Droksin® 10mg+10mg film tableta

Donepezil/memantin indikovan je kao supstituciona terapija u lečenju umerenih do teških oblika Alchajmerove bolesti kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola simptoma istovremenom primenom donepezila i memantina u istim dozama kao u kombinaciji sa fiksnom dozom, ali u odvojenim tabletama.

Doziranje

Donepezil/memantin se primenjuje samo kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola simptoma dozama pojedinačnih supstanci koje se istovremeno primenjuju kada su donepezil i memantin u optimalnoj dozi. Doza donepezila/memantina mora biti zasnovana na kombinaciji doza pojedinačnih supstanci u trenutku prelaska na drugu terapiju.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.

Terapiju treba započeti samo ukoliko je osoba koja neguje pacijenta u stanju da redovno kontroliše primenu leka.

Terapiju treba da započne i kontroliše lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove bolesti. Dijagnozu treba postaviti prema važećim smernicama. Terapija treba da traje onoliko dugo koliko

postoji terapijska korist za pacijenta. Zbog toga, klinički benefit terapije donepezilom/memantinom treba se procenjivati u redovnim vremenskim intervalima. Prekid terapije treba razmotriti u slučaju da terapijska dejstva više nisu prisutna ili da pacijent ne podnosi dobro terapiju.

Odrasli/ stariji pacijenti

Preporučena doza leka Droksin 10 mg/10 mg ili leka Droksin 10 mg/20 mg za odrasle ili starije pacijente je 1 tableta dnevno.

Maksimalna preporučena doza kombinacije donepezila i memantina je 10 mg, odnosno 20 mg.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost ove kombinacije leka kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Ne preporučuje se primena leka Droksin kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Klirens donepezila se ne menja kod oboljenja bubrega.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 50-80 mL/min) nije potrebna korekcija doze memantina. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30-49 mL/min), dnevna doza memantina treba da je 10 mg dnevno. Ukoliko se lek dobro podnosi posle najmanje 7 dana terapije, doza se može povećati na 20 mg/dnevno prema sledećem rasporedu: 15 mg dnevno tokom 7 dana, a zatim 20 mg dnevno. Da bi se izvršilo ovo prilagođavanje doze, neophodno je prekinuti primenu kombinacije fiksne doze i započeti primenu donepezila i memantina u odvojenim tabletama. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 5-29 mL/min) dnevna doza memantina treba da je 10 mg dnevno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna korekcija doze. Nema podataka o primeni donepezila i memantina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se primena leka Droksin kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Način primene Primenjuje se oralno.

Lek Droksin se uzima oralno, uveče, neposredno pre spavanja. Film tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

• Preosetljivost na aktivne supstance (memantin-hidrohlorid, donepezil-hidrohlorid), derivate piperidina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Trudnoća

Anestezija

Donepezil, kao inhibitor holinesteraze, može da pojača muskulorelaksantno dejstvo sukcinilholina u toku anestezije.

Epilepsija

Zbog farmakološkog dejstva memantin-hidrohlorida i donepezil-hidrohlorida, preporučuje se oprez u lečenju pacijenata sa epilepsijom, konvulzijama u anamnezi ili kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj epilepsije. Međutim, konvulzije takođe mogu da budu manifestacija Alchajmerove bolesti.

Kardiovaskularni sistem

Imajući u vidu njihovo farmakološko dejstvo, inhibitori holinesteraze kao donepezil mogu da deluju vagotonično na srčanu frekvenciju (na primer, bradikardiju). Ovo može biti naročito važno za pacijente koji imaju „sindrom bolesnog sinusa“ (engl. sick sinus sindrome) ili druge poremećaje supraventrikularnog sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok. Zabeleženi su slučajevi sinkope i konvulzija. Kod ispitivanja ovih pacijenata treba uzeti u obzir mogućnost pojave srčanog bloka ili produžene sinusne pauze. Iz većine kliničkih ispitivanja memantina bili su isključeni pacijenti sa skorašnjim infarktom miokarda, kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao posledica toga, podaci o primeni memantina kod pacijenata sa kardiovaskularnim problemima su ograničeni, a pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo nadzirati.

U postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi prolongacije QTc intervala i torsade de pointes (videti odeljke 4.5 i 4.8). Neophodan je oprez kod pacijenata sa postojećom prolongacijom QT intervala ili porodičnom predispozicijom ka ovom stanju, kod pacijenata koji koriste lekove koji utiču na QT interval ili kod pacijenata sa značajnim kardiološkim oboljenjem (npr dekompenzovana srčana insuficijencija, skorašnjim infarktom miokarda, bradiaritmija) ili poremećajem elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija). Može biti neophodno kliničko praćenje pacijenta (EKG).

Gastrointestinalni sistem

Kod pacijenata sa povećanim rizikom za nastanak ulkusa, npr. pacijenti sa anamnezom ulkusne bolesti ili pacijenti koji istovremeno uzimaju nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), treba pratiti stanje da bi se uočili simptomi. Međutim, klinička ispitivanjima donepezil (5 i 10 mg/dnevno) nisu pokazala veću incidencu peptičkog ulkusa ili gastrointestinalnog krvarenja, u odnosu na placebo.

Urogenitalni sistem

Iako nije primećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila, holinomimetici kao donepezil mogu da izazovu opstrukciju u pražnjenju mokraćne bešike. Svi faktori koji mogu da povećaju pH urina (videti odeljak 5.2

„Eliminacija”) mogu smanjiti eliminaciju memantina urinom, što zahteva pažljivo praćenje pacijenta. Ovi faktori uključuju drastične promene u načinu ishrane, na primer, prelazak sa mesne na vegetarijansku ishranu, ili uzimanje izrazito velikih količina alkalizujućih želudačnih pufera. Pored toga, pH urina mogu povećati stanja renalne tubularne acidoze (RTA) ili teških infekcija urinarnog trakta uzrokovanih bakterijama Proteus.

Maligni neuroleptički sindrom (MNS)

Prijavljeni su veoma retki slučajevi MNS-a, životno ugrožavajućeg stanja udruženog sa primenom donepezila, posebno kod pacijenata koji su istovremeno primali antipsihotike. Kliničke manifestacije MNS-a karakteriše hipertermija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, poremećaj svesti i povišena vrednost kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni znaci mogu biti mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna insuficijencija bubrega. Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi koji upućuju na MNS ili ukoliko je prisutna povišena telesna temperatura nepoznatog uzroka bez dodatnih kliničkih manifestacija MNS-a, terapija se mora prekinuti.

Respiratorni sistem

Zbog holinomimetičkog delovanja, inhibitore holinesteraze treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju astmu ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća.

Teško oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, donepezil/memantin se ne sme koristiti jer ne postoje podaci o primeni memantin-hidrohlorida ili donepezil- hidrohlorida kod ove populacije.

Ekstrapiramidalni simptomi

Holinomimetici (kao što je donepezil) mogu izazvati li pogoršati ekstrapiramidalne simptome. Istovremena primena N-metil-D-aspartata (NMDA) antagonista

Treba izbegavati istovremenu primenu antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA) kao što su amantadin, ketamin i dekstrometorfan. Ova jedinjenja deluju na isti sistem receptora kao i memantin i zbog toga neželjene reakcije (uglavnom povezane sa centralnim nervnim sistemom [CNS]) mogu biti češće ili izraženije (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena drugih lekova koji utiču na acetilholin

Treba izbegavati istovremenu primenu ostalih inhibitora acetilholinesteraze, agoniste ili antagoniste holinergičkog sistema (videti odeljak 4.5).

Mortalitet u kliničkim studijama donepezila kod vaskularne demencije

Sprovedene su tri kliničke studije u trajanju od 6 meseci kod pacijenata koji su ispunjavali NINDS-AIREN kriterijume za moguću ili verovatnu vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani tako da omoguće identifikaciju pacijenta kod kojih je demencija uslovljena isključivo vaskularnim uzrocima, a da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvoj studiji, u grupi koja je primala donepezil- hidrohlorid u dozi od 5 mg mortalitet je bio 2/198 (1%), u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg - 5/206 (2,4%), a u grupi koja je primala placebo - 7/199 (3,5%). U drugoj studiji, u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg stopa mortaliteta je iznosila 4/208 (1,9%); u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg - 3/215 (1,4%) i grupi koja je dobijala placebo - 1/193 (0,5%). U trećoj studiji, u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg zabeležena je stopa mortaliteta od 11/648 (1,7%) i 0/326 (0%) u placebo grupi. Ukupni mortalitet u sve tri VaD studije je bio veći u grupama koje su primale donepezil-hidrohlorid (1,7%), nego u placebo grupama (1,1%), bez statistički značajne razlike. Smatra se da je većina smrtnih ishoda, kako kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid tako i kod pacijenata koji su primali placebo, bila uslovljena vaskularnim uzrocima, što se može očekivati u ispitivanoj populaciji starijih pacijenata sa već postojećim vaskularnim oboljenjem. Analiza incidence svih ozbiljnih fatalnih i nefatalnih vaskularnih događaja nije pokazala da postoji razlika između grupe koja je primala donepezil-hidrohlorid i grupe koja je primala placebo. Kada se sumiraju rezultati svih ispitivanja kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću (n = 4146) i kada se oni objedine sa rezultatima drugih ispitivanja demencije, uključujući pacijente sa vaskularnom demencijom (ukupno n = 6888), može se zaključiti da je stopa mortaliteta u placebo grupama bila veća nego u grupama koje su primale donepezil-hidrohlorid.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost ove kombinacije leka kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena. Međutim, donepezil/memantin nije namenjen pedijatrijskoj populaciji.

Ispitivanja kod zdravih mladih ispitanika nisu pokazala značajne farmakokinetičke interakcije između jedne doze memantina i više doza donepezila. U ovoj studiji, na inhibiciju acetilholinesteraze izazvane donepezilom nije uticala istovremena primena jedne doze memantina. Ne deluje da moguće interakcije između pojedinačnih aktivnih supstanci donepezila/memantina mogu da predstavljaju bezbednosne probleme, posebno u kontekstu supstitucione terapije.

Nema podataka o interakcijama kombinacije donepezil/memantin sa drugim lekovima.

Sledeće informacije obuhvataju dostupne podatke za svaku od njegovih aktivnih supstanci odvojeno: Donepezil

Donepezil-hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina, digoksina, tioridazina, risperidona, karbidope/levodope, sertralina ili ketokonazola kod ljudi. Na metabolizam donepezil-hidrohlorida ne utiče istovremena primena digoksina, cimetidina, tioridazina, risperidona, karbidope/levodope ili sertralina. Studije in vitro su pokazale da u metabolizmu donepezil- hidrohlorida učestvuju izoenzimi 3A4 citohroma P450, i u nešto manjoj meri 2D6. Studije interakcije in vitro leka su pokazale da ketokonazol i kinidin, koji su inhibitori izoenzima CYP3A4, odnosno 2D6, inhibiraju metabolizam donepezil-hidrohlorida. Zato, ovi i drugi inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i eritromicin, i inhibitori CYP2D6 poput fluoksetina, mogu da inhibiraju metabolizam donepezil-hidrohlorida.

U studijama kod zdravih ispitanika, ketokonazol je doveo do povećanja srednje vrednosti koncentracije donepezil-hidrohlorida za otprilike 30%.

Prema in vitro studijama, donepezil pokazuje slabu ili nikakvu direktnu inhibiciju CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C19 u koncentracijama od kliničkog značaja.

Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu da smanje koncentraciju donepezil-hidrohlorida. Imajući u vidu da nije poznata jačina inhibitornog i induktornog delovanja, treba oprezno koristiti ove kombinacije lekova. Donepezil-hidrohlorid poseduje potencijal da utiče na dejstva lekova koji imaju antiholinergičku aktivnost. Takođe, ovaj lek ima sinergistička dejstva prilikom istovremene primene sa lekovima kao što su sukcinilholin, drugi neuromišićni blokatori, holinergički agonisti ili beta blokatori koji utiču na srčanu provodljivost.

Pri primeni donepezila prijavljeni su slučajevi prolongacije QT intervala i torsade de pointes. Neophodan je oprez pri istovremenoj primeni donepezila sa lekovima za koje je poznato da mogu dovesti do produženja QT intervala. Može biti neophodno i kliničko praćenje (EKG). Primeri ovih lekova su:

• Klasa IA antiaritmika (npr. hinidin)
• Klasa III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol)
• Pojedini antidepresivi (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)
• Ostali antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon)
• Pojedini antibiotici (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Memantin

Usled farmakoloških dejstava i mehanizma delovanja memantina, mogu se javiti sledeće interakcije:

• Zbog mehanizma dejstva moguće je da uporedna primena NMDA-antagonista kao što je memantin može da pojača efekte L-dope, dopaminergičkih agonista i antiholinergika. Dejstva barbiturata i neuroleptika mogu biti smanjena. Istovremena primena memantina sa antispastičkim lekovima, kao što su dantrolen ili baklofen, može da izmeni njihova dejstva, pa prilagođavanje doze može biti neophodno.
• Treba izbegavati istovremenu primenu memantina i amantadina, zbog rizika od farmakotoksične psihoze. Obe supstance su hemijski srodne NMDA antagonistima. Isto se može odnositi i na ketamin i dekstrometorfan. Osim toga, postoji jedna publikovana studija slučaja o mogućem riziku od kombinovanja memantina i fenitoina.
• Drugi lekovi kao što su cimetidin, ranitidin, prokainamid, hinidin, hinin i nikotin, koji koriste isti katjonski transportni sistem u bubregu kao i amantadin, mogli bi takođe da stupe u interakciju sa memantinom, i da dovedu do potencijalnog rizika od povećanja njegove koncentracije u plazmi.
• Postoji mogućnost smanjivanja koncentracije hidrohlortiazida u serumu kada se memantin istovremeno primeni sa hidrohlortiazidom ili bilo kojom kombinacijom koja sadrži ovaj diuretik.
• U postmarketinškom periodu praćenja zapaženi su izolovani slučajevi povećanja vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji varfarinom. Iako uzročna povezanost nije utvrđena, preporučljivo je pažljivo praćenje protrombinskog vremena ili vrednosti INR kod pacijenata koji se istovremeno leče oralnim antikoagulansima.

U farmakokinetičkim studijama pojedinačnih doza koje su sprovedene kod mladih zdravih ispitanika nisu zapažene značajne interakcije memantina sa gliburidom/metforminom ili donepezilom.

U kliničkim ispitivanjima na mladim zdravim ispitanicima nisu primećena značajna dejstva memantina na farmakokinetiku galantamina.

Memantin nije inhibirao izoforme CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze koje sadrže flavin, epoksid hidrolaze ili sulfataciju u in vitro uslovima.

Trudnoća

Donepezil/memantin je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni memantin-hidrohlorida i/ili donepezil-hidrohlorida tokom trudnoće.

Ispitivanja sprovedena na pacovima i kunićima nisu pokazala teratogena dejstva donepezila, ali su pokazale perinatalnu i postnatalnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Za memantin, ispitivanja na životinjama ukazuju na to da postoji mogućnost smanjivanja intrauterinog rasta pri stepenu izloženosti koji je identičan ili neznatno veći od izloženosti kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.

Dojenje

Nije poznato da li se memantin-hidrohlorid ili donepezil-hidrohlorid izlučuje u majčino mleko, ali imajuću u vidu lipofilna svojstva memantina, verovatno se izlučuje . Osim toga, ispitivanja sprovedena na pacovima pokazala su da se donepezil izlučuje u mleko ženke pacova. Zbog toga, žene koje su na terapiji lekom Droksin ne treba da doje.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju memantin-hidrohlorida ili donepezil-hidrohlorida na plodnost. Međutim, ispitivanja na pacovima nisu pokazala uticaje memantina na plodnost (videti odeljak 5.3).

Umereni do teški oblik Alchajmerove bolesti obično utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Osim toga, lek Droksin može izazvati vrtoglavicu i pospanost. Lek Droksin ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. To znači da pacijenti koji nisu na bolničkom lečenju moraju biti posebno oprezni.

Sažetak bezbednosnog profila

Pacijenti sa Alchajmerovom bolešću dobro podnose kombinovano lečenje donepezilom i memantinom, a učestalost neželjenih dejstava je slična onoj kod terapije pojedinačnim aktivnim supstancama. Neželjena dejstva su uglavnom bila blaga do umerena po težini. Rezultati bezbednosnih studija ove kombinacije leka navedeni su u odeljku 5.1.

Donepezil

Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica.

Memantin

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa blagom do teškom demencijom, koja su uključila 1784 pacijenta na terapiji memantinom i 1595 pacijenata koji su primali placebo, ukupna incidenca neželjenih dejstava kod pacijenata koji su primali memantin nije se razlikovala od one kod pacijenata koji su primali placebo. Neželjena dejstva su obično bila blagog do umerenog intenziteta. Najčešća neželjena dejstva koja su se češće javljala u grupi koja je lečena memantinom u odnosu na placebo grupu bila su vrtoglavica (6,3% u odnosu 5,6%), glavobolja (5,2% u odnosu na 3,9%), konstipacija (4,6% u odnosu na 2,6%),

somnolencija (3,4% u odnosu na 2,2%) i hipertenzija (4,1% u odnosu na 2,8%).

Neželjena dejstva na lek koja su navedena u sledećoj tabeli prijavljena su tokom terapije memantinom i donepezilom koji su primenjeni odvojeno.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema sistemima organa, koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kod pacijenata kod kojih je registrovana pojava sinkope ili konvulzija mora se razmotriti mogućnost nastanka srčanog bloka, ili, produženih sinusnih pauza.

** U slučaju pojave halucinacija, neuobičajenih snova, noćnih mora, uznemirenosti i agresivnog ponašanja rešavaju se smanjenjem doze leka ili prekidanjem terapije.

*** U slučajevima poremećaja funkcije jetre nepoznatog porekla, treba razmotriti obustavu lečenja.

**** Pojava rabdomiolize je prijavljivana nezavisno od pojave neuroleptičkog malignog sindroma, i bila je

vremenski blisko povezana sa inicijalnom primenom donepezila ili povećanjem njegove doze.

1 Halucinacije su uglavnom primećene kod pacijenata sa teškim oblikom Alchajmerove bolesti.

2 Izolovani slučajevi zapaženi u postmarketinškom periodu praćenja.

Alchajmerova bolest je povezana sa depresijom, suicidnim mislima i samoubistvom. U postmarketinškom periodu praćenja ove reakcije su bile prijavljene kod pacijenata lečenih memantinom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U vezi sa donepezilom

Nakon primene pojedinačne oralne doze donepezil-hidrohlorida kod miševa i pacova procenjena medijana letalne doze iznosi 45 mg/kg, odnosno 32 mg/kg, što je oko 225 odnosno 160 puta više od maksimalne preporučene doze kod ljudi (10 mg/dan). Dozno zavisni znaci holinergičke stimulacije su primećeni kod životinja i obuhvataju: ograničene spontane pokrete, ležeći položaj, izmenjen hod, suzenje očiju, kloničke konvulzije, depresiju disanja, salivaciju, miozu, fascikulacije i sniženje temperature površine tela.

Predoziranje inhibitorima acetilholinesteraze može da izazove holinergičku krizu, koja se karakteriše teškom mučninom, povraćanjem, salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, respiratornom depresijom, kolapsom i konvulzijama. Može doći do izražene slabosti mišića, koja može rezultirati smrću ukoliko su zahvaćeni respiratorni mišići.

U vezi sa memantinom

Predoziranja relativno velikim dozama (200 mg, odnosno 105 mg dnevno, tokom 3 dana) bila su povezana, ili samo sa simptomima zamora, slabosti i/ili dijareje, ili su bila asimptomatska. U slučajevima predoziranja kod kojih je doza bila manja od 140 mg, ili nije bila poznata, pacijenti su ispoljavali simptome od strane centralnog nervnog sistema (konfuzija, pospanost, somnolencija, vertigo, agitacija, agresija, halucinacije, poremećaj hoda) i/ili su oni bili gastrointestinalnog porekla (povraćanje i dijareja).

U najekstremnijem slučaju predoziranja, pacijent je preživeo oralni unos od ukupno 2000 mg memantina sa dejstvima na centralni nervni sistem (stanje kome tokom 10 dana, a kasnije diplopija i agitacija). Pacijent je primio simptomatsku terapiju i plazmaferezu, oporavljajući se bez trajnih posledica.

U drugom slučaju teškog predoziranja, pacijent je takođe preživeo i oporavio se. Ovaj pacijent je uzeo 400 mg memantina oralno. Manifestovali su se simptomi trovanja povezani sa centralnim nervnim sistemom kao što su nemir, psihoza, vizuelne halucinacije, prokonvulzivno stanje, somnolencija, stupor i gubitak svesti.

Terapija

U slučaju predoziranja donepezilom, kao antidoti se mogu primeniti tercijarni antiholinergici, kao što je atropin. Preporučuje se intravenska primena atropin-sulfata titriranjem doze: početna doza od 1,0 do 2,0 mg intravenski, a naredne doze baziraju se na kliničkom odgovoru. Atipične promene krvnog pritiska i srčane frekvencije opisane su pri istrovremenoj primeni drugih holinomimetika i kvaternernih antiholinergika, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti procesima dijalize (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).

U slučaju predoziranja memantinom, terapija treba da bude simptomatska. Nije dostupan specifičan antidot za intoksikaciju ili predoziranje. Potrebno je koristiti standardne kliničke procedure za odgovarajuće uklanjanje aktivne supstance, na primer, gastrična lavaža, medicinski ugalj (prekid potencijalne enterohepatičke recirkulacije), acidifikacija urina, forsirana diureza.

Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici; antiholinesteraze

ATC šifra: N06DA52 Mehanizam dejstva

Donepezil/memantin je kombinacija selektivnog i reverzibilnog inhibitora acetilholinesteraze, donepezil- hidrohlorida, i nekonkurentnog NMDA antagonista, memantin-hidrohlorida.

Klinički simptomi Alchajmerove bolesti povezani su sa propadanjem holinergičkog i glutamatergičkog sistema neurotransmitera, za koje se veruje da igraju ključnu ulogu u pamćenju i učenju. Interakcija između holinergičkih i glutamatergičkih puteva je složena, ali smatra se da prekomerna aktivacija glutamatnih receptora dovodi do degeneracije holinergičkih ćelija u Alchajmerovoj bolesti. Donepezil-hidrohlorid je specifični i reverzibilni inhibitor acetilholinesteraze koji povećava koncentraciju neurotrasmitera acetilholina i može poboljšati kognitivnu funkciju poboljšanjem holinergičke transmisije. U in vitro uslovima je 1000 puta potentniji inhibitor ovog enzima nego butirilholinesteraze. Memantin, inhibicijom NMDA receptora, smanjuje patološki priliv kalcijuma izazvan prekomernom aktivacijom NMDA receptora, što rezultira manjom degeneracijom holinergičkih neurona. Menja efekte patološki povećanih toničkih nivoa glutamata, koji mogu da dovedu do disfunkcije neurona.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija koja je obuhvatala 404 pacijenta sa umerenim do teškim oblikom Alchajmerove bolesti (ukupna početna vrednost (engl. mini mental state examination, MMSE) na početku ispitivanja od 5 do 14)), koja su primala stabilne doze donepezila (5-10 mg/dnevno). Pacijenti su nasumično izabrani da primaju memantin (početna doza od 5 mg/dnevno, povećana na 20 mg/dnevno) ili placebo. Posle 24 nedelje, promena u prosečnom ukupnom skoru (SD) bila je bolja u kombinovanoj terapiji donepezilom-memantinom nego u terapiji donepezilom i placebom za SIB (engl. severe impairment battery, SIB) (mogući bodovni raspon 0-100), 0,9 (0,67) naspram

-2,5 (0,69), (p < 0,001); za ADCS-ADL19 (engl. Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living, ADCS-ADL) (podskup od 19 stavki u Inventaru svakodnevnih aktivnosti Kooperativne studije o Alchajmerovoj bolesti) (mogući bodovni raspon 0-54), -2,0 (0,50) naspram -3,4 (0,51), (p = 0,03); a za CIBIC-plus skalu (engl. Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input, CIBIC) (mogući bodovni raspon, 1-7), 4,41 (0,074) naspram 4,66 (0,075), (p = 0,03). Sve ostale sporedne mere (Neuropsihijatrijski inventar i Skala procene ponašanja za gerijatrijske pacijente (podskala stepena zavisnosti od tuđe pomoći BGP) pokazale su statistički značajne koristi terapije memantinom. Posle 24 nedelje, broj pacijenata koji su završili studiju bio je značajno veći u grupi koja je primala donepezil i memantin u poređenju sa onom koja je primala donepezil i placebo (85,1% naspram 74,6). Zaključeno je da su pacijenti dobro podneli ovu kombinaciju leka, jer je učestalost neželjenih dejstava bila slična u obe grupe: 72% u placebo grupi i 78% u donepezil i memantin grupi. Većina neželjenih dejstava klasifikovana je kao blaga ili umerena po težini. Jedina neželjena dejstva koja su se javila u najmanje 5% grupe koja je primala memantin i sa incidencom bar dvostruko većom od placebo grupe bili su konfuzija i glavobolja.

Još jedna randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija sprovedena je radi upoređivanja rezultata efikasnosti i bezbednosti kod četiri grupe pacijenata (n = 295) sa umerenim do teškim oblikom Alchajmerove bolesti koji su lečeni donepezilom (10 mg) tokom najmanje 3 meseca. Konkretno, procenjene su četiri mogućnosti: A) nastaviti sa donepezilom i početi sa placebom (n = 73), B) nastaviti sa donepezilom i početi sa memantinom (20 mg; n = 73), C) prekinuti sa donepezilom i početi sa placebom (n = 73), D) prekinuti sa donepezilom i početi sa memantinom (20 mg; n = 76). Pacijenti su primili terapiju tokom 52 nedelje. Rezultati su procenjeni na skali kognitivnih funkcija SMMSE (Standardised Mini-Mental State Examination) i na testu za procenu sposobnosti ispitanika koji pokriva razne aktivnosti svakodnevnog života (engl. Bristol Activities of Daily Living Scale, BADLS). Pacijenti određeni za nastavak terapije donepezilom, u poređenju sa onima kojima je prekinuto uzimanje donepezila, imali su bolji SMMSE skor (engl. Standardized Mini-Mental State Examination, SMMSE) (veći u proseku za 1,9 poena), i niži skor na BADLS skali (koji ukazuje na manje pogoršanje) za 3,0 poena. Pacijenti koji su nasumično izabrani da primaju memantin, u poređenju sa onima koji su primali placebo, imali su SMMSE skor koji je u proseku bio veći za 1,2 poena i skor na BADLS skali koji je u proseku bio manji za 1,5 poena. Efikasnost donepezila i memantina nije se značajno razlikovala u prisustvu ili odsustvu onog drugog. Nije bilo značajnih razlika u kombinaciji donepezila i memantina u odnosu na sam donepezil. Ukupno je prijavljeno 188 ozbiljnih neželjenih događaja, od kojih se za 6 (2 u grupi B, 2 u grupi C, i 2 u grupi D) smatralo da su možda povezani sa lekovima. Nijedan se nije smatrao neočekivanim neželjenim dejstvom. Incidenca ozbiljnih neželjenih događaja nije se značajno razlikovala među grupama.

Konačno, efikasnost, bezbednost i podnošljivost memantina sa produženim oslobađanjem (28 mg/dnevno), koji se primenjuje istovremeno sa donepezilom ili drugim inhibitorima holinesteraze kod pacijenata sa umerenom do teškom Alchajmerovom bolešću, procenjeni su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji, u trajanju od 24 nedelje. Primarne varijable efikasnosti bile su promena skora od početka do kraja lečenja na SIB skali i konačni skor u kliničkim zapažanjima baziranim na proceni promena od strane osobe koja brine o pacijentu (CIBIC-Plus skala). Od ukupnog broja pacijenata obuhvaćenih ispitivanjem (n = 677), 335 je primilo inhibitor acetilholinesteraze i placebo (od njih, 228 je primilo donepezil i placebo), i 342 je primilo inhibitor acetilholinesteraze i memantin (od njih, 236 je primilo donepezil i memantin). U 24. nedelji, pacijenti lečeni memantinom pokazali su bolje rezultate od pacijenata lečenih placebom. Konačna stopa bila je 79,8 za grupu koja je primila memantin i 81,2% za placebo grupu. Kombinacija leka se povezuje sa prosečnim poboljšanjem od početka terapije od 2,7 poena na SIB skali u poređenju sa blagim poboljšanjem u placebo grupi (0,3 poena). U 24. nedelji, prosečan skor na CIBIC-plus skali bio je 3,8 za kombinaciju leka i 4,1 za placebo. Analizirani su podaci o bezbednosti za sve pacijente koji su lečeni kombinacijom leka bez navođenja vrste inhibitora holinesteraze. Ukupno 21/335 pacijenata (6,3 %) u placebo grupi i 34/341 pacienata (9,9 %) u memantin grupi napustilo je ispitivanje zbog nekog neželjenog događaja. Najčešći razlozi bili su: vrtoglavice (placebo 0 (0 %), memantin 5 (1,5 %)); uznemirenost (placebo 1 (0,3 %), memantin 3 (0,9 %)). Ukupno 214 pacijenata lečenih placebom (63,9 %) i 214 pacijenata lečenih memantinom (62,8 %) prijavilo je neželjene događaje povezane sa lečenjem, sa sličnim profilom neželjenih događaja u obe grupe. 21 pacijent lečen placebom (6,3 %) i 28 pacijenata lečenih memantinom (8,2 %) pretrpeli su ozbiljne neželjene događaje, pri čemu je pad bio (placebo 5 (1,5 %), memantin 2 (0,6 %)) a infekcije urinarnog trakta (placebo 3 (0,9 %), memantin 2 (0,6 %)) najčešće. Zapaljenjea pluća, moždani udar i sinkopa bili su jedini ozbiljni neželjeni događaji koje je iskusilo više od jednog pacijenta u grupi koja je lečena memantinom (placebo 0, memantin 2 (0,6%), za svaku od njih). Tokom ispitivanja umrlo je 9 od 676 pacijenata: 5 (1,5 %) u grupi koja je primala placebo i 4 (1,2 %) u grupi koja je primala memantin. Nijedan smrtni ishod nije imao veze sa primenom leka u grupi koja je primala memantin.

Meta-analiza 11 randomizovanih kontrolisanih studija upoređivala je uticaje terapije i bezbednost davanja monoterapije donepezilom naspram kombinacije memantina i donepezila za lečenje pacijenata sa umerenim do teškim oblikom Alchajmerove bolesti. Kao mera veličine uticaja korišćeno je Hedžisovo g (g). U poređenju sa pacijentima koji su primali monoterapiju donepezilom, oni koji su primali kombinaciju donepezil-memantin pokazali su poboljšanje kognitivnih funkcija (g = 0,378, p < 0,001), Bihevioralni i psihološki simptomi demencije, (engl. BPSD) (g = -0,878, p < 0,001) i uopštene funkcije (g = -0,585, p = 0,004). Nije zabeležena statistički značajna razlika za 14 parametara neželjenih reakcija na lekove između grupe sa kombinovanom terapijom i grupe sa monoterapijom donepezilom, što ukazuje da lekovi koji su dati u ove dve grupe nisu pokazali značajne razlike u bezbednosti ili neželjenim reakcijama na lekove.

Donepezil/Memantin

U otvorenom ispitivanju primene višestrukih doza na zdravim ispitanicima oba pola od 18 do 35 godina života, procenjene su farmakokinetičke interakcije između memantina i donepezila. Ukupno je 19 ispitanika završilo ispitivanje. Ispitanici su primali oralno 10 mg memantina prvog dana. Nakon perioda ispiranja/eliminacije od 14 dana, primali su 5 mg/dnevno donepezila tokom 7 dana i 10 mg/dnevno tokom naredna 22 dana. 43. dana ispitanici su primili 10 mg donepezila i 10 mg memantina. Rezultati nisu ukazali na značajne farmakokinetičke interakcije između pojedinačne doze memantina i višestrukih doza donepezila, što ukazuje na to da se mogu bezbedno primenjivati kod mladih i zdravih ispitanika, bez značajnih uticaja na farmakokinetički profil. Koncentracije memantina i donepezila u plazmi, kada se daju pojedinačno starijim pacijentima sa Alchajmerovom bolešću, uporedive su sa onima dobijenim kod zdravih mladih ispitanika.

Donepezil

Resorpcija

Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se približno 3 do 4 sata posle oralne primene. Koncentracije u plazmi i površine ispod krive proporcionalne su dozi. Poluvreme eliminacije iznosi približno 70 sati, zbog čega primena više pojedinačnih dnevnih doza postepeno dovodi do stanja ravnoteže . Stanje ravnoteže

dostiže se za otprilike 3 nedelje od otpočinjanja terapije. Kada se postigne stanje ravnoteže, koncentracija donepezila u plazmi, i odgovarajuće farmakodinamsko dejstvo, pokazuju male varijacije u toku dana. Hrana ne utiče na resorpciju donepezila.

Distribucija

Kod ljudi približno 95% donepezila se vezuje za proteine plazme. Distribucija donepezila u različitim tkivima nije definitivno ispitana. Međutim, u studiji kod zdravih ispitanika muškog pola-, 240 sati posle primene jedne doze od 5 mg 14C-radioaktivno obeleženog donepezila, približno 28% doze nije detektovano. Ovo ukazuje da donepezil i/ili njegovi metaboliti mogu perzistirati u organizmu i više od 10 dana.

Eliminacija

Donepezil se izlučuje nepromenjen putem urina i metaboliše se sistemom citohroma P450 do više metabolita, od kojih nisu svi identifikovani. Nakon primene jedne doze od 5 mg 14C-radioaktivno obeleženog donepezil-hidrohlorida i praćenja radioaktivnosti plazme, izražene kao procenat od primenjene doze, uočava se uglavnom prisustvo nepromenjenog donepezil-hidrohlorida (30%), 6-O-dezmetildonepezila (11% - jedini metabolit koji pokazuje aktivnost sličnu donepezil-hidrohloridu), donepezil-cis-N-oksida (9%), 5-O- dezmetildonepezila (7%) i glukuronid konjugata 5-O-demetildonepezila (3%). Približno 57% od ukupno primenjene radioaktivnosti otkriveno je u urinu (17% u obliku nepromenjenog donepezila), a 14,5% u fecesu, što ukazuje na to da su biotransformacija i urinarno izlučivanje primarni putevi eliminacije. Nema podataka koji bi ukazali na enterohepatičku cirkulaciju donepezil-hidrohlorida i/ili bilo kojeg od njegovih metabolita.

Memantin

Resorpcija

Memantin se u velikoj meri resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, sa apsolutnom bioraspoloživošću od približno 100%. Tmax je između 3 i 8 sati. Nema indikacija da hrana utiče na resorpciju memantina.

Distribucija

Koncentracije memantina u plazmi u stanju ravnoteže pri dnevnim dozama od 20 mg iznose od 70 do 150 nanograma/mL (0,5 - 1 mikromola) sa velikim interindividualnim varijacijama. Pri primeni dnevnih doza od 5 do 30 mg, prosečni odnos koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti i u serumu iznosi 0,52. Volumen distribucije je približno 10 L/kg. Za proteine plazme se vezuje približno 45% memantina.

Biotransformacija

Otprilike 80% memantina koji cirkuliše u plazmi prisutno je u obliku osnovnog jedinjenja. Glavni metaboliti kod ljudi su N- 3,5-dimetil-gludantan, izomerna mešavina 4- i 6-hidroxi-memantina i 1-nitrozo-3,5-dimetil- adamantana. Nijedan od ovih metabolita ne ispoljava antagonističku aktivnost NMDA. In vitro uslovima je pokazano da enzimi citohroma P450 ne učestvuju u metabolizmu memantina.

U ispitivanju u kome je korišćen oralno 14C-memantin, prosečno 84% primenjene doze izlučilo u roku od 20 dana, od čega je više od 99% izlučeno putem bubrega.

Eliminacija

Memantin se eliminiše na mono-eksponencijalni način, pri čemu terminalno poluvreme eliminacije (t½) iznosi 60 do 100 sati. Kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega, ukupni klirens iznosi 170 mL/min/1,73 m2, a deo ukupnog bubrežnog klirensa se postiže tubularnom sekrecijom. Takođe obuhvata i tubularnu resorpciju, verovatno posredovanu proteinima za prenos katjona. Brzina eliminacije memantina preko bubrega može biti smanjena 7 do 9 puta u uslovima alkalnog urina (videti odeljak 4.4). Alkalizacija urina može da bude posledica drastičnih promena u ishrani, npr. prelaz sa ishrane koja uključuje meso na vegetarijansku ishranu, ili unos velikih količina želudačnih pufera za alkalizaciju.

Linearnost/ Nelinearnost

Ispitivanja sprovedena kod ispitanika su pokazala linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 10 do 40 mg. Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

Pri dozi memantina od 20 mg na dan, koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti odgovara ki-vrednosti (ki = konstanta inhibicije) za memantin, što iznosi 0,5 mikromola u humanom frontalnom korteksu.

Donepezil/Memantin

Zbog mehanizma delovanja donepezila i memantina, njihov glavni toksikološki cilj je centralni nervni sistem. Istovremena primena donepezila i memantina može pojačati neurotoksična dejstva memantina (vakuolizacija neurona, edematozne dendritične bodlje i smrt neurona). Međutim, bile su neophodne znatno veće doze (> 8 puta) od maksimalno preporučene doze za ljude, jedne od supstanci kombinacije da bi se pojačala neurotoksična dejstva.

Nema pretkliničkih dokaza o genotoksičnosti ili kancerogenosti sastojaka kombinacije leka.

Donepezil

Toksična dejstva prijavljena za donepezil nastaju usled prekomerne aktivacije holinergičkog sistema.

Donepezil ne utiče na plodnost pacova, niti je imao teratogena dejstva na pacovima i kunićima. Međutim, oralna primena donepezila (10 mg/kg/dnevno) na pacove tokom poslednjeg perioda gestacije i tokom laktacije rezultirala je povećanjem broja mrtvorođenih mladunaca i smanjenim preživljavanjem potomstva do četvrtog dana postpartalno. Doza bez dejstva od 3 mg/kg/dnevno je približno 2,5 puta veća od maksimalne preporučene doze donepezila.

Memantin

Tokom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na pacovima uočene su dodatne toksične promene na očima (neprozirnost rožnjače, povećana sekrecija iz oka, otok i crvenilo oka), plućima (histiocitoza) i bubrezima (renalna papilarna kongestija, krvarenje, nakupljanje pigmenta i mineralizacija). Neprozirnost rožnjače takođe je primećena kod pasa, ali ne i kod majmuna lečenih memantinom. Prijavljeni NOAEL (doze bez neželjenih dejstava) za oralnu primenu memantina u ispitivanjima u trajanju od 24 nedelje sprovedenim na pacovima (10 mg/kg) i psima (9 mg/kg), je 4 i 12 puta veći od maksimalne naznačene doze memantina.

Memantin koji je davan oralno skotnim ženkama pacova i kunića tokom perioda organogeneze nije bio teratogen do najvećih testiranih doza (18 mg/kg/dnevno kod pacova i 30 mg/kg/dnevno kod kunića, što je 7, odnosno 24 puta više od maksimalne doze memantina za ljude). Međutim, tokom ispitivanja plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod pacova, primećeno je smanjenje težine ploda, zaostajanje u razvoju i veća učestalost neokoštalih vratnih pršljenova. NOAEL utvrđen u ovoj studiji (6 mg/kg) je približno 2,5 puta veći od maksimalne naznačene doze za ljude.

Nisu primećeni uticaji na plodnost mužjaka pacova.

Droksin, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jezgro film tablete:

Manitol (E-421) ;

Celuloza, mikrokristalna;

Skrob, kukuruzni;

Hidroksipropilceluloza;

Kroskarmeloza-natrijum;

Magnezijum-stearat.

Film (obloge) tablete:

Opadry II 85F20694 blue, sastav:

Polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; Titan-dioksid (E171) ;

Makrogol 4000; Talk;

Indigo karmin (E132),

Droksin, 10 mg/20 mg, film tablete:

Jezgro film tablete:

Manitol (E-421); Celuloza, mikrokristalna; Skrob, kukuruzni; Hidroksipropilceluloza; Kroskarmeloza-natrijum; Magnezijum-stearat.

Film (obloge) tablete:

Opadry II 85F18422 white, sastav:

Polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; Titan-dioksid (E171);

Makrogol 4000; Talk.

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE.EVOH.PE/PCTFE –Aluminijumski) sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera od po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek sadrži dve aktivne supstance: donepezil-hidrohlorid i memantin-hidrohlorid. Donepezil-hidrohlorid pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori acetilholinesteraze, koja povećava koncentraciju jedne supstance u mozgu (po imenu acetilholin) koja učestvuje u funkciji pamćenja, i to tako što usporava njenu razgradnju. Memantin-hidrohlorid pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti NMDA receptora. Memantin-hidrohlorid, inhibiranjem aktivnosti N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora poboljšava prenos nervnih signala i pamćenja.

Lek Droksin, indikovan je kao supstituciona terapija u lečenju odraslih pacijenta sa umerenim do teškim oblikom Alchajmerove bolesti kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola simptoma dnevnom dozom od 10 mg donepezila i 10 ili 20 mg memantina, primenjeno u odvojenim tabletama.

• ako ste alergični (preosetljivi) na memantin-hidrohlorid, donepezil-hidrohlorid, piperidinske derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako ste trudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Droksin ako imate ili ste imali:

• čir na želucu ili dvanaestopalačnom crevu
• epileptične napade
• ako ste skoro doživelii infarkt miokarda (srčani udar) ili kongestivnu srčanu insuficijenciju (slabost srca), ili nekontrolisanu hipertenziju (visok krvni pritisak)
• srčano oboljenje koje se naziva „produženje QT intervala“, raniji poremećaji srčanog ritma koji se nazivaju „torsade de pointes“ ili postojanje ovih stanja u porodici
• smanjena vrednost magnezijuma ili kalijuma u krvi
• konvulzije
• astmu ili hroničnu bolest pluća
• teškoće pri mokrenju ili probleme sa bubrezima
• probleme sa jetrom, pošto se primena leka Droksin ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

U prethodno navedenim situacijama, lečenje treba da se odvija pod pomnim nadzorom lekara koji će periodično procenjivati klinički benefit terapije donepezilom/memantinom.

Ukoliko patite od insuficijencije bubrega (oštećenje funkcije bubrega), Vaš lekar treba pažljivo da nadgleda funkciju Vaših bubrega i, ako je potrebno, prilagodi doze memantina.

Ukoliko patite od renalne tubularne acidoze (RTA, višak supstanci koje proizvode kiselinu u krvi usled disfunkcije bubrega [oštećenje bubrega]) ili od ozbiljnih infekcija urinarnog trakta (mokraćni kanali), lekar će možda morati da Vam prilagodi dozu leka.

Obavestite lekara ukoliko imate neko oboljenje jetre. Lek Droksin se može primenjivati kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcijom jetre ne smeju uzimati lek Droksin.

Izbegavajte uzimanje leka Droksin sa ostalim inhibitorima acetilholinesteraze i drugim agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema, sa lekovima poput amantadina (za lečenje Parkinsonove bolesti), ketamina (lek koji se obično koristi za uvođenje u anesteziju), dekstrometorfana (lek za lečenje kašlja) i drugih N-metil-D-aspartata (NMDA) antagonista.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Droksin kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Droksin

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek, a naročito ako uzimate lek iz sledećih grupa lekova:

• drugi lekovi za lečenje Alchajmerove bolesti (kao što je galantamin);
• lekovi protiv bolova ili lekove za lečenje artritisa (kao što je acetilsalicilna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili diklofenak-natrijum);
• ketokonazol i itrakonazol (za lečenje infekcija izazvanih gljivicama);
• hinidin i beta blokatore za lečenje nepravilnog rada srca, kao što su propranolol i atenolol;
• lekovi za lečenje poremećaja srčanog ritma kao što su amjodaron ili sotalol;
• antidepresiva (lekove za lečenje depresije kao što su citalopram, escitalopram, amitriptilin, fluoksetin);
• antipsihotika (koriste se za lečenje određenih mentalnih poremećaja kao što su pimozid, sertindol, ziprasidon);
• antibiotika za lečenje bakterijskih infekcija, kao što su klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin, rifampicin;
• kao što su fenitoin i karbamazepin (za lečenje epilepsije);
• antiholinergika i lekova sa antiholinergičkom aktivnošću (koji deluju na centralni nervni sistem), kao što je tolterodin;
• sukcinilholin, diazepam i druge neuromuskularne blokatore (za opuštanje mišića-mišićni relaksansi);
• opštih anestetika;
• amantadin, ketamin, dekstrometorfan;
• dantrolen, baklofen;
• cimetidin, ranitidin, prokainamid, hinidin, hinin, nikotin;
• hidrohlortiazid (ili bilo koja kombinacija sa hidrohlortiazidom);
• antikonvulziva (lekovi koji se primenjuju da spreče i ublaže grčeve);
• barbiturata (lekovi koji se koriste uglavnom za olakšavanje uspavljivanja);
• dopaminergičkih agonista (lekovi kao što su L-dopa, bromokriptin);
• neuroleptika (lekovi koje se koriste u lečenju psihičkih poremećaja);
• oralnih antikoagulansa;
• lekova koji se izdaju bez recepta, kao što su neki biljni lekovi.

Ukoliko ćete imati operaciju u opštoj anesteziji, obavestite Vašeg lekara i anesteziologa da uzimate lek Droksin, jer ovaj lek može uticati na količinu potrebnog anestetika.

Ako budete primljeni u bolnicu, obavestite lekara da uzimate lek Droksin.

Uzimanje leka Droksin sa hranom, pićima i alkoholom

Treba da obavestite svog lekara ukoliko ste nedavno drastično promenili ili nameravate da promenite način ishrane (npr. od uobičajene ishrane ka striktno vegetarijanskoj ishrani) da bi lekar mogao, po potrebi, da prilagodi dozu Vašeg leka.

Ovaj lek ne treba uzimati sa alkoholom zato što alkohol može da utiče na dejstvo leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzimete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Droksin ne smete uzimati tokom trudnoće.

Dojenje

Žene koje uzimaju lek Droksin ne treba da doje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vas informisati da li Vaša bolest dozvoljava da bezbedno upravljate vozilima ili rukujete mašinama. Lek Droksin može izazvati vrtoglavicu i pospanost.

Osim toga, lek Droksin može da izmeni sposobnost reagovanja, što može da bude ograničavajući faktor za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje

Preporučena doza leka Droksin za odrasle i starije pacijente je 1 tableta koja se uzima jednom dnevno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Ako imate oštećenje funkcije bubrega, Vaš lekar će odlučiti o dozi koja odgovara Vašem stanju. U tom slučaju, lekar će redovno pratiti funkciju Vaših bubrega.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Ako imate blago do umereno oštećenje funkcije jetre možete da uzimate ovaj lek. Vaš lekar će odlučiti o dozi koja odgovara Vašem stanju. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba da uzimaju ovaj lek.

Primena kod dece i adolescenata

Ne preporučuje se primena ovog leka kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primene

Primenjuje se oralno, sa malo vode, uveče pred spavanje. Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Trajanje terapije

Vaš lekar će Vas savetovati koliko dugo treba da uzimate lek. Povremeno treba da odlazite na kontrolne preglede, da bi Vaš lekar mogao da proceni rezultate lečenja.

Ako ste uzeli više leka Droksin nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta od onoga što Vam je preporučeno (predoziranje) ili je neko drugi slučajno uzeo Vaš lek, odmah se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi, navodeći lek i uzetu količinu.

Simptomi predoziranja su: mučnina i povraćanje, pojačano lučenje pljuvačke, znojenje, usporeni rad srca, nizak krvni pritisak (ošamućenost ili vrtoglavica prilikom stajanja), problemi sa disanjem, gubitak svesti i konvulzije. Možete da osetite pojačane pojedine simptome opisane u odeljku 4 „Moguća neželjena dejstva”.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Droksin

Ako ste zaboravili da uzmete svoju dozu leka, sačekajte i uzmite sledeću propisanu dozu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Droksin

Nemojte prekidati uzimanje ovog leka osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar. Ukoliko prestanete da uzimate ovaj lek, poboljšanje koje ste postigli lečenjem će se postepeno smanjivati.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji ga uzimaju ovaj lek.

Sledeća ozbiljna neželjena dejstva prijavljena su samo uz upotrebu donepezila kao pojedinačne aktivne supstance. Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko primetite neka od ozbiljnih neželjenih dejstava, koja su navedana u nastavku, jer će Vam možda trebati hitna medicinska pomoć:

• Oštećenja jetre, na primer, hepatitis. Simptomi hepatitisa su mučnina ili povraćanje, gubitak apetita, osećaj opšte slabosti, povišena telesna temperatura, svrab, žuta prebojenost kože i beonjača i tamno obojena mokraća (javljaju se retko: kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Čir na želucu ili dvanaestopalačnom crevu. Simptomi su bol i nelagodnost u stomaku, u predelu ispod grudne kosti i pupka (otežano varenje) (javljaju se povremeno: kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).
• Krvarenje u želucu ili u crevima. Ovo može da prouzrokuje crnu stolicu kao katran ili krvarenje iz rektuma (javljaju se povremeno: kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).
• Epileptični napadi ili konvulzije (javljaju se povremeno: kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).
• Povišena telesna temperatura praćena ukočenošću mišića, preznojavanjem ili smanjenim stepenom svesti (ovo mogu da budu simptomi tzv. „Malignog neuroleptićkog sindroma”) (javljaju se retko: kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Slabost, osetljivost ili bol u mišićima, naročito ako se u isto vreme ne osećate dobro, imate povišenu telesnu temperaturu ili pojavu tamnog urina. Ova neželjena dejstva mogu biti izazvana značajnim oštećenjem mišića, koje može biti životno ugrožavajuće i izazvati probleme sa bubrezima (oboljenje koje se naziva rabdomioliza) (javljaju se retko: kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Neželjena dejstva opisana u nastavku odražavaju učestalost koja je prethodno prijavljena za pojedinačne komponente leka, donepezil (5-10 mg) ili memantin (10-20 mg):

Donepezil

Veoma česta neželjena dejstva (kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Proliv
• Mučnina
• Glavobolja

Česta neželjena dejstva (kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Prehlada
• Gubitak apetita
• Halucinacije (vidite, čujete ili osećate stvari koje nisu prisutne)
• Uznemirenost
• Agresivno ponašanje
• Neuobičajeni snovi i noćne more nesvestica
• Kratkotrajni gubitak svesti
• Vrtoglavica
• Teškoće sa spavanjem
• Povraćanje
• Nelagodnost u želucu
• Urinarna inkontinencija (nekontrolisano mokrenje)
• Osip
• Svrab
• Grčevi u mišićima
• Zamor
• Bol
• Nezgode (pacijent može da bude skloniji slučajnim padovima i povredama)

Povremena neželjena dejstva (kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Usporen rad srca (bradikardija)
• Promene u laboratorijskim testovima krvi (povećanje vrednosti enzima kreatin kinaze u serumu)

Retka neželjena dejstva (kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ekstrapiramidalni simptomi (poput drhtavice ili ukočenosti ruku ili nogu)
• Poremećaji srčane provodljivosti

Nepoznata učestalost ( ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Promene u srčanoj aktivnosti koje se vide na EKG-u (tzv. produženje QT intervala)

Brz i nepravilan rad srca, gubitak svesti što može biti simptom životno ugrožavajućeg stanja koje se naziva

„torsade de pointes“

Memantin

Uopšteno, neželjena dejstva su blagog do umerenog oblika.

Česta neželjena dejstva (kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja
• Pospanost
• Zatvor
• Povećanje vrednosti u testovima funkcije jetre
• Vertigo
• Poremećaj ravnoteže
• Otežano disanje
• Visok krvni pritisak
• Preosetljivost na lek.

Povremena neželjena dejstva (kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zamor
• Gljivične infekcije
• Konfuzija (zbunjenost)
• Halucinacije (vidite, čujete ili osećate stvari koje nisu prisutne)
• Povraćanje
• Poremećaj hoda
• Srčana slabost
• Stvaranje ugrušaka u venama (venska tromboza/tromboembolija).

Veoma retka neželjena dejstva (kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Konvulzije.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podaka):

• Zapaljenje gušterače (pankreasa)
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Psihotične reakcije.

Alchajmerova bolest dovođena je u vezu sa depresijom, suicidalnim mislima i samoubistvom. Ovi slučajevi su zabeleženi kod pacijenata lečenih memantinom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Droksin posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su donepezil-hidrohlorid i memantin-hidrohlorid.

Droksin, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg donepezil-hidrohlorida (u obliku donepezil-hidrohlorid, monohidrata) i 10 mg memantin-hidrohlorida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: manitol (E421); celuloza,mikrokristalna; skrob,kukuruzni; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II85F20694 blue, sastav: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan - dioksid (E171); makrogol 4000; talk; indigo karmin (E132).

Droksin, 10 mg/20 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg donepezil-hidrohlorida (u obliku donepezil-hidrohlorid, monohidrata) i 20 mg memantin-hidrohlorida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: manitol (E-421); celuloza,mikrokristalna; skrob,kukuruzni; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: opadry II 85F18422 white, sastav: polivinil-alkohol, delimično hidrolizovan; titan- dioksid (E171); makrogol 4000; talk.

Kako izgleda lek Droksin i sadržaj pakovanja

Droksin, 10 mg/10 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete plave boje, bez podeone linije (prečnika oko 9 mm).

Droksin, 10 mg/20 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete bele do skor bele boje (prečnika oko 9 mm).

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE.EVOH.PE/PCTFE –Aluminijumski) sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera od po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

GALENIKA AD BEOGRAD

Batajnički drum b.b., Beograd

Proizvođač:

ATLANTIC PHARMA – PRODUCOES FARMACEUTICAS, S.A.

Rua da Tapada Grande, n°2, Abrunheira, Sintra, Portugalija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Droksin ,10 mg/10 mg, film tablete:

515-01-00414-21-003 od 29.09.2022.

Droksin, 10 mg/20 mg, film tablete:

515-01-00415-21-003 od 29.09.2022.