primena trastuzumaba tokom trudnoće dovela je do slučajeva oligohidramniona koji se u nekim slučajevima manifestuju kao fatalna plućna hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt. Na osnovu nalaza kod životinja i njegovog mehanizma delovanja, od inhibitora topoizomeraze I, DXd, koji je komponeneta leka Enhertu, može se očekivati da uzrokuje embrio-fetalna oštećenja kad se primenjuje tokom trudnoće (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena leka Enhertu kod trudnica, a pacijentkinje moraju da budu upoznate s mogućim rizicima za fetus pre nego što zatrudne. Žene koje zatrudne moraju se odmah obratiti svom lekaru. Ako žena zatrudni tokom lečenja lekom Enhertu ili u roku od 7 meseci nakon poslednje doze leka Enhertu, preporučuje se pažljivo praćenje.

7od 34

Dojenje

Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan izlučuje u majčino mleko. Humani IgG izlučuje se u majčino mleko, a nije poznato da li se može resorbovati i izazvati ozbiljne neželjene reakcije kod novorođenčeta. Stoga, žene ne smeju da doje tokom lečenja lekom Enhertu i 7 meseci nakon poslednje doze. Neophodno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje uzimajući u obzir prednosti dojenja za dete i/ili prednosti lečenja lekom Enhertu za majku.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja usmerena na uticaj trastuzumab derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja toksičnosti na životinjama, lek Enhertu može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost. Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan ili njegovi metaboliti nalaze u semenoj tečnosti. Pre početka lečenja, muške pacijente treba uputiti da potraže savet o čuvanju sperme. Muški pacijenti ne smeju da zamrzavaju ili doniraju spermu tokom perioda lečenja i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze leka Enhertu.

Lek Enhertu ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba savetovati oprez za vreme upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama u slučaju da tokom lečenja lekom Enhertu osećaju zamor, glavobolju ili vrtoglavicu (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Enhertu 5,4 mg/kg

U objedinjenoj populaciji za ocenu bezbednosti procenjeni su pacijenti koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili najmanje jednu dozu leka Enhertu od 5,4 mg/kg (n = 2335). Medijana trajanja lečenja u toj populaciji bila je 9,0 meseci (raspon: 0,7 do45,1 meseci).

Najčešće neželjene reakcije bile su mučnina (71,1%), zamor (55,3%), povraćanje (37,3%), alopecija (36,1%), anemija (35,9%), neutropenija (35,1%), konstipacija (31,7%), smanjeni apetit (30,6%), dijareja (30,1%), povećane vrednosti transaminaza (26,6%), bol u mišićima i kostima (23,6%), trombocitopenija (23,1%) i leukopenija (21,5%).

Najčešće neželjene reakcije 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bile su neutropenija (18,0%), anemija (10,5%), zamor (7,8%), leukopenija (6,0%), trombocitopenija (5,4%), mučnina (4,9 %), limfopenija (3,9%), hipokalemija (3,8%), povećane vrednosti transaminaza (3,5%), dijareja (2,5%), povraćanje (2,4%), smanjen apetit (1,8%), pneumonija (1,3%) i smanjena ejekciona frakcija (1,0%). Neželjene reakcije 5. stepena, uključujući ILD/pneumonitis (1,1%), zabeležene su kod 1,4% pacijenata.

Do privremenog prekida terapije zbog neželjenih reakcija došlo je kod 32,6% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešće neželjene reakcije povezane s privremenim prekidom terapijebile su neutropenija (12,4%), zamor (4,7%), anemija (4,6%), leukopenija (3,2%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,0%) iILD/pneumonitis (2,6%), trombocitopenija (2,4%) i pneumonija (2,0%). Doza je bila smanjena kod 20,3% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešće neželjene reakcije povezane sa smanjenjem doze bile su zamor (5,1%), mučnina (4,8%), neutropenija (3,5%) i trombocitopenija (2,3%). Terapija je trajno prekinuta zbog neželjenihreakcija kod 11,7% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešća neželjena reakcija povezana s trajnim prekidom primene bio je ILD/pneumonitis (8,4%).

Enhertu 6,4 mg/kg

U objedinjenoj populaciji za ocenu bezbednosti procenjeni su pacijenti koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili najmanje jednu dozu leka Enhertu od 6,4 mg/kg (n = 669). Medijana trajanja lečenja u toj populaciji bila je 5,7 meseci (raspon: od 0,7 do 41,0 meseci).

8od 34

Najčešće neželjene reakcije bile su mučnina (72,2%), zamor (58,4%), smanjen apetit (53,5%), anemija (44,7%), neutropenija (43,5%), povraćanje (40,1%), dijareja (35,9%), alopecija (35,4%), konstipacija (32,3%), trombocitopenija (30,8%), leukopenija (29,3%) i povećane vrednosti transaminaza (24,2%).

Najčešće neželjene reakcije 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bile su neutropenija (28,7%), anemija (22,6%), leukopenija (13,3%), trombocitopenija (9,1%), zamor (8,4%), smanjen apetit (7,8%), limfopenija (6,9%), mučnina (5,8%), povećane vrednosti transaminaza (4,3%), hipokalemija (4,3%), pneumonija (3,1%), febrilna neutropenija (2,8%), povraćanje (2,4%), proliv (2,2%), smanjena telesna masa (1,9%), povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi (1,6%), intersticijalna bolest pluća (ILD, 1,5%), dispneja (1,2%), smanjena ejekciona frakcija (1,2%) i povećane vrednosti bilirubina u krvi (1,2%). Neželjene reakcije 5. stepena, uključujući ILD (2,1%), zabeležene su kod 2,7% pacijenata.

Do privremenog prekida terapije zbog neželjenih reakcija došlo je kod 40,7% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešće neželjene reakcije povezane s privremenim prekidom primene bile su neutropenija (16,6%), anemija (7,8%), zamor (5,7%), ILD (4,8), leukopenija (4,2%), smanjen apetit ( 3,7%), pneumonija (3,6%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,4%) i trombocitopenija (3,1%). Doza je bila smanjena kod 31,1% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešće neželjene reakcije povezane sa smanjenjem doze bile su zamor (10, 6%), neutropenija (6,6%), mučnina (6,4%), smanjen apetit (5,4%) i trombocitopenija (3,0%). Terapija je trajno prekinuta zbog neželjenihreakcija kod 17,6% pacijenata lečenih lekom Enhertu. Najčešća neželjena reakcija povezana sa trajnim prekidom primene bio je ILD (12,9%).

Među pacijentima sa rakom želuca lečenih lekom Enhertu 6,4 mg/kg (n = 229), njih 25,3% primilo je transfuziju u roku od 28 dana od početka anemije ili trombocitopenije. Transfuzije su bile prvenstveno zbog anemije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 3 prikazane su neželjene reakcije kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primili najmanje jednu dozu leka Enhertu. Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definišu se na sledeći način: veoma često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno(≥ 1/1000 do < 1/100), retko(≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma retko(< 1/10 000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata sa različitim tipovima tumora lečenih trastuzumab derukstekanom u dozi od 5,4 mg/kg i 6,4 mg/kg

Klasifikacija Sistema organa Frekvencija kategorije

Infekcije i infestacije Veoma često

Često

Maksimalna doza trastuzumab derukstekana koja se dobro podnosi nije utvrđena. U kliničkim ispitivanjima, nisu ispitane pojedinačne doze veće od 8,0 mg/kg. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori HER2 (receptora 2 za ljudski epidermalni faktor rasta), ATC šifra: L01FD04

Mehanizam dejstva

Lek Enhertu, trastuzumab derukstekan, konjugat je antitela, usmerenog na HER2, i leka. Antitelo je humanizovani anti-HER2 IgG1 zakačen za derukstekan, inhibitor topoizomeraze I (DXd) vezan tetrapeptidnim linkerom koji se može cepati. Konjugat antitelo-lek je stabilan u plazmi. Funkcija antitela u leku je da se veže na HER2 izražen na površini određenih tumorskih ćelija. Nakon što se veže, kompleks trastuzumab derukstekan se internalizira, a lizozomalni enzimi unutar ćelije, koji su pojačano prisutni u ćelijama raka, cepaju linker. Nakon što bude oslobođen, DXd koji može proći kroz membranu uzrokuje oštećenje DNK i apoptotičku ćelijsku smrt. DXd, derivat eksatekana, otprilike je 10 puta potentniji od SN-38, aktivnog metabolita irinotekana.

In vitro ispitivanja pokazuju da se antitelo u trastuzumab derukstekanu, koje ima istu sekvencu aminokiselina kao i trastuzumab, takođe vezuje za FcγRIIIa i komplement C1q. Antitelo posreduje u ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) u ljudskim ćelijama raka dojke sa prekomernom ekspresijom HER2. Pored toga, antitelo inhibira signale putem fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3-K) u ljudskim ćelijama raka dojke sa prekomernom ekspresijom HER2.

Klinička efikasnost

HER2 pozitivan rak dojke

14od 34

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast03, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lekom kontrolisanoj, randomizovanoj studiji faze 3 sprovedenoj u dve grupe pacijenata sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke, koji su prethodno primili terapiju trastuzumabom i taksanom zbog metastatske bolesti ili im se bolest vratila tokom ili u roku 6 meseci od završene adjuvantne terapije.

Za utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHC 3+ ili pozitivan ISH test upotrebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD/pneumonitisa kojima je bilo potrebno lečenje steroidima ili sa ILD/pneumonitisom na skriningu, pacijenti sa nelečenim ili simptomatskim metastazama na mozgu, pacijenti sa anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti prethodno lečeni konjugatom antitela i leka anti-HER2 u metastatskoj fazi. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali ili Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (N = 261) ili trastuzumab emtanzin u dozi od 3,6 mg/kg (N = 263) putem intravenske infuzije jednom svake tri nedelje. Randomizacija je stratifikovana na osnovu statusa hormonskih receptora, prethodnog lečenja pertuzumabom i visceralne bolesti u anamnezi. Terapija je primenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna mera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema proceni slepog nezavisnog centralnog pregleda (engl. blinded independent central review, BICR) na osnovu kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Ključna sekundarna mera ishoda za efikasnost bila je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarne mere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu procene istraživača, stopa potvrđenog objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bili su slično raspodeljeni u obe grupe pacijenata. Kod 524 randomizovana pacijenta, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su: medijana starosti 54 godine (raspon:od 20 do 83); starosti 65 i više godina (20,2%); žene (99,6%); azijati (59,9%), bela rasa (27,3%), crna rasa ili afroamerikanci (3,6%); funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (62,8%) ili 1 (36,8%); status hormonskih receptora (pozitivan: 51,9%); prisutna visceralna bolest (73,3%); prisustvo metastaza u mozgu na početku (15,6%); 48,3% pacijenata primilo je jednu liniju prethodne sistemske terapije u metastatskoj fazi. Procenat pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju za lečenje metastatske bolesti iznosi 9,5%. Procenat pacijenata koji su prethodno lečeni pertuzumabom iznosi 61,1%.

Na unapred određenoj međuanalizi za PFS na osnovu 245 događaja (73% ukupnih događaja planiranih za konačnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS prema BICR kod pacijenata randomizovanih na Enhertu u poređenju sa trastuzumab emtanzinom. Podaci PFS prema BICR iz primarne analize (zaključno sa danom 21. maja 2021.) i ažurirani rezultati OS, ORR i DOR zaključno sa datumompreseka podataka 25. jula 2022. predstavljeni su u tabeli 4.

Tabela4: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast03

15od 34

Parametar efikasnosti Enhertu N = 261

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema BICRa

trastuzumab emtanzin N = 263

Broj događaja (%) Medijana, meseci (95% CI) Hazard ratio (95% CI)

p-vrednost

Ukupno preživljavanje (OS)b Broj događaja (%)

87 (33,3) NR (18,5; NE)

0,28 (0,22;0,37) p < 0,000001†

72 (27,6)

158 (60,1) 6,8 (5,6;8,2)

97 (36,9)

Medijana, meseci (95% CI) NR (40,5; NE) NR (34,0; NE)

Hazard ratio (95% CI) p-vrednost c

PFS prema BICR (ažuriran)b Broj događaja (%)

Medijana, meseci (95% CI)

0,64 (0,47;0,87) p = 0,0037

117 (44,8) 28,8 (22,4;37,9)

171 (65,0) 6,8 (5,6;8,2)

Hazard ratio (95% CI) 0,33 (0,26;0,43) Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICRb

n (%) 95% CI

Potpuni odgovor n (%) Delimičan odgovpr n (%)

Trajanje odgovora prema BICRb Medijana, meseci (95% CI)

205 (78,5) (73,1; 83,4) 55 (21,1) 150 (57,5)

36,6 (22,4;NE)

92 (35,0) (29,2; 41,1) 25 (9,5) 67 (25,5)

23,8 (12,6;34,7)

CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se proceniti ; NR = nije postignuto †Prikazano sa 6 decimalnih mesta

a Zaključno sa datumom 21. maj 2021.

b Zaključno sa datumom 25. jul 2022. za unapred planiranu privremenu analizu OS

c P-vrednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao granicu efikasnosti od 0,013.

16od 34

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (zaključno sa datumom preseka 25-Jul-2022)

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BICR (zaključno sa datumom preseka 25-Jul-2022)

Slični rezultatiza PFS uočeni su u unapred definisanim podgrupama, uključujući prema prethodnoj terapiji pertuzumabom, statusu hormonskih receptora i prisutnosti visceralne bolesti.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu su procenjeni u studiji DESTINY-Breast02, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lekomkontrolisanoj studiji faze 3 koja je uključivala pacijente sa neresektabilnim ili metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke, koji su bili otporni ili refraktorni na prethodni T-DM1 terapija. Arhivski uzorci tumora dojke su bili potrebni da pokažu HER2 pozitivnost definisanu kao HER2 IHC 3+ ili ISH-pozitivna. Studija je isključila pacijente sa istorijom ILD/pneumonitisa koji su zahtevali lečenje steroidima ili ILD/pneumonitisom tokom skrininga, pacijente sa nelečenim i simptomatskim metastazama na mozgu i pacijente sa istorijom klinički značajnog srčanog oboljenja. Pacijenti su randomizirani u odnosu 2:1 da primaju ili Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) intravenskom infuzijom svake tri nedelje, ili tretman po izboru lekara (n = 202, trastuzumab plus

17od 34

kapecitabin ili lapatinib plus kapecitabin). Randomizacija je stratifikovana prema statusu hormonskih receptora, prethodnom lečenju pertuzumabom i istoriji visceralnebolesti. Lečenje je primenjivano do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna mera ishoda efikasnosti bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kako je procenjeno slepim nezavisnim centralnim pregledom (BICR) zasnovanim na RECIST v1.1. Ukupno preživljavanje (OS) je bila ključna sekundarna mera ishoda efikasnosti. PFS zasnovan na proceni istraživača, potvrđenoj stopi objektivnog odgovora (ORR) i trajanju odgovora (DOR) bili su sekundarni ciljevi.

Demografske i osnovne karakteristike bolesti bile su slične između grupa lečenja. Od 608 pacijenata koji su randomizovani, medijana starostije bila 54 godine (raspon od 22 do 88); žene (99,2%); bela rasa (63,2%), azijati (29,3%), crna rasa ili afroamerikanci (2,8%); funkcionalni status prema Eastern Cooperative Oncologi Group (ECOG) 0 (57,4%) ili 1 (42,4%); status hormonskih receptora (pozitivan: 58,6%); prisustvo visceralne bolesti (78,3%); prisustvo metastaza u mozgu na početku (18,1%) i 4,9% pacijenata jeprimilo jednu liniju prethodne sistemske terapije za lečenje metastatske bolesti.

Rezultati efikasnosti su sumirani u tabeli 5 i slikama 3 i 4.

Tabela5: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast02

Parametar efikasnosti

PFS prema BICR Broj događaja (%)

Medijana, meseci (95% CI)

Enhertu N = 406

200 (49,3)

17,8 (14,3;20,8)

Terapija po izboru lekara N = 202

125 (61,9)

6,9 (5,5;8,4)

Hazard ratio (95% CI)

p-vrednost

Ukupno preživljavanje (OS)

Broj događaja (%)

0,36 (0,28;0,45) p < 0,000001†

143 (35,2) 86 (42,6)

Medijana, meseci (95% CI) 39,2 (32,7;NE) 26,5 (21,0;NE)

Hazard ratio (95% CI) p-vrednost a

PFS prema proceni istraživača

Broj događaja (%)

0,66 (0,50;0,86)

p = 0,0021

206 (50,7) 152 (75,2)

Meseci, medijana (95% CI) 16,7 (14,3;19,6) 5,5 (4,4;7,0)

Hazard ratio (95% CI) 0,28 (0,23;0,35)

Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR

n (%)

95% CI

Potpun odgovor n (%)

Delimičan odgovor n (%)

Trajanje odgovora prema BICR

Medijana, meseci(95% CI)

283 (69,7)

(65,0; 74,1)

57 (14,0)

226 (55,7)

19,6 (15,9;NE)

59 (29,2)

(23,0; 36,0)

10 (5,0)

49 (24,3)

8,3 (5,8;9,5)

CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se proceniti ; †Prikazano sa 6 decimalnih mesta

18od 34

a P-vrednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao granicu efikasnosti od 0,004.

Slika3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BICR

Slika4: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast01, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2, sa jednom grupom u koju su bile uključene pacijentkinje sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim i/ili metastatskim rakom dojke koje su prethodno primile dva ili više režima na osnovu anti-HER2 terapije, koji su uključivali trastuzumab emtanzin (100%), trastuzumab (100%) i pertuzumab (65,8%). Za utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHC 3+ ili pozitivan ISH test upotrebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz studije su isključene pacijentkinje sa već lečenim ILD ili s ILD na skriningu, pacijentkinje sa nelečenim ili simptomatskim metastazama na mozgu i pacijentkinje koje su u anamnezi imale klinički značajnu srčanu bolest. Uključene pacijentkinje imale su najmanje 1 merljivu leziju prema Kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1). Lek Enhertu je primenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 5,4 mg/kg jednom svake tri nedelje do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive

19od 34

toksičnosti. Primarna mera ishoda za efikasnost bila je stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema kriterijumima RECIST v1.1 u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) na osnovu procene nezavisnog centralnog pregleda. Sekundarna mera ishoda za efikasnost bila je trajanje odgovora (DOR).

Kod 184 randomizovane pacijentkinje uključene u studiju DESTINY-Breast01, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su: medijana starosti 55 godina (raspon: od 28 do 96); starosti 65 i više godina (23,9%); žene (100%); bela rasa (54,9%), azijati (38,0%), crna rasa ili afroamerikanci(2,2%); procena funkcionalnog statusa ECOG 0 (55,4%) ili 1 (44,0%); status hormonskih receptora (pozitivan: 52,7%); prisutna visceralna bolest (91,8%); prethodno lečene i stabilne metastaze na mozgu (13,0%); medijana broja prethodnih terapija za lečenje metastatske bolesti: 5 (raspon: od 2 do 17); zbir prečnika ciljnih lezija (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Ranija analiza (medijana trajanja praćenja od 11,1 meseci [raspon: od 0,7 do 19,9 meseci]) pokazala je stopu potvrđenog objektivnog odgovora od 60,9% (95% CI: 53,4; 68,0),od čega je bilo 6,0% potpunih odgovora i 54,9% delimičnih odgovora; 36,4% pacijentkinja imalo je stabilnu bolest, 1,6% imalo je progresivnu bolest, a 1,1% se nije mogao proceniti. Medijana trajanja odgovora u to vreme bila je 14,8 meseci (95% CI: 13,8; 16,9), a odgovor je kod 81,3% pacijentkinja trajao ≥ 6 meseci (95% CI: 71,9; 87,8) Rezultati analize podataka prikupljenih do novijeg datuma prestanka njihovog prikupljanja, s medijanom trajanja praćenja od 20,5 meseci (raspon: od 0,7 do 31,4 meseca), prikazani su u tabeli 6.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast01 (analiza skupa podataka pacijentkinja predviđenih za lečenje)

Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (95% CI)*†

Potpuni odgovor (CR)

Delimičan odgovor (PR)

Trajanje odgovora‡

Medijana, meseci (95% CI)

% sa trajanjem odgovora ≥ 6 meseci (95% CI)§

DESTINY-Breast01 N = 184

61,4% (54,0; 68,5)

6,5%

54,9%

20,8 (15,0; NR)

81,5% (72,2; 88,0)

ORR 95% CI izračunat korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode CI = interval pouzdanosti

95% CI izračunati pomoću Brookmeyer-Crowley-eve metode

*Potvrđeni odgovori (pomoću slepog nezavisnog centralnog pregleda) definisani su kao zabeleženi odgovor CR ili PR, potvrđen ponovljenim snimanjem najmanje 4 nedelje nakon kontrolnog pregleda kad je prvi put uočen odgovor.

†Od 184 pacijentkinje, 35,9% imalo je stabilnu bolest, 1,6% imalo je progresivnu bolest, a 1,1% se nije moglo proceniti.

‡Uključuje 73 pacijentkinje sa cenzurisanim podacima §Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene

NR = nije postignuto

Dosledno antitumorsko delovanje uočeno je u svim podgrupama unapred definisanim na osnovu prethodne terapije pertuzumabom i statusa hormonskih receptora.

Rak dojke slabo i ultra slabo pozitivnog HER2 statusa

DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu procenjeni su u studiji DESTINY-Breast06, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 u kojoj jerandomizovano866 odraslih pacijenata sa

20od 34

uznapredovalim ili metastatskim HR+ rakomdojke slabo pozitivnog HER2 statusa (IHC 1+ ili IHC 2+/ISH-) iliultra niskog nivoa ekspresije hormonskih receptora, tj. ultra slabo pozitivnog HER2 statusa što je određeno testom PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) sprovedenim u centralnoj laboratoriji. Ultra slabo pozitivan HER2 status (IHC0 sa bojenjem membrane, opisan kao IHC >0<1+ u studiji) je definisan kao slabo i nepotpuno HER2 bojenje membrane koje se vidi u 10% ili manje tumorskih ćelija. Prema kriterijumima uključenja, ako su pacijenti imali progresiju bolesti (a) nakon što najmanje primili2 ciklusa endokrine terapije zbog metastaza ili (b) su primili jedan ciklus endokrine terapijezbog metastaza i imaliprogresiju u roku od 24 meseca od početka adjuvantne endokrine terapije, ili su imali pojavu metastaza unutar 6 meseci od početka prvog ciklusa endokrine terapije u kombinaciji sa inhibitorom CDK 4/6. Pacijenti koji su prethodnoprimali hemioterapijom u kombinaciji sa (neo)adjuvantnom ili adjuvantnom terapijombili su uključeni, ako su imali interval bez bolesti duži od 12 meseci. Iz studije bili su isključeni pacijenti koji su prethodnoprimalihemioterapiju za uznapredovalu ili metastatsku bolest, pacijenti sa istorijom ILD/pneumonitisa u istoriji bolesti koji zahtevaju lečenje steroidima ili sa ILD/pneumonitisom na skriningu, nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolesti, nelečenim ili simptomatskim metastazama na mozgu ili sa procenom funkcionalnog statusa ECOG > 1.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupikoja je primala ili lek Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) intravenskom infuzijom svake tri nedelje ili u grupikoja je primala hemioterapiju po izboru lekara (N = 430, kapecitabin 60%, nab-paklitaksel 24% ili paklitaksel 16%). Randomizacija je stratifikovana prema prethodnom lečenju inhibitorom CDK4/6 (da ili ne), prethodnom lečenju taksanom bez pojave metastaza (da ili ne) i HER2 IHC statusu uzoraka tumora (IHC 2+/ISH-, IHC 1+, IHC >0 <1+). Lečenje lekom Enhertu je primenjivano do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna mera ishoda efikasnosti biloje preživljavanje bez progresijebolesti (PFS) kod pacijenata sa rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa koji je procenjen prema BICR-a na osnovu kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Ključne sekundarne mere ishoda efikasnosti bile su preživljavanje bez progresijebolesti (PFS) procenjene od strane BICR-a na osnovu RECIST v1.1 u ukupnoj populaciji (slabo pozitivan HER2 status i ultra slabo pozitivan HER2 status), ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa slabo pozitivnim HER2 statusom i ukupno preživljavanje (OS) u ukupnoj populaciji. Stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) bile su sekundarne mere ishoda.

U ukupnoj populaciji, demografske i osnovne karakteristike bolestibile su slične između grupa lečenja. Kod 866 randomizovanih pacijenata, medijana starosti iznosila je 57 godina (raspon: od 28 do 87); starosti 65 i više godina (31%); žene(99,9%); bela rasa (53%), Azijati(35%), a crna rasa ili Afroamerikanci(1%). Pacijenti su na početku imali funkcionalni status ECOG 0 (59%) ili 1 (39%); 18% imalo je statusIHC >0<1+, 55% imalo je status IHC 1+, 27% imalo je status IHC 2+/ISH-; 67% pacijenata imaloje metastaze u jetri, 32% pacijenata imaloje metastaze u plućima, 8% pacijenata imalo je metastaze na mozgu, a 3% pacijenata imalo je metastaze samo u kostima. U slučaju metastaza, pacijenti su primili medijanu od 2 prethodne linije endokrine terapije (raspon: od 1 do 5) pri čemu je17% prethodno primilo1 i 68% prethodno primilo2 endokrine terapije. Osamdeset devet procenata pacijenata prethodno je primalo endokrinu terapiju u kombinaciji sa inhibitorom CDK4/6 zbog metastaza, 47% je imalo prethodnu upotrebu antraciklina, a 41% je prethodno koristilo taksankada nije bilopojava metastaza.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 7 i na slikama 5 i 6.

Slabo pozitivan HER2 status Ukupna populacija

Parametar efikasnosti

(slabo pozitivan HER2 status i ultra slabo pozitivan HER2 status)

Enhertu Hemioterapija Enhertu Hemioterapija

(N = 359) (N = 354) (N = 436) (N = 430) Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR

Broj događaja (%)

Medijana, meseci (95% CI)

225 (62.7)

13.2 (11.4, 15.2)

232 (65.5)

8.1 (7.0, 9.0)

269 (61.7)

13.2 (12.0, 15.2)

271 (63.0)

8.1 (7.0, 9.0)

21od 34

Hazard ratio (95% CI)

p-vrednost

Ukupno preživljavanje*

0.62 (0.52, 0.75)

<0.0001

0.64 (0.54, 0.76)

<0.0001

Broj događaja (%)

Medijana, meseci (95% CI)

136 (37.9)

28.9 (25.7, 33.7)

146 (41.2)

27.1 (23.5, 29.9)

161 (36.9)

28.9 (26.4, 32.7)

174 (40.5)

27.4 (23.9, 29.9)

Hazard ratio (95% CI)

0.83 (0.66, 1.05) 0.81 (0.66, 1.01)

Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR†

n (%) 203 (56.5)

95% CI 51.2, 61.7

114 (32.2)

27.4, 37.3

250 (57.3)

52.5, 62.0

134 (31.2)

26.8, 35.8

Trajanje odgovora premaBICR†

Medijana, meseci (95% CI)

14.1 (11.8, 15.9) 8.6 (6.7, 11.3) 14.3 (12.5, 15.9) 8.6 (6.9, 11.5)

Datum preseka: 18. mart 2024. CI = interval pouzdanosti

*Prva planirana privremena analiza

†Rezultati nisu kontrolisani zbog greške tipa 1 i treba ih tumačiti opisno

Konzistentni benefit od PFS-a primećen je kod više unapred određenih podgrupa, uključujući ekspresiju HER2 (IHC >0 <1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), prethodnu upotrebu inhibitora CDK4/6 (da ili ne), prethodnu upotrebu taksana bez pojave metastaza (da ili ne) i broj prethodno primljenih endokrinih terapija u slučaju metastaza.

U podgrupi sa slabo pozitivnim HER2 (n = 152), medijana PFS bila je 13,2 meseca (95% CI: 9,8;17,3) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju lek Enhertu (N = 76) i 8,3 meseca (95% CI: 5,8; 15,2), kod pacijenata koji su randomizovani da primaju hemioterapiju sa hazard ratio od 0, 78 (95%). CI: 0,50, 1,21). Medijana OS bila je29,5 meseci (95% CI: 27,9, NE) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju lekEnhertu i 27,4 meseca (95% CI: 19,4, NE) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju hemioterapiju sa hazard ratio od 0,75 (95% CI: 0,43, 1,29). Potvrđena stopa objektivnog odgovora bila je 61,8% (95%CI: 50,0; 72,8) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju lek Enhertu i 26,3% (95% CI: 16,9, 37,7) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju hemioterapiju. Medijana trajanja odgovora bila je 14,3 meseca (95% CI: 9,2;20,7)kod pacijenata koji su randomizovani da primaju lek Enhertu i 14,1 meseci (95% CI: 5,9, ne može se proceniti) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju hemioterapiju.

22od 34

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanje bez progresije bolesti (ukupna populacija)

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanje bez progresije bolesti (ukupna populacija)

23od 34 Enhertu (n=436)

Hemioterapija (n=430)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast04, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 u kojoj je učestvovalo 557 odraslih pacijenata s neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa. Ispitivanje je obuhvatalo 2 kohorte: 494 pacijenta sa pozitivnim hormonskim receptorom (HR+) i 63 pacijenta sa negativnim hormonskim receptorom (HR-). Nizak nivo ekspresije hormonskih receptora, tj. slabo pozitivan HER2 status, definisan je kao IHC 1+ (definisano kao slabo vidljivo, delimično bojenje membrane kod više od 10% tumorskih ćelija) ili IHC 2+/ISH-, što je određeno testom PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) sprovedenim u centralnoj laboratoriji. Pacijenti su morali primiti hemioterapiju zbog metastaza ili moraju imati recidiv bolesti tokom ili unutar od 6 meseci od završene adjuvantne hemioterapije. Prema kriterijumima uključenja, pacijenti koji su bili HR+ morali su primiti najmanje jednu endokrinu terapiju, kao i da ne ispunjavaju uslove za dalju endokrinu terapiju u vreme randomizacije. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (N = 373) intravenskom infuzijom svake tri nedelje ili u grupu koja je primala hemioterapiju prema izboru lekara (N = 184, eribulin 51,1%, kapecitabin 20,1%, gemcitabin 10,3%, nab-paklitaksel 10,3% ili paklitaksel 8,2%). Randomizacija je stratifikovana na osnovu imunohistohemijskog HER2 statusa uzoraka tumora (IHC 1+ ili IHC 2+/ISH-), broja prethodno primljenih hemioterapija zbog metastaza (1 ili 2) i statusa HR/prethodnog lečenja inhibitorom CDK4/6 (HR+ uz prethodno lečenje inhibitorom CDK4/6, HR+ bez prethodnog lečenja inhibitorom CDK4/6 ili HR-). Terapija je primenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD/pneumonitisa kojima je bilo potrebno lečenje steroidima ili s ILD/pneumonitisom na skriningu i klinički značajnom srčanom bolesti. Isključeni su bili i pacijenti sa nelečenim ili simptomatskim metastazama u mozgu ili sa procenom funkcionalnog statusa ECOG > 1.

Primarna mera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) kod pacijenata sa HR+ rakom dojke prema proceni BICR na osnovu kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda bile su preživljavanje bez napredovanja bolesti prema proceni BICR na osnovu RECIST v1.1 u ukupnoj populaciji (svi randomizovani pacijenti HR+ i HR-), ukupno preživljavanje (OS) kod HR+ pacijenata i OS u ukupnoj populaciji. Stopa objektivnog odgovora (ORR), trajanje odgovora (DOR) i ishodi prema samoproceni pacijenata (engl. patient-reported outcomes, PRO) bile su sekundarne mere ishoda.

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike tumora bile su slične u obe grupe pacijenata. Kod 557 randomizovanih pacijenata, medijana starosti iznosila je 57 godina (raspon: od 28 do 81); 23,5% bilo je starosti 65 i više godina; 99,6% bile su žene, a 0,4% muškarci; 47,9% pacijenata bili su bele rase, 40,0% azijati, a 1,8% crne rase ili afroamerikanci. Pacijenti su na početku imali funkcionalni status ECOG 0 (54,8%) ili 1 (45,2%); 57,6% imalo je status IHC 1+, 42,4% IHC 2+/ISH-; 88,7% HR+ i 11,3% HR-; 69,8% pacijenata imalo je metastazeu jetri, 32,9% metastaze u plućima, a 5,7% metastaze u mozgu. Procenat pacijenata koji su u (neo)adjuvantnoj terapiji primili antraciklin zbog lokalno uznapredovalih i/ili metastaziranih tumora iznosio je 46,3% odnosno 19,4%. U slučaju metastaza, pacijenti su primili medijanu od 3 prethodne linije sistemske terapije (raspon: od 1 do 9) pri čemu je 57,6% prethodno primilo 1, a 40,9% pacijenata 2 režima hemioterapije; 3,9% bili su pacijenti kod kojih je bolest rano napredovala (progresija bolesti uz (neo)adjuvantnu terapiju). Kod HR+ pacijenata medijana

24od 34

broja prethodnih linija endokrine terapije iznosila je 2 (raspon: od 0 do 9), a 70% pacijenata prethodno je lečeno inhibitorom CDK4/6.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 8 i na slikama 7i 8.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast04

Kohorta HR+ Parametar

Ukupna populacija (kohorte HR+ i HR-)

efikasnosti Enhertu (N = 331)

Hemioterapija (N = 163)

Enhertu (N = 373)

Hemioterapija (N = 184)

Ukupno preživljavanje

Broj događaja

(%)

Medijana, meseci (95% CI)

Hazard ratio (95% CI)

p-vrednost

126 (38,1)

23,9 (20,8; 24,8)

0,64 (0,48; 0,86)

0,0028

73 (44,8)

17,5 (15,2; 22,4)

149 (39,9)

23,4 (20,0; 24,8)

0,64 (0,49; 0,84)

0,001

90 (48,9)

16,8 (14,5; 20,0)

Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR

Broj događaja

(%)

Medijana, meseci (95% CI)

Hazard ratio (95% CI)

p-vrednost

211 (63,7)

10,1 (9,5; 11,5)

0,51 (0,40; 0,64)

<0,0001

110 (67,5)

5,4 (4,4; 7,1)

243 (65,1)

9,9 (9,0; 11,3)

0,50 (0,40; 0,63)

<0,0001

127 (69,0)

5,1 (4,2; 6,8)

Stopa potvrđenog objektivnog odgovora prema BICR*

n (%) 95% CI Potpuni

odgovor n (%) Delimičan odgovor n (%)

175 (52,6) 47,0; 58,0

12 (3,6)

164 (49,2)

27 (16,3) 11,0; 22,8

1 (0,6)

26 (15,7)

195 (52,3) 47,1; 57,4

13 (3,5)

183 (49,1)

30 (16,3) 11,3; 22,5

2 (1,1)

28 (15,2)

Trajanje odgovora prema BICR* Medijana,

meseci (95% 10,7 (8,5; 13,7) 6,8 (6,5; 9,9) 10,7 (8,5; 13,2) 6,8 (6,0; 9,9) CI)

CI = interval pouzdanosti

*Na osnovu podataka iz elektronske test-liste ispitanika iz kohorte HR+: N = 333 u grupi koja je primala lek Enhertu i N = 166 u grupi na hemioterapiji.

U svim unapred definisanim podgrupama pacijenata uočena je konzistentna korist u pogledu ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti, uključujući podgrupe prema HR statusu, prethodnom lečenju inhibitorom CDK4/6, broju prethodnih hemioterapija i statusu IHC 1+ i IHC 2+/ISH-. U podgrupi HR-, kod pacijenata randomizovanih na lek Enhertu, medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 18,2 meseca (95% CI: 13,6; nije se moglo proceniti) u poređenju sa 8,3 meseca (95% CI: 5,6; 20,6) kod pacijenata randomizovanih na hemioterapiju sa HR 0,48 (95% CI: 0,24; 0,95). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 8,5 meseci (95% CI: 4,3; 11,7) kod pacijenata randomizovanih na lek Enhertu, a 2,9 meseci (95% CI: 1,4; 5,1) kod pacijenata randomizovanih na hemioterapiju sa HR 0,46 (95% CI: 0,24; 0,89).

U ažuriranoj opisnoj analizi sa medijanom praćenja od 32 meseca, poboljšanja ukupnog preživljavanja su bila u skladu sa primarnom analizom. HR u ukupnoj populaciji je bio 0,69 (95% CI: 0,55; 0,86) sa

25od 34

medijanom ukupnog preživljavanja od 22.9 meseca (95% CI: 21,2; 24,5) kod pacijenata lečenih lekom Enhertu u poređenju sa medijanom preživljavanja od 16,8 meseci (95%: 14,1; 19,5) kod pacijenata na hemioterapiji. Kaplan-Meier-ova kriva za ažuriranu analizu ukupnog preživljavanja je prikazana na Slici 7.

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (ukupna populacija) (ažurirana analiza)

Cenzurisano

Enhertu (373) Hemioterapija (184)

Broj pacijenata pod rizikom Vreme (meseci) Enhertu

Hemioterapija

26od 34

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BICR (ukupna populacija)

Cenzurisano

Enhertu (373) Hemioterapija (184)

Broj pacijenata pod rizikom: Vreme(meseci)

Enhertu Hemioterapija

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Lung02, radnomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze 2, na dva nivoa doze. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti sa HER2 pozitivnim, metastatskim NSCLC koji su prethodno bili na bar jednom režimu hemioterapije na bazi platine.

Identifikacija aktivirajuće HER2 (ERBB2) mutacije u tumorskom tkivu je prethodno prospektivno utvrđena ispitivanjem u lokalnoj laboratoriji koristeći validirane testove kao što su sledeća generacija sekvencioniranja, lančana reakcija polimeraze ili masena spektrometrija. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju lek Enhertu u dozi od 5,4mg/kg ili 6,4 mg/kgna svake 3 nedelje. Randomizacija je stratifikovana prethodnim tretmanom anti-programirane ćelijske smrti receptor-1 (PD-1) i/ili anti-programirane ćelijske smrti ligandom 1 (PD-L1) (da u odnosu na ne). Terapija je primenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa istorijom intersticijalne bolesti pluća/ penumonitisom koji je zahtevao lečenje steroidima ili istorijom intersticijalne bolesti pluća/ penumonitisom prilikom skrininga i pacijenti sa anamnezom klinički značajne bolesti srca.

Iz ispitivanja su takođe isključeni i pacijenti sa nelečenim i simptomatskim metastazama na mozgu ili funkcionalnim statusomECOG >1.

Primarna mera ishoda za efikasnost je bila stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema proceni slepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. blinend independent central review, BICR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda su bile trajanje odgovora (DOR).

Kod 102 pacijenta, pri dozi od 5,4 mg/kg, uključenih u ispitivanje DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su: medijana starosti 59,4 godina (raspon: od 31 do 84); 63,7% pacijenata bile su žene; 63,7% azijati, 22,5% bele ili druge rase (13,7%). Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0 (28,4%) ili 1 (71,6%); 97,1% pacijenata imalo je mutaciju na domenu ERBB2 kinaze, a 2,9% na ekstraceluloranom domenu; 96,1% pacijenata je imalo HER2 mutaciju na egzonu 19 ili 20; 34,3% je imalo stabilne metastaze na mozgu; 46,1% su bili bivši pušači, nijedan pacijent nije bio aktivan pušač; 21,6% je imalo prethodnu resekciju pluća. U metastatskom okruženju,

27od 34

32,4% je imalo više od 2 prethodne sistemske terapije, 100% pacijenata je primalo terapiju na bazi platine, 73,5% pacijenata je primalo anti-PD-1/PD-L1 terapiju i 50,0% pacijenata je prethodno primalo kombinaciju terapije na bazi platine i anti-PD-1/PD-L1 terapiju.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 9. Medijana trajanja praćenja bila je 11,5 meseci (prekid podataka: 23. decembar 2022.).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Lung02

Parametar efikasnosti

Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR n (%)

(95% CI)*

Potpuni odgovor n (%) Delimičan odgovor n (%) Trajanje odgovora

Mediajana, meseci(95% CI)†

*95% CI računato korišćenjemClopper-Pearson-ovemetode CI =interval pouzdanosti, NE=nije procenjivano

†95% CI računato korišćenjem Brookmeyer-Crowley-ovemetode

DESTINY-Lung02 5.4 mg/kg N = 102

50 (49.0) (39.0, 59.1) 1 (1.0) 49 (48.0)

16.8 (6.4, NE)

Rak želuca

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Gastric02, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom ispitanika, sprovedenoj u Evropi i Sjedinjenim Američkim Državama. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabeležena progresija uz prethodnu primenu terapijijskogrežima zasnovanim na trastuzumabu. Pacijenti su morali imati HER2 pozitivan status tumora definisan kao IHC 3+ ili IHC 2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj laboratoriji. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti s anamnezom ILD/pneumonitisa koji je zahtevao lečenje steroidima ili sa ILD/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti s aktivnim metastazama u mozgu. Lek Enhertu je primenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 6,4 mg/kg jednom svake tri nedelje do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mera ishoda za efikasnost je bila stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema proceni nezavisnim centralnim pregledom (engl. independent central review, ICR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda su bile trajanje odgovora (DOR) i ukupno preživljavanje (OS).

Kod 79 randomizovanih pacijenata uključenih u ispitivanje DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su: medijana starosti 61 godina (raspon: od 20 do 78); 72% pacijenata bili su muškarci; 87% bili su bele rase, 5,0% azijati, a 1,0% crne rase ili afroamerikanci. Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0 (37%) ili 1 (63%); 34% pacijenata imalo je adenokarcinom želuca, a 66% adenokarcinom gastroezofagealnog spoja; 86% bilo je IHC 3+, 13% IHC 2+/ISH-pozitivno, a 63% pacijenata imalo je metastaze na jetri.

Rezultati efikasnosti za stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) su prikazani u tabeli 10.

28od 34

Tabela 10: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Gastric02 (potpuni skup podataka za analizu*)

Parametar efikasnosti

DESTINY-Gastric02 N = 79

Datum prestanka prikupljanja podataka: 8. novembar 2021.

Stopa potvrđenog objektivnog odgovora† % (95% CI)‡

Potpuni odgovor n (%)

Delimičan odgovor n (%)

Trajanje odgovora Medijana§, meseci (95% CI)¶

NE = ne može se proceniti

41,8 (30,8; 53,4)

4 (5,1)

29 (36,7)

8,1 (5,9; NE)

*Uključuje sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu leka Enhertu †Prema proceni nezavisnog centralnog pregleda

‡Izračunato korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode §Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene

¶Izračunato korišćenjem Brookmeyer-Crowley-eve metode

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Efikasnost i bezbednost leka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Gastric01, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 2, sprovedenoj u Japanu i Južnoj Koreji. U ovo potporno ispitivanje bili su uključeni odrasli pacijenti sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabeležena progresija uz najmanje dva ili više prethodnu primenu režima koji su uključivali trastuzumab, fluoropirimidin i platinu. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Enhertu (N = 126) i grupu koja je primala hemioterapiju prema izboru lekara: ili irinotekan (N = 55) ili paklitaksel (N = 7). Uzorci tumora su morali imati HER2 pozitivan status definisan kao IHC 3+ ili IHC 2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj laboratoriji. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti s anamnezom ILD/pneumonitisa koji je zahtevao lečenje steroidima ili sa ILD/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu. Terapija je primenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mera ishoda za efikasnost je bila stopa nepotvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema proceni nezavisnim centralnim pregledom (ICR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mere ishoda bile su ukupno preživljavanje (OS), preživljavanjebez progresije bolesti (PFS), trajanje odgovora (DOR) i stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR).

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bile su slične u obe grupe pacijenata. Kod 188 pacijenata, medijana starosti je bila 66 godina (u rasponu od 28 do 82); 76% su bili muškarci; 100% azijati. Pacijenti su imali funkcionalni status 0 (49%) ili 1 (51%) prema ECOG; 87% je imalo adenokarcinom želuca, a 13% je imalo adenokarcinom gastroezofagealnog spoja; 76% pacijenata imalo je IHC 3+, a 23% IHC 2+/ISH-pozitivnost; 54% pacijenata imalo je metastaze na jetri, 29% metastaze na plućima; zbir prečnika ciljnih lezija bio je < 5 cm kod 47%, ≥ 5 do < 10 cm kod 30%, ≥ 10 cm kod 17%; 55% pacijenata prethodno je primilo dva, a 45% tri ili više režima za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka.

Rezultati efikasnosti (zaključno sa datumom preseka podataka: 3. jun 2020.) za lek Enhertu (n = 126) u odnosu na izbor hemioterapije lekara (n = 62) su potvrđeni ORR 39,7% (95% CI: 31,1; 48,8) naspram 11,3% (95% CI: 4,7; 21,9). Stopa potpunog odgovora bila je 7,9% prema 0%, a stopa delimičnog odgovora je bila 31,7% naspram 11,3%. Dodatni rezultati efikasnosti za lek Enhertu u odnosu na izbor hemioterapije lekara bili su srednji DOR od 12,5 meseci (95% CI: 5,6; NE) naspram 3,9 meseci (95% CI: 3,0; 4,9). Medijana PFS je bila 5,6 meseci (95% CI: 4,3; 6,9) naspram 3,5 meseca (95% CI: 2,0; 4,3; hazard ratio = 0,47 [95% CI: 0,31; 0,71]). Analiza OS, unapred određena za 133 smrtna slučaja, pokazala

29od 34

je korist od preživljavanja sa Enhertu tretmanom u poređenju sa grupom koju je izabrao lekar (hazard ratio = 0,60). Medijana OS je bila 12,5 meseci (95% CI: 10,3; 15,2) u Enhertu grupi i 8,9 meseci (95% CI: 6,4;10,4) u grupi po izboru lekara.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podgrupama pedijatrijske populacije za rak dojke, NSCLCi rak želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“.To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Resorpcija

Trastuzumab derukstekan primenjuje se intravenski. Nisu sprovedena ispitivanja drugih puteva primene.

Distribucija

Na osnovu analize populacionefarmakokinetike, procena volumena distribucije centralnog prostora (Vc) trastuzumab derukstekana iznosila je 2,68 L, a inhibitora topoizomeraze I, DXd, 28,0 L.

In vitro, srednja vrednost vezivanja DXd za proteine humane plazme iznosila je približno 97%.

In vitro, odnos koncentracije DXd u krvi i plazmi iznosio je približno 0,6.

Biotransformacija

Lizozomalni enzimi u ćeliji cepaju trastuzumab derukstekan i oslobađa se DXd.

Očekuje se da će se humanizovano monoklonsko antitelo HER2 IgG1 razgraditi u male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na isti način kao i endogeni IgG.

In vitro ispitivanja metabolizma u mikrozomima ljudske jetre pokazuju da se DXd metaboliše oksidativnim putevima uglavnom preko CYP3A4.

Eliminacija

Nakon intravenske primene trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa metastatskim HER2 pozitivnim , HER2 slabo pozitivnim rakom dojkeili HER2 mutiranim NSCLC, klirens trastuzumab derukstekana na osnovu analize populacionefarmakokinetike iznosio je 0,4 Lna dan, a klirens DXd 18,4 L/h. Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, klirens trastuzumab derukstekana bio je20% veći nego kod pacijenata sa metastatskim HER2 pozitivnim rakom dojke. U3. ciklusu, prividno poluvreme eliminacije (t1/2) trastuzumab derukstekana i oslobođenog DXd bilo je približno 7 dana. Uočena je umerena akumulacija trastuzumab derukstekana (približno 35% u 3. ciklusu u odnosu na 1. ciklus).

Nakon intravenske primene DXd pacovima, glavni put izlučivanja bio je fecesom putem žuči. DXd je bio najzastupljenija komponenta u mokraći, fecesu i žuči. Nakon jedne intravenske primene trastuzumab derukstekana (6,4 mg/kg) majmunima, oslobođeni DXd u neizmenjenom obliku bio je najzastupljenija komponenta u mokraći i fecesu. Izlučivanje DXd nije ispitano kod ljudi.

30od 34

In vitro interakcije

Uticaj leka Enhertu na farmakokinetiku drugih lekova

In vitro ispitivanja pokazuju da DXd ne inhibira glavne enzime CYP450 uključujući CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. In vitro ispitivanja pokazuju da DXd ne inhibira transportere OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ili BSEP.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku leka Enhertu

In vitro, DXd je bio supstrat transportera P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP.

Ne očekuje se klinički značajna interakcija s lekovima koji su inhibitori transportera MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B ili BCRP (videti odeljak 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Izloženost trastuzumab derukstekanu i oslobođenom DXd nakon intravenske primene povećala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 3,2 mg/kg do 8,0 mg/kg (približno 0,6 do 1,5 puta preporučena doza) uz malu do umerenu varijabilnost među ispitanicima. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, varijabilnost eliminacionog klirensa trastuzumab derukstekana i DXd među ispitanicima iznosila je približno 24% odnosno 28%, dok je za centralni volumen distribucije iznosila 16% odnosno 55%. Kod pojedinog pacijenta varijabilnost PIK vrednosti (površina ispod krive odnosa koncentracije u serumu i vremena) trastuzumab derukstekana i DXd iznosila je približno 8% odnosno 14%.

Posebne populacije

Na osnovu analize populacionefarmakokinetike, starost (20–96 godina), rasa, etnička pripadnost, pol i telesna masa nisu imali klinički značajan uticaj na izloženost trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom DXd.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da starost (raspon: od 20 do 96 godina) nije uticala na farmakokinetiku trastuzumab derukstekana.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena ispitivanja usmerena na uticaj oštećenja funkcije bubrega. Na osnovu analize populacione farmakokinetike koja uključuje pacijente s blagim (klirens kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 mL/min) ili umerenim (CLcr ≥ 30 i < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega (procenjene pomoću Cockcroft-Gault-ove formule), blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku oslobođenog DXd u poređenju sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr ≥ 90 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja usmerena na uticaj oštećenja funkcije jetre. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, uticaj promena na farmakokinetiku trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 puta GGN, nezavisno od vrednosti AST, nije klinički značajan. Ograničeni su podaciza pacijente sa ukupnim bilirubinom > 1,5 do 3 puta GGN, nezavisno od vrednosti AST, da bi se mogli izvesti zaključci, i nema dostupnih podataka za pacijente s ukupnim bilirubinom > 3 puta GGN, nezavisno od vrednosti AST (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike trastuzumab derukstekana kod dece i adolescenata.

Nakon primene trastuzumab derukstekana, kod životinja su primećene toksičnosti na limfnim i hematopoetskim organima, crevima, bubrezima, plućima, testisima i koži pri koncentracijama izloženosti

31od 34

inhibitoru topoizomeraze I (DXd) manjim od kliničke izloženosti u plazmi. Kod tih životinja je koncentracija izloženosti konjugatu antitela i leka bio sličan ili veći od koncentracija kliničke izloženosti u plazmi.

DXd je bio klastogen i u in vivo mikronukleusnom testu na koštanoj srži pacova i u in vitro testu hromozomskih aberacija na plućima kineskog hrčka, a nije bio mutagen u in vitro testu povratnih mutacija na bakterijama.

Nisu sprovedena ispitivanja kancerogenosti trastuzumab derukstekana.

Nisu sprovedena ispitivanja usmerena na uticaj trastuzumab derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja opšte toksičnosti kod životinja, trastuzumab derukstekan može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost.

Nisu sprovedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti trastuzumab derukstekana kod životinja. Na osnovu rezultata ispitivanja opšte toksičnosti kod životinja, trastuzumab derukstekan i DXd bili su toksični za ćelije koje se brzo dele (limfni/hematopoetski organi, creva ili testisi), a DXd je bio genotoksičan, što upućuje na to da ima embriotoksični i teratogeni potencijal.

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat Saharoza

Polisorbat 80 (E433)

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Za rekonstituciju ili razblaživanje se ne sme koristiti rastvor natrijum-hlorida za infuziju zato što može uzrokovati stvaranje čestica.

Neotvorena bočica

4 godine.

Rekonstituisani rastvor

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do24 sata na temperaturi između 2 °C i 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme skladištenja leka spremnog za upotrebu i uslovi pre upotrebe odgovornost su korisnika i obično nije duže od 24 sata na temperaturi 2°C –8 °C, osim ako je rekonstitucija sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Razblažen rastvor

Preporuka je da se razblaženi rastvor odmah upotrebi. Ako se ne upotrebi odmah, rekonstituisani rastvor razblažen u kesi za infuziju koja sadrži 5% rastvor glukoze može se čuvati na sobnoj temperaturi (najviše 30 ºC) do 4 sata ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, do 24 sata, zaštićenood svetlosti. Vreme

32od 34

čuvanja računa se od trenutka rekonstitucije.

Pneumonija, infekcija gornjeg respiratornog traktaa ,

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često anemijab, neutropenijac, anemijab, neutropenijac,

9od 34

Klasifikacija Sistema organa Frekvencija kategorije

Često

Unutrašnje pakovanje je:bočica od smeđeg borosilikatnog stakla tipa 1 zapremine 10 mL koja je zatvorena čepom od butil gume laminirane fluornom smolom i žutim flip-off poklopcem od polipropilena sa aluminijumskim prstenom.

Spoljašnje pakovanje je: složiva kartonska kutija koja sadrži1 bočicu.

Da biste sprečili medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama da biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Treba koristiti odgovarajuće postupke za pripremu hemioterapijskih lekova. U sledećim postupcima rekonstitucije i razblaživanja treba primeniti aseptične tehnike.

Rekonstitucija

Rekonstituišite lek neposredno pre razblaživanja.

Za punu dozu može biti potrebno više od jedne bočice. Izračunajte dozu (mg), ukupnu potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora leka Enhertu i potreban broj bočica leka Enhertu (videti odeljak 4.2).

Rekonstituišite svaku bočicu od 100 mg tako što ćete u bočicu pomoću sterilnog šprica polako ubrizgati 5 mL vode za injekciju da biste dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/mL.

Lagano vrtite bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Ne mućkajte. Ako lek ne iskoristite odmah, čuvajte rekonstituisane bočice leka Enhertu u frižideru na

temperaturi od 2 ºC -8 ºC do 24 sata od rekonstitucije, zaštićene od svetlosti. Ne zamrzavati. Rekonstituisani lek ne sadrži konzervans i namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Razblaživanje

Iz bočice (ili bočica) izvucite izračunatu količinu leka pomoću sterilnog šprica. Proverite da li rekonstituisani rastvor sadrži čestice i da li je promenio boju. Rastvor mora da bude bistar i bezbojan do svetložut. Nemojte da koristite rastvor ako sadrži vidljive čestice, ako je zamućen ili ako je promenio boju.

Razblažite izračunatu zapreminu rekonstituisanog leka Enhertu u kesi za infuziju koja sadrži 100 mL 5% rastvora glukoze– za infuziju. Nemojte da koristite rastvor natrijum-hlorida (videti odeljak 6.2). Preporučuje se kesa za infuziju od polivinilhlorida ili poliolefina (kopolimer etilena i polipropilena).

Pažljivim preokretanjem kese za infuziju dobro promešajte rastvor. Ne mućkajte. Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svetlosti.

Ako lek ne iskoristite odmah, čuvajte na sobnoj temperaturi (≤ 30 ºC) do 4 sata uključujući vreme pripreme i trajanje infuzije ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC -8 ºC do 24 sata, zaštićen od svetlosti. Ne zamrzavati.

Odbacite svu neupotrebljenu količinu koja je ostala u bočici.

33od 34

Primena

Ako je pripremljeni rastvor za infuziju čuvan u frižideru (2 ºC- 8 ºC), preporučuje se da se ostavi da se temperatura rastvora izjednači sa sobnom temperaturom pre primene, zaštićenood svetlosti.

Primenite lek Enhertu kao intravensku infuziju samo kroz infuzionu liniju sa linijskim filterom od polietersulfona (PES) ili polisulfona (PS) od 0,20 ili 0,22 mikrometara.

Početnu dozu treba primeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako je pacijent dobro podneo prethodnu infuziju, sledeće doze leka Enhertu mogu da se primene kao 30-minutne infuzije. Nemojte da primenjujete lek kao brzu intravensku ili bolus injekciju (videti odeljak4.2).

Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svetlosti.

Nemojte da mešate lek Enhertu sa drugim lekovima ili da primenjujete druge lekove kroz istu intravensku liniju.

Odlaganje

Neupotrebljen lek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lek Enhertu

Lek Enhertu je lek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu trastuzumab derukstekan. Deo leka predstavlja monoklonsko antitelo koje se vezuje specifično za ćelije sa proteinom HER2 na svojoj površini (HER2 pozitivne), kao što su neke ćelije raka. Drugi aktivni deo leka Enhertu je DXd, supstanca koja može da ubije ćelije raka. Nakon što se lek veže za HER2 pozitivne ćelijeraka, DXd ulazi u ćelije i ubija ih.

Za šta se koristi lek Enhertu

Lek Enhertu se koristi za lečenje odraslih osoba koje imaju:

HER2 pozitivan rak dojke koji se proširio u druge delove organizma (metastatska bolest) ili se ne može odstraniti hirurškim putem, a koji su primilijedan ili više drugih terapija namenjenih specifično za HER2 pozitivan rak dojke.

rak dojke slabo ili ultra slabo pozitivnog HER2 statusa koji se proširio u druge delove organizma (metastatska bolest) ili se ne može odstraniti hirurškim putem, a koji su prethodno primili terapiju.Testom će se utvrditi da li je lek Enhertu odgovarajući lek za Vas.

HER2 mutirajući nesitnoćelijski rak pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji se proširio u druge delove organizma ili se ne može odstraniti hiruškim putem a koji su prethodno primili neku drugu terapiju. Testom će se utvrditi da li je lek Enhertu odgovarajućilek za Vas.

HER2 pozitivan rak želuca koji se proširio na druge delove tela ili na područja blizu želuca i ne može se hirurški odstraniti, a koji su prethodno primili neku drugu terapiju namenjenu specifično za HER2 pozitivan rak želuca.

Ne smete da primite lek Enhertu

ako ste alergični na trastuzumab derukstekan ili bilo koji drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni da li ste alergični, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Enhertu.

Upozorenja i mere opreza

Porazgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Enhertu ili tokom terapije ukoliko imate:

kašalj, otežano disanje, povišenu temperaturu ili druge probleme sa disanjem koji su novi ili se pogoršavaju. To mogu da budu simptomi ozbiljne i potencijalno smrtonosne bolesti pluća koja se naziva intersticijalna bolest pluća. Prethodna bolest pluća ili tegobe s bubrezima mogu povećati rizik od razvoja intersticijalne bolesti pluća. Lekar će Vam možda morati kontrolisati pluća dok uzimate ovaj lek.

drhtavicu, povišenu temperaturu, ranice u ustima, bol u stomaku ili pri mokrenju. To mogu biti simptomi infekcije prouzrokovane smanjenim brojem belih krvnih zrnaca kojise nazivaju neutrofili.

novu pojavu ili pogoršanjepostojećeg otežanog disanja, kašlja, zamora, oticanja gležnjeva ili nogu, nepravilnog rada srca, iznenadnog povećanja telesne mase, vrtoglavice ili gubitka svesti. To mogu biti simptomi stanja u kome srce ne može dovoljno dobro da pumpa krv (smanjena ejekciona frakcija leve komore).

probleme sa jetrom. Vaš lekar će možda morati da pratiti stanje Vaše jetre dok primate ovaj lek.

Vaš lekar će obavljati testove pre i tokom lečenja lekom Enhertu.

2od 8

Deca i adolescenti

Lek Enhertu se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. To je zato što nema informacija o tome koliko dobro deluje u toj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Enhertu

Recite svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge lekove.

Trudnoća, dojenje, kontracepcija i plodnost

Trudnoća

Lek Enhertu se ne preporučuje tokom trudnoće zato što može da dovede do oštećenja kod nerođenog deteta.

Odmah se obratite lekaru ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju pre ili tokom lečenja.

Dojenje

Ne smete da dojite tokom lečenja lekom Enhertu, ni barem još 7 meseci nakon Vaše poslednje doze. To je zato što nije poznato da li se lek Enhertu izlučuje u majčino mleko. Porazgovarajte sa svojim lekarom o tome.

Kontracepcija

Koristite delotvornu kontracepciju (kontrolu rađanja) kako biste izbegli trudnoću dok primate lek Enhertu.

Žene koje primaju lek Enhertu treba da nastave da koriste kontracepciju najmanje 7 meseci nakon poslednje doze leka Enhertu.

Muškarci koji primaju lek Enhertu, a čije partnerke mogu da ostanu u drugom stanju moraju da koriste delotvornu kontracepciju:

- tokom lečenja i

- najmanje 4 meseca nakon poslednje doze leka Enhertu.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o najboljoj kontracepciji za Vas. Takođe porazgovarajte sa svojim lekarom pre nego što prekinete da koristite kontracepciju.

Plodnost

Ako ste muškarac koji prima terapiju lekom Enhertu, ne smete da začnete dete 4 meseca nakon lečenja i obavezno potražite savet o čuvanju sperme pre lečenja zato što ovaj lek može smanjiti Vašu plodnost. Zato porazgovarajte o tome sa svojim lekarom pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će lek Enhertu smanjiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Budite oprezni ako se osećate umorno ili imate vrtoglavicu ili glavobolju.

Lek Enhertu sadrži polisorbat 80

Lek Enhertu sadrži 1,5 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 100 mg.

Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije. Recite svom lekaru ukoliko imate neke alergijske reakcije

3od 8

Lek Enhertu će Vam biti primenjen u bolnici ili na klinici: Preporučena doza leka Enhertu za lečenje:

- HER2 pozitivnog, slabo pozitivnog HER2 statusa raka dojke ili raka dojke ultra slabo pozitivnog HER2 statusa iznosi 5,4 mg po kilogramu Vaše telesne mase, svake 3 nedelje.

- HER2 mutirajući nesitnoćelijski rak pluća iznosi5,4 mg po kilogramu Vaše telesne mase, svake 3 nedelje.

- HER2 pozitivnog raka želuca iznosi 6,4 mg po kilogramu Vaše telesne mase, svake 3 nedelje.

Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam davati lek Enhertu putem infuzije (kap po kap) u venu. Prvu infuziju ćete primati 90 minuta. Ukoliko sve bude u redu, infuzije tokom sledećih primena

terapije trajaće30 minuta.

Vaš lekar će odlučiti koliko terapija Vam je potrebno.

Pre svake infuzije leka Enhertu lekar Vam može dati lekove koji sprečavaju mučninu i povraćanje. Ako se kod Vas pojave simptomi povezani sa infuzijom, Vaš lekar ili medicinska sestra mogu da

uspore infuziju ili da privremeno ili trajno prekinu Vaše lečenje.

Pre i tokom lečenja lekom Enhertu, Vaš lekar će obavljati testove koji mogu da obuhvate: - analize krvi da bi se proverila Vaša krvna zrnca, jetra i bubrezi

- analize za proveru funkcijesrca i pluća.

Vaš lekar može da smanji Vašu dozu ili da privremeno ili trajno prekine Vaše lečenje u zavisnosti od neželjenih dejstava koja se kod Vas jave.

Ukoliko propustite zakazani termin za primanje leka Enhertu

Odmah pozovite lekara kako biste ponovo zakazali termin.

Veoma je važno da ne propustite dozu ovog leka.

Ako prestanete da primate lek Enhertu

Nemojte da prekidate lečenje lekom Enhertu ako prethodno niste proverili sa svojim lekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Obavestite lekara ukoliko se kod Vas ispolji bilo koje neželjeno dejstvo uključujući ona koja nisu navedena u ovom uputstvu.

Odmah obavestite svog lekaraukoliko primetite bilo koji od sledećih simptoma. To mogu biti znaci ozbiljnog, možda i smrtonosnog stanja. Hitno lečenje može pomoći da te tegobe ne postanu ozbiljnije.

Veoma česta(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Bolest pluća pod nazivom intersticijalna bolest pluća čiji simptomi mogu uključivati kašalj, otežano disanje, povišenu temperaturu ili druge probleme sa disanjem koji su novi ili se pogoršavaju

Infekcija prouzrokovana smanjenim brojem neutrofila (vrste belih krvnih zrnaca) sa simptomima koji mogu da uključuju drhtavicu, povišenu temperaturu, ranice u ustima, bolu stomaku ili pri mokrenju

4od 8

Problem sa srcem pod nazivom disfunkcija leve komore, čiji simptomi mogu da uključuju novu pojavu ili pogoršanje otežanog disanja, kašlja, zamora, oticanja gležnjeva ili nogu, nepravilnog rada srca, iznenadnog povećanja telesne mase, vrtoglavice ili gubitka svesti.

Ostala neželjena dejstva

Učestalost i težina neželjenih dejstava mogu da se razlikuju u zavisnosti od doze koju primate. Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) mučnina, povraćanje

zamor

smanjen apetit

analize krvi koje pokazuju smanjen broj crvenih ili belih krvnih zrnaca ili trombocita gubitak kose

dijareja

otežano pražnjenje creva

analize krvi koje pokazuju povećane vrednosti enzima jetre kao što su transaminaze bol u mišićima i kostima

bol u stomaku

povišena telesna temperatura gubitak telesne mase

infekcija pluća

infekcije nosa i grla, uključujući simptome slične gripu glavobolja

plikovi u ustima ili oko usta kašalj

analize krvi koje pokazuju smanjene vrednosti kalijuma u krvi oticanje gležnjeva ili stopala

otežano varenje

poteškoće pri disanju

promenjen/neprijatan ukus u ustima

Česta(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) krvarenje iz nosa

vrtoglavica osip

analize krvi koje pokazuju povećane vrednostibilirubina, alkalne fosfataze ili kreatinina

analize krvi koje pokazuju smanjenje crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i trombocita (pancitopenija)

svrab

suvo oko

promena boje kože zamućen vid

osećaj žeđi, suva usta nadutost

povišena temperatura praćena smanjenjem broja belih krvnih zrnaca pod nazivom neutrofili zapaljenje želuca

veća količina gasova u želucu ili crevima

reakcije povezane sa infuzijom leka među kojima mogu biti povišena temperatura, drhtavica, navale crvenila, svrab ili osip

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta

5od 8

ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

e-mejl: [email protected]

Lek Enhertu će čuvati zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici gde primate terapiju. Uputstva za čuvanje su sledeća:

• Čuvatilek van vidokruga i domašaja dece.

• Ne smete koristitilekEnhertu posle isteka roka upotrebe naznačenogna kartonskoj kutiji nakon „Važi do:“ i na bočici nakon oznake EXP. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

• Čuvati u frižideru (2°C –8 °C). Ne zamrzavati.

• Pripremljeni rastvor za infuziju stabilan je do 24 sata na temperaturi od 2°C -8 °C zaštićen od svetlosti, a nakon toga se mora odbaciti. Vreme čuvanja računa se od trenutka rekonstitucije.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Enhertu

Aktivna supstanca je trastuzumab derukstekan.

Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 100 mg trastuzumab derukstekana. Nakon rekonstitucije, jedna bočica sa 5 mL rastvora sadrži 20 mg/mL trastuzumab derukstekana.

-Pomoćne supstance su:L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; saharoza;polisorbat 80

Kako izgleda lek Enhertui sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Lek Enhertu je beodo žućkasto-beo liofilizovani prašak.

Unutrašnje pakovanje je: bočica od smeđeg borosilikatnog stakla tipa 1 zapremine 10 mL koja je zatvorena čepom od butil gume laminirane fluornom smolom i žutim flip-off poklopcem od polipropilena sa aluminijumskim prstenom.

Spoljašnje pakovanje je: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD Milutina Milankovića 1i, Beograd – Novi Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jun, 2025.

6od 8

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 002305141 2024 od 24.06.2025.

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek“, na period od 12 meseci.To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Da biste sprečili medicinske greške, proverite nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Treba koristiti odgovarajuće postupke za pripremu hemioterapijskih lekova. U sledećim postupcima rekonstitucije i razblaživanja treba primeniti aseptične tehnike.

Rekonstitucija

Rekonstituišite lek neposredno pre razblaživanja.

Za punu dozu može biti potrebno više od jedne bočice. Izračunajte dozu (mg), ukupnu potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora leka Enhertu i potreban broj bočica leka Enhertu.

Rekonstituišite svaku bočicu od 100 mg tako što ćete u bočicu pomoću sterilnog šprica polako ubrizgati 5 mL vode za injekciju da biste dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/mL.

Lagano vrtite bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Ne mućkajte.

Ako se ne upotrebe odmah, rekonstituisane bočice leka Enhertu čuvajte u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata, zaštićene od svetlosti. Ne zamrzavati.

Rekonstituisani lek ne sadrži konzervans i namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Razblaživanje

Iz bočice (ili bočica) izvucite izračunatu količinu leka pomoću sterilnog šprica. Proverite da li rekonstituisani rastvor sadrži čestice i da li je promenio boju. Rastvor mora da bude bistar i bezbojan do svetložut. Nemojte da koristite rastvor ako sadrži vidljive čestice, ako je zamućen ili ako je promenio boju.

Razblažite izračunatu zapreminu rekonstituisanog leka Enhertu u kesi za infuziju koja sadrži 100 mL 5% rastvora glukoze za infuziju. Nemojte da koristite rastvor natrijum-hlorida. Preporučuje se kesa za infuziju od polivinilhlorida ili poliolefina (kopolimer etilena i polipropilena).

Pažljivim preokretanjem kese za infuziju dobro promešajte rastvor. Ne mućkajte. Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svetlosti.

Ako lek ne iskoristite odmah, čuvajte ga na sobnoj temperaturi (≤30°C) do 4 sata uključujući vreme pripreme i trajanje infuzije ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata, zaštićen od svetlosti. Ne zamrzavati.

Odbacite svu neupotrebljenu količinu koja je ostala u bočici.

Primena

Ako je pripremljeni rastvor za infuziju čuvan u frižideru (2 ºC do 8 ºC), preporučuje se da se ostavi da se temperatura rastvora izjednači sa sobnom temperaturom pre primene, zaštićenood svetlosti.

Primenite lek Enhertu kao intravensku infuziju samo kroz infuzionu liniju sa linijskim filterom od polietersulfona (PES) ili polisulfona (PS) od 0,20 ili 0,22 mikrometara.

Početnu dozu treba primeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako je pacijent dobro podneo prethodnu infuziju, sledeće doze leka Enhertu mogu da se primene kao 30-minutne infuzije. Nemojte da primenjujete lek kao brzu intravensku injekciju ili bolus injekciju.

7od 8

Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svetlosti.

Nemojte da mešate lek Enhertu sa drugim lekovima ili da primenjujete druge lekove kroz istu intravensku liniju.

Odlaganje

Neupotrebljen lek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

8od 8