Elaprase® 2mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

LekElaprasejeindikovanza dugoročnuterapijupacijenata sa Hanterovimsindromom (mukopolisaharidoza II, MPSII).

Kliničkimispitivanjima nisuobuhvaćeneheterozigotnežene.

Terapija lekom Elaprase treba da bude pod kontrolom lekara ili drugog zdravstvenog radnika sa iskustvom u lečenju pacijenata sa MPS II sindromom ili drugim naslednim metaboličkim poremećajima.

Doziranje

Lek Elaprase se primenjuje u dozi od 0,5 mg/kg telesne mase svake nedelje intravenskom infuzijom tokomperioda od3 sata,a tajperiod možepostepenoda sesmanjujedo1 sataakoseneuoče nikakve reakcijeizazvaneinfuzijom(videtiodeljak4.4).

Za uputstva oupotrebividetiodeljak6.6.

1 od12

Primena infuzije leka u kućnim uslovima može se razmatrati kod pacijenata koji su nekoliko meseci primenjivali lek u bolnici i pokazali dobru podnošljivost na infuziju. Primena u kućnim uslovima treba da sevršipodnadzoromlekara ilidrugogzdravstvenog radnika.

Posebnepopulacije Starijipacijenti

Nema kliničkihiskustava sa pacijentima starijimod65 godina.

Pacijentisaoštećenjemfunkcijebubregailijetre

Nema kliničkihiskustava sa pacijentima sa insuficijencijombubrega ilijetre(videtiodeljak5.2.)

Pedijatrijskapopulacija

Doza za decuiadolescentejeista kaoiza odrasle, 0,5mg/kgtelesne masenedeljno.

Načinprimene

Za uputstvoorazblaživanju leka preprimenevidetiodeljak6.6.

Teška ili po život opasna preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1 akosepreosetljivost nemožekontrolisati.

Reakcijepovezanesa infuzijom

Kod pacijenata lečenih idursulfazom može da dođe do reakcija povezanih sa infuzijom (videti odeljak4.8). Utokukliničkihispitivanja, najčešćereakcijeizazvaneinfuzijomsubilereakcije na koži (osip, svrab, urtikarija), pireksija, glavobolja, visok krvni pritisak i crvenilo. Reakcije povezane sa infuzijom su lečene ili ublažavane sporijom primenom infuzije, prekidanjem infuzije ili primenomlekova kao što su antihistaminici, antipiretici, male doze kortikosteroida (prednizon i metilprednizolon), ili nebulizacijom beta-agonista. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog reakcijepovezanesa infuzijomu toku kliničkihstudija.

Treba obratiti posebnu pažnju na davanje infuzije pacijentima sa teškom osnovnom bolešću disajnih puteva. Ovakvi pacijenti treba pažljivo da se posmatraju, a infuzija treba da im se daje u odgovarajućim kliničkim okolnostima. Treba bitioprezan pri vođenju i lečenju ovakvih pacijenata tako što će se ograničiti i pažljivo nadgledati upotreba antihistaminika i drugih sedativnih lekova. U nekimslučajevima možebitineophodna upotreba pozitivnogpritiska vazduha udisajnimputevima.

Potrebno je razmotriti odlaganje infuzije kod pacijenata koji imaju akutnu febrilnu respiratornu bolest. Pacijentima koji dodatno koriste kiseonik treba omogućiti da imaju na raspolaganju dostupan tretman tokominfuzije, u slučajureakcijepovezanesa infuzijom.

Anafilaktoidne/anafilaktičkereakcije

Kod nekih pacijenata lečenih idursulfazom, do nekoliko godina nakon početka lečenja, zabeležena je pojava anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija, koje mogu biti opasne po život. Zakasnele pojave simptoma i znakova anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija uočavane su čak i do 24 sata nakonpočetnih reakcija. Ako dođe do anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije, odmah treba prekinuti davanjeinfuzije i početi sa primenom odgovarajuće terapije i posmatranjem. Treba se pridržavati važećih medicinskih normi za lečenje u hitnim slučajevima. Pacijenti kod kojih su prisutne ozbiljne i uporne anafilaktoidne/anafilaktičkereakcije mogu da zahtevaju dugotrajno kliničko posmatranje. Treba biti obazriv prilikom ponovne primene idursulfaze kod pacijenata koji su doživeli anafilaktoidnu/anafilaktičku reakciju tako da tokom infuzije ti pacijenti moraju biti pod kontrolom osoblja sa iskustvom u lečenju ovih stanja kao i dostupnost opremeza reanimaciju(uključujući epinefrin). Teška ilipotencijalnopoživot opasna preosetljivostjekontraindikacija za ponovnuprimenu leka, akosepreosetljivostnemože kontrolisati(videtiodeljak4.3).

2 od12

Pacijentisa potpunomdelecijom/velikompreslaganjemugenotipu

Pedijatrijski pacijenti sa potpunom delecijom/velikim preslaganjem u genotipu imaju veliku verovatnoću da će razviti antitela, uključujući neutralizirajuća antitela, kao odgovor na izloženost idursulfazi. Pacijenti sa tim genotipom imaju veću verovatnoću da će razviti neželjena dejstva povezana sa infuzijom i skloniji su pokazivanju slabog odgovora, što je procenjeno smanjenjem izlučivanja glikozaminglikana urinom, veličinom jetre i veličinom slezine u poređenju sa pacijentima koji imaju missense mutaciju (zamena jedne amino kiseline drugom). O terapiji pacijenata mora se odlučitiu zavisnostiodpojedinačnogslučaja (videtiodeljak4.8).

Natrijum

Ovajleksadrži0,482mmol(ili11,1 mg)natrijuma pobočici, što je ekvivalentno 0,6% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma kod odraslih osoba po preporuci SZO.

Praćenje/Traceability

Kako bi se olakšalo praćenje bioloških lekova, treba jasno evidentirati ime leka i serijski broj primenjenog leka

Nisusprovedena zvanična klinička ispitivanja interakcijedrugihlekova sa idursulfazom.

Na osnovu njegovog procesa metabolizacije u ćelijskim lizozomima, nije verovatno da će doći do interakcijeizmeđu idursulfazeidrugihlekova posredstvomcitohroma P450.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni idursulfaze kod trudnica ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama nisu pokazala direktne ili indirektne štetne uticaje na reproduktivnu funkciju (videti odeljak5.3). Kaomera predostrožnosti, savetujeseizbegavanjeprimene idursulfazetokomtrudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se idursulfaza izlučuje u majčino mleko. Dostupni podaci kod životinja pokazaju da se idursulfaza izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenče/odojčene može da se isključi. Odluka o nastavljanju/prekidanju dojenja ili o nastavljanju/prekidanju lečenja idursulfazom treba da doneselekar uzevši u obzir korist od dojenja za dete, odnosno koristi od nastavka terapije za majku.

Plodnost

Uistraživanjima reproduktivnefunkcijekoja suvršena na mužjacima pacova nije zabelež uticajina plodnost mužjaka.

Idursulfaza nema iliima zanemarljivuticajna sposobnostupravljanja vozilima irukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Neželjene reakcije prijavljene kod 32 pacijenta koji su primali dozu od 0,5 mg/kg idursulfaze nedeljno u placebo-kontrolisanom ispitivanju faze II/III TKT024 koje je trajalo 52 nedelje bile su uglavnom blage do umerene. Najčešće su u pitanju bile reakcije povezane sa infuzijom, kojih je bilo prijavljeno 202 kod 22 od 32 pacijenta, uzevši u obzir primenu ukupno 1580 infuzija. U placebo grupi prijavljeno je128 reakcija povezanihsa infuzijomkod21 od32 pacijenta, uzevšiuobzir primenu ukupno

1612 infuzija. S obzirom na to da je do više od jedne reakcije povezane sa infuzijom moglo da dođe tokombilokojepojedinačneinfuzije, očekujesemanja učestaloststvarnihreakcija povezanihsa

3 od12

infuzijomodgorenavedenihpodataka. Reakcijepovezanesa infuzijomuplacebogrupibilesuslične

po obliku i težini onima u grupi koja je primala lek. Najveći broj reakcija povezanih sa infuzijom se odnosio na kožne reakcije (osip, svrab, urtikarija i eritem), pireksiju, crvenilo praćeno osećajemtoplote, zviždanje u grudima, dispneja, glavobolja, povraćanje, abdominalni bol, mučnina i bol u grudima. Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom se smanjivala vremenom i kontinuiranimlečenjem.

Tabelarniprikazneželjnihreakcija

Neželjene reakcije su navedene u Tabeli 1 sa informacijama predstavljenim po klasi sistema organa i učestalosti. Učestalostjedefinisana kaoveoma često(≥ 1/10), često(≥ 1/100do< 1/10)ilipovremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Neželjena reakcija koja bi se javila kod jednog pacijenta je definisana kaočesta, s obzirom na brojlečenih pacijenata. Usvakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenihreakcija kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Neželjene reakcije prijavljene samo tokompostmarketinškog perioda takođe su uključene u tabelu, a njihova učestalost je označena kao“nepoznato” (ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja kod pacijenata kojisuprimalilekElaprase

Neželjenereakcije(Preferiranitermin) Klasa sistema Veoma često Često Povremeno Nepoznato organa

Poremećajiimunskogsistema

Poremećajinervnogsistema Glavobolja

Kardiološkiporemećaji

Vaskularniporemećaji Crvenilo praćeno osećajem toplote

Vrtoglavica, tremor

Cijanoza, aritmija, tahikardija

Hipertenzija, hipotenzija

Anafilaktoidna/anafilaktička reakcija

Respiratorni, torakalniimedijastinalniporemećaji

Zviždanje u grudima, dispneja

Gastrointestinalniporemećaji Bol u abdomenu, mučnina, dijareja, povraćanje

Hipoksija, Tahipneja bronhospazam,

kašalj

Otok jezika, dispepsija,

Poremećajikožeipotkožnogtkiva Urtikarija,

osip, svrab, eritem

Poremećajimišićno-koštanogsistema ivezivnogtkiva Artralgija

Opštiporemećajiireakcijena mestuprimene

4 od12

Pireksija, bol u grudima

Otokna mestu primene infuzije, otok lica, periferni edem

Povrede, trovanja iproceduralnekomplikacije Reakcije

povezane sa infuzijom

Opisodabranihneželjenihreakcija

Tokom kliničkih ispitivanja, ozbiljne neželjene reakcije su zabeležene kod ukupno 5 pacijenata koji su primali 0,5 mg/kg nedeljno ili svake druge nedelje. Četiri pacijenta su doživela epizodu hipoksije u toku jedne ili više infuzija, što je zahtevalo lečenje kiseonikom kod 3 pacijenta sa teškom inherentnom (osnovnom) bolešću opstrukcije disajnih puteva (2 sa već postojećom traheostomom). Do najteže epizodejedošlokodpacijenta sa febrilnomrespiratornombolešću koja jebila povezana sa hipoksijom tokom infuzije, što je dovelo do kratkog napada. Kod četvrtog pacijenta, koji je imao lakši oblik inherentne (osnovne) bolesti, do spontanog otklanjanja neželjenih reakcija je došlo kratko nakon prekida infuzije. Ovi slučajevi se nisu ponovili sa sledećim infuzijama, kada se pristupilo sporijoj primeniinfuzije i primenom odgovarajućih lekova u fazi predinfuzije, obično primenom steroida u malim dozama, antihistaminika i nebulizacijom beta-agonistom. Kod petog pacijenta, kod koga je već bila prisutna kardiomiopatija, tokom ispitivanja je postavljena dijagnoza prevremenih ventrikularnih kompleksa iplućne embolije.

Zabeleženisupostmarketinškislučajevianafilaktoidnih/anafilaktičkihreakcija (videtiodeljak4.4).

Kod pacijenata sa potpunom delecijom/velikim preslaganjem u genotipu veća je verovatnoća da će se pojavitireakcijepovezanesa infuzijom(videtiodeljak4.4).

Imunogenost

Tokom 4 kliničke studije(TKT008, TKT018, TKT024 i TKT024EXT), 53/107 pacijanata (50%) je u nekom trenutku razvilo anti-idursulfaza IgG antitela. Ukupna stopa neutralizirajućih antitela je bila 26/107pacijenata (24%).

U post-hoc analizi podataka o imunogenosti iz ispitivanja TKT024/024EXT, 51% (32/63) pacijenata lečenih dozom 0,5 mg/kg idursulfaze nedeljno imalo je najmanje 1 uzorak krvi pozitivan na antitela na idursulfazu, a 37% (23/63) ih je bilo pozitivno na antitela u najmanje 3 uzastopne studijske posete. Dvadeset i jedan odsto (13/63) bilo je pozitivno na neutralizirajuća antitela najmanje jednom, a 13% (8/63)jebilopozitivnona neutralizirajuća antitela unajmanje3uzastopnestudijske posete.

U kliničkom ispitivanju HGT-ELA-038 procenjivana je imunogenost kod dece uzrasta od 16 meseci do 7,5 godina. Tokom 53-nedeljnog ispitivanja, 67,9 % (19 od 28) svih pacijenata imalo je najmanje jedan uzorak krvi pozitivan na antitela na idursulfazu, a 57,1% (16 od 28) bilo je pozitivno na antitela u najmanje tri uzastopne studijske posete. Pedeset i četiri odsto pacijenata bilo je pozitivno na neutralizirajuća antitela najmanje jednom, a polovina pacijenata bila je pozitivna na neutralizirajuća antitela unajmanjetriuzastopnestudijskeposete.

Svi pacijenti sa potpunom delecijom/velikim preslaganjem u genotipu razvilisu antitela, a većina (7/8) ih je takođe bila pozitivna na neutralizirajuća antitela u najmanje tri uzastopne posete. Svipacijenti sa frameshift/splice site mutacijom u genotipu razvili su antitela, a 4/6 je takođe bilopozitivno na neutralizirajuća antitela u najmanje tri uzastopne studijske posete. Pacijenti negativni naantitela zabeleženisuisključivou grupisa missensemutacijomugenotipu. (videtiodeljke4.4i5.1)

5 od12

Pedijatrijska populacija Neželjenereakcijeprijavljeneupedijatrijskojpopulacijibilesuuglavnomsličneonima prijavljenim kododraslih.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija Fax:+381(0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nisuzabeleženislučajevipredoziranja lekomElaprase. Podaci pokazuju da neki pacijenti mogu imati anafilaktičnu reakciju usled predoziranja (videte odeljke 4.3 i4.4).

Farmakoterapijska grupa: Ostaliproizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi

ATC šifra: A16AB09

Mehanizamdejstva

HanterovsindromjeX-vezana bolest kojuuzrokujenedovoljna koncentracija lizozomalnogenzima iduronat-2-sulfataze. Funkcija iduronat-2-sulfataze je katabolizacija glikozaminoglikana (GAG) dermatansulfata i heparan sulfata cepanjem sulfatnih delova vezanih za oligosaharide. Zbog nedostatka

se progresivno akumuliraju u ćelijama, što dovodi do punjenja ćelija, organomegalije, uništenja tkiva ini

disfunkcijesistema organa.

Idursulfaza je pročišćeni oblik lizozomalnog enzima iduronat-2-sulfataze, koji nastaje u liniji ljudskih ćelija omogućavajući ljudski glikozilacioni profil, koji je analogan enzimu koji se javlja prirodnim putem. Idursulfaza se izlučuje kao glikoprotein sa 525 aminokiselina i sadrži 8 N-vezanih glikozilacionih mesta koja su popunjena kompleksnim, hibridnim i oligosaharidnim lancima visoko-manoznogtipa. Idursulfaza ima molekularnu masu odoko76 kD.

Terapija pacijenta sa Hanterovim sindromom intravenskom infuzijom idursulfaze omogućava snabdevanje egzogenim enzimom koji zatim preuzimaju ćelijski lizozomi. Ostaci manoza-6-fosfata (M6P) na lancima oligosaharida dozvoljavaju specifično vezivanje enzima za M6P receptore na površini ćelije, što dovodi do ćelijske internalizacije enzima koji za cilj imaju intracelularne lizozome, nakončega dolazidokatabolizacijeakumuliranogGAG-a.

Klinička efikasnostibezbednost

Bezbednost i efikasnost leka Elaprase dokazana je u tri klinička ispitivanja: dva randomizovana, placebomkontrolisana klinička ispitivanja (TKT008iTKT024)kododraslihidecestarijeod5godina

6 od12

i jednom otvorenom ispitivanju bezbednosti (HGT-ELA-038) kod dece uzrasta od 16 meseci do 7,5 godina.

Ukupan broj od 108 pacijenata muškog pola sa Hanterovim sindromom širokog spektra simptoma je bio uključen u dva randomizovana placebo-kontrolisana ispitivanja, a 106 ih jenastavilo sa lečenjem u dva produžena otvorena klinička ispitivanja.

IspitivanjeTKT024

Tokomrandomizovanog,dvostrukoslepog, placebo-kontrolisanogispitivanja kojejetrajalo

52 nedelje,96 pacijenata između 5i31 godineprimalisulekElapraseu doziod0,5mg/kgnedeljno (n=32) ili 0,5 mg/kg svake druge nedelje (n=32), ili placebo (n=32). Ispitivanje je uključivalo pacijente sa dokumentovanim nedostatkom aktivnosti enzima iduronat-2-sulfataze, sa procentom predviđenogFVC < 80%isa širokimspektromtežinebolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio dvokomponentni zajednički rezultat koji se zasnivao na zbiru vrednostipromene od početne do krajnje tačke ispitivanja u udaljenosti prepešačenoj tokom šest minuta (6-minutni test hodanja ili6MWT) kao mera izdržljivosti i procenat predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) kao mera plućne funkcije. Ovaj parametar praćenja se značajno razlikovao odplaceba kodpacijenata kojisu selečilina nedeljnom nivou (p=0,0049).

Dodatne analize kliničke koristi su sprovedene na pojedinačnim komponentama složenog rezultata primarnog parametra praćenja, apsolutnim promenama u FVC-u, promenama koncentracijeurinarnog GAG-a,zapreminama jetre i slezine, merenjima forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi (FEV1), ipromenama umasileve komore(LVM). Rezultatisuprikazaniu tabeli2.

Tabela 2. Rezultati iz pivotalnog kliničkog ispitivanja pri primeni 0,5 mg/kg nedeljno (Ispitivanje TKT024).

Lečenje utrajanjuod52 nedelje 0,5 mg/kg nedeljno

Parametar praćenja

Marginalno merena(OM) Srednjavrednost (SE) Idursulfaza Placebo

Srednja vrednost razlike lečenja u odnosuna placebo (SE)

P-vrednost (uodnosuna placebo)

Zajedničkirezultat (6MWT i%FVC) 6MWT (m) %predviđenogFVC FVC apsolutni volumen(L)

koncentracija urinarnog GAG-a (mikrograma

GAG/mgkreatinina) %promeneu volumenu jetre %promeneu volumenuslezine

74,5 (4,5)

43,3 (9,6) 4,2 (1,6) 0,23 (0,04)

-223,3 (20,7)

-25,7 (1,5)

-25,5 (3,3)

55,5 (4,5)

8,2 (9,6) -0,04 (1,6) 0,05 (0,04)

52,23 (20,7)

-0,5 (1,6)

7,7 (3,4)

19,0 (6,5)

35,1 (13,7) 4,3 (2,3) 0,19 (0,06)

-275,5 (30,1)

-25,2 (2,2)

-33,2 (4,8)

0,0049

0,0131 0,0650 0,0011

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Ukupno 11 od 31 (36%) pacijenata na nedeljnom nivou u grupikoja je lečena naspram 5 od 31 (16%) pacijenata u placebo grupi je imalo povećanje FEV1 od barem 0,02 L na kraju ili pre kraja studije, što pokazuje poboljšanje kod pacijenata sa opstruiranimdisajnimputevima vezano za doziranje. Pacijenti u grupi lečenja na nedeljnom nivou doživeli su klinički značajnu srednju vrednost poboljšanja od 15% FEV1 na kraju ispitivanja.

7 od12

Koncentracije urinarnogGAG-a susenormalizovaleispodgornjegranicenormale(definisanekao 126,6mikrograma GAG/mgkreatinina)kod50%pacijenata kojisuselečilina nedeljnomnivou.

Od 25 pacijenata sa abnormalno velikom jetrom na početku lečenja na nedeljnom nivou, kod 80% (20 pacijenata) jedošlodosmanjenja veličinejetrena normalanraspondokraja ispitivanja.

Od 9 pacijenata sa abnormalno velikom slezinom na početku lečenja na nedeljnom nivou, kod 3 pacijenta veličina slezinesenormalizovala dokraja ispitivanja.

Približno polovina pacijenata u grupi lečenja na nedeljnom nivou (15 od 32; 47%) jeimala hipertrofiju leve komore na početku lečenja, označenu kaoLVM indeks >103 g/m2. Odtogbroja kod njih6 (40%) senormalizovaoLVM na kraju ispitivanja.

Svi pacijenti su primali idursulfazu jednom nedeljno u periodu do 3,2 godine u nastavku ovog ispitivanja (TKT024EXT).

Kod pacijenata koji su prvobitno izabrani da jednom nedeljno primaju idursulfazu u TKT024, prosečanmaksimalannapredakuprepešačenimudaljenostima uperioduodšest minuta jenastupiou 20. mesecu, a prosečnipredviđeniFVCjeimaonajveću vrednost u16. mesecu.

Među svim pacijentima, statistički značajan porast srednjih vrednosti u odnosu na početak lečenja (TKT024početnevrednostizaTKT024pacijentekojisuodpočetka primaliidursulfazuivrednostiu 53. nedelji za pacijente koji su do tada u studiji TKT024 primali placebo) zabeležen je u šestominutnom hodanju 6MWT kod većine testiranih, sa značajnim porastom srednjih vrednosti i procenata u rasponu od 13,7 m do 41,5 m (maksimalna vrednost u 20. mesecu) i od 6,4% do 13,3% (maksimalna vrednost u 24. mesecu). U većini testiranih vremenskih tačaka, pacijenti koji su pripadali TKT024 grupi lečenja na nedeljnom nivou poboljšali su svoje pređene udaljenosti u većoj meri u odnosu na pacijenteiz druge2 grupe.

Kodsvihpacijenata značajnojepovećaniprosečanprocenatpredviđenogFVC u16.mesecu, iakojeu 36. mesecu bio sličan početnim vrednostima. Kod pacijenata sa najtežim oštećenjima na plućima na početkulečenja (merenou %predviđenogFVC) uglavnomsepokazalonajmanjepoboljšanje.

Statistički značajno povećanje u odnosu na početne vrednosti apsolutnog volumena FVC kapacitetu bilo je prisutno u većini pregleda u svim lečenim grupama i kod svake grupe koja je prethodno pripadala TKT024 grupi lečenja. Srednje vrednosti su se menjale za 0,07 L do 0,31 L, a procenat za 6,3% do 25,5% (maksimalna vrednost u 30. mesecu). Promene srednjih vrednosti i procenata u odnosu na početne vrednosti su u svim vremenskim tačkama bile najveće u grupi pacijenata iz TKT024ispitivanja kojisu primalilekna nedeljnomnivou.

Na završnom pregledu 21/31 pacijenta u TKT024 nedeljnoj grupi, 24/32 u TKT024 grupi koja je primala lek jednom u dve nedelje i 18/31 pacijenta u TKT024 placebo grupi imali su normalizovanu koncentraciju urinarnogGAG-a, kojijebioispodgornjegranicenormale. Promenekoncentracije urinarnogGAG-a bile su jedan od najranijih znakova kliničkog poboljšanja u lečenju idursulfazom, a najveći pad urinarnogGAG-a kod svih grupa je zabeležen u prva 4 meseca lečenja; promene od 4. do 36. meseca su bile neznatne. Što je bila veća koncentracija urinarnog GAG-a na početku, to je bila veća magnituda pada u toku lečenja idursulfazom.

Smanjenje volumena jetre i slezine zabeleženo na kraju ispitivanja TKT024 (u 53. nedelji) održalo se i u nastavku ispitivanja (TKT024EXT) kod svih pacijenata bez obzira na prethodna lečenja kojima su bili podvrgnuti. Volumen jetre se normalizovao do 24. meseca kod 73% (52 od 71) pacijenata sa hepatomegalijom na početku ispitivanja. Takođe, prosečan volumen jetre se smanjio skoro do maksimuma do 8. meseca kod svih pacijenata koji su se prethodno lečili, sa blagim povećanjem zabeleženim u 36. mesecu. Smanjenje prosečnog volumena jetre je bilo prisutno kod pacijenata nevezanoza starosnodoba, težinubolesti, statusIgGantitela ilistatusneutralizujućihantitela.

8 od12

Volumenslezinesenormalizovaood12. do24. meseca kod9,7%pacijenata sa splenomegalijomu TKT024grupikoja jeprimala terapiju jednomnedeljno.

Prosečni srčaniLVMI je ostao stabilan tokom 36 meseci lečenja idursulfazom u svakoj TKT024 grupi lečenih.

U post hoc analizi imunogenosti u ispitivanjima TKT024 i TKT024EXT (videti odeljak 4.8) pacijenti su pokazali ili missense mutaciju ili frameshift/nonsense mutaciju. Nakon 105 nedelja izloženosti idursulfazi ni status antitela ni genotip nisu uticali na smanjenje veličine jetre ili slezine ili udaljenost prepešačenu u periodu od šest minuta ili merenjima forsiranog vitalnog kapaciteta. Pacijenti koji su bili pozitivni na antitela pokazali su manje smanjenje urinarnog izlučivanja glikozaminoglikana od pacijenata negativnihna antitela.Dugoročniefektirazvoja antitela na kliničkeishodenisuutvrđeni.

IspitivanjeHGT-ELA-038

Ovo je bilo otvoreno, multicentrično ispitivanje infuzija idursulfaze sa jednom grupom ispitanika muškogpola sa Hanterovimsindromomu uzrastu između 16mesecii7,5godina.

Lečenje idursulfazom rezultiralo je smanjenjem izlučivanja glikozaminoglikana urinom za 60% i smanjenjem veličine jetre i slezine: rezultati su bili uporedivi sa onima utvrđenim u ispitivanju TKT024. Smanjenja su bila primećena do 18. nedelje i održavana su do 53. nedelje. Pacijenti koji su razvili velikititar antitela pokazali su slabiji odgovor na idursulfazu, što je ocenjeno izlučivanjem glikozaminoglikana urinomiveličinomjetreislezine.

AnalizegenotipovapacijenataizispitivanjaHGT-ELA-038

Pacijenti su bili klasifikovani u sledeće grupe: mutacije missense (zamena jedne aminokiseline drugom) (13), potpuna delecija/znatno preslaganje (8) i frameshift (pomeren okvira čitanja)/splice site (promena u načinu obrade primarnog transkripta) (5). Jedan pacijent nije bio klasifikovan/nije bilo mogućeklasifikovatiga.

Potpuna delecija/znatno preslaganje genotipa najčešće je povezan sa razvojem visokog titra antitela i neutrališućihantitela na idursulfazusa najvećomverovatnoćomslabogodgovora na lek. Međutim, nije bilomogućetačnopredvidetipojedinačankliničkiishodna osnovu odgovoraantitela iligenotipa.

Nepostojekliničkipodacikojipokazujupozitivanučinakna neurološkemanifestacijeporemećaja.

Za ovajlek jeu Evropskojagencijiza lekove (EMA) izdata„dozvola podposebnimokolnostima”. To znači da, s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovomleku.

Evropska agencija za lekove će jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetakkarakteristika leka ukolikojeneophodno.

Idursulfaza se preuzima mehanizmom putem selektivnih receptora, koji se vezuju za manoza-6-fosfat receptore. Kada uđu u ćelije, smeštaju se unutar ćelijskih lizozoma, sprečavajući tako distribuciju proteina. Degradacija idursulfaze se postiže dobro shvaćenim mehanizmima proteinske hidrolize koji proizvode male peptide i aminokiseline, posle čega nije očekivano da oštećenja funkcije jetre i bubrega utiču na farmakokinetiku idursulfaze.

Farmakokinetički parametri izmereni tokom prve infuzije 1. nedelje u ispitivanjima TKT024 (grupa koja je primala 0,5 mg/kg jednom nedeljno) i HGT-ELA-038 prikazani su u tabeli 3 i tabeli 4 u nastavku kaofunkcija uzrasta itelesne mase.

9 od12

Tabela3. Farmakokinetičkiparametri u1. nedelji kao funkcija uzrasta uispitivanjimaTKT024

iHGT-ELA-038

HGT-ELA-038

Ispitivanje TKT024

Uzrast(godine)

Vrednost Cmax (mikrograma/mL) Srednja vrednost±SD Vrednost PIK0-∞ (min*mikrograma/mL) Srednja vrednost ±SD CL

(mL/min/kg)

Srednja vrednost ± SD

Vss (mL/kg)

Srednja vrednost ± SD

1,4 do 7,5 (n=27) 1,3 ± 0,8

224,3± 76,9

2,4 ± 0,7

394 ± 423

5do11 (n=11) 1,6 ± 0,7

238 ± 103,7

2,7 ± 1,3

217 ± 109

12do18 (n=8) 1,4 ± 0,3

196 ± 40,5

2,8 ± 0,7

184 ± 38

> 18 (n=9) 1,9 ± 0,5

262 ± 74,5

2,2 ± 0,7

169 ± 32

Pacijenti u ispitivanjima TKT024 i HGT-ELA-038 takođe su stratifikovani u pet kategorija prema telesnojmasi, kaoštojeprikazanou sledećojtabeli:

Tabela 4. Farmakokinetički parametri u 1. nedelji kao funkcija telesne mase u ispitivanjima

TKT024iHGT-ELA-038 Telesna masa (kg) < 20

(n=17)

≥ 20 i< 30 (n=18)

≥ 30 i< 40 (n=9)

≥ 40 i< 50 ≥ 50 (n=5) (n=6)

Vrednost Cmax (mikrograma/mL) Srednja vrednost ± SD Vrednost PIK0-∞ (min*mikrograma/mL)

CL (mL/min/kg)

Srednja vrednost ± SD Vss

(mL/kg)

1,2 ± 0,3

206,2± 33,9

2,5 ± 0,5

321 ± 105

1,5 ± 1,0

234,3± 103,0 2,6 ± 1,1

397 ± 528

1,7 ± 0,4

231,1± 681,0 2,4 ± 0,6

171 ± 52

1,7 ± 0,7

260,2± 113,8 2,4 ± 1,0

160 ± 59

1,7 ± 0,7

251,3± 86,2

2,4 ± 1,1

181 ± 34

Većivolumen distribucijeustanjudinamičkeravnoteže (Vss)uočenjeu grupama sa najmanjom telesnommasom.

Sveukupno, nije primećen očigledan trend u sistemskoj izloženosti niti u brzini klirensa idursulfaze s obziromna uzrastilitelesnu masu.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti kao i toksičnostiza plodnost osoba muškogpola neukazuju na posebnerizikepriprimenileka kodljudi.

U ispitivanjima na životinjama nisu utvrđene direktne ili indirektne štetne posledice na trudnoću, embrio-fetalnirazvoj, porođajirazvoju postnatalnomperiodu.

Uispitivanjima na životinjama nijeuočenoizlučivanje idursulfazeu majčinomleko.

10 od12

polisorbat 20 natrijum-hlorid

dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat voda za injekcije

Ovajleksenesmemešatisa drugimlekovima,osimsa onima kojisunevedeniu odeljku6.6.

3 godine.

Hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju (posle razblaživanja) je potvrđena u trajanju od 8 sati na temperaturido25°C.

Nakon razblaživanja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakonrazblaživanja lek bi trebalo odmah iskoristiti. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme predviđeno za čuvanje posle razblaživanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika inebitrebaloda budu dužiod24 sata na temperaturi od2 do 8°C.

Čuvatiufrižideru(2ºC-8ºC). Ne zamrzavati.

Za uslovečuvanja nakonrazblaživanja leka, videtiodeljak6.3.

Unutrašnje pakovanjeje je staklena bočica od5 mL(staklo tip I) sa čepom od (butil gume obložen fluoro smolom), jednodelnim prstenom iplavom flip-off kapicom. Jedna bočica sadrži 3 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnjepakovanjejesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi1 staklena bočica iUputstvoza lek.

Jedna bočica leka Elapraseje namenjena samoza jednokratnu upotrebu i sadrži6 mgidursulfazeu 3 mL rastvora. Lek Elapraseje namenjen za intravensku infuziju i mora se razblažiti rastvorom natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) pre upotrebe. Preporučuje se primena ukupne zapremine infuzije primenom linijskog filtra za infuziju od 0,2 mikrometra. Lek Elaprase se ne sme primenitiinfuzijomsa drugimlekovima u cevčiciza infuziju.

- Potrebno je odrediti broj bočica koje treba razblažiti na osnovu telesne mase pacijenta i preporučenedozeod0,5 mg/kg.

- Rastvor u bočici ne sme se koristiti ako je promenio boju ili su u njemu vidljive čestice. Rastvor se nesme mućkati.

- Potrebnojeizvućiizračunatuzapreminuleka Elapraseizodgovarajućegbroja bočica.

- Ukupnu potrebnu zapreminu leka Elaprase treba razblažiti u 100 mL rastvora natrijum-hlorida za infuzijukoncentracije9mg/mL (0,9%).Moraseosiguratisterilnostpripremljenograstvora

11 od12

sa obzirom da lek Elaprase ne sadrži nikakve konzervanse ili bakteriostatske agense; sve ovo mora biti obavljeno u aseptičnim uslovima. Nakon razblaživanja, rastvor treba polako mešati, aline mućkati.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Elaprase se koristi kao terapija nadoknade enzima, za lečenje dece i odraslih sa Hanterovim sindromom (Mukopolisaharidoza II), kada je vrednost enzima iduronat-2-sulfataze u telu manja od normalne vrednosti. Na taj način primena leka Elaprase pomaže u ublažavanju simptoma ove bolesti. Ako bolujete od Hanterovog sindroma, ugljeni hidrat koji se naziva glikozaminoglikan i kojise uobičajeno razgrađuje u Vašem telu se ne razgrađuje i sporo se sakuplja u različitim organima Vašeg tela. To prouzrokuje nepravilnu funkciju ćelija i probleme u različitim organima što može dovesti do oštećenja tkiva i poremećaja i prestanka rada organa. Tipični organi u kojima se glikozaminoglikan nakuplja jesu slezina, jetra, pluća, srce i vezivno tkivo. Kod nekih pacijenata glikozaminoglikan se nakuplja takođe u mozgu. Lek Elaprase sadrži aktivnu supstancu idursulfazu koja predstavlja zamenu za enzimčije su vrednosti male itako razgrađuje ugljeni hidrat u zahvaćenim ćelijama.

Terapija nadoknade enzima se uglavnom daje u okviru dugoročnog lečenja.

Lek Elaprase ne smeteprimenjivati:

Ako ste imali teške ili potencijalno po život opasne reakcije preosetljivosti alergijskog tipa na idursulfazu ili neki drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6.), koje se ne mogu kontrolisati odgovarajućim lečenjem.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutomili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Elaprase.

Ako se lečite lekom Elaprase mogu se javiti neželjena dejstva tokom ili nakon infuzije (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva). Najčešći simptomi su svrab, osip, urtikarija, povišena telesna temperatura, glavobolja, povišen krvni pritisak i crvenilo praćeno osećajem toplote. U većini slučajeva možete da primate lek i ako se pojave ovi simptomi. Ukolikose pojavi alergijska reakcija posle primanja ovog leka, odmah kontaktirajte Vašeg lekara. Moguće je propisivanje dodatnih lekova kao što su antihistaminici i kortikosteroidi kako bi se lečile ili sprečile alergijskereakcije.

Ukoliko dođe do težih oblika alergijskih reakcija, Vaš lekar će odmah prekinuti infuziju i započeti odgovarajuće lečenje. Možda će biti neophodno da ostanete u bolnici.

Priroda Vašeg genotipa (genetski sastav svih aktivnih gena u ljudskim ćelijama, koji određuje specifične, individualne karakteristike pojedinca) može da utiče na terapijski odgovor na ovaj lek, kao i na rizik od razvoja antitela i neželjenih dejstava povezanih sa infuzijom. U pojedinim slučajevima mogu se razviti takozvana „neutralizirajuća antitela”, koja mogu smanjiti aktivnost leka Elaprase i Vaš odgovor na lečenje. Dugoročni efekti razvoja antitela na terapijski odgovor još uvek nisu ustanovljeni. Molimo Vas da se obratite Vašem lekaru za dodatneinformacije.

Drugi lekovi i lek Elaprase

Nisu poznate interakcije ovog leka sa drugim lekovima.

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

2 od 6

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Elaprase sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 0,482 mmol (ili 11,1 mg) natrijuma po bočici.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekaromili farmaceutom.

Ovaj lek se primenjuje pod nadzorom lekara ili medicinske sestre koji imaju iskustva u lečenju Hanterovog sindroma ili drugih naslednih metaboličkih bolesti.

Preporučena doza je 0,5 mg (pola miligrama) infuzije za svaki kilogram Vaše telesne mase.

Lek Elaprase pre korišćenja treba da se razblaži rastvorom natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%). Kada se razblaži, ovaj lek se daje kroz venu (intravenska upotreba). Infuzija obično traje od 1 do 3 sata i daje se svake nedelje.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučeno doziranje kod dece i adolescenata je isto kao i kod odraslih.

Ako ste primenili više leka Elaprase nego što je potrebno

Nema iskustva sa predoziranjem ovim lekom.

Ako ste zaboravili da primenite lek Elaprase

Ako ste propustili infuziju leka Elaprase, molimo Vas da obavestite svog lekara.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i povezana su sa infuzijom, mada pojedina mogu da budu ozbiljna. Vremenom broj ovakvih reakcija povezanih sa infuzijom opada.

Ako imate problema sa disanjem, sa ili bez plavkaste boje kože, odmah obavestite Vašeg lekara i zatražite odmah medicinsku pomoć.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja,

naleti crvenila praćeniosećajemtoplote,

nedostatak vazduha, zviždanje u grudima,

bol u stomaku, mučnina, povraćanje, česte i/ili mekane stolice(dijareja), bol ugrudima,

urtikarija, osip, svrab,crvenilo, povišena telesna temperatura,

3 od 6

reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak „Upozorenja i mereopreza“).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): vrtoglavica, nevoljno podrhtavanje(tremor),

ubrzani otkucaji srca, nepravilni otkucaji srca, plavičasta boja kože, povišen krvni pritisak, snižen krvnipritisak,

poteškoće pri disanju, kašalj, male vrednosti kiseonika ukrvi,

otok jezika, tegobe u vez sa digestivnim sistemom, bol uzglobovima, otok na mestu primene infuzije, otok ekstremiteta, otoklica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• ubrzanodisanje

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): ozbiljne alergijske reakcije

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Elaprase posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici i kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2ºC-8ºC) Ne zamrzavati.

Nakonrazblaživanja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, posle razblaživanja lek bi trebalo odmah iskoristiti. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme predviđeno za čuvanje posle razblaživanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da su duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C.

Nemojte koristiti ovaj lek ako je promenio boju ili su u njemu vidljive čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

4 od 6

Šta sadrži lekElaprase

Aktivna supstanca je: idursulfaza, oblik ljudskog enzima iduronat-2-sulfataze.

Idursulfaza se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u humanoj ćelijskoj liniji (obuhvata uvođenje genetičke informacije u humane ćelije, koje potom proizvode željeni lek).

Jedna bočica leka Elaprase sadrži 6 mg idursulfaze. Jedan mililitar sadrži 2 mg idursulfaze.

Pomoćne supstance su: polisorbat 20; natrijum-hlorid; dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Elaprase i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar do blago opalescentan, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica staklena od 5 mL (staklo tip I) sa čepom (butil guma obložen

fluoro smolom), jednodelnim prstenom i plavom flip-off kapicom. Jedna bočica sadrži 3 mL

koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica iUputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Takeda doo

Milutina Milankovića 11a Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

SHIRE PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED, 50-58 Baggot Street Lower, Block 2 & 3 Miesian Plaza Dublin, Irska

TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH Block 2, Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower,

Dublin 2, Irska

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

5 od 6

Broj i datum dozvole:

Elaprase, 2 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 3mL: 000457462 2023 od 22.03.2024.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uputstvo za upotrebu, rukovanje i uništavanje:

1. Izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti i potreban broj bočica leka Elaprase

2. Razblažite ukupnu zapreminu potrebnog Elaprase koncentrata za rastvor za infuziju u 100 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%). Preporučuje se primena ukupne zapremine infuzije primenom linijskog filtra za infuziju od 0,2 mikrometra. Mora se osigurati sterilnost pripremljenog rastvora s obzirom da lek Elaprase ne sadrži nikakve konzervanse ili bakteriološke agense; sve ovo mora biti obavljeno u aseptičnim uslovima. Nakon razblaživanja, rastvor treba polako mešati,aline mućkati.

3. Pre primenepotrebno je vizualno pregledati rastvor na prisustvočestica i promenu boje. Nemojtetresti. 4. Preporučuje se započeti sa primenom što je ranije moguće. Dokazana hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora iznosi 8 sati na 25 °C.

5. Lek Elaprase se ne sme primeniti infuzijomsa drugimlekovima u cevčiciza infuziju.

6. Samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal potrebno je uništiti u skladu sa lokalnimpropisima.

6 od 6