Elaprase® 2mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Elaprase je indikovan za dugoročnu terapiju pacijenata sa Hanterovim sindromom (mukopolisaharidoza II, MPS II).

Kliničkim ispitivanjima nisu obuhvaćene heterozigotne žene.

Terapija lekom Elaprase treba da bude pod kontrolom lekara ili drugog zdravstvenog radnika sa iskustvom u lečenju pacijenata sa MPS II sindromom ili drugim naslednim metaboličkim poremećajima.

Doziranje

Lek Elaprase se primenjuje u dozi od 0,5 mg/kg telesne mase svake nedelje intravenskom infuzijom tokom perioda od 3 sata, a taj period može postepeno da se smanjuje do 1 sata ako se ne uoče nikakve reakcije izazvane infuzijom (videti odeljak 4.4).

Za uputstva o upotrebi videti odeljak 6.6.

1 od 12

Primena infuzije leka u kućnim uslovima može se razmatrati kod pacijenata koji su nekoliko meseci primenjivali lek u bolnici i pokazali dobru podnošljivost na infuziju. Primena u kućnim uslovima treba da se vrši pod nadzorom lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Nema kliničkih iskustava sa pacijentima starijim od 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Nema kliničkih iskustava sa pacijentima sa insuficijencijom bubrega ili jetre (videti odeljak 5.2.)

Pedijatrijska populacija

Doza za decu i adolescente je ista kao i za odrasle, 0,5 mg/kg telesne mase nedeljno.

Način primene

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Teška ili po život opasna preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ako se preosetljivost ne može kontrolisati.

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pacijenata lečenih idursulfazom može da dođe do reakcija povezanih sa infuzijom (videti odeljak 4.8). U toku kliničkih ispitivanja, najčešće reakcije izazvane infuzijomsu bile reakcije na koži (osip, svrab, urtikarija), pireksija, glavobolja, visok krvni pritisak i crvenilo. Reakcije povezane sa infuzijom su lečene ili ublažavane sporijom primenom infuzije, prekidanjem infuzije ili primenom lekova kao što su antihistaminici, antipiretici, male doze kortikosteroida (prednizon i metilprednizolon), ili nebulizacijom beta-agonista. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog reakcije povezane sa infuzijom u toku kliničkih studija.

Treba obratiti posebnu pažnju na davanje infuzije pacijentima sa teškom osnovnom bolešću disajnih puteva. Ovakvi pacijenti treba pažljivo da se posmatraju, a infuzija treba da im se daje u odgovarajućim kliničkim okolnostima. Treba biti oprezan pri vođenju i lečenju ovakvih pacijenata tako što će se ograničiti i pažljivo nadgledati upotreba antihistaminika i drugih sedativnih lekova. U nekim slučajevima može biti neophodna upotreba pozitivnog pritiska vazduha u disajnim putevima.

Potrebno je razmotriti odlaganje infuzije kod pacijenata koji imaju akutnu febrilnu respiratornu bolest. Pacijentima koji dodatno koriste kiseonik treba omogućiti da imaju na raspolaganju dostupan tretman tokom infuzije, u slučaju reakcije povezane sa infuzijom.

Anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije

Kod nekih pacijenata lečenih idursulfazom, do nekoliko godina nakon početka lečenja, zabeležena je pojava anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija, koje mogu biti opasne po život. Zakasnele pojave simptoma i znakova anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija uočavane su čak i do 24 sata nakon početnih reakcija. Ako dođe do anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije, odmah treba prekinuti davanje infuzije i početi sa primenom odgovarajuće terapije i posmatranjem. Treba se pridržavati važećih medicinskih normi za lečenje u hitnim slučajevima. Pacijenti kod kojih su prisutne ozbiljne i uporne anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije mogu da zahtevaju dugotrajno kliničko posmatranje. Treba biti obazriv prilikom ponovne primene idursulfaze kod pacijenata koji su doživeli anafilaktoidnu/anafilaktičku reakciju tako da tokom infuzije ti pacijenti moraju biti pod kontrolom osoblja sa iskustvom u lečenju ovih stanja kao i dostupnost opreme za reanimaciju (uključujući epinefrin). Teška ili potencijalno po život opasna preosetljivost je kontraindikacija za ponovnu primenu leka, ako se preosetljivost ne može kontrolisati (videti odeljak 4.3).

2 od 12

Pacijenti sa potpunom delecijom/velikom preslaganjem u genotipu

Pedijatrijski pacijenti sa potpunom delecijom/velikim preslaganjem u genotipu imaju veliku verovatnoću da će razviti antitela, uključujući neutralizirajuća antitela, kao odgovor na izloženost idursulfazi. Pacijenti sa tim genotipom imaju veću verovatnoću da će razviti neželjena dejstva povezana sa infuzijom i skloniji su pokazivanju slabog odgovora, što je procenjeno smanjenjem izlučivanja glikozaminglikana urinom, veličinom jetre i veličinom slezine u poređenju sa pacijentima koji imaju missense mutaciju (zamena jedne amino kiseline drugom). O terapiji pacijenata mora se odlučiti u zavisnosti od pojedinačnog slučaja (videti odeljak 4.8).

Natrijum

Ovaj lek sadrži 0,482 mmol (ili 11,1 mg) natrijuma po bočici, što je ekvivalentno 0,6% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma kod odraslih osoba po preporuci SZO.

Praćenje/Traceability

Kako bi se olakšalo praćenje bioloških lekova, treba jasno evidentirati ime leka i serijski broj primenjenog leka

Nisu sprovedena zvanična klinička ispitivanja interakcije drugih lekova sa idursulfazom.

Na osnovu njegovog procesa metabolizacije u ćelijskim lizozomima, nije verovatno da će doći do interakcije između idursulfaze i drugih lekova posredstvom citohroma P450.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni idursulfaze kod trudnica ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama nisu pokazala direktne ili indirektne štetne uticaje na reproduktivnu funkciju (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, savetuje se izbegavanje primene idursulfaze tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se idursulfaza izlučuje u majčino mleko. Dostupni podaci kod životinja pokazaju da se idursulfaza izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenče/odojče ne može da se isključi. Odluka o nastavljanju/prekidanju dojenja ili o nastavljanju/prekidanju lečenja idursulfazom treba da donese lekar uzevši u obzir korist od dojenja za dete, odnosno koristi od nastavka terapije za majku.

Plodnost

U istraživanjima reproduktivne funkcije koja su vršena na mužjacima pacova nije zabelež uticaji na plodnost mužjaka.

Idursulfaza nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije prijavljene kod 32 pacijenta koji su primali dozu od 0,5 mg/kg idursulfaze nedeljno u placebo-kontrolisanom ispitivanju faze II/III TKT024 koje je trajalo 52 nedelje bile su uglavnom blage do umerene. Najčešće su u pitanju bile reakcije povezane sa infuzijom, kojih je bilo prijavljeno 202 kod 22 od 32 pacijenta, uzevši u obzir primenu ukupno 1580 infuzija. U placebo grupi prijavljeno je 128 reakcija povezanih sa infuzijom kod 21 od 32 pacijenta, uzevši u obzir primenu ukupno

1612 infuzija. S obzirom na to da je do više od jedne reakcije povezane sa infuzijom moglo da dođe tokom bilo koje pojedinačne infuzije, očekuje se manja učestalost stvarnih reakcija povezanih sa

3 od 12

infuzijom od gore navedenih podataka. Reakcije povezane sa infuzijom u placebo grupi bile su slične

po obliku i težini onima u grupi koja je primala lek. Najveći broj reakcija povezanih sa infuzijom se odnosio na kožne reakcije (osip, svrab, urtikarija i eritem), pireksiju, crvenilo praćeno osećajem toplote, zviždanje u grudima, dispneja, glavobolja, povraćanje, abdominalni bol, mučnina i bol u grudima. Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom se smanjivala vremenom i kontinuiranim lečenjem.

Tabelarni prikaz neželjnih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u Tabeli 1 sa informacijama predstavljenim po klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) ili povremeno

(≥ 1/1000 do < 1/100). Neželjena reakcija koja bi se javila kod jednog pacijenta je definisana kao česta, s obzirom na broj lečenih pacijenata. U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih reakcija kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Neželjene reakcije prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda takođe su uključene u tabelu, a njihova učestalost je označena kao “nepoznato” (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su primali lek Elaprase

4 od 12

Opis odabranih neželjenih reakcija

Tokom kliničkih ispitivanja, ozbiljne neželjene reakcije su zabeležene kod ukupno 5 pacijenata koji su primali 0,5 mg/kg nedeljno ili svake druge nedelje. Četiri pacijenta su doživela epizodu hipoksije u toku jedne ili više infuzija, što je zahtevalo lečenje kiseonikom kod 3 pacijenta sa teškom inherentnom (osnovnom) bolešću opstrukcije disajnih puteva (2 sa već postojećom traheostomom). Do najteže epizode je došlo kod pacijenta sa febrilnom respiratornom bolešću koja je bila povezana sa hipoksijom tokom infuzije, što je dovelo do kratkog napada. Kod četvrtog pacijenta, koji je imao lakši oblik inherentne (osnovne) bolesti, do spontanog otklanjanja neželjenih reakcija je došlo kratko nakon prekida infuzije. Ovi slučajevi se nisu ponovili sa sledećim infuzijama, kada se pristupilo sporijoj primeni infuzije i primenom odgovarajućih lekova u fazi predinfuzije, obično primenom steroida u malim dozama, antihistaminika i nebulizacijom beta-agonistom. Kod petog pacijenta, kod koga je već bila prisutna kardiomiopatija, tokom ispitivanja je postavljena dijagnoza prevremenih ventrikularnih kompleksa i plućne embolije.

Zabeleženi su postmarketinški slučajevi anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa potpunom delecijom/velikim preslaganjem u genotipu veća je verovatnoća da će se pojaviti reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Tokom 4 kliničke studije (TKT008, TKT018, TKT024 i TKT024EXT), 53/107 pacijanata (50%) je u nekom trenutku razvilo anti-idursulfaza IgG antitela. Ukupna stopa neutralizirajućih antitela je bila26/107 pacijenata (24%).

U post-hoc analizi podataka o imunogenosti iz ispitivanja TKT024/024EXT, 51% (32/63) pacijenata lečenih dozom 0,5 mg/kg idursulfaze nedeljno imalo je najmanje 1 uzorak krvi pozitivan na antitela na idursulfazu, a 37% (23/63) ih je bilo pozitivno na antitela u najmanje 3 uzastopne studijske posete. Dvadeset i jedan odsto (13/63) bilo je pozitivno na neutralizirajuća antitela najmanje jednom, a 13% (8/63) je bilo pozitivno na neutralizirajuća antitela u najmanje 3 uzastopne studijske posete.

U kliničkom ispitivanju HGT-ELA-038 procenjivana je imunogenost kod dece uzrasta od 16 meseci do 7,5 godina. Tokom 53-nedeljnog ispitivanja, 67,9 % (19 od 28) svih pacijenata imalo je najmanje jedan uzorak krvi pozitivan na antitela na idursulfazu, a 57,1% (16 od 28) bilo je pozitivno na antitela u najmanje tri uzastopne studijske posete. Pedeset i četiri odsto pacijenata bilo je pozitivno na neutralizirajuća antitela najmanje jednom, a polovina pacijenata bila je pozitivna na neutralizirajuća antitela u najmanje tri uzastopne studijske posete.

Svi pacijenti sa potpunom delecijom/velikim preslaganjem u genotipu razvili su antitela, a većina (7/8) ih je takođe bila pozitivna na neutralizirajuća antitela u najmanje tri uzastopne posete. Svi pacijenti sa frameshift/splice site mutacijom u genotipu razvili su antitela, a 4/6 je takođe bilo pozitivno na neutralizirajuća antitela u najmanje tri uzastopne studijske posete. Pacijenti negativni naantitela zabeleženi su isključivo u grupi sa missense mutacijom u genotipu. (videti odeljke 4.4 i 5.1)

5 od 12

Pedijatrijska populacija

Neželjene reakcije prijavljene u pedijatrijskoj populaciji bile su uglavnom slične onima prijavljenim kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja lekom Elaprase. Podaci pokazuju da neki pacijenti mogu imati anafilaktičnu reakciju usled predoziranja (videte odeljke 4.3 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi

ATC šifra: A16AB09

Mehanizam dejstva

Hanterov sindrom je X-vezana bolest koju uzrokuje nedovoljna koncentracija lizozomalnog enzima iduronat-2-sulfataze. Funkcija iduronat-2-sulfataze je katabolizacija glikozaminoglikana (GAG) dermatan sulfata i heparan sulfata cepanjem sulfatnih delova vezanih za oligosaharide. Zbog nedostatka

ili defektnog enzima iduronat-2-sulfataze kod pacijenata sa Hanterovim sindromom, glikozaminoglikani

disfunkcije sistema organa.

Idursulfaza je pročišćeni oblik lizozomalnog enzima iduronat-2-sulfataze, koji nastaje u liniji ljudskih ćelija omogućavajući ljudski glikozilacioni profil, koji je analogan enzimu koji se javlja prirodnim putem. Idursulfaza se izlučuje kao glikoprotein sa 525 aminokiselina i sadrži 8 N-vezanih glikozilacionih mesta koja su popunjena kompleksnim, hibridnim i oligosaharidnim lancima visoko-manoznog tipa. Idursulfaza ima molekularnu masu od oko 76 kD.

Terapija pacijenta sa Hanterovim sindromom intravenskom infuzijom idursulfaze omogućava snabdevanje egzogenim enzimom koji zatim preuzimaju ćelijski lizozomi. Ostaci manoza-6-fosfata (M6P) na lancima oligosaharida dozvoljavaju specifično vezivanje enzima za M6P receptore na površini ćelije, što dovodi do ćelijske internalizacije enzima koji za cilj imaju intracelularne lizozome, nakon čega dolazi do katabolizacije akumuliranog GAG-a.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost leka Elaprase dokazana je u tri klinička ispitivanja: dva randomizovana, placebom kontrolisana klinička ispitivanja (TKT008 i TKT024) kod odraslih i dece starije od 5 godina

6 od 12

i jednom otvorenom ispitivanju bezbednosti (HGT-ELA-038) kod dece uzrasta od 16 meseci do 7,5 godina.

Ukupan broj od 108 pacijenata muškog pola sa Hanterovim sindromom širokog spektra simptoma je bio uključen u dva randomizovana placebo-kontrolisana ispitivanja, a 106 ih je nastavilo sa lečenjem u dva produžena otvorena klinička ispitivanja.

Ispitivanje TKT024

Tokom randomizovanog, dvostruko slepog, placebo-kontrolisanog ispitivanja koje je trajalo

52 nedelje, 96 pacijenata između 5 i 31 godine primali su lek Elaprase u dozi od 0,5 mg/kg nedeljno (n=32) ili 0,5 mg/kg svake druge nedelje (n=32), ili placebo (n=32). Ispitivanje je uključivalo pacijente sa dokumentovanim nedostatkom aktivnosti enzima iduronat-2-sulfataze, sa procentom predviđenog FVC < 80% i sa širokim spektrom težine bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio dvokomponentni zajednički rezultat koji se zasnivao na zbiru vrednosti promene od početne do krajnje tačke ispitivanja u udaljenosti prepešačenoj tokom šest minuta (6-minutni test hodanja ili 6MWT) kao mera izdržljivosti i procenat predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) kao mera plućne funkcije. Ovaj parametar praćenja se značajno razlikovao od placeba kod pacijenata koji su se lečili na nedeljnom nivou (p=0,0049).

Dodatne analize kliničke koristi su sprovedene na pojedinačnim komponentama složenog rezultata primarnog parametra praćenja, apsolutnim promenama u FVC-u, promenama koncentracije urinarnog GAG-a,zapreminama jetre i slezine, merenjima forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi (FEV1), i promenama u masi leve komore (LVM). Rezultati su prikazani u tabeli 2.

Tabela 2. Rezultati iz pivotalnog kliničkog ispitivanja pri primeni 0,5 mg/kg nedeljno (Ispitivanje TKT024).

Ukupno 11 od 31 (36%) pacijenata na nedeljnom nivou u grupi koja je lečena naspram 5 od 31 (16%) pacijenata u placebo grupi je imalo povećanje FEV1 od barem 0,02 L na kraju ili pre kraja studije, što pokazuje poboljšanje kod pacijenata sa opstruiranim disajnim putevima vezano za doziranje. Pacijenti u grupi lečenja na nedeljnom nivou doživeli su klinički značajnu srednju vrednost poboljšanja od 15% FEV1 na krajuispitivanja.

7 od 12

Koncentracije urinarnog GAG-a su se normalizovale ispod gornje granice normale (definisane kao 126,6 mikrograma GAG/mg kreatinina) kod 50% pacijenata koji su se lečili na nedeljnom nivou.

Od 25 pacijenata sa abnormalno velikom jetrom na početku lečenja na nedeljnom nivou, kod 80% (20 pacijenata) je došlo do smanjenja veličine jetre na normalan raspon do kraja ispitivanja.

Od 9 pacijenata sa abnormalno velikom slezinom na početku lečenja na nedeljnom nivou, kod 3 pacijenta veličina slezine se normalizovala do kraja ispitivanja.

Približno polovina pacijenata u grupi lečenja na nedeljnom nivou (15 od 32; 47%) je imala hipertrofiju leve komore na početku lečenja, označenu kao LVM indeks >103 g/m2. Od tog broja kod njih 6 (40%) se normalizovao LVM na kraju ispitivanja.

Svi pacijenti su primali idursulfazu jednom nedeljno u periodu do 3,2 godine u nastavku ovog ispitivanja (TKT024EXT).

Kod pacijenata koji su prvobitno izabrani da jednom nedeljno primaju idursulfazu u TKT024, prosečan maksimalan napredak u prepešačenim udaljenostima u periodu od šest minuta je nastupio u 20. mesecu, a prosečni predviđeni FVC je imao najveću vrednost u 16. mesecu.

Među svim pacijentima, statistički značajan porast srednjih vrednosti u odnosu na početak lečenja (TKT024 početne vrednosti za TKT024 pacijente koji su od početka primali idursulfazu i vrednosti u 53. nedelji za pacijente koji su do tada u studiji TKT024 primali placebo) zabeležen je u šestominutnom hodanju 6MWT kod većine testiranih, sa značajnim porastom srednjih vrednosti i procenata u rasponu od 13,7 m do 41,5 m (maksimalna vrednost u 20. mesecu) i od 6,4% do 13,3% (maksimalna vrednost u 24. mesecu). U većini testiranih vremenskih tačaka, pacijenti koji su pripadali TKT024 grupi lečenja na nedeljnom nivou poboljšali su svoje pređene udaljenosti u većoj meri u odnosu na pacijente iz druge 2 grupe.

Kod svih pacijenata značajno je povećan i prosečan procenat predviđenog FVC u 16. mesecu, iako je u 36. mesecu bio sličan početnim vrednostima. Kod pacijenata sa najtežim oštećenjima na plućima na početku lečenja (mereno u % predviđenog FVC) uglavnom se pokazalo najmanje poboljšanje.

Statistički značajno povećanje u odnosu na početne vrednosti apsolutnog volumena FVC kapacitetu bilo je prisutno u većini pregleda u svim lečenim grupama i kod svake grupe koja je prethodno pripadala TKT024 grupi lečenja. Srednje vrednosti su se menjale za 0,07 L do 0,31 L, a procenat za 6,3% do 25,5% (maksimalna vrednost u 30. mesecu). Promene srednjih vrednosti i procenata u odnosu na početne vrednosti su u svim vremenskim tačkama bile najveće u grupi pacijenata iz TKT024 ispitivanja koji su primali lek na nedeljnom nivou.

Na završnom pregledu 21/31 pacijenta u TKT024 nedeljnoj grupi, 24/32 u TKT024 grupi koja je primala lek jednom u dve nedelje i 18/31 pacijenta u TKT024 placebo grupi imali su normalizovanu koncentraciju urinarnog GAG-a, koji je bio ispod gornje granice normale. Promene koncentracije urinarnog GAG-a bile su jedan od najranijih znakova kliničkog poboljšanja u lečenju idursulfazom, a najveći pad urinarnog GAG-a kod svih grupa je zabeležen u prva 4 meseca lečenja; promene od 4. do 36. meseca su bile neznatne. Što je bila veća koncentracija urinarnog GAG-a na početku, to je bila veća magnituda pada u toku lečenja idursulfazom.

Smanjenje volumena jetre i slezine zabeleženo na kraju ispitivanja TKT024 (u 53. nedelji) održalo se i u nastavku ispitivanja (TKT024EXT) kod svih pacijenata bez obzira na prethodna lečenja kojima su bili podvrgnuti. Volumen jetre se normalizovao do 24. meseca kod 73% (52 od 71) pacijenata sa hepatomegalijom na početku ispitivanja. Takođe, prosečan volumen jetre se smanjio skoro do maksimuma do 8. meseca kod svih pacijenata koji su se prethodno lečili, sa blagim povećanjem zabeleženim u 36. mesecu. Smanjenje prosečnog volumena jetre je bilo prisutno kod pacijenata nevezano za starosno doba, težinu bolesti, status IgG antitela ili status neutralizujućih antitela.

8 od 12

Volumen slezine se normalizovao od 12. do 24. meseca kod 9,7% pacijenata sa splenomegalijom u TKT024 grupi koja je primala terapiju jednom nedeljno.

Prosečni srčani LVMI je ostao stabilan tokom 36 meseci lečenja idursulfazom u svakoj TKT024 grupi lečenih.

U post hoc analizi imunogenosti u ispitivanjima TKT024 i TKT024EXT (videti odeljak 4.8) pacijenti su pokazali ili missense mutaciju ili frameshift/nonsense mutaciju. Nakon 105 nedelja izloženosti idursulfazi ni status antitela ni genotip nisu uticali na smanjenje veličine jetre ili slezine ili udaljenost prepešačenu u periodu od šest minuta ili merenjima forsiranog vitalnog kapaciteta. Pacijenti koji su bili pozitivni na antitela pokazali su manje smanjenje urinarnog izlučivanja glikozaminoglikana od pacijenata negativnih na antitela. Dugoročni efekti razvoja antitela na kliničke ishode nisu utvrđeni.

Ispitivanje HGT-ELA-038

Ovo je bilo otvoreno, multicentrično ispitivanje infuzija idursulfaze sa jednom grupom ispitanika muškog pola sa Hanterovim sindromom u uzrastu između 16 meseci i 7,5 godina.

Lečenje idursulfazom rezultiralo je smanjenjem izlučivanja glikozaminoglikana urinom za 60% i smanjenjem veličine jetre i slezine: rezultati su bili uporedivi sa onima utvrđenim u ispitivanju TKT024. Smanjenja su bila primećena do 18. nedelje i održavana su do 53. nedelje. Pacijenti koji su razvili veliki titar antitela pokazali su slabiji odgovor na idursulfazu, što je ocenjeno izlučivanjem glikozaminoglikana urinom i veličinom jetre i slezine.

Analize genotipova pacijenata iz ispitivanja HGT-ELA-038

Pacijenti su bili klasifikovani u sledeće grupe: mutacije missense (zamena jedne aminokiseline drugom) (13), potpuna delecija/znatno preslaganje (8) i frameshift (pomeren okvira čitanja)/splice site (promena u načinu obrade primarnog transkripta) (5). Jedan pacijent nije bio klasifikovan/nije bilo moguće klasifikovati ga.

Potpuna delecija/znatno preslaganje genotipa najčešće je povezan sa razvojem visokog titra antitela i neutrališućih antitela na idursulfazu sa najvećom verovatnoćom slabog odgovora na lek. Međutim, nije bilo moguće tačno predvideti pojedinačan klinički ishod na osnovu odgovora antitela ili genotipa.

Ne postoje klinički podaci koji pokazuju pozitivan učinak na neurološke manifestacije poremećaja.

Za ovaj lek je u Evropskoj agenciji za lekove (EMA) izdata „dozvola pod posebnim okolnostima”. To znači da, s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom leku.

Evropska agencija za lekove će jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Idursulfaza se preuzima mehanizmom putem selektivnih receptora, koji se vezuju za manoza-6-fosfat receptore. Kada uđu u ćelije, smeštaju se unutar ćelijskih lizozoma, sprečavajući tako distribuciju proteina. Degradacija idursulfaze se postiže dobro shvaćenim mehanizmima proteinske hidrolize koji proizvode male peptide i aminokiseline, posle čega nije očekivano da oštećenja funkcije jetre i bubrega utiču na farmakokinetiku idursulfaze.

Farmakokinetički parametri izmereni tokom prve infuzije 1. nedelje u ispitivanjima TKT024 (grupa koja je primala 0,5 mg/kg jednom nedeljno) i HGT-ELA-038 prikazani su u tabeli 3 i tabeli 4 u nastavku kao funkcija uzrasta i telesne mase.

9 od 12

Tabela 3. Farmakokinetički parametri u 1. nedelji kao funkcija uzrasta u ispitivanjima TKT024 i HGT-ELA-038

Pacijenti u ispitivanjima TKT024 i HGT-ELA-038 takođe su stratifikovani u pet kategorija prema telesnoj masi, kao što je prikazano u sledećoj tabeli:

Tabela 4. Farmakokinetički parametri u 1. nedelji kao funkcija telesne mase u ispitivanjima TKT024 i HGT-ELA-038

Veći volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) uočen je u grupama sa najmanjom telesnom masom.

Sveukupno, nije primećen očigledan trend u sistemskoj izloženosti niti u brzini klirensa idursulfaze s obzirom na uzrast ili telesnu masu.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti kao i toksičnosti za plodnost osoba muškog pola ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

U ispitivanjima na životinjama nisu utvrđene direktne ili indirektne štetne posledice na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj i razvoj u postnatalnom periodu.

U ispitivanjima na životinjama nije uočeno izlučivanje idursulfaze u majčino mleko.

10 od 12

polisorbat 20 natrijum-hlorid

dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su nevedeni u odeljku 6.6.

3 godine.

Hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju (posle razblaživanja) je potvrđena u trajanju od 8 sati na temperaturi do 25°C.

Nakon razblaživanja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon razblaživanja lek bi trebalo odmah iskoristiti. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme predviđeno za čuvanje posle razblaživanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C.

Čuvati u frižideru (2ºC-8ºC). Nezamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanjeje je staklena bočica od 5 mL(staklo tip I) sa čepom od (butil gume obložen fluoro smolom), jednodelnim prstenom i plavom flip-off kapicom. Jedna bočica sadrži 3 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Jedna bočica leka Elaprase je namenjena samo za jednokratnu upotrebu i sadrži 6 mg idursulfaze u 3 mL rastvora. Lek Elaprase je namenjen za intravensku infuziju i mora se razblažiti rastvorom natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) pre upotrebe. Preporučuje se primena ukupne zapremine infuzije primenom linijskog filtra za infuziju od 0,2 mikrometra. Lek Elaprase se ne sme primeniti infuzijom sa drugim lekovima u cevčici za infuziju.

- Potrebno je odrediti broj bočica koje treba razblažiti na osnovu telesne mase pacijenta i preporučene doze od 0,5 mg/kg.

- Rastvor u bočici ne sme se koristiti ako je promenio boju ili su u njemu vidljive čestice. Rastvor se ne sme mućkati.

- Potrebno je izvući izračunatu zapreminu leka Elaprase iz odgovarajućeg broja bočica.

- Ukupnu potrebnu zapreminu leka Elaprase treba razblažiti u 100 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%). Mora se osigurati sterilnost pripremljenog rastvora

11 od 12

sa obzirom da lek Elaprase ne sadrži nikakve konzervanse ili bakteriostatske agense; sve ovo mora biti obavljeno u aseptičnim uslovima. Nakon razblaživanja, rastvor treba polako mešati, ali ne mućkati.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Elaprase se koristi kao terapija nadoknade enzima, za lečenje dece i odraslih sa Hanterovim sindromom (Mukopolisaharidoza II), kada je vrednost enzima iduronat-2-sulfataze u telu manja od normalne vrednosti. Na taj način primena leka Elaprase pomaže u ublažavanju simptoma ove bolesti. Ako bolujete od Hanterovog sindroma, ugljeni hidrat koji se naziva glikozaminoglikan i koji se uobičajeno razgrađuje u Vašem telu se ne razgrađuje i sporo se sakuplja u različitim organima Vašeg tela. To prouzrokuje nepravilnu funkciju ćelija i probleme u različitim organima što može dovesti do oštećenja tkiva i poremećaja i prestanka rada organa. Tipični organi u kojima se glikozaminoglikan nakuplja jesu slezina, jetra, pluća, srce i vezivno tkivo. Kod nekih pacijenata glikozaminoglikan se nakuplja takođe u mozgu. Lek Elaprase sadrži aktivnu supstancu idursulfazu koja predstavlja zamenu za enzim čije su vrednosti male i tako razgrađuje ugljeni hidrat u zahvaćenim ćelijama.

Terapija nadoknade enzima se uglavnom daje u okviru dugoročnog lečenja.

Lek Elaprase ne smete primenjivati:

Ako ste imali teške ili potencijalno po život opasne reakcije preosetljivosti alergijskog tipa na idursulfazu ili neki drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6.), koje se ne mogu kontrolisati odgovarajućim lečenjem.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Elaprase.

Ako se lečite lekom Elaprase mogu se javiti neželjena dejstva tokom ili nakon infuzije (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva). Najčešći simptomi su svrab, osip, urtikarija, povišena telesna temperatura, glavobolja, povišen krvni pritisak i crvenilo praćeno osećajem toplote. U većini slučajeva možete da primate lek i ako se pojave ovi simptomi. Ukoliko se pojavi alergijska reakcija posle primanja ovog leka, odmah kontaktirajte Vašeg lekara. Moguće je propisivanje dodatnih lekova kao što su antihistaminici i kortikosteroidi kako bi se lečile ili sprečile alergijskereakcije.

Ukoliko dođe do težih oblika alergijskih reakcija, Vaš lekar će odmah prekinuti infuziju i započeti odgovarajuće lečenje. Možda će biti neophodno da ostanete u bolnici.

Priroda Vašeg genotipa (genetski sastav svih aktivnih gena u ljudskim ćelijama, koji određuje specifične, individualne karakteristike pojedinca) može da utiče na terapijski odgovor na ovaj lek, kao i na rizik od razvoja antitela i neželjenih dejstava povezanih sa infuzijom. U pojedinim slučajevima mogu se razviti takozvana „neutralizirajuća antitela”, koja mogu smanjiti aktivnost leka Elaprase i Vaš odgovor na lečenje. Dugoročni efekti razvoja antitela na terapijski odgovor još uvek nisu ustanovljeni. Molimo Vas da se obratite Vašem lekaru za dodatneinformacije.

Drugi lekovi i lek Elaprase

Nisu poznate interakcije ovog leka sa drugim lekovima.

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

2 od 6

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Elaprase sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 0,482 mmol (ili 11,1 mg) natrijuma po bočici.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ovaj lek se primenjuje pod nadzorom lekara ili medicinske sestre koji imaju iskustva u lečenju Hanterovog sindroma ili drugih naslednih metaboličkih bolesti.

Preporučena doza je 0,5 mg (pola miligrama) infuzije za svaki kilogram Vaše telesne mase.

Lek Elaprase pre korišćenja treba da se razblaži rastvorom natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%). Kada se razblaži, ovaj lek se daje kroz venu (intravenska upotreba). Infuzija obično traje od 1 do 3 sata i daje se svake nedelje.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučeno doziranje kod dece i adolescenata je isto kao i kod odraslih.

Ako ste primenili više leka Elaprase nego što je potrebno

Nema iskustva sa predoziranjem ovim lekom.

Ako ste zaboravili da primenite lek Elaprase

Ako ste propustili infuziju leka Elaprase, molimo Vas da obavestite svog lekara.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i povezana su sa infuzijom, mada pojedina mogu da budu ozbiljna. Vremenom broj ovakvih reakcija povezanih sa infuzijom opada.

Ako imate problema sa disanjem, sa ili bez plavkaste boje kože, odmah obavestite Vašeg lekara i zatražite odmah medicinsku pomoć.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  glavobolja,

 naleti crvenila praćeni osećajem toplote,

 nedostatak vazduha, zviždanje u grudima,

 bol u stomaku, mučnina, povraćanje, česte i/ili mekane stolice(dijareja),  bol u grudima,

 urtikarija, osip, svrab, crvenilo,  povišena telesna temperatura,

3 od 6

 reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak „Upozorenja i mereopreza“).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  vrtoglavica, nevoljno podrhtavanje (tremor),

 ubrzani otkucaji srca, nepravilni otkucaji srca, plavičasta boja kože,  povišen krvni pritisak, snižen krvni pritisak,

 poteškoće pri disanju, kašalj, male vrednosti kiseonika u krvi,

 otok jezika, tegobe u vez sa digestivnim sistemom, bol u zglobovima,  otok na mestu primene infuzije, otok ekstremiteta, otok lica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): • ubrzano disanje

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

 ozbiljne alergijske reakcije

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Elaprase posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici i kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2ºC-8ºC) Ne zamrzavati.

Nakon razblaživanja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, posle razblaživanja lek bi trebalo odmah iskoristiti. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme predviđeno za čuvanje posle razblaživanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da su duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C.

Nemojte koristiti ovaj lek ako je promenio boju ili su u njemu vidljive čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

4 od 6

Šta sadrži lek Elaprase

Aktivna supstanca je: idursulfaza, oblik ljudskog enzima iduronat-2-sulfataze.

Idursulfaza se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u humanoj ćelijskoj liniji (obuhvata uvođenje genetičke informacije u humane ćelije, koje potom proizvode željeni lek).

Jedna bočica leka Elaprase sadrži 6 mg idursulfaze. Jedan mililitar sadrži 2 mg idursulfaze.

Pomoćne supstance su: polisorbat 20; natrijum-hlorid; dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Elaprase i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar do blago opalescentan, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica staklena od 5 mL (staklo tip I) sa čepom (butil guma obložen

fluoro smolom), jednodelnim prstenom i plavom flip-off kapicom. Jedna bočica sadrži 3 mL

koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Takeda doo

Milutina Milankovića 11a Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

SHIRE PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED, 50-58 Baggot Street Lower, Block 2 & 3 Miesian Plaza Dublin, Irska

TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH Block 2, Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower,

Dublin 2, Irska

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

5 od 6

Broj i datum dozvole:

Elaprase, 2 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 3mL: 000457462 2023 od 22.03.2024.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uputstvo za upotrebu, rukovanje i uništavanje:

1. Izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti i potreban broj bočica leka Elaprase

2. Razblažite ukupnu zapreminu potrebnog Elaprase koncentrata za rastvor za infuziju u 100 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%). Preporučuje se primena ukupne zapremine infuzije primenom linijskog filtra za infuziju od 0,2 mikrometra. Mora se osigurati sterilnost pripremljenog rastvora s obzirom da lek Elaprase ne sadrži nikakve konzervanse ili bakteriološke agense; sve ovo mora biti obavljeno u aseptičnim uslovima. Nakon razblaživanja, rastvor treba polako mešati,ali ne mućkati.

3. Pre primene potrebno je vizualno pregledati rastvor na prisustvo čestica i promenu boje. Nemojte tresti. 4. Preporučuje se započeti sa primenom što je ranije moguće. Dokazana hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora iznosi 8 sati na 25 °C.

5. Lek Elaprase se ne sme primeniti infuzijom sa drugim lekovima u cevčici za infuziju.

6. Samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal potrebno je uništiti u skladu sa lokalnim propisima.

6 od 6