Edamelt 15mg film tableta

4. KLINIČKI PODACI

Lek Edamelt je indikovan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. nonvalvular atrial fibrillation, NVAF), sa jednim ili više faktora rizika, kao što su kongestivna srčana insuficijencija, hipertenzija, starost ≥ 75 godina, dijabetes melitus, moždaniudar uanamneziilitranzitorniishemijskinapad(TIA).

Lek Edamelt je indikovan za lečenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), kao i u prevenciji ponavljajućih TDV i PE kod odraslih (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijentesa PE).

1 od 30

Doziranje

Prevencijamoždanogudaraisistemskeembolije Preporučena doza je60mgedoksabanajednomdnevno.

TerapijaedoksabanomkodpacijenatasaNVAF mora bitidugotrajna.

LečenjeTDV, PEiprevencijaponavljajućihTDViPE(VTE)

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jednom dnevno, nakon inicijalne primene parenteralnog antikoagulansa tokom najmanje 5 dana (videti odeljak 5.1). Edoksaban se ne sme primenjivati istovremeno sa inicijalnimparenteralnimantikoagulansom.

Trajanje terapije TDV i PE (venske tromboembolije, VTE), kao i prevencije ponavljajuće VTE treba da bude prilagođeno svakom pacijentu pojedinačno nakon pažljive procene koristi od lečenja u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4). Kod prolaznih faktora rizika (npr. nedavna hirurška intervencija, trauma, imobilizacija) potrebna je kratkotrajna terapija (najmanje 3 meseca), dok je u slučajuprisustva trajnihfaktora rizika iliidiopatskeTDViliPE, potrebna dugotrajna terapija.

Za NVAF i VTE preporučena doza je 30 mg edoksabana jednom dnevno kod pacijenata sa jednim ili više sledećihkliničkihfaktora:

umerenoiliteškooštećenjefunkcijebubrega (klirenskreatinina (CrCl)15–50mL/min); mala telesna masa≤60kg;

istovremena primena sledećih inhibitora P-glikoproteina (P-gp): ciklosporina, dronedarona, eritromicina iliketokonazola.

Tabela1:Sažetiprikazdoziranjakodpacijenata sa NVAFiVTE(TDViPE)

Sažetesmernicezadoziranje

Preporučenadoza

Preporučenadozazapacijentesajednimilivišeodsledećihkliničkihfaktora:

60 mg edoksabana jednom dnevno

Oštećenjefunkcijebubrega Malatelesnamasa InhibitorP-gp

umerenoiliteško(CrCl15-50mL/min) ≤ 60kg

ciklosporin, dronedaron, eritromicin,ketokonazol

30 mg edoksabana jednom dnevno

Propuštenadoza

Ukolikosepropusti doza edoksabana, dozu jepotrebno uzeti odmah izatimnastavitisledećeg dana sa primenom jednom dnevno, kako je preporučeno. Pacijent ne sme uzeti duplu dozu istog dana da bi nadoknadiopropuštenu dozu.

Zamenaedoksabanadrugimlekomiobrnuto

Kontinuirana antikoagulantna terapija je važna kod pacijenata sa NVAF i VTE. Mogu postojati situacijekojezahtevaju promenu antikoagulantneterapije(Tabela 2).

Tabela2:Zamenaantikoagulantne terapije kodpacijenatasaNVAFiVTE(TDViPE) Prelazak sa drugihantikoagulanasanaedoksaban

Prelazak saleka

Antagonist vitamina K (engl. Vitamin K Antagonist, VKA)

Oralni antikoagulans koji nije VKA: dabigatran, rivaroksaban, apiksaban

Na lek

Edoksaban

Preporuka PrekiniteprimenuVKAizapočnitesaprimenom edoksabanakada vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa(engl. international normalisedratio, INR) bude≤2,5.

Prekinite primenu dabigatrana, rivaroksabana ili apiksabanai započnite sa primenom edoksabana u vreme sledeće dozeoralnogantikoagulansa (videti odeljak5.1).

2 od 30

Parenteralni antikoagulansi

Ovilekovisenesmejuprimenjivatiistovremeno. Supkutaniantikoagulans (tj. niskomolekularniheparin (engl. low molecular weight heparin, LMWH), fondaparinuks):

Prekinite primenu supkutanog antikoagulansa i započnite saprimenom Edoksaban edoksabana kada bi prema rasporedu bilo vremezasledeću dozu

supkutanog antikoagulansa.

Intravenskinefrakcionisaniheparin(engl. unfractionated heparin, UFH): Prekiniteprimenuinfuzije izapočnitesaprimenom edoksabananakon4 sata.

Prelazak saleka

Prelazak saedoksabanana drugiantikoagulans

Na lek Preporuka

Postoji mogućnost neodgovarajuće antikoagulacijetokom prelaska sa edoksabana na VKA. Tokom svakog prelaska na neki drugi antikoagulans potrebno je osiguratikontinuiranuodgovarajuću antikoagulaciju.

Mogućnostoralneprimene:Kodpacijenatakoji trenutno uzimaju dozu od 60 mg potrebno je primeniti edoksaban u dozi od 30 mg jednom dnevno, zajednosa odgovarajućomdozomVKA.

Kod pacijenata koji trenutno uzimaju dozu od 30 mg (usled prisustvajednogili višesledećihkliničkihfaktora:umerenodo teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl 15 -50mL/min), mala telesna masa iliprimena određenih inhibitoraP-gp transportera)potrebnojeprimenitiedoksabanudoziod15mgjednomdnevno, zajednosa odgovarajućomdozomVKA.

Pacijenti ne smeju uzeti udarnu dozu VKAda bi brzopostigli stabilnu vrednost INR, između 2 i 3. Preporučuje se da seuzme u obzir doza održavanja VKA i da li je pacijent prethodno koristio VKAili da se primeni odgovarajućirežimdoziranja

Edoksaban VKA VKAzavisnoodvrednostiINR,uskladusa lokalnompraksom.

Nakon što se postignevrednost INR ≥ 2, primenu edoksabana trebaprekinuti.Kod većinepacijenata(85%)očekujesepostizanje vrednosti INR ≥ 2 unutar 14dana od istovremene primene edoksabana i VKA. Nakon 14 dana, preporučuje se prekid primene edoksabana inastavak titracijedozeVKA, kako bi se postigla vrednost INRizmeđu2i3.

Tokom prvih 14 dana istovremene primene, preporučujese određivanjevrednosti INR najmanje 3 puta neposrednopre uzimanja dnevne doze edoksabana, kako bi se uticajedoksabana na merenjevrednostiINRsveo na minimum. Istovremeno primenjeni edoksaban i VKAmogu povećati vrednost INR nakon primene doze edoksabanado46%.

Edoksaban

Oralni antikoagulans koji nije VKA

Parenteralni antikoagulansi

Mogućnostparenteralneprimene:Potrebnojeprekinuti primenu edoksabana i primeniti parenteralniantikoagulans i VKA kada bi prema rasporedu bilovreme za sledeću dozu edoksabana. Jednom kad sepostigne stabilna vrednost INR od ≥ 2, primenu parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i nastaviti saprimenom VKA.

Prekinite primenu edoksabana i započnite saprimenomantikoagulansakojinije VKAkadabiprema rasporedubilovremezasledećudozu edoksabana.

Ovi lekovi se ne smeju primenjivati istovremeno. Prekinite primenu edoksabana i započnite sa primenom parenteralnog antikoagulansa kada bi prema rasporedu bilo vreme zaprimenusledećedozeedoksabana.

Posebnepopulacije

Starijapopulacija Nijepotrebnosmanjenjedoze(videtiodeljak5.2).

3 od 30

Oštećenjefunkcijebubrega

Funkciju bubrega treba proceniti kod svih pacijenata izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCl) pre početka lečenja edoksabanomkakobiseisključilipacijentiu završnomstadijumu bubrežnebolesti(tj. CrCl < 15 mL/min) i primenila ispravna doza edoksabana kod pacijenata sa CrCl 15 – 50 mL/min (30 mg jednom dnevno), kod pacijenata sa CrCl > 50 mL/min (60 mg jednom dnevno), kao i pri donošenju odluke o primeni edoksabana kod pacijenata sa povećanim vrednostima CrCl (videti odeljak4.4).

Funkciju bubrega takođe treba proceniti kada se sumnja na promenu funkcije bubrega tokom lečenja (npr. hipovolemija, dehidratacija iu slučajuistovremeneprimeneodređenihlekova).

Metoda koja se koristila za procenu funkcije bubrega (CrCl u mL/min) tokom kliničkog razvoja edoksabana bila jeCockcroft-Gault-ova metoda. Formula jebila sledeća:

zakoncentracijukreatinina umikromol/L:

1,23 × (140- starost [godine]) × telesna masa [kg] (× 0,85 kod žena) koncentracija kreatinina u serumu [mikromol/L]

za koncentraciju kreatinina umg/dL:

(140 - starost [godine]) × telesna masa [kg] (× 0,85 kod žena) 72 × koncentracija kreatinina u serumu [mg/dL]

Ova metoda sepreporučujekada seprocenjujeCrClpacijenta preitokomlečenjaedoksabanom.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl > 50 – 80 mL/min), preporučena doza edoksabana je60 mgjednom dnevno.

Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 – 50 mL/min), preporučena doza edoksabana je30mgjednom dnevno(videtiodeljak5.2).

Kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD) (CrCl < 15 mL/min) ili na hemodijalizi, primena edoksabana senepreporučuje(videtiodeljke4.4i5.2).

Oštećenjefunkcijejetre

Edoksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre povezanom sa koagulopatijom i klinički značajnimrizikomod krvarenja (videti odeljak4.3).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre, edoksaban se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa blagim doumerenim oštećenjemfunkcije jetre, preporučena doza edoksabana je60 mg jednomdnevno(videtiodeljak5.2). Edoksabanse mora primenjivatisa oprezomkodpacijenata sa blagimdo umerenimoštećenjemfunkcijejetre(videtiodeljak4.4).

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre (alanin aminotransferaza (ALT) ili aspartat transaminaza (AST) > 2 x gornje granice normalnih vrednosti (GGN)) ili ukupnim bilirubinom ≥ 1,5 xGGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Iz tog razloga se edoksaban mora primenjivati sa oprezom u ovoj populaciji (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pre početka primene edoksabana, potrebno je sprovestiispitivanjefunkcijejetre.

Telesnamasa

Za pacijente sa telesnom masom ≤ 60 kg, preporučena doza edoksabana je 30 mg jednom dnevno (videtiodeljak5.2).

Pol Nijepotrebnosmanjenjedoze(videtiodeljak5.2).

4 od 30

IstovremenaprimenalekaEdamelt sainhibitorimaP-glikoproteina(P-gp)

Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lek Edamelt i sledeće inhibitore P-gp: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ili ketokonazol, preporučena doza leka Edamelt je 30 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5). Nije potrebno smanjenje doze kod istovremene primene amjodarona, hinidina ili verapamila (videtiodeljak4.5).

Primena leka Edamelt sadrugiminhibitorima P-gp,uključujućiinhibitoreHIVproteaze,nijeispitana.

Pacijentikojićebitipodvrgnutikardioverziji

Sa primenom leka Edamelt može se započeti ili nastaviti kod pacijenata kojima je potrebna kardioverzija. Kada je postupak kardioverzije vođen transezofagealnom ehokardiografijom (engl. transoesophageal echocardiogram, TEE) kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni antikoagulansima, lečenje lekom Edamelt potrebno je započeti najmanje 2 sata pre postupka kardioverzije, kako bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Kardioverziju treba sprovesti unutar 12 satinakon primenjene dozeleka Edamelt na dan postupka.

Za sve pacijente koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije: Pre postupka kardioverzije potrebno je potvrditi da je pacijent uzeo lek Edamelt kako je propisano. Pri odlučivanju o početku i trajanju lečenja treba se rukovoditi ustanovljenim smernicama za antikoagulantno lečenje kod pacijenata koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije.

Pedijatrijskapopulacija

Edoksaban se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina sa potvrđenim događajem VTE (PE i/ili TDV), jer efikasnost nije ustanovljena. Dostupni podaci za pacijente sa VTE opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primene

Oralnaupotreba.

Edoksabansemožeuzimatiuzobrokilinezavisnoodnjega (videtiodeljak5.2).

Ukoliko pacijenti ne mogu progutati celu tabletu, lek Edamelt tablete se mogu zdrobiti i pomešati sa 75 mL vode ili sa 2 supene kašike (30 mL) kaše od jabuka, i odmah primeniti oralno (videti odeljak 5.2).

Kao druga mogućnost, lek Edamelt tablete se mogu zdrobiti i suspendovati sa 75 mL vode, i odmah primeniti kroz nazogastričnu sondu ili gastričnu sondu, koju je nakon toga potrebno isprati sa 55 mL vode(videti odeljak 5.2). Zdrobljenetablete leka Edamelt stabilne su u vodi i kaši od jabuka do 4 sata.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Kliničkiznačajnoaktivnokrvarenje.

Bolestjetrepovezana sakoagulopatijomikliničkiznačajnimrizikomodkrvarenja.

Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da nosi značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni varikoziteti jednjaka ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veliki intraspinalni i intracerebralni vaskularniporemećaji.

Nekontrolisanateškahipertenzija.

5 od 30

Istovremeno lečenje bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (engl. low molecular weightheparins, LMWH) (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kada se menja oralna antikoagulantna terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskogkatetera (videtiodeljak4.5).

Trudnoća idojenje(videtiodeljak4.6).

Edoksaban u dozi od 15 mg nije indikovan kao monoterapija, jer to može dovesti do smanjene efikasnosti. Ova jačina leka je indikovana samo tokom postupka prevođenja pacijenta sa terapije edoksabana u dozi od 30 mg na terapiju VKA (pacijenti sa jednim ili više kliničkih faktora za povećanu izloženost, videti Tabelu 1), zajedno sa odgovarajućom dozom VKA (videti Tabelu 2 u odeljku4.2).

Rizikodkrvarenja

Edoksaban povećava rizik od krvarenja i može uzrokovati ozbiljna, krvarenja, sa mogućim smrtnim ishodom. Preporučuje se oprez prilikom primene edoksabana, kao i drugih antikoagulanasa, kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja. Primena edoksabana mora se prekinuti u slučaju teškogkrvarenja (videtiodeljke4.8 i4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluzokože (npr. epistaksa, gastrointestinalno, genitourinarno krvarenje) i anemija zabeleženi su češće tokom dugotrajnog lečenja edoksabanom u poređenju sa lečenjem sa VKA. Iz tog razloga, osim odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti značajno za otkrivanje okultnog krvarenja, ukoliko se proceni da jeto prikladno.

U nekoliko podgrupa pacijenata, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente nakon početka lečenja treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8). Kod svakog neobjašnjivog smanjenja vrednostihemoglobina ilikrvnogpritiska potrebnojepotražitimestokrvarenja.

Antikoagulantni efekat edoksabana ne može se pouzdano pratiti pomoću standardnih laboratorijskih analiza. Specifični antidot koji poništava antikoagulantni efekat edoksabana nije dostupan (videti odeljak4.9).

Hemodijaliza nedoprinosiznačajnoklirensu edoksabana (videtiodeljak5.2).

Starijipacijenti

Istovremena primena edoksabana i acetilsalicilne kiseline (ASK) kod starijih pacijenata mora se sprovoditi sa oprezomzbogpotencijalnovećegrizika odkrvarenja (videtiodeljak4.5).

Oštećenjefunkcijebubrega

Površina ispod krive (PIK) koncentracije u plazmi ispitanika sa blagim (CrCl > 50 - 80 mL/min), umerenim (CrCl 30 - 50 mL/min) i teškim (CrCl < 30 mL/min, ali ne na hemodijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bila je povećana 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijombubrega (videtiodeljak4.2za smanjenjedoze).

Kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi, ne preporučuje se primena leka Edamelt (videtiodeljke4.2i5.2).

Funkcijabubregakod pacijenata saNVAF

Primećen je trend smanjenja efikasnosti edoksabana sa povećanjem klirensa kreatinina u poređenju sa

6 od 30

primenom odgovarajuće doze varfarina (videti u odeljku 5.1 o ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 i dodatne podatke iz ispitivanja E314iETNA-AF).

Kod pacijenata sa NVAF i velikom vrednošću CrCl edoksaban se sme primenjivati samo nakon pažljive procenerizika odtromboembolijeikrvarenja kodsvakogpojedinačnogpacijenata.

Procena funkcije bubrega: CrCl treba pratiti na početku lečenja kod svih pacijenata, kao i nakon toga kada postojiklinička indikacija (videtiodeljak4.2).

Oštećenjefunkcijejetre

Edoksaban se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Edoksaban se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre(videtiodeljak4.2).

Pacijentisa povećanimvrednostima enzima jetre(ALT/AST>2xGGN)iliukupnogbilirubina ≥1,5x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Iz tog razloga se edoksaban mora primenjivati sa oprezom kod ove populacije (videti odeljke 4.2 i 5.2). Pre početka primene edoksabana, potrebno je sprovesti ispitivanje funkcije jetre. Povremeno praćenje funkcije jetre preporučuje se kod pacijenata kojisuna terapijiedoksabanomdužeod1 godine.

Obustavaterapijezboghirurškihidrugihintervencija

Ukoliko se primena antikoagulanasa mora prekinuti da bi se smanjio rizik od krvarenja kod hirurških ili drugih intervencija, potrebno je što pre prekinuti primenu edoksabana, po mogućnosti najmanje 24 sata preintervencije.

Prilikom donošenja odluke o odlaganju intervencije u roku od 24 sata od poslednje doze edoksabana, potrebno je proceniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije. Nakon hirurških ili drugih intervencija, primenu edoksabana treba ponovno započeti čim se uspostavi odgovarajuća hemostaza,uzimajućiu obzir da seantikoagulantniterapijski efekat edoksabana javlja nakon1-2 sata. Ukoliko se tokom ili nakon hirurške intervencije ne mogu uzimati lekovi za oralnu primenu, potrebno je razmotriti parenteralnu primenu antikoagulansa, a zatim prevesti pacijenta na terapiju edoksabana jednomdnevnooralno(videtiodeljak 4.2).

Interakcijasa drugimlekovima kojiutičunahemostazu

Istovremena primena lekova kojiutiču na hemostazu možepovećatirizikodkrvarenja.Među njima su ASK, inhibitori P2Y12 receptora trombocita, drugi antitrombotički lekovi, fibrinolitička terapija, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. selective norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) i hronična primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) (videti odeljak4.5).

Veštačkisrčanizalisciiumerena doteška mitralna stenoza

Primena edoksabana nije ispitana kod pacijenata sa mehaničkim srčanim zaliscima, kod pacijenata tokom prva 3 meseca nakon implantacije bioprostetičkog srčanog zaliska, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje ili kod pacijenata sa umerenom do teškom mitralnom stenozom. Iz tog razloga ne preporučuje seprimena edoksabana kodovihpacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Primena edoksabana se ne preporučuje kao druga terapijska opcija za UFH kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili kod kojih se razmatra tromboliza ili plućna embolektomija, jer bezbednost i efikasnost primene edoksabana nisu ustanovljene u ovim kliničkim situacijama.

7 od 30

Pacijentisa aktivnimkancerom

Efikasnost ibezbednost primene edoksabana u lečenju i/iliprevenciji VTE kodpacijenata sa aktivnim kanceromnisu ustanovljene.

Pacijentisa antifosfolipidnimsindromom

Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući edoksaban, ne preporučuje se kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostifikovan imje antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitela), kod kojih bi lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom učestalošću ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Laboratorijskiparametrikoagulacije

Iako lečenje edoksabanom ne zahteva rutinsko praćenje, antikoagulantni efekat se može proceniti kalibrisanom kvantitativnom anti-faktor Xa (anti-FXa) analizom, čiji rezultat može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama u određenim situacijama, npr. kod predoziranja i hitne hirurške intervencije(videtitakođeodeljak5.2).

Primena edoksabana povećava vrednosti standardnih analiza ispitivanja zgrušavanja krvi, kao što su protrombinsko vreme (engl. prothrombin time, PT), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme(engl.activatedpartialthromboplastin time, aPTT), štoje posledica inhibicije faktora Xa (FXa). Međutim, kod primene terapijskih doza, uočene promene u rezultatima navedenih ispitivanja zgrušavanja su male, u velikojmeripodložne varijabilnostiinisu korisneu praćenjuantikoagulantnog dejstva edoksabana.

Edoksaban se pretežno resorbuje u gornjem delu gastrointestinalnog (GI) trakta. Iz tog razloga lekovi ili bolesti koje dovode do povećanog pražnjenja želuca i motiliteta creva mogu smanjiti rastvorljivost i resorpciju edoksabana.

InhibitoriP-gp

Edoksaban je supstrat efluksnog transportera P-gp. U farmakokinetičkim (FK) ispitivanjima istovremena primena edoksabana sa inhibitorima P-gp kao što su ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol, hinidinili verapamil imala je za posledicu povećanu koncentraciju edoksabana u plazmi. Kod istovremene primene edoksabana sa ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom ili ketokonazolom potrebno je smanjiti dozu na 30 mg jednom dnevno. Kod istovremene primene edoksabana sa hinidinom, verapamilom ili amjodaronom, na osnovu kliničkih podataka, nije potrebno smanjivanje doze(videtiodeljak4.2).

Primena edoksabana sa drugim inhibitorima P-gp, uključujući inhibitore proteaze virusa humane imunodeficijencije(HIV), nijeispitivana.

Edoksaban se mora primeniti u dozi od 30 mg jednom dnevno tokom istovremene primene sa sledećiminhibitorima P-gp:

Ciklosporin: Istovremena primena pojedinačne doze ciklosporina od 500 mg sa pojedinačnom dozom edoksabana od 60 mg povećala je PIK vrednost edoksabana za 73% a maksimalnu koncentraciju u serumu (Cmax) za 74%.

Dronedaron: Dronedaron u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 7 dana sa pojedinačnom istovremeno primenjenom dozom edoksabana od 60 mg 5. dana, povećao je PIK vrednost edoksabana za 85%, a Cmax za 46%.

Eritromicin: Eritromicin u dozi od 500 mg četiri puta dnevno tokom 8 dana sa pojedinačnom istovremeno primenjenom dozom edoksabana od 60 mg 7. dana, povećao je PIK vrednost edoksabana za 85%, a Cmax za 68%.

8 od 30

Ketokonazol: Ketokonazol u dozi od 400 mg jednom dnevno tokom 7 dana sa pojedinačnom istovremeno primenjenom dozom edoksabana od 60 mg 4. dana, povećao je PIK vrednost edoksabana za87%,a Cmax za 89%.

Preporučuje se primena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno tokom istovremene primene sa sledećiminhibitorima P-gp:

Hinidin:Hinidinu dozi od300 mg jednom dnevno 1. i 4. dana, kao i tri puta na dan 2. i 3. dana sa pojedinačnom istovremeno primenjenom dozom edoksabana od 60 mg 3. dana, povećao je PIK vrednost edoksabanatokom24 sata za 77%, aCmax za 85%.

Verapamil: Verapamil u dozi od 240 mg jednom dnevno tokom 11 dana sa pojedinačnom istovremeno primenjenom dozom edoksabana od 60 mg 10. dana, povećao je PIK vrednost iCmax edoksabana za približno53%.

Amjodaron:Istovremenaprimena amjodaronaudoziod400mgjednomdnevnosa edoksabanomu dozi od 60 mg jednom dnevno povećala je PIK vrednost za 40% i Cmax za 66%. Ovo se nije smatralo klinički značajnim. U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod pacijenata sa NVAF, rezultati za efikasnost i bezbednost primene bili su slični kod ispitanika koji su istovremeno primali amjodaron i onihkojiga nisu primali.

Klaritromicin: Klaritromicin (u dozi od 500 mg dva puta dnevno) tokom 10 dana, uz pojedinačnu istovremeno primenjenu dozu edoksabana od 60 mg 9. dana, povećao je PIK vrednost i Cmax edoksabana za približno 53%, odnosno 27%.

InduktoriP-gp

Istovremena primena edoksabana sa induktorom P-gp rifampicinom dovela je do smanjenja srednje PIK vrednosti i skraćenog poluvremena eliminacije edoksabana, uz moguće slabljenje njegovih farmakodinamskih dejstava. Istovremena primena edoksabana sa drugim induktorima P-gp transportera (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili kantarionom) može dovesti do smanjene koncentracije edoksabana u plazmi. Edoksaban se mora primenjivati sa oprezom kada se istovremenoprimenjuju induktoriP-gp.

SupstratiP-gp

Digoksin: Edoksaban u dozi od 60 mg jednom dnevno od 1. do 14. dana uz istovremenu primenu višestrukihdnevnihdoza digoksina od0,25 mgdvaputa nadan(8. i9. dana)i0,25mgjednomdnevno (od 10. do 14. dana) povećao je Cmax vrednost edoksabana za 17%, bez značajnog uticaja na PIK vrednost ili bubrežni klirens u stanju dinamičke ravnoteže. Prilikom ispitivanja uticaja edoksabana na farmakokinetiku digoksina, vrednost Cmax digoksina bila je povećan približno za 28%, a PIK za 7%. Ovo se nije smatralo klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se edoksaban primenjuje sa digoksinom.

Antikoagulansi,antitrombotici,lekoviizgrupeNSAILiSSRI/SNRI

Antikoagulansi: Istovremena primena edoksabana sa drugim antikoagulansima je kontraindikovana zbog povećanogrizika odkrvarenja (videtiodeljak 4.3).

ASK: Istovremena primena ASK (100 mg ili 325 mg) i edoksabana dovodi do produženja vremena krvarenja u odnosu na vreme kod pojedinačne primene bilo kog od ova dva leka. Istovremena primena velike doze ASK (325 mg) povećala je vrednost Cmax i PIK edoksabana u stanju dinamičke ravnoteže za 35% odnosno 32%. Istovremena hronična primena velike doze ASK (325 mg) sa edoksabanom se ne preporučuje. Istovremena primena ASK u dozama većim od 100 mg sme se sprovoditi samo pod nadzorom lekara.

Tokomkliničkihispitivanja bila jedozvoljena istovremena primena ASK(umalojdozi≤100mg/dan), drugih antitrombotika i tienopiridina, što je dovelo do približno dvostrukih povećanja obilnih krvarenja u poređenju sa grupom koja nije primenjivala antitrombotike, iako je ovo povećanje bilo u sličnoj meri u grupama koje su primaleedoksaban i varfarin (videti odeljak 4.4). Istovremena primena male doze ASK (≤ 100 mg) nije uticala na maksimalnu ili ukupnu izloženost edoksabanu bilo nakon

9 od 30

pojedinačne doze, bilo u stanju dinamičke ravnoteže. Edoksabansemožeprimenjivatiistovremenosa malomdozomASK(≤100mg/dan).

Inhibitori agregacije trombocita: Tokom ispitivanja ENGAGE AF-TIMI 48 bila je dozvoljena istovremena primena monoterapije tienopiridinima (npr. klopidogrelom), što je imalo za posledicu povećano klinički značajno krvarenje, iako je rizik od krvarenja bio manji kod primene edoksabana negovarfarina (videti odeljak4.4).

Iskustvo sa primenom edoksabana sa dvojnom antitrombocitnom terapijom ili fibrinoliticima vrlo je ograničeno.

NSAIL: Istovremena primena naproksena i edoksabana produžila je vreme krvarenja u odnosu sa pojedinačnom primenom bilo kog od ova dva leka. Naproksen nije uticao na vrednosti Cmax i PIK edoksabana. U kliničkim ispitivanjima istovremena primena NSAIL-ova dovela je do povećanja klinički značajnog krvarenja. Hronična primena NSAIL sa edoksabanom se ne preporučuje.

SSRI/SNRI: Kao i sa drugim antikoagulansima, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primene sa lekovima iz grupe SSRI ili SNRI zbog njihovog zabeleženoguticaja na trombocite(videti odeljak4.4).

Uticajedoksabana na drugelekove

Edoksaban je povećao Cmax vrednost istovremeno primenjenog digoksina za 28%; međutim, nije uticao na njegovu PIK vrednost. Edoksaban nije uticao na vrednost Cmax i PIK hinidina.

Edoksaban je smanjio vrednost Cmax i PIK istovremeno primenjenog verapamila za 14% odnosno 16%.

Ženeureproduktivnomperiodu

Potrebno je da ženeu reproduktivnom dobu izbegavaju trudnoću tokom lečenja edoksabanom.

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost primene edoksabana kod trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da edoksaban prolazi placentu, lek Edamelt je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Bezbednost i efikasnost primene edoksabana kod dojilja nisu ustanovljene. Podaci iz ispitivanja sprovedenih na životinjama pokazuju da se edoksaban izlučuje u majčino mleko. Iz tog razloga primena leka Edamelt kontraindikovana je tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Potrebno je doneti odluku da li prekinutidojenjeiliprekinutilečenje/suzdržatiseod lečenja.

Plodnost

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kojima bi se procenili uticaji edoksabana na plodnost kod ljudi. U ispitivanju sprovedenom na pacovima nisu zapaženi nikakvi uticaji na plodnost mužjaka i ženki (videtiodeljak5.3).

Lek Edamelt nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

10 od 30

Sažetakbezbednosnogprofila

Bezbednosni profil edoksabana temelji se na dva ispitivanja faze 3 (21105 pacijenta sa NVAF i 8292 pacijenta sa VTE (TDV i PE)), kao i na osnovu postmarketinškog praćenja leka. Najčešće zabeležena neželjena dejstva povezana sa primenom edoksabana bila su epistaksa (7,7%), hematurija (6,9%) i anemija (5,3%).

Krvarenje se može pojaviti na bilo kom mestu, može biti teško, pa čak i sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Tabelarniprikazneželjenihdejstava

U Tabeli 3 su prikazana neželjena dejstva iz dva ključna ispitivanja faze 3 kod pacijenata sa VTE i NVAF, zbirno za obe indikacije i neželjena dejstva ustanovljena nakon stavljanja leka u promet. Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do< 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela3:Prikazneželjenihdejstavazapacijente saNVAFiVTE Klasa sistemaorgana

Poremećajikrviilimfnogsistema Anemija

Trombocitopenija Poremećajiimunskogsistema Preosetljivost Anafilaktičkareakcija Alergijskiedem Poremećajinervnogsistema Vrtoglavica

Glavobolja Intrakranijalnokrvarenje Subarahnoidalnokrvarenje Poremećajioka Konjunktivalno/skleralnokrvarenje Intraokularnokrvarenje Kardiološkiporemećaji Perikardijalnokrvarenje Vaskularniporemećaji Ostalakrvarenja

Respiratorni,torakalniimedijastinalniporemećaji Epistaksa

Hemoptizija Gastrointestinalniporemećaji Boluabdomenu

Krvarenjeizdonjegdelagastrointestinalnogtrakta Krvarenjeizgornjegdelagastrointestinalnogtrakta Oralno/faringealnokrvarenje

Mučnina Retroperitonealnokrvarenje Hepatobilijarniporemećaji Povećanavrednostbilirubinaukrvi

Povećanavrednostgamaglutamiltransferaze Povećanavrednostalkalnefosfatazeukrvi Povećanevrednostitransaminaza Poremećajikožeipotkožnogtkiva Krvarenjeumekotkivokože

Učestalost

Često Povremeno

Povremeno Retko Retko

Često Često Povremeno Retko

Povremeno Povremeno

Retko

Povremeno

Često Povremeno

Često Često Često Često Često Retko

Često Često Povremeno Povremeno

Često

11 od 30

Osip Svrab Urtikarija

Poremećajimišićno-koštanogsistemaivezivnogtkiva

Intramuskularno krvarenje (bez sindroma odeljka (engl. compartment syndrome)) Intraartikularno krvarenje

Poremećajibubregaiurinarnogsistema Makroskopskahematurija/uretralnokrvarenje Nefropatija povezana saprimenomantikoagulanasa

Poremećajireproduktivnogsistemaidojki Vaginalnokrvarenje1

Opštiporemećajiireakcijenamestuprimene Krvarenjenamestuuboda

Ispitivanja

Izmenjene vrednosti parametarafunkcijajetre Povrede,trovanjaiproceduralnekomplikacije Krvarenjenamestuhirurškeintervencije Subduralno krvarenje

Često Često Povremeno

Retko Retko

Često Nepoznato

Često

Povremeno Retko

Proceduralno krvarenje Retko

1 Učestalost prijava zasniva se na ženskoj populaciji u kliničkim ispitivanjima. Vaginalna krvarenja bila su često prijavljena kod žena mlađih od 50 godina, dok su bila povremena kod žena starijih od 50 godina.

Opisodabranihneželjenihdejstava

Hemoragijskaanemija

Zbog načina farmakološkog dejstva, primena edoksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijskeanemije. Znaci, simptomiitežina (uključujući smrtniishod) serazlikuju zavisnood mesta i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9). U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluzokože (npr. epistaksa, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, genitourinarno krvarenje) i anemija zabeleženi su češće tokom dugotrajnog lečenja edoksabanom u poređenju sa lečenjem antagonistima vitamina K. Iz tog razloga, pored odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti značajno u otkrivanju okultnog krvarenja, ukoliko se proceni da je prikladno. Rizik od krvarenja može kod određenih grupa pacijenata biti povećan, npr. kod pacijenata sa ozbiljnom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom i/ili kodpacijenata koji istovremeno koriste druge lekove koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja mogu se ispoljiti kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjivi šok.

Kod primene edoksabana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posledica teškog krvarenja, kao što su sindrom odeljka (engl. compartment syndrome), insuficijencija bubrega zbog hipoperfuzije ili nefropatijepovezane sa primenomantikoagulansa. Iz tog razloga je pri proceni stanja svakog pacijenta pojedinačno koji uzima antikoagulantnu terapiju potrebno razmotriti mogućnost krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene edoksabana ispitivana je u dve studije faze 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE) kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina starosti sa VTE (286 pacijenata, od kojih je 145 lečeno edoksabanom) i srčanim oboljenjima uz rizik od trombotičnih događaja (167 pacijenata, od kojih je 109 lečeno edoksabanom). Ukupno, bezbednosni profil kod dece bio je sličan onom u populaciji odraslih pacijenata (videti Tabelu 3). Ukupno je 16,6% pedijatrijskih pacijenata lečenih edoksabanom zbog VTE imalo neželjene reakcije.

12 od 30

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje edoksabanom može dovesti do krvarenja. Iskustvo sa slučajevima predoziranja vrlo je ograničeno.

Specifičniantidotzaponištavanjefarmakodinamskihdejstavaedoksabananijedostupan.

U slučaju predoziranja edoksabanom može se razmotriti rana primena aktivnog uglja, kako bi se smanjila resorpcija. Ova preporuka se bazira na standardnom lečenju predoziranja lekom i podacima koji su dostupni za slična jedinjenja, jer primena aktivnog uglja u cilju smanjenja resorpcije edoksabana nijeposebnoispitivana uprogramu kliničkogispitivanja edoksabana.

Lečenjekrvarenja

Ukoliko se kod pacijenta pojavi krvarenje kao komplikacija upotrebe edoksabana, potrebno je odložiti primenu sledeće doze edoksabana ili po potrebi prekinuti lečenje. Edoksaban ima poluvreme eliminacije od približno 10 do 14 sati (videti odeljak 5.2). Lečenje treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi se može primeniti odgovarajuće simptomatsko lečenje, kao što su mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza uz postupke kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska podrška, derivati krvi (koncentrat eritrocita ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ilitrombociti.

Kod životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može sanirati pomoću mera kao što su transfuzija ili hemostaza, pokazalo se da primena koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC) sa 4 faktora u dozi od 50 i.j./kg poništava efekte edoksabana30 minuta nakonzavršetka infuzije.

Može se razmotriti i primena rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kliničko iskustvo je ograničenou pogledu primeneovogpreparatakodosoba kojeprimaju edoksaban.

U slučaju velikih krvarenja, potrebno je razmotriti savetovanje sa lekarom specijalistom poremećaja koagulacije, zavisnood lokalne dostupnosti.

Neočekujeseda protaminsulfativitaminKutičunaantikoagulantnodejstvoedoksabana.

Nema iskustva sa primenom antifibrinolitika (traneksamične kiseline, aminokaproične kiseline) kod osoba koje su na terapiji edoksabanom. Korist od primene sistemskih hemostatika (dezmopresina, aprotinina) nema naučnu osnovu, a ne postoje ni iskustva sa njihovom primenom kod osoba koje primenjuju edoksaban. Budućidaseedoksabanuvelikojmerivezujeza proteineplazme, neočekujese da bise mogaouklonitihemodijalizom.

13 od 30

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijskagrupa:Antitrombotička sredstva (antikoagulansi);direktniinhibitorifaktora Xa

ATC šifra:B01AF03

Mehanizamdejstva

Edoksaban je visoko selektivan, direktan i reverzibilan inhibitor faktora Xa, serin proteaze smeštene u završnom delu zajedničkog puta koagulacione kaskade. Edoksaban inhibira slobodni faktor Xa i delovanje protrombinaze. Inhibicijom faktora Xa u koagulacionoj kaskadi smanjuje se stvaranje trombina, produžava vremezgrušavanja ismanjujerizikod stvaranja tromba.

Farmakodinamskiefekti

Farmakodinamski efekti edoksabana nastupaju brzo u roku od 1 do 2 sata, što odgovara maksimalnoj izloženosti edoksabanu (Cmax). Farmakodinamski efekti mereni anti-faktor Xa metodom su predvidljivi i koreliraju sa dozom i koncentracijom edoksabana. Kao rezultat inhibicije faktora Xa, edoksabantakođeprodužava vreme zgrušavanja kodtestova kaoštosu PT iaPTT. Promene zapažene u ovim testovima zgrušavanja očekivane su pri terapijskoj dozi; međutim, ove promene su male, podložne velikom stepenu varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog efekta edoksabana.

Efekti markera koagulacije kod prevođenja sa terapije rivaroksabanom, dabigatranom ili apiksabanom naterapiju edoksabanom

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, zdravi ispitanici primali su rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno, dabigatran u dozi od 150 mg dva puta dnevno ili apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno, nakon čega je sledila pojedinačna doza edoksabana od 60 mg 4. dana. Određivan je efekat na PT idrugebiološke markere koagulacije (npr. anti-faktor Xa, aPTT).

Nakon prevođenja na terapiju edoksabanom 4. dana, protrombinsko vreme bilo je jednako onome 3. dana kod primene rivaroksabana i apiksabana. Kod primene dabigatrana bila je uočena veća aktivnost aPTT nakon primene edoksabana u poređenju sa pacijentima na monoterapiji edoksabanom. Smatra se da je ovo posledica prenesenog efekta (engl. carry-over effect) lečenja dabigatranom, međutim, tonijedovelodo produženja vremena krvarenja.

Na osnovu ovih podataka, kod prevođenja sa terapije ovim antikoagulansima na terapiju edoksabanom, sa prvom dozom edoksabana može se započeti u vreme kada bi se prema rasporedu primenjivala sledeća doza prethodnog antikoagulansa (videtiodeljak4.2).

Kliničkaefikasnostibezbednost

Prevencijamoždanogudaraisistemskeembolije

Klinički program ispitivanja primene edoksabana kod atrijalne fibrilacije osmišljen je tako da pokaže efikasnost ibezbednost dve grupe doza edoksabana u poređenju sa varfarinom u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa NVAF i umerenim do visokim rizikom od moždanog udara isistemskih embolijskihdogađaja (SED).

U ključnom ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje faze 3 vođeno događajima, sa dvostrukim placebom i paralelnim grupama), 21105 ispitanika sa srednjom vrednošću rezultata od 2,8 (skala CHADS2) za kongestivnu srčanu insuficijenciju, hipertenziju, starost ≥ 75 godina, dijabetes melitus, moždani udar, randomizovano je u grupu lečenu edoksabanom u dozi od 30 mg jednom dnevno ili grupu lečenu edoksabanom u dozi od 60 mg jednom dnevno ili varfarinom. Ispitanicima u obe terapijske grupe koje su primale edoksaban

14 od 30

doza leka je bila prepolovljena ukoliko je bio prisutan jedan ili više od sledećih kliničkih faktora: umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 – 50 mL/min), mala telesna masa (≤ 60 kg) ili istovremena primena određenih inhibitora P-gp transportera (verapamil, hinidin, dronedaron).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je zbir moždanog udara i SED. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su: zbir moždanog udara, SED i kardiovaskularnog (KV) mortaliteta; veliki neželjeni kardiovaskularni događaj (engl. major adverse cardiovascular event, MACE), koji je zbir infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, SED bez smrtnog ishoda i smrti uzrokovane KV bolešću ili krvarenjem; zbir moždanog udara, SED i mortaliteta bilokojeguzroka.

Medijana izloženosti ispitivanom leku u terapijskoj grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg i grupi lečenoj dozom od 30 mg iznosila je 2,5 godine. Medijana perioda praćenja u ispitivanju obe terapijske grupe lečene edoksabanom, u dozi od 60 mg i u dozi od 30 mg, iznosila je 2,8 godina. Medijana izloženosti izražena kao ispitanik-godina iznosila je 15471 za grupu lečenu dozom od 60 mg i 15840 za grupu lečenu dozom od 30 mg; medijana praćenja izražena kao ispitanik-godina iznosila je 19191 u grupilečenojdozomod60 mgi19216 ugrupilečenoj dozomod30mg.

U grupi lečenoj varfarinom, medijana vremena u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR)(INR2,0do3,0) iznosila je68,4%.

Cilj glavne analize efikasnosti bio je da se pokaže neinferiornost edoksabana u odnosu na varfarin kod prvog moždanog udara ili SED koji je nastao tokom lečenja ili unutar 3 dana od poslednje primljene doze u izmenjenoj populaciji predviđenoj za lečenje (engl. modified intention-to-treat, mITT). Edoksaban u dozi od 60 mg bio je neinferioran u odnosu na varfarin prema primarnom parametru praćenja efikasnosti, što je bio moždani udar ili SED (gornja granica 97,5% intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) odnosa rizika (engl. hazard ratio, HR) bila je ispod unapred određene granice neinferiornostiod1,38) (Tabela 4).

Tabela4:Moždani udariiSEDuispitivanjuENGAGEAF-TIMI 48-mITT, tokomlečenja

Primarni parametar praćenja

Prvi moždani udar/SEDa

Stopadogađaja(%/god)b HR (97,5%CI)

p-vrednostzaneinferiornostc Prvi ishemijski moždani udar

Stopadogađaja(%/god)b HR(95% CI)

Prvi hemoragijskimoždani udar

Stopadogađaja(%/god)b HR(95% CI)

PrviSED n(%/god)a HR(95% CI)

Edoksaban u dozi od 60 mg (doza smanjena na 30 mg) (N =7012)

182 1,18

0,79(0,63;0,99) < 0,0001

135 0,87

0,94(0,75;1,19)

40 0,26

0,53(0,36;0,78)

8 (0,05) 0,62(0,26;1,50)

Varfarin (N =7012)

232 1,50

144 0,93

76 0,49

13 (0,08)

Skraćenice: HR = odnos rizika u poređenju sa varfarinom, CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), n = broj događaja, mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje, N = broj ispitanika u mITT populaciji, SED=sistemskiembolijskidogađaj, god=godina

a Jedanispitanikmožebitiprikazanuvećembrojuredova.

b Stopadogađaja(%/god)izračunatajekaobrojdogađaja/izloženostizraženakaoispitanik-godina. c Dvostranap-vrednostzasnivasenagranicineinferiornostiod1,38.

15 od 30

Tokom celokupnog trajanja ispitivanja u ITT populaciji (analiza uključenih pacijenata kojom bi se pokazala superiornost), moždani udar ili SED su, prema proceni, nastali u 296 ispitanika u grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg (1,57% godišnje) i 337 ispitanika u grupi lečenoj varfarinom (1,80% godišnje). U poređenju sa ispitanicima lečenima varfarinom, HR u grupi lečenoj edoksabanom u dozi od60 mgiznosioje0,87(99%CI:0,71,1,07;p= 0,08za superiornost).

U analizi podgrupa, kod ispitanika u grupi lečenoj dozom od 60 mg kojima je doza smanjena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (zbog telesne mase ≤ 60 kg, umerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primene inhibitora P-gp), stopa događaja bila je 2,29% godišnje za primarni parametar praćenja, u poređenju sa stopom događaja od 2,66% godišnje za odgovarajuće ispitanike u grupi lečenoj varfarinom[HR (95%CI):0,86(0,66; 1,13)].

Rezultati efikasnosti za unapred određene glavne podgrupe (uz smanjenje doze prema potrebi), uključujući starost, telesnu masu, pol, stanje funkcije bubrega, prethodni moždani udar ili TIA, dijabetes melitus i primenu inhibitora P-gp bili su u načelu u skladu sa rezultatima za primarnu efikasnost u celokupnoj populacijiuključenoju ovomispitivanju.

Odnos rizika (edoksaban u dozi od 60 mg u odnosu na varfarin) za primarni parametar praćenja ucentrima sa manjim prosečnim vremenom INR u terapijskom rasponu (INR TTR) za varfarin, iznosio je 0,73 - 0,80 za najmanja 3 kvartila (INR TTR ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). U centrima sa najboljom kontrolomterapije varfarinom iznosio je 1,07 (4. kvartil > 73,9% vrednosti INR-a unutar terapijskograspona).

Postojala je statistički značajna interakcija dejstva edoksabana u poređenju sa varfarinom na glavni ishod ispitivanja (moždani udar/SED) i funkciju bubrega (p-vrednost 0,0042; mITT, celokupno trajanje ispitivanja).

U Tabeli 5 su prikazani ishemijski moždani udari/SED prema kategoriji CrCl-a kod pacijenata sa NVAF u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se sa povećanjem CrCl u obe terapijskegrupe.

Tabela5: Brojishemijskihmoždanihudara/SEDprema kategorijiCrCluispitivanjuENGAGE AF-TIMI48, analiziranumITTpopulacijiuključenojucelokupnoispitivanje

Edoksabanu dozi od 60mg Podgrupa (N = 7012)

Varfarin (N=7012)

prema CrCl (mL/min) n

≥ 30 do≤ 50 1302 > 50do≤70 2093 > 70do≤90 1661 > 90do≤110 927 >110do≤ 130 497 > 130 462

Broj događaja

63 85 45 27 14 10

Stopa događaja n

(%/godina)

1,89 1305 1,51 2106 0,99 1703 1,08 960 1,01 469 0,78 418

Broj događaja

67 95 50 26 10

Stopa događaja (%/godina) 2,05 1,70 1,08 0,98 0,78 0,25

HR(95% CI)

0,93(0,66;1,31) 0,88(0,66;1,18) 0,92(0,61;1,37) 1,10(0,64;1,89) 1,27(0,57;2,85)

--*

Skraćenice: CrCl = klirens kreatinina; N = broj ispitanika u mITT populaciji tokom celokupnog trajanja ispitivanja; mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje; n = broj pacijenata po podgrupi; HR = odnos rizikaupoređenjusavarfarinom;CI=intervalpouzdanosti *HRnijeizračunatukolikojebrojdogađaja<5ujednojterapijskojgrupi.

Unutar podgrupa prema funkciji bubrega, rezultati za sekundarne parametre praćenja efikasnosti bili su uskladu sa onima za primarniparametar praćenja.

Ispitivanjesuperiornostisprovedenojeza celokupniITTperiodispitivanja.

Moždani udar i SED nastali su kod manjeg broja ispitanika u grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg nego u grupi lečenoj varfarinom (1,57% odnosno 1,80% godišnje), uz HR od 0,87 (99% CI: 0,71,1,07, p= 0,0807zasuperiornost).

16 od 30

Što se tiče unapred određenog zbira parametara praćenja za poređenje terapijske grupe lečene edoksabanom u dozi od 60 mg sa grupom na varfarinu, HR (99% CI) za moždani udar, SED i KV mortalitet je bio 0,87 (0,76; 0,99), za MACE je bio 0,89 (0,78; 1,00), a za moždani udar, SED i mortalitet bilo koguzroka 0,90 (0,80;1,01).

Mortalitet bilo kog uzroka (pripisane smrti) u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 iznosio je 769 (3,99% godišnje) kod ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (smanjenoj dozi od 30 mg) za razliku od 836(4,35% godišnje) za varfarin[HR(95%CI):0,91(0,83;1,01).

Mortalitet bilo kog uzroka (pripisane smrti) u podgrupama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban u odnosu na varfarin): CrCl od 30 do ≤ 50 mL/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl od > 50 do < 80mL/min[HR(95%CI):0,87(0,75;1,02)];CrCl≥80mL/min[HR(95%CI):1,15(0,95;1,40)].

Edoksaban u dozi od 60 mg (smanjenoj dozi od 30 mg) smanjio je stopu kardiovaskularnog mortaliteta u poređenju sa varfarinom[HR (95%CI):0,86(0,77;0,97)].

Pripisana efikasnost u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta u podgrupama prema bubrežnoj funkciji(edoksaban u odnosu na varfarin): CrCl od 30 do ≤ 50 mL/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrClod> 50 do< 80 mL/min [HR (95% CI):0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl≥ 80 mL/min[HR (95% CI):1,16 (0,92;1,46)].

Primarniparametarpraćenjaefikasnostibilojeobilnokrvarenje.

U grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u poređenju sa grupom lečenom varfarinom opaženo je značajno smanjenje rizika od obilnog krvarenja (2,75% odnosno 3,43% godišnje) [HR (95% CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], intrakranijalno krvarenje (0,39% odnosno 0,85% godišnje) [HR (95% CI):0,47 (0,34;0,63);p<0,0001]idrugihvrstakrvarenja (Tabela 6).

Krvarenje sa smrtnim ishodom takođe je bilo značajno smanjeno u grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u poređenju sa grupom lečenom varfarinom (0,21% odnosno 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 za superiornost], prvenstveno zbog smanjenja intrakranijalnih krvarenja sa smrtnim ishodom [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tabela6: Događaji krvarenja uispitivanjuENGAGE AF-TIMI 48 – analiza bezbednosti tokom

lečenja

Obilnokrvarenje

Stopadogađaja(%/god)a HR(95% CI)

p-vrednost ICHb

Stopadogađaja(%/god)a HR(95% CI)

Krvarenjesasmrtnimishodom

Stopadogađaja(%/god)a HR(95% CI) CRNMkrvarenje

Stopadogađaja(%/god)a HR(95% CI)

Edoksaban u dozi od 60 mg (dozasmanjenana30mg) (N=7012)

418 2,75

0,80(0,71;0,91) 0,0009

61 0,39

0,47(0,34;0,63)

32 0,21

0,55(0,36;0,84)

1214 8,67

0,86(0,80;0,93)

Varfarin (N=7012)

524 3,43

132 0,85

59 0,38

1396 10,15

17 od 30

Bilokojepotvrđenokrvarenjec

Stopadogađaja(%/god)a HR(95% CI)

1865 2114 14,15 16,40

0,87(0,82;0,92)

Skraćenice: ICH = intrakranijalno krvarenje (engl. intracranial haemorrhage) HR = odnos rizika u odnosu na varfarin, CI = interval pouzdanosti, CRNM (engl. clinically relevant non-major) = kliničkiznačajno krvarenje, koje nije klasifikovano kao obilno, n = broj ispitanika sa događajima, N = broj ispitanika u populaciji za procenu bezbednostiprimene, god= godina.

a Stopadogađaja(%/god)izračunatajekaobrojdogađaja/izloženostizraženakaoispitanik-godina.

b ICH uključuje primarni hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, epiduralno ili subduralno krvarenje i ishemijski moždani udar sa konverzijom u veliko krvarenje. U broj ICH uključena su sva cerebrovaskularna i ne-intrakranijalna krvarenja prijavljena putem elektronskih formulara za prijavu (engl. electronic case report forms, eCRF) koje su potvrdiliprocenitelji.

c Bilokojepotvrđenokrvarenjeuključujekrvarenjakojajeproceniteljdefinisaokaoklinički vidljiva.

Napomena: Ispitanik može biti uključen u više podkategorija ukoliko je imao događaj u tim kategorijama.Prvidogađajusvakojkategorijiuključenjeu analizu.

Tabele 7, 8 i 9 pokazuju velika krvarenja, krvarenja sa smrtnim ishodom odnosno intrakranijalna krvarenja prema kategoriji CrCl-a kod pacijenata sa NVAF u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa događaja smanjujesesa povećanjemCrCluobeterapijskegrupe.

Tabela 7: Broj događaja obilnih krvarenja prema kategoriji CrCl u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analizabezbednostitokomlečenjaa

Podgrupa prema CrCl (mL/min)

Edoksabanu dozi od 60mg (N = 7012)

Broj Stopa događaja događaja (%/godina)

Varfarin (N=7012)

Broj Stopa događaja događaja (%/godina)

HR(95% CI)

≥ 30 do≤ 50 1302 96 > 50do≤70 2093 148 > 70do≤90 1661 108 > 90do≤110 927 29

>110do≤ 130 497 20 > 130 462 13

3,91 1305 128 3,31 2106 171 2,88 1703 119 1,33 960 56 1,70 469 24 1,18 418 21

5,23 0,75(0,58, 0,98) 3,77 0,88(0,71, 1,10) 3,08 0,93(0,72, 1,21) 2,48 0,54(0,34, 0,84) 2,14 0,79(0,44, 1,42) 2,08 0,58(0,29, 1,15)

Tabela 8: Broj krvarenja sa smrtnim ishodom prema kategoriji CrCl u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezbednosti tokom lečenjaa

Podgrupa prema CrCl (mL/min)

Edoksaban u dozi od60mg (N = 7012)

Broj Stopa događaja događaja (%/godina)

Varfarin (N=7012)

Broj Stopa događaja događaja (%/godina)

HR(95% CI)

≥ 30 do≤ 50 1302 9 > 50do≤70 2093 8 > 70do≤90 1661 10 > 90do≤110 927 2

>110do≤ 130 497 1 > 130 462 2

0,36 1305 18 0,18 2106 23 0,26 1703 9 0,09 960 3 0,08 469 5 0,18 418 0

0,72 0,51(0,23, 1,14) 0,50 0,35(0,16, 0,79) 0,23 1,14(0,46, 2,82) 0,13 --*

0,44 --* 0,00 --*

Tabela 9: Broj intrakranijalnih krvarenja prema kategoriji CrCl u ispitivanju ENGAGEAF-TIMI48, analizabezbednostitokomlečenjaa

Podgrupa prema CrCl (mL/min)

Edoksabanu dozi od 60mg (N = 7012)

Broj Stopa događaja događaja (%/godina)

Varfarin (N=7012)

Broj Stopa događaja događaja (%/godina)

HR(95% CI)

≥ 30 do≤ 50 1302 16 > 50do≤70 2093 19 > 70do≤90 1661 17

0,64 1305 35 0,42 2106 51 0,44 1703 35

1,40 0,45(0,25, 0,81) 1,10 0,38(0,22, 0,64) 0,89 0,50(0,28, 0,89)

18 od 30

> 90do≤110 927 5 >110do≤ 130 497 2 > 130 462 1

0,23 960 6 0,17 469 3 0,09 418 1

0,26 0,87(0,27, 2,86) 0,26 --*

0,10 --*

Skraćenice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tokom celokupnog trajanja ispitivanja;mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje; n = broj pacijenata po podgrupi; HR= odnos rizikauodnosuna varfarin, CI= intervalpouzdanosti

*HRnijeizračunatakojebrojdogađaja<5ujednojterapijskojgrupi.

a Tokomlečenja:vremeodprvedozeispitivanoglekadoposlednjedozeplus3dana.

Uanalizipodgrupa, odispitanika uterapijskoj grupilečenojdozomod60 mg kojima jedoza smanjena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 zbog telesne mase ≤ 60 kg, umerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primene inhibitora P-gp, njih 104 (3,05% godišnje) kojima je doza edoksabana smanjena na 30 mg i njih 166 (4,85% godišnje) kojima je snižena doza varfarina imalo je događajobilnogkrvarenja [HR (95% CI):0,63 (0,50;0,81)].

UispitivanjuENGAGE AF-TIMI48postojalojeznačajnopoboljšanjeukupnogkliničkogishoda (prvi moždani udar, SED, obilno krvarenje ili mortalitet bilo kog uzroka, izmenjena populacija predviđena za lečenje [mITT], celokupno trajanje ispitivanja) u korist edoksabana, HR (95% CI): 0,89 (0,83; 0,96) p = 0,0024, kada se terapijska grupa lečena edoksabanom u dozi od 60 mg upoređivala sa grupomlečenomvarfarinom.

LečenjeTDV, PEiprevencijaponavljajućihTDViPE(VTE)

Program kliničkog ispitivanja primene edoksabana u lečenju venske tromboembolije (VTE) bio je osmišljen takoda se pokaže efikasnost i bezbednost primene edoksabana u lečenju TDV i PE, kao i u prevenciji ponavljajućihTDViPE.

U ključnom ispitivanju Hokusai-VTE, 8292 ispitanika bilo je randomizirano u grupu koja je primala početnu terapiju heparinom(enoksaparinili nefrakcionisaniheparin(UFH)), a zatimedoksaban u dozi od 60 mg jednom dnevno ili komparator. U grupi koja je primala komparator, ispitanici su primali početnu terapiju heparinom istovremeno sa varfarinom, titriranim do ciljnog INR od 2,0 do 3,0, a nakon toga samo varfarin. Lečenje je trajalo od 3 meseca do najviše 12 meseci, što je određivao ispitivač na osnovu kliničkeslikepacijenta.

Pacijenti lečeni edoksabanom većinom su bili pripadnici bele rase (69,6%) i Azijati (21,0%), 3,8% bilisupripadnicicrnerase, dokjenjih5,3% bilokategoriziranokao„druga rasa“.

Terapija je trajala najmanje 3 meseca kod3718 (91,6%) ispitanika koji su primali edoksaban u odnosu na 3727 (91,4%) ispitanika koji su primali varfarin; najmanje 6 meseci kod 3495 (86,1%) ispitanika koji su primali edoksaban u odnosu na 3491 (85,6%) ispitanika koji su primali varfarin; kao i 12 meseci kod 1643(40,5%) ispitanika koji su primali edoksaban u odnosu na 1659 (40,4%) ispitanika koji su primali varfarin.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je recidiv simptomatskog VTE, definisan kao zbir ponavljajuće simptomatske TDV, simptomatskog PE bez smrtnog ishoda i PE sa smrtnim ishodom kod ispitanika tokom 12-mesečnog perioda ispitivanja. Sekundarne mere ishoda efikasnosti uključile su zbir kliničkog ishoda ponavljajuće VTE i mortaliteta bilokoguzroka.

Edoksaban u dozi od 30 mg jednom dnevno primenjivan je kod ispitanika sa jednim ili više sledećih kliničkih faktora: umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 - 50 mL/min); telesna masa ≤ 60 kg; istovremena primena određenih inhibitora P-gp.

U ispitivanju Hokusai-VTE (Tabela 10), edoksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin za primarni parametar praćenja efikasnosti, ponavljajući VTE, koji je nastao kod 130 od4118 ispitanika (3,2%) ugrupi lečenoj edoksabanom u odnosu na 146 od 4122 ispitanika (3,5%) u grupi lečenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 za neinferiornost]. U grupi koja je primala

19 od 30

varfarin, medijana TTR (INR od 2,0 do 3,0) iznosila je 65,6%. Kod ispitanika sa kliničkomslikom PE (sa ili bez TDV), 47 (2,8%) ispitanika koji su primali edoksabani 65 (3,9%) ispitanika kojisu primali varfarinimalojeponavljajući VTE[HR(95%CI):0,73(0,50; 1,06)].

Tabela 10: Rezultati efikasnosti u ispitivanju Hokusai-VTE – mITT populacija, celokupno

trajanje ispitivanja

Primarni parametar praćenjaa

Svi ispitanici sa simptomatskim ponavljajućim VTEc, n (%)

PE sa ili bez TDV

PE sa smrtnimishodom ili smrt gde se PE ne može isključiti

PE bez smrtnog ishoda SamoTDV

Edoksaban u dozi od 60 mg (doza smanjena na 30 mg) (N =4.118)

130 (3,2)

73 (1,8)

24 (0,6)

49 (1,2) 57 (1,4)

Varfarin (N=4.122)

146 (3,5)

83 (2,0)

24 (0,6)

59 (1,4) 63 (1,5)

Edoksaban u odnosu na varfarin HR(95% CI)b p-vrednostc

0,89(0,70;1,13) p<0,0001(neinferiornost)

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; TDV = tromboza dubokih vena; mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje; HR = odnos rizika u odnosu na varfarin; n = broj ispitanika sadogađajima; N = broj ispitanika u mITT populaciji; PE = plućna embolija; VTE = venski tromboembolijski događaji.

a Primarni parametar praćenja efikasnosti je simptomatski ponavljajući VTE prema proceni(tj. zbir ishoda koji uključuje TDV, PE bez smrtnog ishoda i PE sa smrtnim ishodom).

b HR, dvostrani CI temelje se na Cox-ovom modeluregresijeproporcionalnih rizika uključujući lečenje i sledeće faktore randomizovane stratifikacije kao kovarijanse: početna dijagnoza (PE sa TDV ilibez njega; samoTDV), početni faktori rizika (privremeni faktori, svi ostali) i potreba za dozom od30 mg edoksabana/placeba za edoksabanprirandomizaciji(da/ne).

c p-vrednostodnosisenaunapreddefinisanugranicuneinferiornostiod1,5.

Kod 15 (2,1%) ispitanika lečenih edoksabanom kojima je doza smanjena na 30 mg (pretežno zbog male telesne mase ili bubrežne funkcije) i 22 (3,1%) ispitanika lečenih varfarinom bio je prisutan ponavljajućiVTE[HR(95%CI):0,69(0,36, 1,34)].

Sekundarni zbirni parametar praćenja ponavljajućeg VTE i mortaliteta bilo kog uzroka nastao je kod 138 ispitanika (3,4%) u grupi lečenoj edoksabanom i 158 ispitanika (3,9%) u grupi lečenoj varfarinom [HR (95% CI):0,87(0,70; 1,10)].

Mortalitet bilo kog uzroka (prema stručnoj proceni) u ispitivanju Hokusai-VTE iznosio je 136 (3,3%) kod ispitanika kojisuuzimaliedoksabanudoziod60 mg(dozismanjenojna 30 mg)za razliku od130 (3,2%) za grupu na terapiji varfarinom.

U unapred određenoj analizi podgrupe ispitanika sa PE, za 447 (30,6%) ispitanika lečenih edoksabanom i 483 (32,2%) ispitanika lečenih varfarinom ustanovljeno je da imaju PE i N-terminalni prohormon natriuretskog peptida tipa B (engl. N-terminal pro–B-type natriuretic peptide, NT-proBNP) ≥ 500 pikogram/mL. Primarni parametar praćenja efikasnosti pojavio se kod 14 (3,1%) ispitanika lečenih edoksabanom i 30 (6,2%) ispitanika lečenih varfarinom [HR (95% CI): 0,50 (0,26; 0,94)].

Rezultati efikasnosti u unapred određenim glavnim podgrupama (sa dozom smanjenom po potrebi), uključujući životnu dob, telesnu masu, pol i stanje funkcije bubrega, bili su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnostiuukupnoj populacijiu ovomispitivanju.

Primarni parametar praćenja bezbednosti bilo je klinički značajno krvarenje (obilno krvarenje ili kliničkiznačajnokrvarenje, koje nije klasifikovano kaoobilno).

20 od 30

U Tabeli 11 su sažeto prikazani događaji krvarenja prema stručnoj proceni kod svih ispitanika kod kojihseanalizirala bezbednost primeneu periodu lečenja.

Uočeno je značajno smanjenje rizika u grupi koja je primala edoksaban u poređenju sa grupom lečenom varfarinom za primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajno krvarenje, koje predstavlja zbir obilnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja, koje nije klasifikovano kao obilno (engl. clinically relevant non-major, CRNM) krvarenje, a koje se pojavilokod349 od4118ispitanika (8,5%) u grupilečenoj edoksabanomi kod423 od4122 ispitanika (10,3%) u grupi lečenoj varfarinom [HR(95%CI):0,81(0,71;0,94);p=0,004zasuperiornost].

Tabela 11: Događaji krvarenja u ispitivanju Hokusai-VTE –tokom periodalečenjaa

Edoksaban u dozi od 60 mg (doza smanjena na 30 mg) (N = 4.118)

Kliničkiznačajnokrvarenje (obilnoiCRNM)b,n(%)

analiza bezbednosti primene

Varfarin (N = 4122)

HR(95% CI) p-vrednost

Obilnokrvarenjen(%)

HR(95% CI) ICHsasmrtnimishodom ICHbezsmrtnogishoda CRNMkrvarenje

HR(95% CI)

Bilo kakvokrvarenje

HR(95% CI)

349 (8,5) 0,81(0,71;0,94) 0,004(zasuperiornost)

56 (1,4) 0,84(0,59;1,21)

5 (0,1)

298 (7,2) 0,80(0,68;0,93)

895 (21,7) 0,82(0,75;0,90)

423 (10,3)

66 (1,6)

6 (0,1) 12 (0,3)

368 (8,9)

1056 (25,6)

Skraćenice:ICH=intrakranijalnokrvarenje, HR=odnos rizikauodnosunavarfarin;CI=intervalpouzdanosti;N =brojispitanikaupopulacijizaanalizubezbednostiprimene;n=brojdogađaja; CRNM=kliničkiznačajnokrvarenje, koje nije klasifikovano kao obilno

a Periodlečenja:vremeodprimeneprvedozeispitivanoglekadoposlednjedozeplus3dana.

b Primarni parametar praćenja bezbednosti: klinički značajno krvarenje (zbir obilnog i klinički značajnog krvarenja, koje nije klasifikovano kao obilno).

U analizi podgrupa, od ispitanika u ispitivanju Hokusai-VTE kojima je doza smanjena na 30 mg zbog telesne mase ≤ 60 kg, umerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primene inhibitora P-gp, 58 (7,9%) ispitanika lečenih dozom edoksabana smanjenom na 30 mg i 92 (12,8%) ispitanika lečenih varfarinomimalojedogađajobilnogkrvarenja iliCRNM krvarenja [HR(95%):0,62(0,44;0,86)].

U ispitivanju Hokusai-VTE, ukupni klinički ishod (ponavljajući VTE, obilno krvarenje ili mortalitet bilo kog uzroka; izmenjena populacija predviđena za lečenje [mITT], celokupni period ispitivanja) HR (95%CI) bioje1,00(0,85;1,18) kada seedoksabanporediosa varfarinom.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF i velikim CrCl (CrCl > 100 mL/min)

Dvostruko slepo randomizovano ispitivanje sa posebnom svrhom (E314) sprovedeno je kod 607 pacijenata sa NVAF i velikim CrCl (CrCl > 100 mL/min izračunatim prema Cockcroft-Gault-ovoj formuli), a primarni cilj bio je procena farmakokinetike/farmakodinamike edoksabana kada se primenjuje u dozi od 60 mg jednom dnevno u odnosu na primenu doze od 75 mg jednom dnevno. Pored farmakokinetike/farmakodinamike kao primarnog parametra praćenja, ispitivanje je obuhvatalo procenumoždanog udara i krvarenja tokom perioda lečenja od 12 meseci kao kliničkih parametara praćenja.

21 od 30

Primenom doze edoksabana od 75 mg jednom dnevno u podgrupi ispitanika sa velikim CrCl (> 100 mL/min) postignuto je povećanje izloženosti od ~25% u poređenju sa izloženošću pri dozi edoksabana od60mgjednomdnevno, kakoseočekuje.

Broj ispitanika kod kojih se, prema stručnoj proceni, javio zbirni parametar praćenja efikasnosti, a koji je predstavljao moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA)/sistemski embolijski događaj (SED) bio je ograničen i uključivao je 2 događaja moždanog udara u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg (0,7%; 95% CI: 0,1% do 2,4%) i 3 događaja moždanog udara u grupi koja je primala edoksaban u dozi od75 mg(1%; 95%CI:0,2% do2,9%).

Događaji obilnog krvarenja prema stručnoj proceni pojavili su se kod 2 (0,7%; 95% CI: 0,1% do 2,4%) ispitanika u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg u poređenju sa 3 (1,0%; 95% CI: 0,2% do2,9%) ispitanika u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg. Od 2 obilna krvarenja u grupi kojaje primala edoksaban u dozi od 60 mg, jedno krvarenje bilo je u kritičnom području/organu (intraokularno), dok je drugo krvarenje bilo intramuskularno. Od 3 obilna krvarenja u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg, 2 krvarenja su bila u kritičnom području/organu (intracerebralno/1 smrtni ishod), a 1 krvarenje bilo je u gornjem delu gastrointestinalnog sistema (životno ugrožavajuće). U grupi koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg bilo je takođe 9 (3%) klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna (CRNM) i 7 (2,3%) CRNM krvarenja ugrupikoja jeprimala edoksabanudoziod75 mg.

Pored kliničkog ispitivanja E314, prospektivno, multinacionalno, multicentrično opservaciono ispitivanje nakon dobijanja dozvole za lek (ETNA-AF) sprovedeno je u 10 evropskih zemalja i uključilo je 13980 ispitanika. U ovoj populaciji 1826 ispitanika imalo je CrCl > 100 mL/min i primalo je edoksaban 60 mg u skladu sa kriterijumima doziranja navedenim u Sažetku karakteristika leka. Godišnje stope zbira ishemijskog moždanog udara ili sistemske embolije iznosile su 0,39% godišnje, a događajivelikogkrvarenja javljalisusesa udelom0,73%godišnje.

Na osnovu kompletnih podataka iz ispitivanja ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF, očekuje se da će kod pacijenata sa NVAF i velikom vrednošću CrCl lečenih edoksabanom u dozi od 60 mg godišnja stopa ishemijskog moždanog udara/sistemske embolije iznositi ≤ 1%. Ne očekuje se da bi povećanje doze iznad 60 mg kod pacijenata sa NVAF i velikim CrCl (> 100 mL/min) pružilo bolju zaštitu od moždanog udara, a može biti povezano sa većim brojem neželjenih događaja. S obzirom na to, nakon pažljive procene rizika od pojave tromboembolije i krvarenja kod svakog pacijenta, kod ovih pacijenata preporučuje se režimprimene edoksabana u dozi od60 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pacijentikojićebitipodvrgnutikardioverziji

Sprovedeno je multicentrično, prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje sa slepom procenomparametra praćenja (ENSURE-AF) u kom je randomizovano 2199 ispitanika (oni koji prethodno nisu bili lečeni oralnim antikoagulansima i oni koji su već lečeni) sa NVAF predviđenih za kardioverziju, kako bi se uporedila primena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno sa kombinacijom enoksaparin/varfarin radi održavanja terapijskog INR od 2,0 do 3,0 (randomizovani 1:1), srednja vrednost TTR uz varfarin bila je 70,8%. Ukupno 2149 ispitanika lečeno je ili edoksabanom(N= 1067) ili kombinacijom enoksaparin/varfarin (N = 1082). Ispitanici u grupi koja je lečena edoksabanom primali su 30 mg jednom dnevno ako je bio prisutan jedan ili više sledećih kliničkih faktora: umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 – 50 mL/min), mala telesna masa (≤ 60 kg) ili istovremena primena specifičnih inhibitora P-gp. Kod većine ispitanika u grupama koje su primale edoksaban i varfarin bila je sprovedena kardioverzija (83,7% i 78,9%) ili je konverzija nastupila spontano (6,6% i 8,6%). Sprovedena je kardioverzija vođena TEE-om (unutar 3 dana od početka lečenja) ili konvencionalna kardioverzija (uz najmanje 21 dan premedikacije). Nakon kardioverzije ispitanici su zadržanina lečenju28 dana.

22 od 30

Primarni parametar efikasnosti bio je zbir svih moždanih udara, sistemskih embolijskih događaja (SED), infarkta miokarda (MI) i kardiovaskularnog (CV) mortaliteta. U grupi koja je primala edoksaban (N = 1095) pojavilo se ukupno 5 (0,5%; 95% CI 0,15% ‒ 1,06%) događaja, a u grupi koja je primala varfarin (N = 1104) bilo je 11 (1,0%; 95% CI 0,50% ‒ 1,78%) događaja; odnos verovatnoće 0,46 (95% CI 0,12 ‒ 1,43); ITT analiza je sprovedena za ukupni period trajanja studije, koji jeprosečnoiznosio66 dana.

Primarni parametar bezbednosti bio je zbir obilnih krvarenja i klinički značajnih krvarenja, koja nisu klasifikovana kao obilna (CRNM) krvarenja. Ukupno 16 (1,5%; 95% CI 0,86% ‒ 2,42%) događaja se pojavilo kodispitanika lečenih edoksabanom (N = 1067) i 11 (1,0%; 95% CI 0,51% ‒ 1,81%) događaja kod onih lečenih varfarinom (N = 1082); odnos verovatnoće 1,48 (95% CI 0,64 – 3,55); analiza bezbednosti odnosila sena periodtrajanja lečenja.

Ovo eksploratorno ispitivanje pokazalo je male stope obilnih i CRNM krvarenja kao i tromboembolizma, prilikomkardioverzijeu obeterapijskegrupe.

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost, efikasnost, farmakokinetika i farmakodinamika edoksabana kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od rođenja do 18 godina sa VTE i srčanim oboljenjima uz rizik od trombotičnih događaja ispitivani su u dve studije faze 3, Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE (videti odeljak 4.2). Ključna pedijatrijska studija, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisana je u nastavku.

Ključna studija (Hokusai VTE PEDIATRICS) bila je studija faze 3, otvorenog tipa, randomizovana, multicentrična, kontrolisana, sprovedena u cilju ispitivanja farmakokinetike i farmakodinamike edoksabana i poređenja efikasnosti i bezbednosti primene edoksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju (kontrolna grupa) kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od rođenja do 18 godina sa potvrđenom venskom tromboembolijom (VTE).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je zbir sledećih ishoda: simptomatska ponavljajuća venska tromboembolijska bolest, smrt usled VTE i izostanak promene ili povećanje trombotičnog opterećenja tokom prvobitnog tromesečnog perioda (planirano trajanje lečenja bilo je od 6 do 12 nedelja za pedijatrijske pacijente uzrasta od rođenja do manje od 6 meseci).

Doze edoksabana ispitivane u studiji Hokusai VTE PEDIATRICS određene su na osnovu uzrasta i telesne mase. Smanjenje doze preporučeno je u skladu sa kliničkim faktorima, uključujući funkciju bubrega i istovremenu primenu inhibitora P-glikoproteina (Tabela 12).

Tabela 12: Doze edoksabana ispitivane u studiji Hokusai VTE PEDIATRICS

Uzrast na dan davanja saglasnosti

12 do < 18 godina

6 do < 12 godina

2 do < 6 godina

6 meseci do < 2 godine

> 28 dana do < 6 meseci

Telesna masa

≥60 kg

≥30 i <60 kg

< 5. percentilaza uzrast

<60 kg; doziranona osnovu mg/kg

dozirano na osnovu mg/kg

Doza (tableta)a

60 mg 45 mg 30 mg

Doza (suspenzija)a

NA NA NA

1,2 mg/kg (najviše 45 mg)

1,4 mg/kg (najviše45 mg)

1,5 mg/kg (najviše45 mg)

0,8 mg/kg (najviše12 mg)

Smanjenje dozeb

45 mg 30 mg NA

0,8 mg/kg (najviše45 mg)

0,7 mg/kg (najviše24 mg)

0,75 mg/kg (najviše24 mg)

0,4 mg/kg (najviše6 mg)

23 od 30

Novorođenče (38

nedelja gestacije) dozirano na osnovu mg/kg NA do ≤ 28 dana

0,4 mg/kg (maksimum 6 mg)

NA = nije primenljivo(engl. not applicable);

a Ispitanicima je bilo naloženo da uzimaju edoksaban (tablete ili granule) oralno jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Tablete su trebalo da se progutaju uz čašu vode.

b Na osnovu kliničkih faktora, uključujući funkciju bubrega (umereno do teško oštećenje funkcije bubrega sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] 10–20, 20–35, 30–50 mL/min/1,73 m² za ispitanike uzrasta > 4 i ≤ 8 nedelja, > 8 nedelja i ≤ 2 godine, > 2 i ≤ 12 godina, redom; eGFR 35–55 mL/min/1,73 m² za dečake uzrasta > 12 i < 18 godina; i eGFR 30–50 mL/min/1,73 m² za devojčice uzrasta >12 i <18 godina) i istovremenu primenu inhibitora P-glikoproteina (npr. ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol).

Ukupno 290 ispitanika bilo je randomizovano u studiju: 147 u grupi koja je primala edoksaban i 143 u kontrolnoj grupi sa standardnom terapijom, od kojih je 286 ispitanika primilo najmanje jednu dozu ispitivanog leka (mITT); 145 ispitanika u grupi na edoksabanu i 141 ispitanik u kontrolnoj grupi. Približno polovina ukupnog broja ispitanika bila je muškog pola (52,4%), a većina ispitanika koji su primali terapiju bila je bele rase (177 [61,9%] ispitanika). Prosečna telesna masa iznosila je 45,35 kg, a prosečan indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) bio je 20,4 kg/m². Ukupno, 167 (58,4%) ispitanika bilo je u kohorti uzrasta od 12 do <18 godina, 44 (15,4%) u kohorti od 6 do <12 godina, 31 (10,8%) u kohorti od 2 do <6 godina, 28 (9,8%) u kohorti od 6 meseci do <2 godine, i 16 (5,6%) u kohorti od rođenja do <6 meseci. Ukupno je 28 (19,3%) dece u grupi koja je primala edoksaban i 31 (22,0%) dete u kontrolnoj grupi imalo neoplazme u anamnezi. Postojeći događaj u anamnezi bila je TDVsa ili bez PE kod 125 (86,2%) od 145 dece u grupi na edoksabanu i 121 (85,8%) od 141 deteta u kontrolnoj grupi, dok su preostali slučajevi, 20 (13,8%) u grupi na edoksabanu i 20 (14,2%) u kontrolnoj grupi, bili PE bez TDV. Tromboza dubokih vena je najčešće bila lokalizovana na donjim ekstremitetima (50 [34,5%] i 44 [31,2%] slučajeva u grupi na edoksabanu i kontrolnoj grupi, redom), gornjim ekstremitetima (22 [15,2%] naspram 24 [17,0%]), i u cerebralnom venskom sinusu (27 [18,6%] naspram 21 [14,9%]).

Odnos rizika za grupu koja je primala edoksaban u odnosu na kontrolnu grupu sa standardnom terapijom iznosio je 1,01 (95% CI: 0,59 do 1,72). Gornja granica 95% intervala poverenja (1,72) premašila je unapred definisanu granicu za neinferiornost od 1,5, te zbog toga neinferiornost edoksabana u odnosu na standardnu terapiju nije potvrđena (videti Tabelu 13).

Tabela 13: Procenjeni zbirni primarni ishod efikasnosti – Glavni period lečenja (mITT populacija za analizu)

Ispitanici sa događajima(n, %) Simptomatska ponavljajuća VTE (n, %) PE sa ili bez TDV(n, %)

PE sa smrtnim ishodom (n, %) PE bez smrtnog ishoda(n, %)

Samo TDV(n, %)

TDV sa smrtnim ishodom (n, %) TDV bez smrtnog ishoda(n, %)

Neobjašnjiva smrt za koju se ne može isključiti VTE (n, %) Izostanakpromene ili povećanjetrombotičkog opterećenja na osnovu snimanja (n, %)

Odnosrizikaa

Dvostrani 95% CI zaodnos rizika

Edoksaban (N = 145) 26 (17,9) 5 (3,4)

5 (3,4)

4 (2,8) 1 (0,7)

21 (14,5)

1,01 (0,59, 1,72)

Standardna terapija (N = 141) 31 (22,0) 2 (1,4) 1 (0,7)

1 (0,7) 1 (0,7)

1 (0,7)

29 (20,6)

CI = interval poverenja; TDV = tromboza dubokih vena; mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje; PE = plućna embolija; VTE = venska tromboembolija.

a Odnos rizika edoksabana prema standardnoj terapiji.

Napomena: procenjen zbirni primarni ishod efikasnosti uključuje simptomatske ponavljajuću VTE, smrt usled

24 od 30

VTE i izostanak promene ili povećanje trombotičkog opterećenja na osnovu snimanja. Napomena: Glavni period lečenja definiše se od randomizacije do kontrole u 3. mesecu + 3 dana.

Primarni parametar praćenja bezbednosti bio je zbir događaja obilnog krvarenja i CRNM krvarenja, koja su se dogodila tokom glavnog perioda lečenja (3 meseca + 3 dana).

Rezultati bezbednosti bili su uporedivi između grupe na edoksabanu i kontrolne grupe na standardnom lečenju. Ukupno 3 (2,1%) ispitanika u grupi na edoksabanu i 5 (3,5%) ispitanika u kontrolnoj grupi doživeli su najmanje 1 potvrđeni događaj obilnog i CRNM krvarenja na terapiji tokom glavnog perioda lečenja [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].

Resorpcija

Edoksabanseresorbuje uz maksimalne koncentracije u plazmi unutar 1 - 2 sata nakon oralne primene tableta edoksabana. Apsolutna bioraspoloživost je približno 62%. Hrana povećava maksimalnu izloženost edoksabana u različitoj meri, ali ima minimalni uticaj na ukupnu izloženost. Edoksaban se u ispitivanjima ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE primenjivao sa hranom i bez nje, kao i u pedijatrijskim studijama efikasnosti i bezbednosti. Edoksaban je slabo rastvorljiv pri pH vrednostima 6,0 ili većim. Istovremena primena sa inhibitorima protonske pumpe nije imala značajan uticaj na izloženost edoksabanu.

U ispitivanju sprovedenom kod 30 zdravih ispitanika, vrednosti PIK i Cmax za edoksaban u dozi od 60 mgbile su bioekvivalentne pri primeni cele tablete i prilikom primene zdrobljene tablete izmešane sa kašom odjabuka i primenjene oralnoilisuspendovaneu vodiiprimenjene kroz nazogastričnusondu.

S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil edoksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz ovogispitivanja verovatnosu primenjiviiza manjedozeedoksabana.

Distribucija

Raspodela jebifazna. Volumendistribucijeje107(19,9)Lsrednja vrednost(SD).

In vitro vezivanje za proteine plazme je približno 55%. Nema klinički značajnog nakupljanja edoksabana (odnos nakupljanja 1,14) kod doziranja jednom dnevno. Koncentracije u stanju dinamičke ravnotežepostižu seunutar 3dana.

Biotransformacija

Edoksaban se u plazmi pretežno nalazi u nepromenjenom obliku. Edoksaban se metaboliše hidrolizom (posredovanom karboksilesterazom 1), konjugacijom ili oksidacijom putem CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ima tri aktivna metabolita. Glavni metabolit (M-4) nastaje hidrolizom i aktivan je, a izloženost tom metabolitu manja je od 10% izloženosti osnovnom molekulu kod zdravih ispitanika. Izloženost drugim metabolitima manja je od 5%. Edoksaban je supstrat efluksnog transportera P-gp, ali nije supstrat transportera za preuzimanje, kao što su polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1 (engl. organic anion transporter polypeptide), transporteri organskih anjona OAT1 ili OAT3 (engl. organic anion transporters) ili transporter organskih katjona OCT2(engl. organiccation transporter). Njegovaktivni metabolitjesupstrattransportera OATP1B1.

Eliminacija

Procenjuje se da je ukupni klirens kod zdravih ispitanika 22 (± 3) L/sat; 50% se uklanja putem bubrega (11 L/sat). Renalni klirens iznosi približno 35% primenjene doze. Preostali klirensi čine metabolizameliminacija putem žuči/creva. Kod oralne primenet½ iznosi od 10 do 14 sati.

Linearnost/nelinearnost

Edoksaban pokazuje farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 15 mg do 60 mgkod zdravihispitanika.

25 od 30

Posebnepopulacije Starijipacijenti

Kada su u obzir uzeti funkcija bubrega i telesna masa, životna dob nije imala dodatni klinički značaj na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacione farmakokinetike u ključnom ispitivanju faze 3 kod NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Oštećenjefunkcijebubrega

Vrednost PIK u plazmi kod ispitanika sa blagim (CrCl > 50 - 80 mL/min), umerenim (CrCL 30 - 50 mL/min) i teškim (CrCl < 30 mL/min ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bila je povećana za 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na onu kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega menja se profil metabolita i aktivni metaboliti se stvaraju u većoj količini.

Između koncentracije edoksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti postoji linearna korelacija bez obzira na funkciju bubrega.

Ispitanici sa ESRD kojisu na peritonealnoj dijalizi imali su 93% veću ukupnu izloženost u poređenju sa zdravimispitanicima.

Populaciono farmakokinetičko modelovanje pokazuje da se izloženost skoro pa udvostručuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 – 29 mL/min) u odnosu na onu kod pacijenata sa očuvanomfunkcijombubrega.

Tabela 14 u nastavku pokazuje anti-faktor Xa aktivnost prema kategoriji CrCl prema svakoj indikaciji.

Tabela14:Anti-faktor Xaaktivnost premaCrCl

Doza edoksabana

Anti-faktor Xa aktivnost CrCl (mL/min) edoksabana nakon primenedoze

(i.j./mL)1

Anti-faktor Xa aktivnost edoksabana pre primenedoze (i.j./mL)2

Medijana[opseg:2,5–97,5%] Prevencija moždanogudaraisistemskeembolije:NVAF

30mgjednom dnevno

60mgjednom dnevno*

≥ 30 do≤ 50

> 50do≤70

> 70do≤90

> 90do≤110

>110do≤ 130

> 130

2,92 [0,33–5,88]

4,52 [0,38–7,64]

4,12 [0,19–7,55]

3,82 [0,36–7,39]

3,16 [0,28–6,71]

2,76 [0,12–6,10]

0,53 [0,11–2,06]

0,83 [0,16–2,61]

0,68 [0,05–2,33]

0,60 [0,14–3,57]

0,41 [0,15–1,51]

0,45 [0,00–3,10]

LečenjeTDV,PEiprevencijaponavljajućih TDViPE(VTE)

30mgjednom dnevno

60mgjednom dnevno*

≥ 30 do≤ 50

> 50do≤70

> 70do≤90

> 90do≤110

>110do≤ 130

2,21 [0,14–4,47]

3,42 [0,19–6,13]

2,97 [0,24–5,82]

2,82 [0,14–5,31]

2,64 [0,13–5,57]

0,22 [0,00–1,09]

0,34 [0,00–3,10]

0,24 [0,00–1,77]

0,20 [0,00–2,52]

0,17 [0,00–1,86]

2,39 0,13 [0,10–4,92] [0,00–2,43]

*Smanjenje doze na 30 mg zbog male telesne mase ≤ 60 kg ili određenih istovremeno primenjenih inhibitora P-gp

26 od 30

1 „Nakon primene doze“ odgovara vrednosti Cmax (uzorci nakon primene doze uzeti su 1 – 3 sata posle primene edoksabana)

2 „Pre primene doze“ odgovara vrednosti Cmin

Iako lečenje edoksabanom ne zahteva rutinsko praćenje, uticaj na antikoagulaciju može se proceniti kalibrisanim kvantitativnim anti-FXa testom, koji može biti koristan u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti edoksabanu može pomoći kao informacija kod donošenja kliničkih odluka, npr. kodpredoziranja ihitnihhirurškihintervencija (videtitakođe odeljak4.4).

Četvorosatna hemodijaliza smanjila je ukupnu izloženost edoksabanu za manje od 9%.

Oštećenjefunkcijejetre

Pokazalo se da su farmakokinetika i farmakodinamika kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre slične onima kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Edoksaban nije ispitankod pacijenata sa teškimoštećenjemfunkcijejetre(videti odeljak4.2).

Pol

Kada se u obzir uzela telesna masa, pol nije imao dodatni klinički značajni uticaj na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacione farmakokinetike u ispitivanju faze 3 kod NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etničkoporeklo

U analizi populacione farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, maksimalna i ukupna izloženostkodpacijenataazijskogporekla ipacijenata kojinisubiliazijskogporekla bilesu slične.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika edoksabana je procenjena kod 208 pedijatrijskih ispitanika kroz 3 kliničke studije (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE i PK/PD studija pojedinačne doze) koristeći model populacijske farmakokinetike (PopPK). PopPK analiza je obuhvatila farmakokinetičke podatke 141 pedijatrijskog ispitanika koji su uključeni u Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE ispitivanja. Izloženost edoksabanu kod pedijatrijskih ispitanika je uglavnom bila unutar opsega izloženosti zabeleženog kod odraslih pacijenata, ali je bilo 20-30% nedovoljne izloženosti kod adolescenta uzrasta 12 do <18 godina u poređenju sa odraslima koji su primali edoksaban u dozi od 60 mg. U Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE, zabeležena geometrijska srednja vrednost minimalne izloženosti edoksabanu u pedijatrijskoj populaciji iznosila je 7,8 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 0 do <6 meseci (N = 9), 8,6 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 6 meseci do <2 godine (N = 19), 7,4 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 2 do <6 godina (N = 36), 13,7 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 6 do <12 godina (N = 38), i 10,8 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 12 do <18 godina starosti (N=39).

Telesnamasa

U analizi populacione farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF, kod pacijenata sa malom medijanom telesnom masom (55 kg) vrednosti Cmax i PIK su bile povećane za 40% odnosno 13% u poređenju sa pacijentima sa velikom medijanom telesne mase (84 kg). U kliničkim ispitivanjima faze 3 (u indikacijama NVAF i VTE), pacijentima sa telesnom masom ≤ 60 kg doza edoksabana bila je smanjena za 50% iimala je sličnu efikasnost, a bilo jei manjekrvarenja u poređenju sa varfarinom.

Farmakokinetički/farmakodinamskiodnos(i)

Vrednosti PT, INR, aPTT i anti-faktor Xa linearno koreliraju sa koncentracijama edoksabana kod odraslih. Linearna korelacija je takođe primećena između anti-faktor Xa aktivnosti i koncentracija edoksabana u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina starosti. Sveukupno, odnos farmakokinetike/farmakodinamike bio je sličan između pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina i odraslih pacijenata sa VTE. Međutim, varijabilnost u farmakodinamici je stvorila značajnu neizvesnost u proceni ovog odnosa.

27 od 30

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ili fototoksičnosti ne ukazuju na posebnerizikepri primenileka kodljudi.

Reproduktivnatoksičnost

Edoksaban je u većim dozama izazvao vaginalno krvarenje kod pacova i kunića, ali nije imao uticaj na reproduktivnu sposobnost ženkii mužjaka pacova.

Kodpacova nisuzapaženiuticajina plodnostmužjaka iliženki.

U reproduktivnim ispitivanjima sprovedenim na životinjama, kod kunića se pokazala povećana incidencija promena na žučnoj kesi pri dozi od 200 mg/kg, što je približno 65 puta veća doza od maksimalne preporučene doze za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 60 mg/dan preračunato na osnovu ukupne površine tela u mg/m2. Povećani postimplantacioni pobačaji zapaženi su kod pacova pri dozi od 300 mg/kg/dan (približno 49 puta većoj od MRHD) kao i kod kunića pri dozi od 200 mg/kg/dan(približno 65 puta većoj odMRHD).

Edoksabanseizlučujeu mlekoženkipacovatokomlaktacije.

Procenarizika pookolinu(engl. environmentalriskassessment, ERA)

Aktivno jedinjenje edoksabantosilat postojano je u spoljnoj okolini(za informacije o uklanjanju leka videti odeljak6.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

Edamelt, 15mg,filmtablete: Jezgrotablete:

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana Krospovidon (tip A) Hidroksipropilceluloza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 (E464) Talk(E553b)

Makrogol 8000 (E1521); Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172) Gvožđe(III)-oksid,žuti (E172)

Edamelt, 30mg,filmtablete: Jezgrotablete:

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana Krospovidon (tip A) Hidroksipropilceluloza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

28 od 30

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 (E464) Talk (E553b)

Makrogol 8000 (E1521); Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172)

Edamelt, 60mg,filmtablete: Jezgrotablete:

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana Krospovidon (tip A) Hidroksipropilceluloza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 (E464) Talk (E553b)

Makrogol 8000 (E1521) Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172)

Nijeprimenljivo.

Edamelt, 15mg, filmtablete 2 godine.

Edamelt, 30mg,filmtablete Edamelt, 60mg,filmtablete 3 godine.

Lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Edamelt, 15mg, filmtablete

Unutrašnjepakovanjejetransparentni PVC/Alblister ili Al/Al blister kojisadrži10filmtableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 filmtableta) iUputstvoza lek.

Edamelt, 30mg,filmtablete

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/Al blister ili Al/Al blister koji sadrži 10 film tableta ili HDPE bočica sa belim plastičnim zatvaračem sa navojem koja sadrži 90 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno30 filmtableta) ili bočica sa 90 film tableta iUputstvoza lek.

29 od 30

Edamelt, 60mg,filmtablete

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/Al blister ili Al/Al blister koji sadrži 10 film tableta ili HDPE bočica sa belim plastičnim zatvaračemsa navojemkoja sadrži 90 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno30 filmtableta) ili bočica sa 90 film tableta iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladusa važećimpropisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika leka

Edamelt 15mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Edamelt 15mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Pakovanja

film tableta; 15mg; blister, 3x10kom

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primere

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka

Dokumenta