Docetaxel Actavis 80mg/4mL koncentrat za rastvor za infuziju

4. KLINIČKI PODACI

Karcinomdojke

Lek Docetaxel Actavis je, u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata sa:

- operabilnimnodus-pozitivnimkarcinomomdojke,

- operabilnimnodus-negativnimkarcinomomdojke.

Kod pacijenata sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, adjuvantna terapija treba da bude ograničena samo na pacijente koji su prikladni za primanje hemioterapije prema međunarodno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (videti odeljak 5.1).

Lek Docetaxel Actavis u kombinaciji sa doksorubicinom, indikovan je za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji prethodno nisu dobijali terapiju citotoksičnim lekovima za lečenje ove bolesti.

1 od46

Lek Docetaxel Actavis kao monoterapija je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke posle neuspeha prethodne citotoksične terapije. Preduslov je da je prethodna hemioterapija sadržala antracikline ili neki od alkilujućih lekova.

Lek Docetaxel Actavis u kombinaciji sa trastuzumabom je indikovan za terapiju pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke čiji tumoriprekomerno eksprimiraju HER2, koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Lek Docetaxel Actavis u kombinaciji sa kapecitabinom, indikovan je za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke posle neuspeha citotoksične hemioterapije. Preduslov je da je prethodna terapija sadržala antracikline.

Nemikrocelularnikarcinompluća

Lek Docetaxel Actavis je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća posle neuspeha prethodne hemioterapije.

U kombinaciji sa cisplatinom, lek Docetaxel Actavis je indikovan za terapiju pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom.

Karcinomprostate

U kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom, lek Docetaxel Actavis je indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom prostatekoji je rezistentan na kastraciju.

U kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (ADT) sa prednizonom ili prednizolonom ili bez njih, lek Docetaxel Actavis je indikovan za terapiju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, osetljivim na hormone.

Adenokarcinom želuca

Lek Docetaxel Actavis u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za terapiju pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Karcinomglaveivrata

Lek Docetaxel Actavis je, u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan za indukcionu terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Doziranje

Za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom želuca i karcinome glave i vrata, premedikacija se sastoji od oralne primene kortikosteroida, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, počevši 1 dan pre primene docetaksela, osim ukoliko nije kontraindikovano (videti odeljak 4.4).

Pri lečenju metastatskog karcinoma prostate, koji je rezistentan na kastraciju, kod istovremene primene prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija oralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12 h, 3 h i 1 h pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

Pri lečenju metastatskog karcinoma prostate osetljivog na hormone, nezavisno od istovremene primene 2 od46

prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija oralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12 h, 3 h i 1 h pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

UprofilaksisemožekoristitiG-CSF, kakobiseumanjiorizikodhematološketoksičnosti.

Docetaksel se primenjuje kao jednosatna infuzija na svake tri nedelje.

Karcinomdojke

U adjuvantnoj terapiji operabilnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke i operabilnog nodus-negativnog karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2, primenjena 1 sat posle doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m², na svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa (TAC protokol) (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je100 mg/m² kao monoterapija. Kaoprva linija terapije, docetakselsedajeu dozi od75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedelje, dok se trastuzumab primenjuje svake nedelje. U pivotalnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela primenjena je dan posle prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primenjene su neposredno po završetku infuzijetrastuzumaba, ukoliko jeprethodnu dozu trastuzumaba pacijent dobropodneo. Za detalje u vezi sa doziranjem i primenom trastuzumaba, videtiSažetak karakteristika leka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake tri nedelje, uz kapecitabin u dozi 1250 mg/m2 dva puta dnevno (unutar 30 minuta posle obroka) tokom 2 nedelje, nakon čega sledi period pauze od jedne nedelje. Za izračunavanje doze kapecitabina prema telesnoj površini, videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Nemikrocelularnikarcinompluća

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom, preporučeni režim doziranja je docetaksel u dozi 75 mg/m², nakon čega odmah sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m² primenjen tokom 30-60 minuta. Za terapiju posle neuspele prethodne hemioterapije na bazi platine, preporučena doza je 75 mg/m² docetaksela kao monoterapija.

Karcinomprostate

Metastatski karcinom prostate koji je rezistentan na kastraciju

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuirano primenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan (videti odeljak 5.1).

Metastatski karcinom prostate osetljiv na hormone

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa. Prednizon ili prednizolon se mogu kontinuirano primenjivati u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan.

Adenokarcinomželuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², u obliku jednosatne infuzije, nakon čega sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m², kao infuzija u trajanju od 1 do 3 sata (oba leka se daju samo prvog dana), a potom se tokom 5 dana, po završetku infuzije cisplatina, daje 5-fluorouracil u dozi od 750 mg/m² na dan u obliku 24-satne kontinuirane infuzije. Terapija se ponavlja na svake tri nedelje. Pre primene cisplatina pacijentu se mora dati premedikacija antiemeticima i obezbediti odgovarajuća hidratacija. Za smanjenje rizika od hematološke toksičnosti profilaktički treba davati G-CSF (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Karcinomglaveivrata

3 od46

iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotike.

Indukcionahemioterapijanakonkojeslediradioterapija(TAX323)

Za indukcionu terapiju inoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2, kao jednosatna infuzija, posle koje sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m2 kao jednosatna infuzija, tokom prvog dana, nakon čega sledi terapija 5-fluorouracilom u kontinuiranoj infuziji u dozi od 750 mg/m2 na dan, tokom 5 dana. Ovakav režim se primenjuje svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa. Posle hemioterapije pacijenti treba da primaju radioterapiju.

Indukcionahemioterapijanakonkojesledihemioradioterapija(TAX324)

Za indukcionu terapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički neresektabilnim, sa malom verovatnoćom za uspešan hirurški zahvat i sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primenjena kao jednosatna intravenska infuzija prvog dana, nakon koje sledi infuzija cisplatina u dozi od 100 mg/m², u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a potom, od dana 1 do dana 4, kontinuirana infuzija 5-fluorouracila u dozi od 1000 mg/m² na dan. Ovakav režim se primenjuje na svake 3 nedelje, u 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

Za izmenedoziranja cisplatina i5-fluorouracila, videti Sažetakkarakteristika leka za ovelekove.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Opštepreporuke

Docetaksel treba primeniti ako je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm³. Kod pacijenata kod kojih se u toku terapije docetakselom javila febrilna neutropenija, broj neutrofila <500 ćelija/mm³ u trajanju duže od nedelju dana, teške ili kumulativne reakcije na koži ili teška periferna neuropatija, doza docetaksela se mora smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ukoliko se kod pacijenta navedene neželjene reakcije javljaju i pri primeni doze od 60 mg/m², terapija se mora prekinuti.

Adjuvantnaterapijakodkarcinomadojke

Kod pacijentkinja koje su u adjuvantnom lečenju karcinoma dojke primale docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC), treba razmotriti uvođenje primarne G-CSF profilakse. Kod pacijentkinja kod kojih se javila febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sledećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m² (videti odeljke4.4 i 4.8). Kod pacijentkinja kod kojihse javistomatitis stepena 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

Ukombinacijisacisplatinom

Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom, kod kojih je u poslednjem ciklusu najmanjibroj (nadir) trombocita bio < 25000 ćelija/mm³, ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim manifestacijama nehematološke toksičnosti, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina, videti odgovarajućiSažetak karakteristika leka.

Ukombinacijisakapecitabinom

Zaprilagođavanjedozekapecitabina, videtiSažetakkarakteristika leka zakapecitabin.

Za pacijente kod kojih se prvi put jave toksični efekti 2. stepena, koji ostaju prisutni i u vreme primene sledećeg ciklusa terapije docetaksel/kapecitabin, primenu terapije treba odložiti dok se pokazatelji toksičnosti ne povuku do stepena 0-1, a posle toga nastaviti sa primenom 100% originalne doze.

Kod pacijenata kod kojih se drugi put javi toksičnost 2. stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, u bilo kom periodu tokom terapijskog ciklusa, terapiju treba odložiti do povlačenja pokazatelja toksičnosti do stepena 0-1, a potom nastaviti terapiju docetakselom u doziod 55 mg/m².

U slučaju svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primena docetaksela se mora prekinuti.

4 od46

Zaizmenudozetrastuzumaba,videtiSažetakkarakteristika leka zatrastuzumab.

Ukombinacijisacisplatinomi5-fluorouracilom

Ukoliko se, i pored primene G-CSF, javi febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se naknadno jave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne smeju primati naredne cikluse docetaksela, sve dok broj neutrofila ne dostigne nivo >1500 ćelija/mm³, a broj trombocita ne bude >100000 ćelija/mm³. Ukoliko se navedeni toksični efekti ne povuku, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Preporuke za modifikovanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom(5-FU):

Toksičnost Dijareja 3. stepena

Dijareja 4. stepena

Stomatitis/mukozitis3. stepena

Stomatitis/mukozitis4. stepena

Prilagođavanjedoze Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%.

Druga epizoda: zatimsmanjiti dozu docetaksela za 20%.

Prva epizoda: smanjiti doze docetaksela i 5-FU za 20%. Druga epizoda: prekinuti terapiju.

Prva epizoda: dozu 5-FU smanjiti za 20%.

Druga epizoda: isključiti samo 5-FU u svim narednim ciklusima. Treća epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%.

Prva epizoda: isključiti samo 5-FU u svimnarednim ciklusima. Druga epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%.

Za prilagođavanjedozecisplatina i5-fluorouracila, videtiodgovarajućeSažetkekarakteristika leka.

U pivotalnim SCCHN ispitivanjima, kod pacijenata kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporuka je bila da se u svim narednim ciklusima profilaktički primenjuje G-CSF (npr. od 6 do 15 dana).

Posebnepopulacije

Pacijentisaoštećenjemfunkcijejetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta veće od gornje granice normale (engl. upper limit of the normal range, ULN), a vrednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (videti odeljke 4.4 i 5.2). Za pacijente sa vrednostima bilirubina u serumu većim od ULN i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu na ULN, uz vrednosti alkalne fosfataze uvećane više od 6 puta u odnosu na ULN, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako nije striktno indikovan.

U pivotalnoj kliničkoj studiji primene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST >1,5 x ULN, povezanim sa vrednostima alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom >1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebaloprimenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost primene docetaksela u terapiji nazofaringealnog karcinoma kod dece uzrasta od mesec dana do manje od 18 godina još uvek nisu ustanovljene.

Ne postoji relevantna primena docetaksela u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Stariji pacijenti

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za primenu leka kod starijih

5 od46

pacijenata.

Za pacijente starije od 60 godina, ako se docetaksel primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, savetuje se da se početna doza kapecitabina smanji na 75% od uobičajene doze (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Načinprimene

Zauputstvoopripremiiprimenileka, videtiodeljak6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Docetaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila <1500 ćelija/mm³. Docetaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre pošto podaci nisu dostupni (videtiodeljke4.2i4.4).

Potrebnojeuzetiuobzir ikontraindikacijeza drugelekove, akosetilekovikombinujusa docetakselom.

Kod terapije karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom, ako nije kontraindikovana, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) u trajanju od 3 dana, počevši 1 dan pre primene docetaksela, može da smanji učestalost javljanja i intenzitet retencije tečnosti, kao i težinu reakcija preosetljivosti. U slučaju karcinoma prostate, premedikacija se sastoji od oralne primene deksametazona u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.2).

Hematologija

Najčešća neželjena reakcija na docetaksel je neutropenija. Najmanja zabeležena vrednost (nadir) neutrofila javlja se sa medijanom od7 dana, ali ovaj interval može, kod pacijenata koji su prethodno primali intenzivnu terapiju, biti i kraći. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel neophodna je učestala kontrola kompletne krvne slike. Pacijenti mogu ponovo da primaju docetaksel tek kad se broj neutrofila vrati na vrednost ≥1500 ćelija/mm³ (videti odeljak 4.2).

U slučaju da se tokom ciklusa terapije docetakselom javi teška neutropenija (<500 ćelija/mm³ u periodu od sedam ili više dana) preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima terapije ili primena odgovarajućih simptomatskih mera (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se ređe javljale ako su pacijenti profilaktički primali G-CSF. Pacijenti na terapiji TCF profilaktički treba da primaju G-CSF u cilju ublažavanja rizika od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TCF potrebno je strogo pratiti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija ređe su se javljale ako su pacijenti primali primarnu G-CSF profilaksu. Kod pacijenta koji primaju TAC adjuvantnu terapiju za karcinom dojke treba razmotriti uzimanje primarne G-CSF profilakse, da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TAC potrebno je strogo pratiti (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Gastrointestinalne reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa neutropenijom, posebno kod onih koji su pod rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Iako se u većini slučajeva javila u toku prvog ili drugog ciklusa lečenja koji sadrži docetaksel, enterokolitis se može razviti bilo kada i može dovesti do smrti već prilikom prvog dana pojave. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog ranih manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti (videti

6 od46

odeljke 4.2, 4.4 Hematologija i 4.8).

Reakcijepreosetljivosti

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u cilju otkrivanja pojave reakcija preosetljivosti, posebno tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti se mogu javiti u prvih nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela, pa na raspolaganju mora biti sve što je potrebno za terapiju u slučaju hipotenzije i bronhospazma. Ukoliko se jave reakcije preosetljivosti, blaži simptomi kao što su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine ili lokalne reakcije na koži ne zahtevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem, zahtevaju trenutni prekid primene docetaksela i odgovarajuću terapiju. Pacijentima kod kojih su se razvile teške reakcije preosetljivosti docetaksel se ne sme ponovo davati.

Pacijenti koji su ranije doživeli reakciju preosetljivosti na paklitaksel mogu biti izloženi riziku da se razvije reakcija preosetljivosti na docetaksel, uključujući i tešku reakciju preosetljivosti. Ove pacijente treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije docetakselom.

Reakcijena koži

Uočena je pojava lokalizovanog eritema na koži ekstremiteta (dlanova i tabana) sa edemom, praćena deskvamacijom. Prijavljena je i pojava teških simptoma, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koji su doveli do privremenog ili potpunog prekida primene docetaksela (videti odeljak 4.2).

Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljene su pri lečenju docetakselom. Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima ozbiljnih reakcija na koži i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba razmotriti prekid primene docetaksela.

Retencijatečnosti

Pacijente sa težim oblikom retencije tečnosti, poput pleuralnog i perikardijalnog izliva i ascitesa treba pažljivo pratiti.

Respiratorniporemećaji

Prijavljivani su slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, fibroze pluća i respiratorne insuficijencije, koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Ako se pojave novi ili se pogoršaju postojeći respiratorni simptomi, pacijente treba pažljivo pratiti, što brže uraditi sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u poboljšanju stanja pacijenta. Treba pažljivo proceniti korist od nastavka terapije docetakselom.

Pacijentisa oštećenjemfunkcijejetre

Kod pacijenata lečenih docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji, kod kojih su vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST) uvećani više od 1,5 puta u odnosu na ULN, a istovremeno vrednostialkalnefosfatazeu serumu višeod2,5 puta veće od ULN, postoji većirizik za razvoj teških neželjenih reakcija, kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i potencijalno gastrointestinalno krvarenje koje može biti sa smrtnim ishodom, febrilnu neutropeniju, infekcije, trombocitopeniju, stomatitis i asteniju. Zbog toga, kod pacijenata sa povećanim vrednostima parametara funkcije jetre, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², a parametre funkcije jetre treba odrediti na početku terapije, kao i pre svakog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Za pacijente sa vrednostima bilirubina u serumu ˃ ULN i/ili ALT i AST ˃ od 3,5 puta povećanim u odnosu na ULN, i istovremeno sa vrednostima alkalne fosfataze u serumu ˃ 6 puta u odnosu na ULN, nema preporuka za smanjenje doze, a docetaksel se ne sme primenjivati, osim ako nije striktno indikovan.

7 od46

U pivotalnoj kliničkoj studiji primene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST vrednostima >1,5 x ULN, povezanim sa vrednostima alkalne fosfataze > 2,5 x ULN i bilirubinom ˃ 1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne treba primenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pacijentisa oštećenjemfunkcijebubrega

Nema dostupnihpodataka oprimenidocetaksela kodpacijenata sa teškooštećenomfunkcijombubrega.

Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjivanje doze (videti odeljak 4.2). S obzirom na to da lek Docetaxel Actavis sadrži etanol (400 mg etanola po 1 mL koncentrata), potrebno je razmotriti mogući uticaj na centralni nervni sistem kao i druga dejstva.

Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabomuočena je srčana insuficijencija, a posebno ako je terapija sledila posle hemioterapije antraciklinom (doksorubicin ili epirubicin). Ova pojava može biti umerenog do teškog intenziteta, a bila je povezana i sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kandidata za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, pre terapije se mora obaviti osnovna procena srčane funkcije. Srčana funkcija se mora pratiti dalje tokom terapije (npr. na svaka tri meseca), kako bi se identifikovali pacijenti kod kojih se može razviti poremećaj srčane funkcije. Za više detalja, videtiSažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija, uključujućii ventrikularnu tahikardiju (ponekadsa smrtnimishodom), prijavljena je kodpacijenata lečenih docetakselomu kombinovanimrežimima kojiuključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid (videti odeljak 4.8).

Preporučujeseda se na početku lečenja obaviprocena srčanefunkcije.

Poremećaji oka

Kod pacijenata lečenih docetakselom prijavljen je cistoidni makularni edem (engl. cystoid macular oedema, CMO). Pacijentima sa oštećenim vidomtreba odmah uraditi kompletan oftalmološki pregled. U slučaju da se dijagnostikuje cistoidni makularni edem, potrebno je prekinuti primenu docetaksela i uvesti odgovarajuće lečenje (videti odeljak 4.8).

Drugi primarni maligniteti

Prijavljeni su drugi primarni maligniteti kada je docetaksel primenjivan u kombinaciji sa terapijama karcinoma za koje se zna da su povezane sa drugim primarnim malignitetima. Drugi primarni maligniteti (uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i non-Hodgkin-ov limfom) mogu se javiti nekoliko meseci ili godina nakon terapije koja sadrži docetaksel. Pacijente treba pratiti zbog pojave drugih primarnih maligniteta (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumorskih ćelija

Nakon prvog ili drugog ciklusa terapije docetakselom prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumorskih ćelija (videti odeljak 4.8). Pacijente kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumorskih ćelija (npr. sa oštećenjem funkcije bubrega, hiperurikemijom, glomaznim tumorom, brzom progresijom) treba pažljivo pratiti. Pre početka terapije, preporučuje se korekcija dehidratacije i terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline.

8 od46

Ostalo

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti mere kontracepcije u toku terapije docetakselom kao i dva meseca nakon prestanka terapije. Muškarci moraju koristiti mere kontracepcije tokom terapije docetakselom kao i 4 meseca nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.6).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu docetaksela sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) (videti odeljak 4.5).

Dodatnaupozorenja zaprimenuuadjuvantnojterapijikarcinoma dojke

Komplikovananeutropenija

Kod pacijentkinja kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) potrebno je razmotriti primenu G-CSF i smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rana pojava bola i osetljivosti u abdomenu, groznica, dijareja, sa neutropenijom ili bez nje, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, pa ih treba odmah proceniti i lečiti.

Kongestivnasrčanainsuficijencija(CHF,engl.congestiveheartfailure)

U toku terapije i u periodu praćenja nakon terapije, pacijente treba pratitizbog pojavesimptoma kongestivne srčane insuficijencije. Pokazano je da kod pacijenata na TAC terapiji za nodus pozitivni karcinom dojke, postoji veći rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije u toku prve godine nakon terapije (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pacijentkinjesa4ivišepozitivnihlimfnihčvorova

Kako korist koja je primećena kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) pozitivan odnos koristi i rizika TAC režima kod ovih pacijenata sa 4 i više pozitivnih čvorova nije u potpunosti dokazan u konačnoj analizi rezultata (videti odeljak 5.1).

Pacijentistariježivotnedobi

Upozorenja za primenu u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Postoje ograničeni podaci o primeni docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata starijih od 70 godina.

Upozorenja za primenu kod karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju

Od 333 pacijenta u studiji lečenja karcinoma prostate koji su primali docetaksel na tri nedelje (TAX 327), 209 pacijenata imalo je 65 ili više godina starosti, dok je 68 pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata lečenih docetakselom na tri nedelje, incidencija promena na noktima povezanih sa primenom leka bila je za ≥10% veća kod pacijenata starosti 65 ili više godina u odnosu na mlađe pacijente. Incidencija groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa upotrebom leka bila je ≥10% veća kod pacijenata starosti 75 ili više godina, u poređenju sa onima koji su imali manje od 65 godina.

Upozorenja za primenu kod karcinoma prostate osetljivog na hormone

Od 545 pacijenata koji su primali docetaksel na 3 nedelje u studiji karcinoma prostate osetljivog na hormone (STAMPEDE), 296 pacijenata je imalo65 ili više godina, dok je 48 pacijenata imalo75 ili više godina. Više pacijenata starosti ≥65 godina u grupi koja je primala docetaksel prijavilo je reakciju preosetljivosti, neutropeniju, anemiju, zadržavanje tečnosti, dispneu i promene na noktima u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nijednood ovih povećanja učestalosti nije dostiglo10% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Neutropenija, anemija, dijareja, dispnea i infekcija gornjeg dela respiratornog trakta bili su česće prijavljivani kod pacijenata koji su imali 75 godina ili starijih u poređenju sa mlađim pacijentima (najmanje 10% više).

9 od46

Upozorenja za primenu kod adenokarcinoma želuca

Od 300 pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u okviru studije primene u terapiji karcinoma želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II), 74 pacijenta su imala 65 ili više godina, dok su 4 imala 75 ili više godina. Učestalost ozbiljnih neželjenih događaja je bila veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Učestalost sledećih neželjenih događaja (svih stepena) bila je ≥10% veća kod pacijenata starih 65 godina ili više, nego kod mlađih: letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija. Pacijente starije životne dobi koji primaju terapiju sa TCF treba pažljivo pratiti.

Odložene neželjene reakcije na mestu primene leka

Tokom postmarketinških ispitivanja zabeležen je veliki broj odloženih neželjenih reakcija na mestu primene leka docetaksel, koncentrat za rastvor za infuziju. Iako mehanizam ovih reakcija trenutno nije poznat, primećeno je da se pojavljuju blizu mesta infuzije, nekoliko dana u poslednjem ciklusu docetaksela i da imaju izgled nalik na opekotine. U nekim slučajevima prijavljene su vezikule i hiperpigmentacija vena. Nije uočena korelacija sa brojem ciklusa docetaksela i nije redovno uočena prilikom ponovljenog izlaganja. U većini slučajeva pacijenti su se oporavili ili su se oporavljali u vreme izveštavanja.

Pomoćnesupstance

Etanol

Ovajleksadrži400 mg alkohola (etanola) po mililitrukoncentrata (40vol%).

Doza od 100 mg/m2 ovog leka primenjena kod odrasle osobe težine 70 kg rezultira izloženošću od 51 mg/kg etanola koja može uzrokovatiporastkoncentracijealkohola u krvi (BAC) za oko 8,6 mg/100 mL.

Na primer radi poređenja, kada odrasla osoba popije čašu vina ili 500 mL piva, BAC će verovatno biti oko 50 mg/100 mL.

S obzirom na to da se ovaj lek obično daje polako tokom 1 sata,dejstvaalkohola mogubiti smanjena.

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže npr. propilenglikol ili etanol mogu dovesti do akumulacije etanola i izazvati neželjena dejstva, posebno kod male dece sa smanjenim ili nerazvijenim metaboličkim kapacitetom.

Ispitivanja in vitro su pokazala da metabolizam docetaksela može biti izmenjen istovremenom primenom lekova koji indukuju, inhibiraju citohrom P450-3A ili se putem njega metabolišu (odnosno, mogu kompetitivno da inhibiraju enzim), kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Zbog toga, pri istovremenoj primeni docetaksela sa navedenim lekovima potreban je poseban oprez, zbog postojanja mogućnosti za pojavu značajnih interakcija.

U slučaju kombinovaneprimene sa inhibitorima CYP3A4, učestalost neželjenih reakcija na docetaksel može biti povećana usled smanjenja njegovog metabolizma. Ukoliko se istovremena primena snažnog inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) ne može izbeći, potrebno je obezbediti stalni lekarski nadzor i prilagoditi doze docetaksela za vreme terapije snažnim CYP3A4 inhibitorom(videti odeljak4.4). Ufarmakokinetičkoj studiji sprovedenoj na 7 pacijenata, istovremena primena docetaksela sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom, dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivana je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše putem CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočeno statitistički značajno dejstvoprednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u velikom stepenu vezuje za proteine (> 95%). Iako potencijalne in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primenjenim lekovima nisu formalno ispitivane, in vitro ispitivanja sa lekovima koji se snažno vezuju za proteine, npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilatima, sulfametoksazolom i natrijum-valproatom nisu pokazala uticaj na vezivanje docetaksela za proteine. Dodatno, ni deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

10 od46

Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije imala uticaja na farmakokinetiku ovih lekova pojedinačno. Ograničeni podaci dobijeni na osnovu jedne nekontrolisane studije ukazuju na interakciju između docetaksela i karboplatina. Klirens karboplatina primenjenog u kombinaciji sa docetakselom bio je oko 50% veći u odnosu na vrednosti koje su prethodno prijavljeneu monoterapiji karboplatinom.

Lek Docetaxel Actavis sadrži 400 mg etanola po mililitru koncentrata. Količinaalkohola uovomlekumože uticatina dejstva drugihlekova.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu i muškarcima koji su na terapiji docetakselom, treba savetovati da izbegavaju trudnoću, odnosno začeće deteta, i da odmah obaveste svog lekara ukoliko do ovoga ipak dođe.

Zbog genotoksičnog rizika docetaksela (videti odeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije kao i 2 meseca nakon prekida terapije docetakselom. Muškarci moraju da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije kao i 4 meseca nakon prekida terapije docetakselom.

Trudnoća

Nema informacija o primeni docetaksela kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova. Kao i drugi citotoksični lekovi, pri primeni u trudnoći, docetaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, docetaksel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako nije striktno indikovan.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u mleko dojilje. Shodno tome, zbog moguće pojave neželjenihreakcija kod odojčeta, u toku terapijedocetakselom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Pretklinička ispitivanja pokazuju da docetaksel može uticati na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Stoga muškarci koji su lečeni docetakselom moraju da potraže savet za konzerviranje sperme pre početka terapije.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Količina alkohola u ovom leku i neželjena dejstva leka mogu oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (videti odeljke 4.4 i 4.8). Stoga, pacijente treba upozoriti na mogući uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog količine alkohola u ovom leku i neželjenih dejstava ovog leka i savetovati im da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama ako dožive ova neželjena dejstva tokom terapije.

Sažetakbezbednosnogprofila zasveindikacije

Neželjene reakcije za koje je moguće da su ili koje su verovatno povezane sa primenom docetaksela, zabeležene su kod:

•1312 pacijenata koji su primali docetaksel u dozi 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su primali docetaksel u dozi 75 mg/m²; kao monoterapiju;

• 258pacijenata kojisuprimalidocetakselukombinacijisa doksorubicinom;

• 406pacijenata kojisuprimalidocetakselukombinacijisa cisplatinom; 11 od46

• 92pacijenta lečena docetakselomukombinacijisatrastuzumabom;

• 255pacijenata kojisuprimalidocetakselukombinacijisa kapecitabinom;

•332 pacijenta (TAX 327) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);

•1276 pacijenta (744 u TAX 316 i 532 u GEICAM 9805) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);

•300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);

•174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata, koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);

•545 pacijenata (studija STAMPEDE) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i ADT.

Ove reakcije su opisane prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. NCI Common Toxicity Criteria) (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i COSTART i MedDRA terminologiji. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutarsvakegrupeučestalosti,neželjena dejstva suprikazana poopadajućemstepenu ozbiljnosti.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na sam docetaksel su: neutropenija (koja je reverzibilna i nije bila kumulativna; medijana javljanja najmanjih vrednosti bila je 7 dana i medijana trajanja teške neutropenije (< 500 ćelija/mm³) iznosila je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih događaja koje izaziva docetaksel možesepovećatikadse docetaksel dajeu kombinacijisa drugim hemioterapijskim lekovima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom, prikazani su neželjeni događaji (svih stepena) kod ≥ 10% pacijenata. Zabeležena je povećana učestalost ozbiljnih neželjenih događaja (40% u odnosu na 31%) i neželjenih događaja 4. stepena težine (34% u odnosu na 23%) kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom u poređenju sa onima koji su primali monoterapiju docetakselom.

Kod kombinacije sa kapecitabinom, prikazana su najčešća, terapijom izazvana neželjena dejstva (≥ 5%), prijavljena u studiji faze III kod pacijenata sa karcinomom dojke, kod kojih se antraciklinska terapija pokazala neuspešnom (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Za kombinaciju sa ADT i sa prednizonom ili prednizolonom (studija STAMPEDE), prikazani su neželjeni događaji koji se javljaju tokom 6 ciklusa lečenja docetakselom i koji imaju najmanje 2% veću incidencu u grupi koja je primala docetaksel u poređenju sa kontrolnom grupom, koristeći CTCAE skalu za ocenjivanje.

Sledeće neželjene reakcijesuuočene čestopriprimenidocetaksela:

Poremećaji imunskog sistema

Reakcije preosetljivosti su se uglavnom javljale unutar nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela i obično su bile blage do umerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, osip sa svrabom ili bez njega, stezanje u grudima, bol u leđima, dispnea i groznica ili drhtavica. Teške reakcije ispoljavale su se hipotenzijom i/ili bronhospazmom ili generalizovanim osipom/eritemom (videti odeljak 4.4).

Poremećajinervnogsistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti koja zahteva smanjivanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4). Blagi do umereni neurosenzorni znaci koji se karakterišu parestezijom, disestezijom ili bolom uključujući peckanje. Neuromotorni poremećaji se uglavnom karakterišu slabošću.

12 od46

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

Primećene su reverzibilne reakcije na koži, koje su, po pravilu, blagog do umerenog intenziteta. Za ove reakcije bila je karakteristična pojava osipa, uključujući i lokalizovane erupcije najčešće na stopalima i šakama (uključujući i težak sindrom šaka/stopalo), ali i na rukama, licu ili grudnom košu, a često su bile udruženesa svrabom. Erupcijesu seuglavnomjavljale u periodu od nedelju dana nakoninfuzije docetaksela. Ređe su prijavljeni teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, što je retko vodilo obustavi ili potpunomprekidu terapije docetakselom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Teške promene na noktima karakterišu hipo- ili hiperpigmentacija a, ponekad, bol i oniholiza.

Opštiporemećajiireakcijena mestuprimene

Reakcije na mestu infuzije bile su uglavnomblage i sastojale su se od hiperpigmentacije, zapaljenja, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vene. Retencija tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i, ređe, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, ascites i povećanje telesne mase. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može da postane generalizovan, uz povećanje telesne mase za 3 kg ili više kilograma. Poučestalosti i težini, retencija tečnosti je kumulativna (videti odeljak 4.4).

Tabelarniprikazneželjenihreakcija kodkarcinoma dojkeza docetaksel100mg/m²umonoterapiji

MedDRA klase sistema organa

Infekcijeiinfestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Veoma česte neželjene reakcije

infekcije (G3/4: 5,7%; uključujući sepsu i pneumoniju, sasmrtnim ishodom u 1,7%)

neutropenija (G4: 76,4%);

anemija (G3/4: 8,9%); febrilna neutropenija

preosetljivost (G3/4: 5,3%)

Česteneželjene reakcije

infekcija udružena sa neutropenijom G4 (G3/4: 4,6%)

trombocitopenija (G4: 0,2%)

Povremene neželjenereakcije

Poremećajimetabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološkiporemećaji

Vaskularni poremećaji

anoreksija

periferna senzorna neuropatija (G3; 4,1%);

periferna motorna neuropatija (G3/4: 4%);

disgeuzija (teška: 0,07%)

aritmija(G3/4: srčanainsuficijencija 0,7%)

hipotenzija; hipertenzija; hemoragija

Respiratorni, torakalni i dispnea (teška:2,7%) medijastinalni

poremećaji

13 od46

Gastrointestinalni poremećaji

stomatitis (G3/4: 5,3%); dijareja (G3/4: 4%); mučnina (G3/4: 4%); povraćanje (G3/4: 3%)

konstipacija (teška: ezofagitis (težak: 0,4%) 0,2%);

bol u abdomenu (težak: 1%); gastrointestinalno krvarenje(teško: 0,3%)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji

mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

alopecija; reakcija na koži (G3/4: 5,9%);

promene na noktima (teške 2,6%)

mialgija (teška: 1,4%) artralgija

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene

Ispitivanja

retencija tečnosti (teška: reakcija na mestu 6,5%); infuzije;

astenija (teška: 11,2%); nekardijalnibol u

bol grudima (težak: 0,4%)

povećanevrednosti bilirubina u krvi G3/4 (<5%);

povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi G3/4 (< 4%);

povećanevrednosti AST G3/4 (< 3%);

povećanevrednosti ALT G3/4 (< 2%)

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojkeza docetaksel 100 mg/m2 u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijomstepena 3/4.

Poremećajinervnogsistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35,3% pacijenata kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m². Događaji su sespontano povlačili u roku od 3 meseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko:jedanslučajireverzibilnealopecijena krajuispitivanja. 73%reakcija na koži biloje reverzibilno unutar 21 dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Medijana kumulativne doze do prekida terapije bila je veća od 1000 mg/m², a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti bila je 16,4 nedelje (raspon od 0 do 42 nedelje). Pojava umerene i teške retencije tečnosti bila je odložena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m²) kod pacijenata koji su primali premedikacijuu odnosu na onekodkojihpremedikacija nijeprimenjena (medijana kumulativne doze:489,7 mg/m²); retencija tečnosti je, međutim, bila prijavljena i kod nekih pacijenata u ranom stadijumu terapije.

14 od46

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji

MedDRA klase sistema Veomačesteneželjenereakcije Česteneželjenereakcije organa

Infekcijeiinfestacije Poremećajikrviilimfnogsistema

Poremećajimunskogsistema Poremećajimetabolizmaiishrane Poremećajnervnogsistema

Kardiološkiporemećaji Vaskularniporemećaji Gastrointestinalni poremćaji

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistemaivezivnogtkiva

Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene

Ispitivanja

infekcije(G3/4:5%) neutropenija(G4:54,2%); anemija(G3/4:10,8%); trombocitopenija(G4:1,7%)

anoreksija perifernasenzornaneuropatija (G3/4:0,8%)

mučnina(G3/4:3,3%); stomatitis(G3/4:1,7%); povraćanje(G3/4:0,8%); dijareja(G3/4:1,7%) alopecija;

reakcijana koži (G3/4:0,8%)

astenija(teška:12,4%); retencijatečnosti(teška:0,8%); bol

febrilnaneutropenija

preosetljivost(neteška)

perifernamotornaneuropatija (G3/4:2,5%) aritmija(neteška) hipotenzija

konstipacija

promenenanoktima(teške: 0,8%)

mialgija

povećane vrednosti bilirubina u krviG3/4 (<2%)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

MedDRA klase sistema organa

Infekcijeiinfestacije

Poremećajikrvii limfnog sistema

Veoma česte neželjenereakcije

infekcije(G3/4:7,8%)

neutropenija (G4: 91,7%);

anemija (G3/4: 9,4%);

Česteneželjene reakcije

Povremeneneželjene reakcije

febrilna neutropenija;

Poremećajiimunskog sistema

Poremećaji metabolizmaiishrane

Poremećajinervnog sistema

Kardiološki poremećaji

trombocitopenija (G4: 0,8%)

perifernasenzorna neuropatija (G3: 0,4%)

preosetljivost (G3/4: 1,2%)

anoreksija

periferna motorna neuropatija (G3/4: 0,4%)

srčanainsuficijencija; aritmija (ne teška)

15 od46

Vaskularniporemećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećajikožei potkožnog tkiva

hipotenzija

mučnina (G3/4: 5%); stomatitis(G3/4: 7,8%);

dijareja (G3/4: 6,2%); povraćanje(G3/4: 5%);

konstipacija

alopecija; promenenanoktima (teške: 0,4%);

Poremećaji mišićno-koštanog

reakcija na koži teške)

(ne

mialgija

sistema i vezivnog tkiva

Opšti poremećaji i astenija (teška: 8,1%); reakcija na mestu reakcije na mestu retencija tečnosti primene infuzije

primene

Ispitivanja

(teška: 1,2%); bol

povećane vrednosti bilirubinaukrviG3/4 (< 2,5%);

povećane vrednosti alkalne fosfataze u krviG3/4 (< 2,5%)

povećanevrednosti AST G3/4

(< 1%); povećanevrednosti ALT G3/4 (< 1%)

Tabelarniprikazneželjenihreakcijakodnemikrocelularnogkarcinomapluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

MedDRA klase sistema organa

Infekcije i infestacije Poremećaji krvii limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma iishrane

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte neželjene reakcije

infekcije (G3/4: 5,7%) neutropenija (G4: 51,5%);

anemija (G3/4: 6,9%); trombocitopenija (G4: 0,5%)

preosetljivost (G3/4: 2,5%)

anoreksija

periferna senzorna neuropatija (G3: 3,7%);

periferna motorna neuropatija (G3/4: 2%)

Česteneželjene reakcije

febrilna neutropenija

Povremene neželjenereakcije

16 od46

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva

mučnina (G3/4: 9,6%); povraćanje(G3/4: 7,6%);

dijareja (G3/4: 6,4%); stomatitis (G3/4: 2%)

alopecija;

promene na noktima (teške: 0,7%);

reakcija na koži(G3/4: 0,2%)

mialgija (teška: 0,5%)

aritmija (G3/4: 0,7%) srčana insuficijencija

hipotenzija (G3/4: 0,7%)

konstipacija

Opštiporemećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

astenija (teška: 9,9%); reakcija na mestu retencijatečnosti(teška: primeneinfuzije; 0,7%); bol

groznica (G3/4:1,2%)

povećane vrednosti bilirubina ukrvi

G3/4 (2,1%); povećanevrednosti ALT G3/4(1,3%)

povećanevrednostiAST G3/4(0,5%);

povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi G3/4 (0,3%)

Tabelarniprikazneželjenihreakcija kodkarcinomadojkezadocetaksel 100 mg/m²ukombinaciji sa trastuzumabom

MedDRA klase sistema Veoma česte neželjene reakcije Česte neželjene reakcije organa

Poremećajikrviilimfnogsistema neutropenija (G3/4: 32%); febrilna neutropenija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji

(uključujućiineutropeniju povezanu sa groznicom i primenom antibiotika) ili neutropenijska sepsa

anoreksija

nesanica

parestezija; glavobolja; disgeuzija; hipoestezija

pojačana lakrimacija; konjunktivitis

srčana insuficijencija limfedem

17 od46

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva

Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene

Ispitivanja

epistaksa; faringolaringealni bol; nazofaringitis; dispnea;

kašalj; rinoreja

mučnina; dijareja; povraćanje; konstipacija; stomatitis; dispepsija; bol u abdomenu alopecija; eritem; osip; promene na noktima

mialgija; artralgija; bolu ekstremitetima; bolukostima; bol u leđima

astenija;periferniedem; letargija

pireksija;zamor; zapaljenje sluzokoža; bol; stanje slično gripu; bol u grudima; drhtavica

povećanatelesna masa

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Poremećajikrviilimfnogsistema

Veoma često: Hematološka toksičnost je bila povećana kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel u poređenju sa onima koji su primali samo docetaksel (neutropenija stepena 3/4 32% u odnosu na 22% prema kriterijumu NCI-CTC). Treba imati na umu da su ovi podaci verovatno potcenjeni, pošto docetaksel u monoterapiji, u dozi od 100 mg/m², izaziva neutropeniju kod 97% pacijenata, od čega 76% neutropeniju stepena 4, prema najmanjim vrednostima broja krvnih ćelija. Incidencija febrilne neutropenije/neutropenijske sepse je, takođe, bila povećana kod pacijenata koji su lečeni lekom Herceptin i docetakselom (23% u odnosu na 17% kod pacijenata koji su lečeni samo docetakselom).

Kardiološkiporemećaji

Simptomatska srčana insuficijencija je prijavljena kod 2,2% pacijenata koji su primali docetaksel i trastuzumab, u odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je primala docetaksel kao monoterapiju. U grupi koja je primala docetaksel i trastuzumab u kombinaciji, 64% pacijenata je prethodno primalo antracikline kao adjuvantnu terapiju, dok je u grupi koja je primala samo docetaksel takvih pacijenata bilo 55%.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

MedDRA klase sistema organa

Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Veoma česte neželjene reakcije

neutropenija (G3/4: 63%); anemija (G3/4: 10%) anoreksija (G3/4: 1%); smanjen apetit

disgeuzija (G3/4: < 1%); parestezija (G3/4: < 1%)

pojačana lakrimacija

Česte neželjene reakcije

oralna kandidijaza (G3/4: <1%) trombocitopenija (G3/4: 3%)

dehidratacija (G3/4: 2%)

vrtoglavica;

glavobolja (G3/4:<1%); periferna neuropatija

18 od46

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

faringolaringealni bol(G3/4: 2%)

stomatitis (G3/4: 18%); dijareja (G3/4: 14%); mučnina (G3/4: 6%); povraćanje (G3/4: 4%); konstipacija (G3/4: 1%); bolu abdomenu (G3/4: 2%);

dispepsija

dispnea (G3/4: 1%); kašalj (G3/4: < 1%); epistaksa (G3/4: <1%)

bolu gornjem delu abdomena;

suva usta

Poremećaji kože ipotkožnog tkiva

sindromšaka/stopalo(G3/4: dermatitis;

24%); eritemskiosip (G3/4: < 1%); alopecija (G3/4: 6%); promena boje noktiju; promene na noktima (G3/4: 2%) oniholiza (G3/4: 1%)

Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva

Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene

Ispitivanja

mialgija (G3/4: 2%); artralgija (G3/4: 1%)

astenija (G3/4: 3%); pireksija (G3/4: 1%);

zamor/iscrpljenost (G3/4: 5%); periferni edem (G3/4: 1%)

boluekstremitetima (G3/4: < 1%);

bol u leđima (G3/4: 1%)

letargija; bol

smanjena telesna masa; povećane vrednostibilirubina u krvi G3/4 (9%)

Tabelarniprikaz neželjenihreakcija kodkarcinoma prostatekoji je rezistentanna metastatskukastraciju za docetaksel75 mg/m²u kombinacijisa prednizonom ili prednizolonom

MedDRA klase sistema organa

Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česte neželjene reakcije

infekcije (G3/4: 3,3%) neutropenija (G3/4: 32%); anemija (G3/4: 4,9%)

anoreksija (G3/4: 0,6%)

periferna senzorna neuropatija (G3/4: 1,2%);

disgeuzija (G3/4: 0%)

mučnina (G3/4: 2,4%); dijareja (G3/4: 1,2%); stomatitis/faringitis (G3/4: 0,9%);

povraćanje (G3/4: 1,2%)

Česte neželjene reakcije

trombocitopenija (G3/4: 0,6%); febrilna neutropenija

preosetljivost (G3/4: 0,6%)

periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)

pojačana lakrimacija (G3/4: 0,6%)

smanjenjefunkcijelevekomore srca (G3/4: 0,3%)

epistaksa (G3/4: 0%); dispnea (G3/4: 0,6%); kašalj (G3/4: 0%)

19 od46

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva

Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene

Alopecija;

promene na noktima (neteške)

zamor (G3/4: 3,9%);

retencija tečnosti (teška: 0,6%)

eksfolijativniosip (G3/4:0,3%)

artralgija (G3/4: 0,3%); mialgija (G3/4: 0,3%)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod visokorizičnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate osetljivog na hormone za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i ADT (studija STAMPEDE)

MedDRA klase sistema organa

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Endokrini poremećaji Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećajikožei potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema

ivezivnogtkiva Opštiporemećaji ireakcijena mestu primene

aPodaci iz studije GETUG AFU15

Veoma česte neželjene reakcije

neutropenija (G3-4:12%); anemija;

febrilna neutropenija (G3-4: 15%)

insomnija (G3: 1%)

periferna senzorna neuropatija (≥ G3: 2%)a;

glavobolja

dispnea (G3: 1%); kašalj (G3: 0%); infekcija gornjeg dela

respiratornog trakta(G3: 1%) dijareja (G3: 3%); stomatitis (G3: 0%); konstipacija (G3: 0%); mučnina (G3:1%); dispepsija;

bolu stomaku (G3: 0%);

nadutost

alopecija (G3: 3%)a;

promene na noktima (G3: 1%)

mialgija

letargija (G3-4: 2%);

simptomi slični gripu (G3: 0%); astenija (G3:0%);

retencija tečnosti

Česte neželjene reakcije

preosetljivost (G3-4: 1%) dijabetes (G3-4: 1%) anoreksija

vrtoglavica

zamagljen vid

hipotenzija (G3: 0%)

faringitis (G3: 0%)

povraćanje(G3:1%)

osip

groznica (G3: 1%); oralna kandidijaza; hipokalcemija (G3: 0%)

hipofosfatemija (G3-4: 1%) hipokalemija (G3: 0%)

20 od46

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke - objedinjeni podaci

MedDRA klase sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma iishrane

Veoma česte neželjene Česteneželjene reakcije reakcije

infekcija (G3/4: 2,4%); neutropenijska infekcija (G3/4: 2,6%)

anemija (G3/4: 3%); neutropenija (G3/4: 59,2%); trombocitopenija(G3/4: 1,6%); febrilnaneutropenija (G3/4: NA)

preosetljivost (G3/4: 0,6%)

anoreksija (G3/4: 1,5%)

Povremene neželjene reakcije

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

disgeuzija (G3/4: 0,6%);

periferna senzorna

neuropatija (G3/4:< 0,1%)

konjunktivitis (G3/4: < 0,1%)

periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)

pojačana lakrimacija (G3/4: < 0,1%)

aritmija (G3/4: 0,2%)

sinkopa (G3/4: 0%); neurotoksičnost (G3/4: 0%); somnolencija (G3/4: 0%)

Vaskularni poremećaji valunzi (G3/4:0,5%) hipotenzija(G3/4: 0%);

flebitis (G3/4: 0%)

limfedem (G3/4: 0%)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni mučnina (G3/4: 5,0%); poremećaji stomatitis (G3/4:

6,0%);

povraćanje(G3/4: 4,2%);

dijareja (G3/4: 3,4%); konstipacija (G3/4: 0,5%)

kašalj (G3/4: 0%)

bolu abdomenu (G3/4: 0,4%)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

alopecija (trajna:< 3%); poremećajikože (G3/4: 0,6%);

promene na noktima (G3/4: 0,4%)

mialgija (G3/4: 0,7%); artralgija (G3/4: 0,2%)

21 od46

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene

Ispitivanja

amenoreja (G3/4:NA)

astenija (G3/4: 10,0%); pireksija (G3/4: NA); periferni edem (G3/4: 0,2%)

povećanatelesna masa (G3/4: 0%); smanjenatelesna masa (G3/4: 0,2%)

Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke

Poremećajinervnogsistema

UstudijiTAX316periferna senzorna neuropatija koja jezapočela tokomperioda lečenja inastavila setokom perioda praćenja kod 84 pacijenta (11,3%) u grupi TAC i 15 pacijenata (2%) u grupi FAC. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 10 pacijenata (1,3%) u TAC grupi, i kod 2 pacijenta (0,3%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805 periferna senzorna neuropatija koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja kod 10 pacijenata (1,9%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi, i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Kardiološkiporemećaji

U studiji TAX316, 26 pacijenata (3,5%) u grupi lečenoj TAC režimom kao i 17 pacijenata (2,3%) u FAC grupi doživelo je kongestivnu srčanu insuficijenciju. Svim pacijentima, osim po jednom pacijentu u svakoj grupi, CHF je bio dijagnostikovan posle više od 30 dana od vremena lečenja. Smrtni ishod zbog srčane insuficijencije zabeležen je kod dva pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) iz TAC grupe kao i 3 pacijenta (0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom perioda praćenja. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), nijedan pacijent u TAC grupi nije imao CHF, 1 pacijent u TAC grupi preminuo je zbog dilatacione kardiomiopatije, a CHF je i dalje bio prisutan kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

U studiji TAX316, alopecija koja je trajala u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije prijavljena je kod 687 od 744 pacijenta u TAC grupi (92,3%) i kod 645 od 736 pacijenata u FAC grupi (87,6%).

Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), alopecija je idalje bila prisutna kod 29 pacijenata u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata u FAC grupi (2,2%).

U studiji GEICAM 9805, alopecija koja se pojavila tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 49 pacijenata (9,2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata (6,7%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lekom počela je ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7,9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), alopecija je uočena kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećajireproduktivnogsistemaidojki

U studiji TAX316 amenoreja koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna u periodu praćenja nakonzavršetka hemioterapijeprijavljena jekod202od744pacijentkinje(27,2%)uTACgrupiikod125od 736 pacijentkinja (17,0%) u FAC grupi. Amenoreja je i dalje bila prisutna na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina) kod 121 od 744 pacijentkinje (16,3%) u TAC grupi i 86 pacijentkinja (11,7%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805 amenoreja koja je počela tokom perioda lečenja i bila prisutna u periodu praćenja 22 od46

uočena je kod 18 pacijentkinja (3,4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1,0%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), amenoreja je i dalje bila prisutna kod 7 pacijentkinja (1,3%) u TAC grupi, kao i kod 4 pacijentkinje (0,8%) u FAC grupi.

Opštiporemećajiireakcijenamestuprimene

U studiji TAX316, periferni edem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan tokom perioda praćenja nakonzavršetka hemioterapijekod119od744 pacijenata (16,0%)uTACgrupi, odnosnokod23 od 736 pacijenata (3,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferni edem je i dalje bio prisutan kod 19 pacijenata (2,6%) u TAC grupi, odnosno kod 4 pacijenta (0,5%) u FAC grupi.

U studiji TAX316 limfedem koji je počeo tokomperioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja nakonzavršetka hemioterapije kod11 od744 pacijenta (1,5%) uTAC grupi, odnosnokod1 od736 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), limfedem je i dalje bio prisutan kod 6 pacijenata (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. U studiji TAX316 astenija koja je počela tokom perioda lečenja je i dalje bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 236 od 744 pacijenta (31,7%) u TAC grupi i kod 180 od 736 pacijenata (24,5%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), astenija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata (3,9%) u TAC grupi i kod 16 pacijenata (2,2%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, periferni edem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i5 meseci), nijedan pacijent (0%) u TAC grupi nije imao periferni edem i uočen je kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi. Limfedem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 5 pacijenata (0,9%) u TAC grupi i 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, limfedem je uočen kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Astenija koja je počela tokom perioda lečenja je i dalje bila prisutna u periodu praćenja kod 12 pacijenata (2,3%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, astenija je i dalje bila prisutna kod2 pacijenta (0,4%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX316, akutna leukemija prijavljena je kod 3 od 744 pacijenata (0,4%) u TAC grupi, kao i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Jedan pacijent (0,1%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,1%) u FAC grupi preminuli su zbog akutne mijeloidne leukemije (AML) tokom perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina). Mijelodisplastični sindrom prijavljen je kod 2 od 744 pacijenata (0,3%) u TAC grupi, kao i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi.

Nakon 10 godina praćenja u studiji GEICAM 9805, akutna leukemija pojavila se kod 1 od 532 pacijenta (0,2%) u TAC grupi. Nije bilo prijavljenih slučajeva kod pacijenata u FAC grupi. U obe terapijske grupe, ni kod jednog pacijenta nije bio dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.

Neutropenijskekomplikacije

Tabela u nastavku pokazuje da je incidencija neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije bila smanjena kod pacijenata koji su primili G-CSF kao primarnu profilaksu nakon što je ona postala obavezna u TAC grupi - studija GEICAM.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC sa primarnom G-CSF profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

Bez primarne G-CSF profilakse (n=111) n(%)

Sa primarnom G-CSF profilaksom (n=421) n(%)

Neutropenija (Stepena 4)

Febrilna neutropenija Neutropenijska infekcija

104 (93,7)

28 (25,2) 14 (12,6)

135 (32,1)

23 (5,5) 21 (5,0)

23 od46

Neutropenijska infekcija 2 (1,8) 5 (1,2) (Stepena 3-4)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

MedDRA klase sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veomačeste neželjene Česte neželjene reakcije reakcije

neutropenijska infekcija; infekcija (G3/4: 11,7%)

anemija (G3/4: 20,9%); neutropenija (G3/4: 83,2%); trombocitopenija (G3/4: 8,8%);

febrilna neutropenija

Poremećaji imunskog sistema preosetljivost (G3/4: 1,7%)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha ilabirinta

Kardiološki poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene

anoreksija (G3/4: 11,7%)

periferna senzorna neuropatija (G3/4: 8,7%)

dijareja (G3/4: 19,7%); mučnina (G3/4: 16%); tomatitis (G3/4: 23,7%); povraćanje(G3/4: 14,3%)

alopecija (G3/4: 4,0%)

letargija (G3/4: 19,0%); groznica (G3/4:2,3%); retencija tečnosti (teška/opasna po život: 1%)

vrtoglavica (G3/4: 2,3%); periferna motorna neuropatija (G3/4: 1,3%)

pojačanalakrimacija (G3/4:0%)

oštećen sluh (G3/4: 0%)

aritmija(G3/4:1,0%) konstipacija (G3/4: 1,0%); gastrointestinalni bol (G3/4: 1,0%); ezofagitis/disfagija/odinofagija (G3/4: 0,7%)

osipsasvrabom(G3/4: 0,7%); promene na noktima (G3/4: 0,7%);

eksfolijacija kože (G3/4: 0%)

Opis odabranih neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom i 5 fluorouracilom

Poremećajikrviilimfnogsistema

Febrilna neutropenija ineutropenijska infekcija su se javile kod17,2%, odnosno13,5% pacijenata,nezavisno od primene G-CSF. G-CSF je primenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19,3% pacijenata (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 12,1%, odnosno 3,4% pacijenata koji su primali profilaktički G-CSF, i kod 15,6%, odnosno 12,9% pacijenata kod kojih nije primenjena profilaksa sa G-CSF (videti odeljak 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma glave i vrata za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

• Indukcionahemioterapijapraćenaradioterapijom(TAX323) 24 od46

MedDRA klase sistema organa

Infekcije i infestacije

Neoplazme–benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Veomačeste neželjene Česteneželjene reakcije reakcije

infekcije (G3/4: 6,3%); neutropenijska infekcija

bol izazvan kancerom (G3/4:

0,6%)

Povremene neželjene reakcije

Poremećajikrvii limfnog sistema

neutropenija (G3/4: febrilna neutropenija

76,3%);

anemija (G3/4: 9,2%);

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma iishrane

trombocitopenija (G3/4: 5,2%)

preosetljivost (neteška)

anoreksija (G3/4: 0,6%)

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološkiporemećaji

Vaskularni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene

disgeuzija/parosmija; periferna senzorna neuropatija (G3/4: 0,6%)

mučnina (G3/4: 0,6%); stomatitis (G3/4: 4,0%);

dijareja (G3/4: 2,9%); povraćanje (G3/4: 0,6%)

alopecija (G3/4: 10,9%);

letargija (G3/4: 3,4%); pireksija (G3/4: 0,6%); retencija tečnosti; edem

vrtoglavica

pojačana lakrimacija; konjunktivitis

oštećensluh

ishemijamiokarda aritmija(G3/4:0,6%)

(G3/4: 1,7%)

venski poremećaji (G3/4: 0,6%) konstipacija; ezofagitis/disfagija/bol pri gutanju (G3/4: 0,6%);

bol u abdomenu; dispepsija; gastrointestinalno krvarenje (G3/4: 0,6%)

osippraćensvrabom; suva koža; eksfolijacija kože (G3/4: 0,6%)

mialgija (G3/4: 0,6%)

25 od46

Ispitivanja povećana telesna masa

• Indukcionahemioterapijanakonkojejeprimenjena hemioradioterapija(TAX324)

MedDRA klase sistema organa

Veomačeste neželjene Česteneželjene reakcije reakcije

Povremene neželjene reakcije

Infekcije i infestacije infekcije (G3/4: 3,6%)

Neoplazme–benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

neutropenijska infekcija

bol izazvan kancerom (G3/4:

1,2%)

Poremećajikrvii limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

neutropenija (G3/4: 83,5%);

anemija (G3/4: 12,4%); trombocitopenija (G3/4: 4,0%);

febrilna neutropenija

preosetljivost

anoreksija (G3/4: 12,0%)

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

disgeuzija/parosmija (G3/4: 0,4%); periferna senzorna neuropatija (G3/4: 1,2%)

oštećensluh (G3/4: 1,2%)

vrtoglavica (G3/4: 2,0%);

periferna motorna neuropatija (G3/4: 0,4%)

pojačana lakrimacija konjunktivitis

Kardiološkiporemećaji Vaskularni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

aritmija (G3/4: 2,0%)

mučnina (G3/4: 13,9%); dispepsija (G3/4:

stomatitis (G3/4: 0,8%);

20,7%); gastrointestinalni bol povraćanje(G3/4: (G3/4: 1,2%); 8,4%); gastrointestinalno

dijareja (G3/4: 6,8%); krvarenje (G3/4:0,4%)

ezofagitis/disfagija/bol pri gutanju (G3/4: 12,0%);

konstipacija (G3/4: 0,4%)

ishemija miokarda venski poremećaj

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

alopecija(G3/4:4,0%); osip praćen svrabom

suva koža; deskvamacija

mialgija (G3/4: 0,4%)

26 od46

Opštiporemećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

letargija (G3/4: 4,0%); pireksija (G3/4: 3,6%); retencija tečnosti(G3/4: 1,2%); edem(G3/4:1,2%)

smanjenatelesna masa povećana telesna masa

Iskustva nakonstavljanja leka upromet

Neoplazme–benigne, maligneineodređene(uključujućicisteipolipe)

Druge primarne maligne bolesti (nepoznata učestalost) uključujući non-Hodgkin-ov limfom su prijavljene prilikom upotrebe docetaksela u slučajevima kada se on primenjivao u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima za koje je poznato da su povezani sa pojavom drugih primarnih malignih bolesti. U pivotalnim kliničkim studijama lečenja karcinoma dojke režimom TAC, prijavljeni su slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma (povremena učestalost).

Poremećajikrviilimfnogsistema

Prijavljeni su supresija koštane srži i druge hematološke neželjene reakcije. Prijavljena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često udružena sa sepsom ili otkazivanjem više organa (multiorganskom insuficijencijom).

Poremećajiimunskogsistema Prijavljenojenekolikoslučajevaanafilaktičkogšoka,ponekadsasmrtnimishodom.

Reakcije preosetljivosti (nepoznate učestalosti) su prijavljene sa docetakselom kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosetljivosti na paklitaksel.

Poremećajinervnogsistema

Pri primeni docetaksela prijavljeni su retki slučajevi pojave konvulzija ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju i tokom same infuzije leka.

Poremećajioka

Prijavljeni su veoma retki slučajevi prolaznog poremećaja vida (bljeskovi, svetlucanje, skotomi), koji se obično javljaju tokom infuzije leka, povezani i sa reakcijama preosetljivosti. Ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prestanka infuzije. Retkosu prijavljenislučajevi pojačane lakrimacije sa konjunktivitisom ilibez njega, kaoislučajeviopstrukcijesuznih kanala kojisu dovelidopreteranogsuzenja oka. Prijavljenisu i slučajevi cistoidnog makularnog edema (engl. cystoid macular oedema, CMO) kod pacijenata na terapiji docetakselom.

Poremećajiuhailabirinta Prijavljenisuretkislučajeviototoksičnosti,oštećenja sluhai/iligubitkasluha.

Kardiološkiporemećaji Prijavljenisuretkislučajeviinfarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (nepoznate učestalosti), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Vaskularniporemećaji Retkosuprijavljenivenskitromboembolijskidogađaji.

Respiratorni,torakalniimedijastinalniporemećaji

Retko su prijavljeni akutni respiratorni distres sindrom i slučajevi intersticijalne pneumonije/ pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, plućne fibroze i respiratorne insuficijencije, koji su ponekad imali smrtni ishod. Retki slučajevi radijacionog pneumonitisa prijavljeni su kod pacijenata koji su istovremeno lečeni radioterapijom.

27 od46

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljenisu retkislučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis sa mogućim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).

Prijavljeni su retki slučajevi dehidratacije kao posledica gastrointestinalnih događaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju.

Prijavljenisuiretkislučajeviileusa iopstrukcijecreva.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljenisu veoma retkislučajevi hepatitisa, ponekad sa smtnimishodom, presvega kodpacijenata kojisu već imali oboljenja jetre.

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

Prijavljeni su slučajevi kožnog eritemskog lupusa, buloznih erupcija, kao što je multiformni eritem i teških neželjenih reakcija na koži kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) pri primenidocetaksela.

Pri primeni docetaksela prijavljeni su slučajevi pojave promena sličnih sklerodermi, kojima je obično prethodio periferni limfedem. Prijavljeni su slučajevi perzistentne alopecije (nepoznata učestalost).

Poremećajibubregaiurinarnogsistema

Prijavljivani su slučajevi bubrežne insuficijencije i otkazivanja rada bubrega. Kod oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutno otkazivanje rada bubrega, kao što su istovremena primena nefrotoksičnih lekova i gastrointestinalni poremećaji.

Opštiporemećajiireakcijenamestuprimene

Retko su prijavljeni slučajevi ponovne pojave kožne reakcije na mestu prethodne ekstravazacije nakon primene docetaksela na drugom mestu (tzv. radiation recall phenomena).

Recall reaction na mestu primene injekcije uočena je na mestu prethodne ekstravazacije (nepoznata učestalost).

Retencija tečnosti nije bila praćena akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Retko su prijavljeni dehidratacija i edem pluća.

Prijavljeni su slučajevi odloženih neželjenih reakcija na mestu primene infuzije sa izgledom nalik na opekotine sa nepoznatom učestalošću.

Poremećajimetabolizmaiishrane

Prijavljeni su slučajevi elektrolitnog disbalansa. Prijavljeni su slučajevi hiponatremije, najčešće povezani sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom. Hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija su uočeni, obično povezani sa gastrointestinalnim poremećajima i posebno sa dijarejom. Prijavljen je sindrom lize tumorskih ćelija potencijalno sa smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema

Prilikom primene docetaksela prijavljen je miozitis (nepoznata učestalost).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

fax:+381(0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

28 od46

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati u specijalizovanoj jedinici i pažljivo pratiti njegove vitalne funkcije. U slučaju predoziranja, možese očekivati egzacerbacija neželjenih događaja. Primarne očekivane komplikacije kod predoziranja obuhvataju supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Pacijent mora da primi terapijski G-CSF u što kraćem roku od otkrivanja predoziranja. Ukoliko je potrebno, trebalo bi preduzeti i druge odgovarajuće simptomatske mere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

ATCšifra:L01CD02

Mehanizam dejstva

Docetaksel je antineoplastični lek koji deluje tako što podstiče skupljanje tubulina u stabilne mikrotubule, a inhibira njihovu razgradnju, što dovodi do značajnog smanjenja količine slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne utiče na promenu broja protofilamenata.

Pokazano je u in vitro uslovima da docetaksel raskida mrežu mikrotubula u ćelijama koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske funkcije.

Farmakodinamska dejstva

Docetaksel se pokazao citotoksičnim in vitro, u klonogenim ispitivanjima, prema različitim linijama tumorskih ćelija miša i ljudi, kao i prema sveže izdvojenim humanim tumorskim ćelijama. Docetaksel postiže velike intracelularne koncentracije sa dugim vremenom zadržavanja unutar ćelija. Pored toga, ustanovljeno je da docetaksel deluje i na neke, ali ne sve, ćelijske linije sa hipereksprimiranim p-glikoproteinom koji je kodiran genom za višestruku rezistenciju na lekove. In vivo, dejstvo docetaksela nije zavisno od rasporeda doziranja i ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim presađenimtumorima kod miševa i ljudi.

Klinička efikasnostibezbednost

Karcinomdojke

Docetakselukombinacijisadoksorubicinomiciklofosfamidom:adjuvantnaterapija

Pacijentkinjesaoperabilnimnodus-pozitivnimkarcinomomdojke(TAX316)

Podaci iz multicentrične, otvorene randomizovane studije podržavaju primenu docetaksela za adjuvantno lečenje pacijentkinja uzrasta od 18 do 70 godina sa operabilnim, nodus-pozitivnim karcinomom dojke i vrednošću KPS (engl. Karnofsky performance status) ≥ 80%. Nakon stratifikovanja prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), 1491 pacijentkinja je randomizovana tako da prima ili docetaksel u dozi od 75 mg/m², 1 sat nakon doksorubicina u dozi od50 mg/m² iciklofosfamida 500 mg/m² (grupa TAC), ili da prima doksorubicin u dozi od 50 mg/m², posle kojeg je sledio fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (grupa FAC). Oba režima su primenjivana jednom na svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa. Docetaksel je primenjivan putem jednosatne infuzije, a ostali lekovi su primenjeni u obliku intravenskog bolusa prvog dana. Pacijentkinje kod kojih se javila komplikovana neutropenija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili infekcija) primale su G-CSF kao sekundarnu profilaksu. Pacijentkinje iz grupe TAC primale su profilaksu antibiotikom, odnosno ciprofloksacin oralno u dozi od 500 mg, dva puta dnevno, tokom 10 dana, počev od 5. dana svakog ciklusa, ili terapiju koja je ekvivalent tome. U obe grupe, pacijentkinje sa pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima su, posle poslednjeg ciklusa hemioterapije, primale tamoksifen u dozi od 20 mg dnevno u periodu do 5 godina. Adjuvantna radioterapija bila je

29 od46

propisana u skladu sa smernicama ustanove koje su učestvovale u studiji, a primalo ju je 69% pacijentkinja koje su primale TAC, odnosno 72% pacijentkinja koje su primale FAC. Sprovedene su dve periodične analize i jedna konačna analiza. Prva periodična analiza je planirana 3 godine nakon trenutka kada je polovina ispitanica uključena u studiju. Druga periodična analiza je urađena posle ukupno 400 prijavljenih događaja preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), što je dovelo da medijana praćenja iznosi 55 meseci. Konačna analiza je urađena kada su sve pacijentkinje dostigle 10 godina praćenja (osim ako nisu imale DFS događajiliakosu ranije izgubljeneza praćenje). Utvrđivanjepreživljavanja bez znakova bolesti (DFS) jebio primarni parametar praćenja efikasnosti, a ukupno preživljavanje (OS) je bio sekundarni parametar praćenja efikasnosti.

Konačna analiza sprovedena je sa stvarnom medijanompraćenja od 96 meseci. Zabeleženo je značajno duže preživljavanjebez znakova bolestiu grupiTAC upoređenjusa grupomFAC. Incidencija relapsa u 10godina jesmanjena kodpacijentkinja koje su primaleTAC u odnosu na one koje su primaleFAC (39% u odnosu na 45%), štoznačida jeapsolutnirizik smanjen za 6% (p=0,0043). Ukupnopreživljavanje nakon10 godina bilo je takođe značajno povećano u grupi TAC u poređenju sa FAC (76% u odnosu na 69%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 7% (p = 0,002). Kako korist lečenja uočena kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna kod DFS i OS, pozitivni odnos korist/rizik kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova u TAC grupi nije potpuno dokazan u konačnoj analizi.

Sveukupno,rezultatistudijesupokazalipozitivanodnoskorist/rizikzaTACgrupuuodnosuna grupuFAC.

Analizirane su podgrupe pacijentkinja lečenih protokolom TAC prema prospektivno definisanim osnovnim prognostičkim faktorima.

Preživljavanje bez znakova Ukupno preživljavanje bolesti

Podgrupa pacijentkinja

Brojpozitivnih čvorova Ukupno

1-3 4+

Broj pacijentkinja

745 467 278

Hazard ratio*

0,80 0,72 0,87

Resorpcija

Farmakokinetika docetaksela procenjivana je kod onkološkuh pacijenata nakon primene doza od 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostornim farmakokinetičkim modelom, pri čemu je poluvreme faze 4 minuta, faze 36 minuta i (terminalne) faze između 11,1 sat i 17,5 sati, kada se uzimaju uzorci do 24 sata. Dodatna studija je procenjivala farmakokinetiku docetaksela u sličnim dozama (75-100 mg/m2) kod pacijenata, ali je otkrila u dužem vremenskom intervalu (preko 22 dana) duže srednje poluvreme eliminacije između 91 sat i 120 sati. Kasna faza je, delom, posledica relativno sporog izlaska docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Posle primene doze od 100 mg/m² putem jednosatne infuzije, dostiže se srednja maksimalna koncentracija u plazmi od 3,7 mikrograma/mL, sa odgovarajućom PIK od 4,6 h.mikrogram/mL. Srednje vrednosti za ukupni telesni klirens bila je 21 L/h/m², a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 113 L. Interindividualno variranje ukupnog klirensa iz organizma bilo je oko 50%. Docetaksel se više od 95% vezuje za proteine plazme.

Eliminacija

Kod tri pacijenta sa karcinomom sprovedena je studija sa 14C-docetakselom. Docetaksel se, posle oksidativnog metabolizma terc-butilestarske grupe posredstvom citohroma P450, izlučivao i urinom i fecesom, i to u periodu od sedam dana; s tim što se urinom izlučivalo oko 6%, a fecesom oko 75% radiaktivno obeleženog leka. Približno 80% radioaktivnosti eliminisane fecesom izluči se u prvih 48 sati, u obliku glavnog neaktivnog metabolita i 3 manja neaktivna metabolita, dok je udeo leka izlučenog u nepromenjenom obliku veoma mali.

42 od46

Posebnepopulacije

Uzrasti pol

Populaciona farmakokinetička analiza docetaksela sprovedena je kod 577 pacijenata. Farmakokinetički parametri procenjeni pomoću modela bili su veoma slični parametrima procenjenim tokom studija faze I. Uzrast ili pol pacijenata nije uticala na farmakokinetiku docetaksela.

Oštećenjefunkcijejetre

Kod malog broja pacijenata (n = 23), sa biohemijskim rezultatima koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre blagog do umerenog intenziteta (ALT, AST ≥ 1,5 x gornja granica normalnih vrednosti, praćena vrednostima alkalne fosfataze ≥ 2,5 x gornja granica normalnih vrednosti), ukupni klirens je bio smanjen u proseku za 27% (videti odeljak 4.2).

Retencijatečnosti

Klirens docetaksela nije bio promenjen kod pacijenata sa blagom do umerenom retencijom tečnosti, dok podaci za pacijente sa teškom retencijom tečnosti nisu dostupni.

Kombinovanaterapija

Doksorubicin

Primenjen u kombinaciji sa doksorubicinom, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina, kao ni na koncentracije doksorubicinola (metabolita doksorubicina) u plazmi. Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nema uticaja na farmakokinetiku ovih lekova pojedinačno.

Kapecitabin

Studija faze I za procenu uticaja kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela, i obrnuto, pokazala je da kapecitabin nema uticaja na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK), kao ni docetaksel na farmakokinetiku značajnog metabolita kapecitabina, 5'-DFUR.

Cisplatin

Klirens docetaksela primenjenog u kombinaciji sa cisplatinom, bio je sličan klirensu leka primenjenog u monoterapiji. Farmakokinetički profil cisplatina, primenjenog odmah posle infuzije docetaksela, ne odstupa od farmakokinetičkog profila samog cisplatina.

Cisplatini5-fluorouracil

Kombinovana primena docetaksela, cisplatina i 5-fluorouracila kod 12 pacijenata sa solidnim tumorima, nije uticala na farmakokinetiku pojedinačnih lekova iz ove kombinacije.

Prednizonideksametazon

Uticajprednizona na farmakokinetiku docetaksela, primenjenoguzstandardnu premedikaciju deksametazonom, ispitivan je kod 42 pacijenta.

Prednizon

Nijeprimećenuticajprednizona nafarmakokinetikudocetaksela.

Karcinogenipotencijaldocetakselanijeispitivan.

Pokazano je da docetaksel dovodi do genotoksičnosti aneugenim mehanizmom u mikronukleusnom i hromozomskom aberacijskom testu na ćelijama CHO-K1 in vitro, kao i u mikronukleusnom testu na miševima in vivo. Međutim, u Ames testu, kao ni u CHO/HGPRT analizi genske mutacije lek nije pokazao mutagenu aktivnost. Ovi rezultati su u skladu sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjena dejstva na testisima, primećena u ispitivanjima toksičnosti na glodarima, ukazuju da bi docetaksel mogao da umanji plodnost kod muškaraca.

43 od46

6. FARMACEUTSKI PODACI

limunskakiselina,bezvodna polisorbat 80

povidon etanol,bezvodni

Ovajleksenesme mešatisa drugimlekovima,osimsa onima kojisunavedeniuodeljku6.6.

Rokupotrebeneotvorenebočice 2godine.

Rokupotrebenakonprvogotvaranja

Docetaxel Actavis, bočica je namenjena za jednokratnu upotrebu pa je stoga treba primeniti odmah nakon otvaranja.

Akoseodmahneupotrebi, vremeiuslovičuvanja preupotrebesuodgovornostkorisnika.

Rokupotrebenakonrazblaživanja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstitucija/razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima i rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Nakon dodavanja u infuzionu kesu, docetaksel, rastvor za infuziju jestabilan8 satina temperaturido25 °C u kesama koje nisu od PVC-a i mora se upotrebiti u okviru 8 sati nakon pripreme (uključujući u to vreme i sat vremena intravenske primene rastvora).

Fizičko-hemijska i mikrobiološka stabilnost pripremljenog infuzionog rastvora potvrđena je za 3 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićeno od sunčeve svetlosti.

Docetaksel, rastvor za infuziju je prezasićen zbog čega tokom vremena može kristalisati. Ako se kristali pojave, rastvor se ne sme više koristiti.

Čuvatina temperaturido25 °C.

Čuvatiu originalnompakovanju, radizaštiteodsvetlosti. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Zauslovečuvanjanakonrekonstitucije/razblaživanja/prvogotvaranjaleka,videtiodeljak6.3.

DocetaxelActavis, 20mg/mL, koncentratzarastvor zainfuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem koja sadrži 1 mL koncentrata za rastvor za infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

DocetaxelActavis, 80mg/4 mL, koncentratzarastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem koja sadrži 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

44 od46

Spoljašnjepakovanjeleka jesloživa kartonska kutija ukojojsenalazi1staklena bočica iUputstvoza lek.

Docetaxel Actavis je antineoplastični lek i kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi rastvora leka Docetaxel Actavis potreban je oprez. Savetuje se upotreba rukavica.

U slučaju da lek Docetaxel Actavis, koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom, kožu je neophodno odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ukoliko lek Docetaxel Actavis, koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožama, potrebno ih je odmah temeljno isprati vodom.

Pripremarastvorazaintravenskuprimenu

Pripremarastvorazainfuziju

NEMOJTE KORISTITI pakovanje leka Docetaxel Actavis koje sadrži 2 bočice (koncentrat i rastvarač) sa ovim lekom (Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju) koji sadrži 1 bočicu.

Lek Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju NE zahteva prethodno razblaživanje sa rastvaračem, pa se stoga može odmah dodati u infuzioni rastvor.

Svaka bočica jenamenjena za jednokratnuupotrebuitreba jeprimenitiodmahnakonotvaranja.

Ako su bočice čuvane u frižideru, izvadite potreban broj kutija leka Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju iz frižidera i ostavite ih na temperaturi do 25 °C 5 minuta pre primene.

Ponekad je potrebno upotrebiti više od jedne bočice leka Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za pacijenta. Koristeći graduisane špriceve sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite potrebnu količinu leka Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju.

Ubočici leka DocetaxelActavis, 20 mg/mL, DocetaxelActavis 80 mg/4 mL koncentracija docetakselaje 20 mg/mL.

Potrebna količina leka Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju se ubrizga u kesu ili bocu za infuziju zapremine 250 mL pojedinačnom injekcijom (iz jednog puta) u kojoj je ili 5% rastvor glukoze ili 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida.

Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela,upotrebite veću količinu infuzionog vehikuluma, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/mL.

Promešajtesadržajinfuzionekeseiliboceručno,polukružnim(ljuljajućim)pokretima.

Pripremljen rastvor za infuziju mora se upotrebiti u okviru 8 sati nakon pripreme, uključujući u to vreme i primenu leka jednosatnom intravenskom infuzijom, uz čuvanje na temperaturi do 25 °C.

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim lekovima, lek Docetaxel Actavis, rastvor za infuziju se mora vizuelno proveriti pre upotrebe, a rastvore koji sadrže precipitat treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Ime ovogleka jeDocetaxelActavis, a njegovonezaštićenoimejedocetaksel. Docetakseljesupstanca dobijena iz iglica drveta tise.

Docetakselspadaugrupulekova protivraka (antineoplastičnilekovi), kojisenazivajutaksani.

Lekar vamjepropisaolekDocetaxelActavis za lečenje raka dojke, posebnihoblika raka pluća (nemikrocelularnog raka pluća), raka prostate, raka želuca ili raka glave i vrata:

- za lečenjeuznapredovalograka dojke, lek DocetaxelActavis može da seprimenjujeilisamiliu kombinacijisa doksorubicinom, trastuzumabom ili kapecitabinom;

- za lečenjeranogstadijuma raka dojke, sa zahvaćenimlimfnimčvorovima ili bez njih, lek Docetaxel Actavis može da se primenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom;

- zalečenjerakapluća, lek DocetaxelActavis možeda seprimenjujeilisamiliukombinacijisa cisplatinom;

- zalečenjerakaprostate, lek DocetaxelActavisseprimenjujeukombinacijisa prednizonomiliprednizolonom;

- za lečenjemetastatskograka želuca, lek DocetaxelActavis seprimenjujeukombinacijisa cisplatinom i5- fluorouracilom;

- za lečenjeraka glaveivrata, lek DocetaxelActavis seprimenjujeu kombinacijisa cisplatinom i5- fluorouracilom.

Lek Docetaxel Actavis ne smete primati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na docetaksel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

• ukolikojebrojbelihkrvnihzrnaca kodVassuvišemali;

• ukolikoimateteškooboljenjejetre.

Upozorenjaimereopreza

Pre svake terapije lekom Docetaxel Actavis, kod Vas će biti obavljene analize krvi da bi se proverilo da li imate dovoljanbroj krvnih zrnaca i da li je funkcija Vaše jetre dovoljno dobra da možete da primite ovaj lek. U slučaju poremećaja u broju belih krvnih zrnaca, kod Vas se može javiti groznica (povišena telesna temperatura) ili infekcije.

Odmah obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate bol u stomaku ili osetljivost na dodir, proliv, krvarenjeiz završnog dela debelogcreva (rektuma), krvu stolici ili groznicu. Ovi simptomi mogu biti prvi znakovi ozbiljne toksičnosti u probavnom sistemu, koja može biti sa smrtnim ishodom. Vaš lekar treba odmah da reaguje na njih.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa vidom. U slučaju problema sa vidom, naročito zamućeni vid, odmah treba da odete na pregled očiju i vida.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste imali alergijsku reakciju na prethodnu terapiju paklitakselom.

Obavestitesvoglekara,bolničkogfarmaceuta ili medicinskusestruakoimateproblema sasrcem.

Ako se kod Vas jave ili Vam se pogoršaju problemi sa plućima (groznicom, otežanim disanjem ili kašljem), odmah obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru. Vaš lekar će možda odmah da prekine lečenje docetakselom.

Jedan dan pre primene leka Docetaxel Actavis od Vas će zatražiti da uzmete premedikaciju, koja se sastoji od kortikosteroida za oralnu upotrebu (kao što je deksametazon), i nastavićete da je uzimate još dan ili dva posle primene leka Docetaxel Actavis. Svrha ove premedikacije je svođenje na najmanju meru nekih

2 od14

neželjenih dejstava koja mogu da sejaveposleinfuzije leka Docetaxel Actavis, posebnoalergijskihreakcija i zadržavanja tečnosti (oticanje šaka, stopala, nogu ili povećanje telesne mase).

Tokomterapije, možda ćetedobijatiilekovekojićepomoćiočuvanjebroja Vašihkrvnihćelija.

Prijavljeni su teški problemi sa kožom kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN)iakutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prilikom primene docetaksela:

Simptomi SJS/TEN mogu uključivati stvaranje plikova, ljuštenje ili krvarenje bilo kog dela kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, šake ili stopala) sa osipom ili bez njega. Možete istovremeno imati i simptome slične gripu kao što je groznica (povišena telesna temperatura), jeza ili bolovi u mišićima.

Simptomi AGEP mogu uključivati crveni, rašireni osip sa izbočinama ispod otekle kože (uključujući pregibe kože, trup i gornje ekstremitete) i plikove praćene povišenomtelesnom temperaturom.

Ako se kod Vas jave teške reakcije na koži ili bilo koja prethodno navedena reakcija, odmah se obratite svom lekaru ili zdravstvenom radniku.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa bubrezima ili velike koncentracije mokraćne kiseline u krvi pre početka terapije lekom Docetaxel Actavis.

Lek Docetaxel Actavis sadrži alkohol. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako patite od zavisnosti od alkohola. Takođe, viditeodeljak Lek Docetaxel Actavis sadrži alkohol (etanol) u nastavku.

DrugilekoviiDocetaxelActavis

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je važno zato što se može dogoditi da lek Docetaxel Actavis ili drugi lek neće delovati onako kao što se očekuje, a povećava se i verovatnoća pojave neželjenih dejstava.

Količina alkohola uovomleku može da utičena dejstva drugihlekova.

Trudnoća, dojenjeiplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Lek DocetaxelActavisseNESMEprimenjivatitokomtrudnoće, osimakoizričitolekar nijepropisao.

Ne smete da ostanete u drugom stanju tokom terapije kao i 2 meseca nakon završetka terapije ovim lekom. Morate primenjivati efektivne metode kontracepcije tokom lečenja kao i 2 meseca nakon završetka terapije, jer lek Docetaxel Actavis može biti štetan za plod. Ako u tom periodu ipak zatrudnite, odmah o tome obavestite svog lekara.

Dojenje

Dokstena terapijilekomDocetaxelActavis NESMETEda dojite.

Plodnost

Muškarcima koji primaju lek Docetaxel Actavis savetuje se da ne začinju dete tokom terapije i da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije kao i 4 meseca nakon završetka terapije ovim lekom. Preporučuje se da se potraži savet za konzerviranje sperme pre početka terapije, jer docetaksel može uticati na plodnost kod muškaraca.

Upravljanjevozilimairukovanje mašinama

Količina alkohola u ovom leku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Mogu Vam se javiti neželjena dejstva ovog leka koja mogu smanjiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima, korišćenja alata ili rukovanja mašinama (vidite odeljak 4). Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti koristiti bilo kakve alate ili mašine pre savetovanja sa Vašim lekarom, medicinskom sestrom ili bolničkim farmaceutom.

3 od14

LekDocetaxelActavissadržialkohol(etanol) DocetaxelActavis,20mg/mL,koncentratzarastvorzainfuziju

Ovaj lek sadrži 400 mg alkohola (etanola, bezvodnog) u 1 mL leka što je jednako 40 vol.%. Količina alkohola (etanola, bezvodnog) u 1 mL ovog leka odgovara10 mL piva ili 4 mL vina.

DocetaxelActavis, 80mg/4mL,koncentratzarastvorzainfuziju

Ovaj lek sadrži 1,6 g alkohola (etanola, bezvodnog) u 4 mL leka što je jednako 40 vol.%. Količina alkohola (etanola, bezvodnog) u 4 mL ovog leka odgovara 40 mL piva ili 16 mL vina.

Količina alkohola u ovom leku verovatno neće uticati na odrasle i adolescente, a dejstva leka na decu verovatno neće biti primetna. Može imati neka dejstva kod mlađe dece, na primer, osećaj pospanosti.

Alkohol iz ovog leka može da promeni dejstva drugih lekova. Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ako uzimate druge lekove.

Ako ste trudni ili dojite, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre upotrebe ovog leka. Ako ste zavisni od alkohola, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre upotrebe ovog leka.

S obziromna toda se ovaj lek obično daje polako tokom jednogsata, dejstva alkohola mogu biti smanjena.

LekDocetaxelActavisćeVamprimenjivatizdravstveniradnik.

Uobičajena doza

Doza će zavisiti od Vaše telesne mase i opšteg zdravstvenog stanja. Lekar će izračunati površinu Vašeg tela u kvadratnim metrima (m²) i odrediti dozu leka koju treba da primite.

Načinimetodprimeneleka

Lek Docetaxel Actavis ćete primiti putem infuzije u jednu od vena (intravenska upotreba). Infuzija će trajati približno jedansat tokom koje ćete biti u bolnici.

Učestalostprimene

Infuzijućeteprimati, uglavnom, jednomna svake3nedelje.

Vaš lekar može da promeni dozu i učestalost primene leka u zavisnosti od rezultata analize krvi, Vašeg opšteg stanja i Vašeg odgovora na lečenje lekom Docetaxel Actavis. Posebno, odmah obavestite svog lekara ako se jave proliv, ranice u ustima, osećaj utrnulosti ili mravinjanja, groznica i dajte svom lekaru Vaše rezultate analiza krvi. Ove informacije će lekaru omogućiti da odluči da li je potrebno da se doza smanji. Akoimatedodatnihpitanja oprimeniovogleka, obratitesesvomlekaruilibolničkomfarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Lekar ćeotomerazgovaratisaVama iobjasnićeVammogućerizikeikoristiodterapije.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek Docetaxel Actavis kada se primenjuje samostalno su: smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca, gubitak kose (alopecija), mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proliv i iscrpljenost.

Težina neželjenih događaja leka Docetaxel Actavis može da se poveća ako se on daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima.

Tokom infuzije u bolnici mogu da se pojavesledeće alergijske reakcije (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• naleticrvenila praćeniosećajemvrućine,reakcijena koži, svrab,

• stezanjeugrudima, otežanodisanje,

• groznica ilidrhtavica,

4 od14

•boluleđima,

• nizakkrvnipritisak.

Moguda sejaveitežereakcije.

Ako ste imali alergijsku reakciju na paklitaksel, možete imati takođe alergijsku reakciju na docetaksel, koja može biti teža.

Bolničko osoblje će pažljivo pratiti Vaše stanje u toku terapije. Obavestite ih odmah ako uočite bilo koju od navedenih dejstava.

U periodu između infuzija leka Docetaxel Actavis mogu se javiti sledeće reakcije, a njihova učestalost može da varira u zavisnosti od kombinacija lekova koje ste primili:

Veomačesta neželjena dejstva(moguda sejave kodvišeod1na 10pacijenata koji primaju lek):

• infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija) ili belih krvnih zrnaca (koja su značajna za borbu protiv infekcija) i smanjenje broja krvnih pločica (trombocita),

• groznica:akosedogodi, morateodmahda obavestitesvoglekara,

• alergijskereakcije,prethodnoopisane,

• gubitakapetita (anoreksija),

•nesanica,

• osećajutrnulosti, mravinjanja ilibola uzglobovima ilimišićima,

• glavobolja,

• promena čula ukusa,

• zapaljenjeoka ilipojačanosuzenjeočiju,

• oticanjeusledporemećaja limfnedrenaže,

• otežanodisanje,

• curenjeiz nosa, zapaljenjegrla inosa, kašalj,

•krvarenjeiz nosa,

•raniceuustima,

• stomačnetegobeuključujućimučninu,povraćanjeiproliv, otežano pražnjenje creva,

• bolustomaku,

•smetnjeprivarenju,

• gubitak kose: u većini slučajeva, kosa normalno ponovo izraste. U nekim slučajevima (nepoznata učestalost) uočen je trajni gubitak kose,

• crvenilo i oticanje dlanova ili tabana, koji mogu dovesti do ljuštenja kože (ovo se može javiti i na nadlakticama, licu ili po telu),

• promena bojenoktiju, kojimoguda otpadnu,

• boloviu mišićima,boluleđima ilibolu kostima,

• promeneiliizostanakmenstrualnogciklusa,

• oticanješaka,stopala,nogu,

•iscrpljenost,ilisimptomisličnigripu,

• povećanjeilismanjenjetelesnemase,

• infekcija gornjeg dela respiratornog trakta.

Čestaneželjena dejstva (mogu da sejave kod najviše1 na 10pacijenata koji primaju lek):

• gljivična infekcija (kandidijaza) uustima,

•dehidratacija,

•vrtoglavica,

• oštećensluh,

• sniženjekrvnogpritiska, nepravilaniliubrzanradsrca,

• povišen krvni pritisak,

• srčanaslabost(insuficijencija),

• zapaljenjejednjaka (ezofagitis),

• suvoća usta,

•otežanoilibolno gutanje,

• krvarenje,

• povećanevrednosti enzima jetre(zatosupotrebneredovneanalizekrvi),

• povećane koncentraciješećera u krvi (dijabetes),

5 od14

• smanjene koncentracijekalijuma, kalcijuma i/ili fosfata u Vašoj krvi,

• reakcijena mestuinjekcije,reakcije na koži, zapaljenjevene(flebitis)ilioticanje.

Povremenaneželjena dejstva (moguda sejave kod najviše1 na 100pacijenata koji primaju lek):

• gubitaksvesti,

• krvniugrušci,

• akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom (tipovi malignog oboljenja krvi) koji se mogu javiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji docetakselom i određenim drugim terapijama za karcinom.

Retkaneželjena dejstva (moguda sejavekodnajviše1na 1000pacijenata koji primaju lek):

• zapaljenje debelogcreva, tankogcreva, koja mogu imati smrtni ishod(nepoznata učestalost); perforacija creva.

Nepoznataučestalost(nemožeseproceniti na osnovudostupnihpodataka):

• intersticijska bolest pluća (zapaljenje pluća koje izaziva kašalj i otežano disanje. Zapaljenjepluća možese takođe razvitiikada seterapija docetakselomkoristisa radioterapijom),

•zapaljenjepluća (pneumonija),

• plućna fibroza (ožiljciizadebljanja na plućima saotežanimdisanjem– osećajemnedostatka vazduha),

• poremećaji funkcije bubrega,

• hepatitis,

• promene nalik na opekotine na mestu primene leka koje se mogu javiti nekoliko dana nakon poslednje doze,

•zamućenividzbogoticanja mrežnjačeuočima (cistoidnimakularniedem),

•smanjenje koncentracija natrijuma i/ili magnezijuma u Vašoj krvi (poremećaji balansa elektrolita),

•ventrikularna aritmija ili ventrikularna tahikardija (koja se manifestuje kao nepravilni i/ili ubrzani otkucaji srca, jako kratak dah, vrtoglavica i/ili gubitak svesti). Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni. Morate odmah da obavestite svog lekara ako se to dogodi,

• reakcijena mestu primene injekcijegde se prethodno javila reakcija,

• non-Hodgkin-ov limfom (rak koji utiče na imunski sistem) i druge vrste raka mogu se pojaviti kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanom režimu sa određenim drugim citostaticima,

• Stevens-Johnson-ov sidrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (nastajanje plikova, ljuštenje ili krvarenje na bilo kom delu kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, ruke ili stopala) sa osipom ili bez njega. Takođe, možete imati simptome slične gripu u isto vreme, kao što su groznica, jeza ili bolovi u mišićima),

• akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) (crveni, ljuspasti, široko rasprostranjeni osip sa izraslinama ispod otečene kože (uključujući pregibe na koži, trup i gornje ekstremitete) i plikovi praćeni groznicom),

• sindrom lize tumorskih ćelija je ozbiljno stanje koje se otkriva promenama u testovima krvi, kao što su povećane koncentracije mokraćne kiseline, kalijuma, fosfora i smanjene koncentracije kalcijuma i rezultira simptomima kao što su epileptični napadi, otkazivanje bubrega (smanjena količina mokraće ili tamna mokraća) i poremećaj srčanog ritma. Ako se to dogodi, morate odmah obavestititi svog lekara,

• miozitis (zapaljenje mišića – vrući, crveni i otečeni - kojeizaziva bol i slabost mišića).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458,11221Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

6 od14

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Docetaxel Actavis posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenogmeseca.

Čuvanje neotvorene bočice Čuvatina temperaturido25 °C.

Čuvatiuoriginalnompakovanju, radizaštiteodsvetlosti. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Rokupotrebe nakonprvogotvaranja

DocetaxelActavis, bočica je namenjena za jednokratnuupotrebupa jestoga treba primenitiodmahnakon otvaranja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Rokupotrebe nakonrazblaživanja

Sa mikrobiološketačkegledišta,rekonstitucija/razblaživanjesemora odvijatiukontrolisanimiaseptičnim uslovima i rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Nakondodavanja uinfuzionukesu, docetaksel, rastvor za infuziju jestabilan8satina temperaturido25 °C u kesama koje nisu od PVC-a i mora se upotrebiti u okviru 8 sati nakon pripreme (uključujući u to vreme i sat vremena intravenske primene rastvora).

Fizičko-hemijska imikrobiološka stabilnostpripremljenoginfuzionograstvora potvrđena jeza 3dana na temperaturiod 2 °C do 8 °C, zaštićeno od sunčeve svetlosti.

Docetaksel, rastvor za infuzijujeprezasićenzbogčega tokomvremena može kristalisati.Akosekristali pojave, rastvor se ne sme više koristiti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Docetaxel Actavis -Aktivna supstanca jedocetaksel.

Jedanmililitar koncentratazarastvor za infuzijusadrži20mgdocetaksela.

DocetaxelActavis,20mg/mL,koncentratzarastvorzainfuziju

Jedna bočica od1mL leka DocetaxelActavis, koncentratzarastvor zainfuzijusadrži20 mgdocetaksela.

DocetaxelActavis,80mg/4mL,koncentratzarastvorzainfuziju

Jedna bočica od4mL leka DocetaxelActavis, koncentratzarastvor zainfuzijusadrži80 mgdocetaksela. -Pomoćnesupstancesu:limunska kiselina, bezvodna; polisorbat80;povidon;etanol,bezvodni.

KakoizgledalekDocetaxelActavisisadržajpakovanja

Lek DocetaxelActavis, koncentratzarastvor zainfuzijujebistar,viskozan, bledožutrastvor.

• DocetaxelActavis,20mg/mL, koncentratzarastvorzainfuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem koja sadrži 1 mL koncentrata zarastvor za infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

• Docetaxel Actavis, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

7 od14

infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnjepakovanjeleka jesloživa kartonska kutija ukojojsenalazi1 staklena bočica iUputstvoza lek.

Nosilacdozvole ACTAVISD.O.O.BEOGRAD,ĐorđaStanojevića12,Beograd

Ovouputstvojeposlednjiputodobreno Februar,2024.

Režimizdavanjaleka: Leksemožeupotrebljavatisamoustacionarnojzdravstvenojustanovi.

Brojidatumdozvole:

Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x (20 mg/mL): 000456199 2023od 21.02.2024. Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x (80 mg/4mL): 000456201 2023od 21.02.2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆEINFORMACIJENAMENJENESUISKLJUČIVOZDRAVSTVENIMSTRUČNJACIMA:

Terapijskeindikacije

Karcinomdojke

Lek Docetaxel Actavis je, u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata sa:

- operabilnimnodus-pozitivnimkarcinomomdojke,

- operabilnimnodus-negativnimkarcinomomdojke.

Nemikrocelularnikarcinompluća

Lek Docetaxel Actavis je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća posle neuspeha prethodne hemioterapije.

U kombinaciji sa cisplatinom, lek Docetaxel Actavis je indikovan za terapiju pacijenata sa neresektabilnim,

8 od14

lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom.

Karcinomprostate

U kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom, lek Docetaxel Actavis je indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate koji je rezistentan na kastraciju.

Adenokarcinom želuca

Karcinomglaveivrata

Lek Docetaxel Actavis je, u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan za indukcionu terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Doziranje inačinprimene

Primena docetaksela treba da se vrši isključivo u bolnicama specijalizovanim za primenu citotoksične hemioterapije, i isključivo pod kontrolom lekara kvalifikovanog za lečenje tumora primenom hemioterapije (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Doziranje

Pri lečenju metastatskog karcinoma prostate osetljivog na hormone, nezavisno od istovremene primene prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija oralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12 h, 3 h i 1 h pre infuzije docetaksela (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

UprofilaksisemožekoristitiG-CSF, kakobiseumanjiorizikodhematološketoksičnosti.

Docetaksel se primenjuje kao jednosatna infuzija na svake tri nedelje.

Karcinomdojke

Za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je100 mg/m² kaomonoterapija.Kaoprva linija terapije, docetakselsedajeu doziod75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

9 od14

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedelje, dok se trastuzumab primenjuje svake nedelje. U pivotalnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela primenjena je dan posle prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primenjene su neposredno po završetku infuzijetrastuzumaba, ukolikojeprethodnu dozu trastuzumaba pacijent dobropodneo. Za detaljeu vezi sa doziranjem i primenom trastuzumaba, videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Nemikrocelularnikarcinompluća

Karcinomprostate

Metastatski karcinom prostate koji je rezistentan na kastraciju

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuiranoprimenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Metastatski karcinom prostate osetljiv na hormone

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa. Prednizon ili prednizolon se mogu kontinuirano primenjivati u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan.

Adenokarcinomželuca

Karcinomglaveivrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima, kao i odgovarajuću hidrataciju (pre i posle primene cisplatina). Za ublažavanje rizika od hematološke toksičnosti može se profilaktički dati G-CSF. Svi pacijenti iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotike.

Indukcionahemioterapijanakonkojeslediradioterapija(TAX323)

Indukcionahemioterapijanakonkojesledihemioradioterapija(TAX324)

10 od14

30 minuta do 3 sata, a potom, od dana 1 do dana 4, kontinuirana infuzija 5-fluorouracila u dozi od 1000 mg/m² na dan. Ovakav režim se primenjuje na svake 3 nedelje, u 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

Za izmenedoziranja cisplatina i5-fluorouracila, videti Sažetakkarakteristika leka za ovelekove.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Opštepreporuke

Adjuvantnaterapijakodkarcinomadojke

Kod pacijentkinja koje su u adjuvantnom lečenju karcinoma dojke primale docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC), treba razmotriti uvođenje primarne G-CSF profilakse. Kod pacijentkinja kod kojih se javila febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sledećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m² (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijentkinja kod kojih se javi stomatitis stepena 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

Ukombinacijisacisplatinom

Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom, kod kojih je u poslednjem ciklusu najmanji broj (nadir) trombocita bio < 25000 ćelija/mm³, ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim manifestacijama nehematološke toksičnosti, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina, videti odgovarajućiSažetak karakteristika leka.

Ukombinacijisakapecitabinom

Zaprilagođavanjedozekapecitabina,videtiSažetakkarakteristika leka zakapecitabin.

U slučaju svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primena docetaksela se mora prekinuti.

Zaizmenudozetrastuzumaba,videtiSažetakkarakteristika leka zatrastuzumab.

Ukombinacijisacisplatinomi5-fluorouracilom

Preporuke za modifikovanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Toksičnost Prilagođavanjedoze

11 od14

Dijareja 3. stepena

Dijareja 4. stepena

Stomatitis/mukozitis3. stepena

Stomatitis/mukozitis4. stepena

Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%.

Druga epizoda: zatimsmanjiti dozu docetaksela za 20%.

Prva epizoda: smanjiti doze docetaksela i 5-FU za 20%. Druga epizoda: prekinuti terapiju.

Prva epizoda: dozu 5-FU smanjiti za 20%.

Druga epizoda: isključiti samo 5-FU u svim narednim ciklusima. Treća epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%.

Prva epizoda: isključiti samo 5-FU u svimnarednim ciklusima. Druga epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%.

Za prilagođavanjedozecisplatina i5-fluorouracila,videtiodgovarajućeSažetkekarakteristika leka.

Posebnepopulacije

Pacijentisaoštećenjemfunkcijejetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta veće od gornje granice normale (engl. upper limit of the normal range, ULN), a vrednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Za pacijente sa vrednostima bilirubina u serumu većim od ULN i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu na ULN, uz vrednosti alkalne fosfataze uvećane više od 6 puta u odnosu na ULN, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako nije striktno indikovan.

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost primene docetaksela u terapiji nazofaringealnog karcinoma kod dece uzrasta od mesec dana do manje od 18 godina još uvek nisu ustanovljene.

Stariji pacijenti

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za primenu leka kod starijih pacijenata.

Načinprimene

Zauputstvoopripremiiprimenileka, videtiodeljakPosebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

FARMACEUTSKIPODACI

12 od14

Listapomoćnihsupstanci

limunskakiselina,bezvodna polisorbat 80

povidon etanol,bezvodni

Inkompatibilnost

Ovajlek se nesme mešatisa drugimlekovima, osimsa onima kojisu navedeniu odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rokupotrebe

Rokupotrebeneotvorenebočice 2godine.

Rokupotrebenakonprvogotvaranja

Docetaxel Actavis, bočica je namenjena za jednokratnu upotrebu pa je stoga treba primeniti odmah nakon otvaranja.

Akoseodmahneupotrebi, vremeiuslovičuvanja preupotrebesuodgovornostkorisnika.

Rokupotrebenakonrazblaživanja

Nakondodavanja u infuzionu kesu, docetaksel, rastvor za infuzijujestabilan8satina temperaturido25 °C u kesama koje nisu od PVC-a i mora se upotrebiti u okviru 8 sati nakon pripreme (uključujući u to vreme i sat vremena intravenske primene rastvora).

Fizičko-hemijska i mikrobiološka stabilnost pripremljenog infuzionog rastvora potvrđena je za 3 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićeno od sunčeve svetlosti.

Docetaksel, rastvor za infuziju je prezasićen zbog čega tokom vremena može kristalisati. Ako se kristali pojave, rastvor se ne sme više koristiti.

Posebne mereoprezapričuvanju

Čuvatina temperaturido25 °C. Čuvatiuoriginalnompakovanju, radizaštiteodsvetlosti. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Zauslovečuvanjanakonrekonstitucije/razblaživanja/prvogotvaranjaleka,videtiodeljakRok upotrebe.

Prirodaisadržajpakovanja

DocetaxelActavis, 20mg/mL, koncentratzarastvor zainfuziju

DocetaxelActavis, 80mg/4 mL, koncentratzarastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem koja sadrži 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnjepakovanjeleka jesloživa kartonska kutija ukojojsenalazi1staklena bočica iUputstvoza lek. 13 od14

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)