Dienogest Aristo 2mg tableta

Terapija endometrioze.

Doziranje

Doza leka Dienogest Aristo je jedna tableta dnevno bez prekida, po mogućnosti svakog dana u isto vreme, sa malo tečnosti ako je potrebno. Tableta se uzima sa ili bez hrane.

Tablete se moraju uzimati kontinuirano, bez obzira na vaginalno krvarenje. Kada se završi jedno pakovanje, sa sledećim treba da se nastavi bez prekida.

Terapija može da se započne bilo kog dana menstrualnog ciklusa.

Bilo koja hormonska kontracepcija mora da se prekine pre početka terapije lekom Dienogest Aristo. Ukoliko je potrebna kontracepcija, treba koristiti nehormonske metode kontracepcije (npr. barijerni metod).

Postupanje u slučaju propuštenih tableta:

Efikasnost leka Dienogest Aristo može se umanjiti u slučaju propuštene tablete, povraćanja i/ili proliva (ukoliko se jave u roku od 3-4 sata nakon uzimanja tablete). U slučaju jedne ili većeg broja propuštenih tableta, pacijentkinja treba da uzme jednu tabletu što je pre moguće, a zatim da nastavi sa terapijom sledećeg dana u uobičajeno vreme. Tabletu koja se nije resorbovala usled povraćanja ili proliva takođe treba nadoknaditi.

Dodatne informacije o posebnim grupama pacijenata Pedijatrijska populacija

Lek Dienogest Aristo nije indikovan za decu pre prve menstruacije.

Bezbednost i efikasnost dienogesta su ispitivane u nekontrolisanoj 12-mesečnoj kliničkoj studiji kod 111 adolescentkinja (od 12 do < 18 godina) kod kojih je postojala klinički suspektna ili potvrđena endometrioza (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Starije pacijentkinje

Ne postoje relevantne indikacije za primenu leka Dienogest Aristo kod starijih pacijentkinja.

Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre

Lek Dienogest Aristo je kontraindikovan kod pacijentkinja sa postojećim ili ranijim ozbiljnim oboljenjima jetre (videti odeljak 4.3).

Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije bubrega

Nema podataka o tome da je kod pacijentkinja sa poremećajem funkcije bubrega preporučeno prilagođavanje doze.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Dienogest Aristo se ne sme koristiti u slučaju postojanja bilo kog od stanja dolenavedenih, od kojih su neka izvedena iz informacija o drugim lekovima koji takođe sadrže samo progestagen. Ako se bilo koje od ovih stanja dogodi tokom upotrebe leka Dienogest Aristo, lečenje se mora odmah prekinuti:

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Postojeća venska tromboembolija
• Prethodne ili postojeće arterijske i kardiovaskularne bolesti (npr. infarkt miokarda, cerebrovaskularni akcident, ishemijska bolest srca)
• Diabetes melitus sa vaskularnim oštećenjima
• Postojeće ili ranije teške bolesti jetre, sve dok se vrednosti funkcije jetre ne vrate u normalu
• Postojeći ili raniji tumori jetre (benigni ili maligni)
• Poznati ili suspektni maligniteti zavisni od polnih hormona
• Dijagnostički nerazjašnjena vaginalna krvarenja

Kako lek Dienogest Aristo spada u preparate koji sadrže samo progestagen, može se pretpostaviti da se posebna upozorenja i mere opreza za upotrebu preparata koji sadrže samo progestagen odnose i na upotrebu leka Dienogest Aristo, mada nisu sva upozorenja i mere opreza zasnovana na zapažanjima iz kliničkih studija sa dienogestom.

Ako je prisutna ili se pogoršava jedna od dole navedenih bolesti/faktora rizika, treba uraditi individualnu procenu rizika i koristi pre započinjanja ili nastavka uzimanja leka Dienogest Aristo.

Ozbiljno krvarenje iz materice

Krvarenje iz materice, na primer kod žena sa adenomiozom ili leiomiomom materice, može se povećati uzimanjem leka Dienogest Aristo. Jaka i produžena krvarenja mogu dovesti do (u nekim slučajevima ozbiljne) anemije. U slučaju anemije, treba razmotriti prekid uzimanja leka Dienogest Aristo.

Promene obrasca krvarenja

Kod većine žena koje koriste dienogest javljaju se promene načina menstrualnog krvarenja (videti odeljak 4.8).

Poremećaji cirkulacije

Epidemiološke studije pružaju malo dokaza o povezanosti između upotrebe preparata koji sadrže samo progestagen i povećanog rizika od infarkta miokarda ili cerebralne tromboembolije. Rizik od kardiovaskularnih i cerebralnih događaja povezan je više sa godinama, visokim krvnim pritiskom i pušenjem. Kod žena sa visokim krvnim pritiskom, rizik od moždanog udara može biti malo povećan kada uzimaju preparate koji sadrže samo progestagen.

Neke studije, iako nisu statistički značajne, ukazuju na mogući neznatno povećan rizik od venske tromboembolije (duboka venska tromboza, plućna embolija) u vezi sa upotrebom preparata koji sadrže samo progestagen. Opštepriznati faktori rizika za vensku trombemboliju (VTE) su pozitivna lična ili porodična anamneza (VTE kod brata ili sestre ili roditelja u relativno mladim godinama), godine života, gojaznost, dugotrajna imobilizacija, velika operacija ili opsežna trauma. U slučaju dugotrajne imobilizacije, preporučljivo je prekinuti terapiju lekom Dienogest Aristo (najmanje 4 nedelje unapred u slučaju planiranog hirurškog zahvata) i ne započinjati ponovo pre isteka 2 nedelje nakon potpune mobilizacije.

Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u puerperijumu.

Terapija se mora odmah prekinuti ako se pojave ili se sumnja na simptome arterijskog ili venskog trombotskog događaja.

Tumori

Meta analiza 54 epidemiološke studije pokazala je postojanje blago povećanog relativnog rizika (RR

= 1,24) za pojavu kancera dojke dijagnostikovanog kod žena koje u datom trenutku koriste oralne kontraceptive (OK), uglavnom preparate estrogen-progestagen. Povećan rizik postepeno nestaje posle 10 godina od prestanka primene kombinovanih OK (KOK). Pošto je kancer dojke redak kod žena mlađih od 40 godina, povećan broj dijagnoza kancera dojke kod onih koje trenutno koriste ili su prethodno koristile KOK je mali u odnosu na ukupan rizik od pojave kancera dojke. Rizik od pojave kancera dojke dijagnostikovan kod korisnica preparata koji sadrže samo progestagen je verovatno na istom nivou kao i rizik povezan sa KOK. Međutim, dokazi za preparate koji sadrže samo progestagen se zasnivaju na mnogo manjim populacijama korisnica, pa se mnogo manje zaključaka može izvesti za njih u odnosu na upotrebu KOK. Ove studije nisu pružile dokaze o uzročnoj povezanosti. Uočeni obrazac povećanog rizika može biti posledica ranije dijagnoze kancera dojke kod korisnica OK, bioloških efekata OK ili kombinacije oba faktora. Kancer dojke dijagnostikovan kod žena koje su koristile OK ima tendenciju da klinički manje uznapreduje nego kancer dijagnostikovan kod žena koje nikada nisu koristile OK.

U retkim slučajevima, benigni tumori jetre i, još ređe, maligni tumori prijavljeni su kod pacijentkinja koje su koristile hormonske preparate kao što je lek Dienogest Aristo. U izolovanim slučajevima, ovi tumori su dovodili do intraabdominalnih krvarenja opasnih po život. Tumor jetre treba razmotriti pri diferencijalnoj dijagnozi kada se kod žena koje koriste lek Dienogest Aristo pojavi jak bol u gornjem delu stomaka, uvećanje jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja.

Osteoporoza

Promena gustine minerala kostiju (BMD)

Upotreba dienogesta kod adolescenata (od 12 do < 18 godina) tokom perioda lečenja od 12 meseci dovedena je u vezu sa smanjenjem mineralne gustine kostiju (engl. body mineral density – BMD) u lumbalnoj kičmi (L2-L4). Srednja relativna promena od početne vrednosti do kraja lečenja (engl. end of treatment – EOT) iznosila je -1,2% u rasponu od -6% do 5% (IC 95% -1,70% i -0,78%, n = 103). Ponovljena merenja obavljena 6 meseci nakon EOT u podgrupi sa smanjenim vrednostima BMD pokazala su tendenciju oporavka. (Srednje relativne promene u odnosu na početnu vrednost: -2,3% do EOT i -0,6% 6 meseci nakon EOT u rasponu između -9% i 6% (IC 95%: -1,20% i 0,06% (n = 60)).

Gubitak BMD posebno zabrinjava tokom adolescencije i ranog odraslog doba, kritičnog perioda za rast kostiju. Nije poznato da li smanjenje BMD u ovoj populaciji smanjuje maksimalnu koštanu masu i povećava rizik od preloma kasnije u životu (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa povećanim rizikom od osteoporoze, na početku lečenja lekom Dienogest Aristo treba sprovesti pažljivu analizu rizika i koristi, jer se tokom lečenja lekom Dienogest Aristo koncentracija endogenog estrogena umereno smanjuje (videti odeljak 5.1).

Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D, bilo iz hrane ili suplemenata, važan je za zdravlje kostiju kod žena svih starosnih grupa.

Ostala oboljenja

Pacijentkinje koje imaju istoriju depresije treba pažljivo nadgledati i prekinuti upotrebu ako se depresija vrati u značajnoj meri.

Čini se da dienogest uopšte ne utiče na krvni pritisak kod normotenzivnih žena. Međutim, ako se tokom upotrebe leka Dienogest Aristo razvije trajni, klinički značajan visok krvni pritisak, savetuje se prekid uzimanja leka Dienogest Aristo i lečenje hipertenzije.

Recidiv holestatske žutice i/ili pruritusa koji se prvi put dogodio u trudnoći ili tokom prethodne upotrebe polnih steroida zahteva prekid uzimanja leka Dienogest Aristo.

Dienogest može neznatno uticati na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju na glukozu. Žene sa dijabetesom, posebno one sa istorijatom dijabetesa u trudnoći, treba pažljivo nadgledati dok koriste lek Dienogest Aristo.

Povremeno se može javiti hloazma, naročito kod žena sa trudničkom hloazmom u anamnezi. Žene sa predispozicijom za hloazmu zato ne bi smele da se izlažu suncu ili ultraljubičastom svetlu dok uzimaju lek Dienogest Aristo.

Trudnoće do kojih dođe kod pacijentkinja koje koriste preparate koji sadrže samo progestagen i koriste ove preparate za kontracepciju, verovatnije će biti vanmaterične trudnoće nego kod korisnica koje koriste kombinovane oralne kontraceptive. Kod žena sa vanmateričnom trudnoćom u anamnezi ili oštećenom funkcijom jajnika, lek Dienogest Aristo zato treba primenjivati samo nakon pažljive procene rizika i koristi.

Tokom uzimanja leka Dienogest Aristo mogu se pojaviti perzistentni folikuli u jajnicima (koji se često nazivaju funkcionalnim cistama jajnika). Većina ovih folikula ostaje asimptomatska, mada neki mogu biti praćeni bolom u donjem delu stomaka.

Laboratorijska ispitivanja

Upotreba progestagena može uticati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, štitaste žlezde, nadbubrežne žlezde i bubrežne funkcije, koncentracije transportnih proteina u plazmi (npr. globulin koji vezuje kortikosteroide i frakcije lipida/lipoproteina), parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Ove promene uglavnom ostaju u granicama normale.

Napomena: Radi identifikacije mogućih interakcija potrebno je upoznati se sa informacijama o doziranju lekova koji se uzimaju zajedno sa dienogestom.

Uticaj drugih lekova na lek Dienogest Aristo

Progestageni, uključujući i dienogest, uglavnom se metabolišu pomoću sistema citohroma P450 3A4 (CYP3A4) u crevnoj sluzokoži i jetri. Induktori ili inhibitori enzima CYP3A4 mogu zato uticati na metabolizam progestagena.

Povećan klirens polnih hormona putem indukcije enzima može smanjiti terapijsko dejstvo leka Dienogest Aristo i dovesti do neželjenih dejstava, kao što je npr. izmenjen način krvarenja iz materice.

Smanjen klirens polnih hormona usled inhibicije enzima može povećati izloženost dienogestu i tako dovesti do neželjenih dejstava.

Supstance koje povećavaju klirens polnih hormona (smanjena efikasnost usled indukcije enzima):

npr. fenitoin, barbiturati, primidon, karbamazepin, rifampicin, a možda i okskarbazepin, topiramat, felbamat, grizeofulvin i proizvodi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Indukcija enzima može se primetiti već nakon nekoliko dana lečenja. Maksimalna indukcija enzima obično se primeti u roku od nekoliko nedelja. Po završetku lečenja, indukcija enzima može se zadržati do 4 nedelje.

Uticaj induktora CYP 3A4 rifampicina proučavan je kod zdravih žena u postmenopauzi. Istovremena primena rifampicina sa tabletama estradiolvalerata/dienogesta rezultirala je značajnim smanjenjem koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže i sistemskom izloženošću dienogestu i estradiolu. Sistemska izloženost dienogestu i estradiolu u stanju dinamičke ravnoteže, merena kao površina ispod krive – PIK (0-24 h), opala je za 83%, odnosno 44%.

Supstance sa promenljivim uticajem na klirens polnih hormona:

Kada se daju istovremeno sa polnim hormonima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze – uključujući kombinacije sa HCV inhibitorima – mogu povećati ili smanjiti koncentraciju progestagena u plazmi. Krajnji rezultat ovih promena može, u nekim slučajevima, biti klinički značajni.

Supstance koje smanjuju klirens polnih hormona (inhibitori enzima):

Dienogest je supstrat citohroma P450 (CYP) 3A4.

Klinički značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje nepoznat.

Istovremena primena snažnih inhibitora enzima CYP3A4 može povećati koncentraciju dienogesta u plazmi. Istovremena primena snažnog inhibitora enzima CYP3A4 ketokonazola rezultirala je povećanjem PIK (0-24 h) dienogesta od 2,9 puta u stanju dinamičke ravnoteže. Istovremena primena umerenog inhibitora eritromicina rezultirala je povećanjem PIK (0-24 h) dienogesta od 1,6 puta u stanju dinamičke ravnoteže.

Uticaj leka Dienogest Aristo na druge lekove

Na osnovu in vitro studija inhibicije, klinički značajna interakcija dienogesta sa metabolizmom drugih lekova, posredovanim putem enzima citohroma P450, je malo verovatna.

Interakcije sa hranom

Standardizovani obrok sa visokim udelom masti nije uticao na bioraspoloživost dienogesta.

Trudnoća

Postoji samo ograničeni podaci o upotrebi dienogesta kod trudnica.

Studije na životinjama ne ukazuju na bilo kakve direktne ili indirektne štetne uticaje u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Lek Dienogest Aristo se ne sme davati trudnicama, jer lečenje endometrioze tokom trudnoće nije potrebno.

Dojenje

Primena leka Dienogest Aristo tokom perioda dojenja se ne preporučuje.

Nije poznato da li dienogest kod ljudi prelazi u majčino mleko. Raspoloživi podaci iz eksperimenata na životinjama pokazali su da se dienogest izlučuje u mleko pacova.

Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži lečenje lekom Dienogest Aristo, mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Prema dostupnim podacima, ovulacija se tokom lečenja lekom Dienogest Aristo kod većine pacijentkinja inhibira. Međutim, lek Dienogest Aristo nije sredstvo za kontracepciju.

Ako je potrebna kontracepcija, mora se odabrati nehormonska metoda (videti odeljak 4.2).

Prema dostupnim podacima, menstrualni ciklus se normalizuje u roku od 2 meseca od prestanka uzimanja leka Dienogest Aristo.

Dienogest nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U tabeli ispod navedena su neželjena dejstva prema klasifikaciji MedDRA sistema organa. Najprikladniji MedDRA termin korišćen je za opisivanje određenog neželjenog dejstva, njegovih sinonima i simptoma s njim u vezi.

Neželjena dejstva češća su tokom prvih nekoliko meseci lečenja lekom Dienogest Aristo i smanjuju se u nastavku lečenja. Mogu se javiti promene uobičajenog načina krvarenja, poput tačkastog krvarenja, neredovnog krvarenja ili amenoreje. U nastavku su navedena neželjena dejstva primećena kod korisnica dienogesta.

Najčešća neželjena dejstva zabeležena tokom lečenja dienogestom su: glavobolja (9,0%), nelagodnost u dojkama (5,4%), depresivno raspoloženje (5,1%) i akne (5,1%).

Pored toga, većina pacijentkinja lečenih dienogestom doživljava promene u načinu menstrualnog krvarenja. Obrasci menstrualnog krvarenja sistematski su ispitivani pomoću dnevnika pacijentkinja i analizirani metodom referentnog perioda od 90 dana koju je preporučila SZO. Sledeći obrasci krvarenja primećeni su tokom prvih 90 dana lečenja dienogestom (n = 290, 100%): amenoreja (1,7%), retka krvarenja (27,2%), česta krvarenja (13,4%), neredovna krvarenja (35,2%), produžena krvarenja (38,3%), normalna krvarenja, tj. nijedna od navedenih kategorija (19,7%). U četvrtom referentnom periodu primećeni su sledeći obrasci krvarenja (n = 149, 100%): amenoreja (28,2%), retka krvarenja (24,2%), česta krvarenja (2,7%), neredovna krvarenja (21,5%), produžena krvarenja (4,0%), normalna krvarenja, tj. nijedna od navedenih kategorija (22,8%). Lečene pacijentkinje su samo povremeno prijavljivale promene u načinu menstrualnog krvarenja kao neželjeni događaj (videti tabelu sa neželjenim dejstvima).

Učestalosti neželjenih dejstava prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (MedDRA SOC) tokom lečenja dienogestom prikazane su u tabeli u nastavku teksta. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj učestalosti.

Prema učestalosti, neželjena dejstava su definisana kao: često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Učestalosti su zasnovane na objedinjenim podacima iz četiri kliničke studije na ukupno 332 pacijentkinje (100%).

Tabela 1, tabela neželjenih dejstava, faza III kliničkih studija, n = 332

Pedijatrijska populacija

Smanjenje mineralne gustine kostiju

U nekontrolisanoj kliničkoj studiji kod 111 adolescentkinja (od 12 do < 18 godina) lečenih dienogestom, izvršena su 103 merenja BMD. Kod oko 72% ovih ispitanica pojavilo se smanjenje BMD lumbalne kičme (L2-L4) nakon 12 meseci upotrebe (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Studije o akutnoj toksičnosti dienogesta ne ukazuju na akutni rizik od neželjenih dejstava u slučaju nehotičnog uzimanja višestruke terapijske dnevne doze. Ne postoji specifičan antidot. Dnevni unos 20-30 mg dienogesta (doza 10 do 15 puta veća nego u leku Dienogest Aristo) tokom 24 nedelje tolerisao se veoma dobro.

Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema; derivati pregnadiena

ATC šifra: G03DB08

Mehanizam dejstva

Dienogest je derivat nortestosterona bez androgene, već sa antiandrogenom aktivnošću. Njegova antiandrogena aktivnost odgovara otprilike trećini aktivnosti ciproteronacetata. Dienogest se vezuje za progesteronski receptor u ljudskoj materici sa samo 10% relativnog afiniteta progesterona. Uprkos niskom afinitetu za progesteronski receptor, dienogest ima snažan progestageni efekat in vivo. Dienogest nema značajnu androgenu, mineralokortikoidnu ili glukokortikoidnu aktivnost in vivo.

Dienogest deluje na endometriozu smanjujući endogenu proizvodnju estradiola i na taj način sprečava trofične efekte estradiola na eutopijski i ektopijski endometrijum. Uz kontinuiranu primenu, dienogest dovodi do hipoestrogenog i hipergestagenog endokrinog stanja, što uzrokuje početnu decidualizaciju tkiva endometrijuma, praćnu atrofijom endometrijumskih lezija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička efikasnost

Superiornost dienogesta u odnosu na placebo prikazana je u tromesečnoj studiji kod 198 pacijentkinja sa endometriozom. Bol u karlici izazvan endometriozom meren je na vizuelnoj analognoj skali (0-100 mm). Posle 3 meseca lečenja dienogestom, utvrđena je statistički značajna razlika u poređenju sa placebom ( Δ = 12,3 mm, 95% CI: 6,4–18,1, p < 0,0001) i klinički značajno smanjenje bola u poređenju sa početkom terapije (srednje smanjenje = 27,4 mm ± 22,9).

Posle 3 meseca lečenja, kod 37,3% pacijentkinja lečenih dienogestom postignuto je smanjenje bolova u karlici izazvanih endometriozom za 50% ili više, bez relevantnog povećanja pratećih lekova protiv bolova (placebo: 19,8%). Smanjenje bolova u karlici izazvanih endometriozom za 75% ili više, bez relevantnog povećanja pratećih lekova protiv bolova, postignuto je kod 18,6% pacijentkinja lečenih dienogestom (placebo: 7,3%).

Otvorena studija kao produžetak ove placebom kontrolisane studije ukazala je na kontinuirano poboljšanje bolova u karlici izazvanih endometriozom tokom perioda lečenja do 15 meseci.

Rezultati kontrolisani placebom podržani su rezultatima 6-mesečne aktivno kontrolisane studije sa GnRH agonistom kod 252 pacijentkinje sa endometriozom.

Tri studije kod ukupno 252 pacijentkinje koje su primale dnevnu dozu od 2 mg dienogesta pokazale su značajno smanjenje endometrijumskih lezija nakon 6 meseci lečenja.

U maloj studiji (n = 8 po doznoj grupi) dnevna doza od 1 mg dienogesta rezultirala je anovulatornim stanjem nakon mesec dana lečenja. Dienogest nije testiran u smislu kontraceptivne efikasnosti u većim studijama.

Bezbednost

Koncentracije endogenog estrogena su umereno potisnute tokom lečenja dienogestom. Dugoročni podaci o mineralnoj gustini kostiju (BMD) i riziku od preloma uz upotrebu dienogesta trenutno nisu dostupni. BMD je ispitan kod 21 odrasle pacijentkinje pre i posle 6 meseci lečenja dienogestom. Nije bilo smanjenja srednje BMD.

Kod 29 pacijentkinja lečenih leuprorelin-acetatom (LA), izmereno je srednje smanjenje od 4,04% ± 4,84 nakon istog perioda lečenja (Δ između grupa = 4,29%; 95% KI: 1,93–6,66; p < 0,0003).

Nisu primećene značajne promene srednjih vrednosti standardnih laboratorijskih parametara (uključujući hematološke parametre, hemiju krvi, enzime jetre, lipide i HbA1C) tokom lečenja dienogestom do 15 meseci (n = 168).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dienogesta u odnosu na BMD ispitivana je u nekontrolisanoj 12-mesečnoj kliničkoj studiji kod 111 adolescentkinja (od 12 do <18 godina) sa klinički suspektnom ili potvrđenom endometriozom. Srednja relativna promena BMD lumbalne kičme (L2-L4) u odnosu na početnu vrednost kod 103 pacijentkinje kod kojih je izmerena BMD bila je -1,2%. U podgrupi pacijentkinja sa smanjenom BMD, kontrolno merenje koje je sprovedeno 6 meseci nakon završetka lečenja pokazalo je porast BMD na 0,6%.

Dugoročna bezbednost

Sprovedena je dugoročna opservaciona studija aktivnog nadzora nakon odobrenja za stavljanje u promet, kako bi se ispitala incidenca prve pojave ili pogoršanja klinički relevantne depresije i pojave anemije. Ukupno 27840 žena kojima je prvi put propisana hormonska terapija za endometriozu uključeno je u studiju i praćeno do 7 godina.

Ukupno 3023 žena počelo je sa propisanim dienogestom 2 mg, dok je 3371 pacijentkinja počelo je sa drugim odobrenim lekovima za endometriozu. Ukupni prilagođeni odnos rizika za novu pojavu anemije, upoređujući pacijentkinje koje su uzimale dienogest sa pacijentkinjama koje su uzimale druge odobrene lekove za endometriozu, bio je 1,1 (95% CI: 0,4-2,6). Prilagođeni odnos rizika za rizik od depresije, upoređujući dienogest sa drugim odobrenim lekovima za endometriozu, bio je 1,8 (95% CI: 0,3-9,4). Ne može se isključiti blago povećan rizik od depresije kod upotrebe dienogesta u poređenju sa upotrebom drugih odobrenih lekova za endometriozu.

Resorpcija

Dienogest se brzo i gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u serumu od 47 nanograma/mL postižu se nakon oko 1,5 sati nakon pojedinačne doze. Bioraspoloživost iznosi oko 91%. Farmakokinetika dienogesta je proporcionalna dozi u rasponu od 1 do 8 mg.

Distribucija

Dienogest se vezuje za serumski albumin. Ne vezuje se za globulin koji vezuje polni hormon (engl. sex hormone binding globulin, SHBG) ili globulin koji vezuje kortikoide (CBG). 10% ukupne serumske koncentracije dienogesta prisutno je kao slobodni steroid, 90% je nespecifično vezano za albumin.

Prividni volumen distribucije (Vd/F) dienogesta je 40 L. Biotransformacija

Dienogest se u potpunosti metaboliše poznatim putevima metabolizma steroida, pri čemu se uglavnom formiraju endokrinološki neaktivni metaboliti. Na osnovu in vivo i in vitro studija, CYP3A4 je glavni enzim u metabolizmu dienogesta. Metaboliti se izlučuju vrlo brzo, pa je u plazmi dominantna frakcija nepromenjeni dienogest.

Brzina metaboličkog klirensa (Cl/F) iz seruma je 64 mL/min. Eliminacija

Koncentracije dienogesta u serumu smanjuju se u dve faze. Poluvreme eliminacije iznosi oko 9-10

sati. Posle oralne primene od 0,1 mg/kg, dienogest se u obliku metabolita izlučuje putem urina i fecesa u odnosu od oko 3:1. Poluvreme eliminacije urinarno izlučenih metabolita iznosi 14 sati. Oko 86% oralno primenjene doze eliminiše se u roku od 6 dana, od čega se većina izlučuje u prva 24 sata, uglavnom preko urina.

Linearnost/nelinearnost

Uslovi stanja dinamičke ravnoteže

Koncentracije SHBG ne utiču na farmakokinetiku dienogesta. Nakon dnevnog unosa, koncentracija dienogesta u serumu se povećava približno 1,24 puta kada se postignu uslovi stanja dinamičke ravnoteže nakon 4 dana lečenja. Farmakokinetika dienogesta nakon ponovljene primene leka Dienogest Aristo može se izvesti iz farmakokinetike nakon jedne doze.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Lek Dienogest Aristo nije posebno proučavan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Lek Dienogest Aristo nije posebno proučavan kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Međutim, mora se uzeti u obzir da polni steroidi mogu da pospeše rast određenih hormonski zavisnih tkiva i tumora.

magnezijum-stearat skrob, kukuruzni celuloza, mikrokristalna povidon K25

skrob, kukuruzni, preželatinizovan

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je beli, neprovidni PVC/PVdC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dienogest Aristo sadrži aktivnu supstancu dienogest, hormon iz grupe progestagena koji se koristi za lečenje endometrioze – bolnog simptoma uzrokovanog vanmaterično izmeštenim rastom tkiva unutrašnjeg dela materice.

• ako ste alergični (preosetljivi) na dienogest ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako imate krvne ugruške (tromboembolijsko oboljenje) u venama. Oni se mogu pojaviti npr. u krvnim sudovima nogu (duboka venska tromboza) ili pluća (plućna embolija). Vidite „Lek Dienogest Aristo i krvni ugrušci u venama” u daljem tekstu.
• ako imate ili ste imali ozbiljno oboljenje arterija, zajedno sa kardiovaskularnim oboljenjem, kao npr. infarkt srca, moždani udar ili bolest srca, koji dovode do smanjenja dotoka krvi (angina pektoris). Vidite „Lek Dienogest Aristo i krvni ugrušci u venama” u daljem tekstu;
• ako imate dijabetes (diabetes melitus) sa oštećenjem krvnih sudova;
• ako imate ili ste ikada imali teško oboljenje jetre (sve dok se vrednosti funkcije jetre ne vrate u normalu). Simptomi oboljenja jetre mogu biti: npr. žutilo kože i/ili svrab po celom telu.
• ako imate ili ste imali dobroćudne ili zloćudne tumore jetre;
• ako ste oboleli ili je postojala sumnja na postojanje zloćudnih tumora zavisnih od polnih hormona, kao npr. rak dojke ili rak polnih organa;
• ako imate krvarenja iz vagine nepoznatog uzroka.

Ukoliko tokom uzimanja leka Dienogest Aristo prvi put dođe do pojave nekog od navedenih oboljenja ili okolnosti, odmah prekinite uzimanje leka Dienogest Aristo i obavestite svog lekara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Dienogest Aristo.

Za vreme uzimanja leka Dienogest Aristo ne smete koristiti hormonska kontraceptivna sredstva ni u jednom obliku (tablete, flastere, intrauterinarne sisteme).

Lek Dienogest Aristo NIJE sredstvo za kontracepciju. Ukoliko ne želite da ostanete u drugom stanju, moraju se koristiti kondomi ili druga, nehormonska sredstva kontracepcije.

U nekim situacijama potreban je poseban oprez prilikom uzimanja leka Dienogest Aristo i mogu biti potrebni kontrolni pregledi kod lekara. Ukoliko se neka od dole navedenih stanja odnosi na Vas, morate obavestiti svog lekara:

• ako ste nekada imali krvne ugruške (venska tromboembolija) ili je neko u Vašoj porodici u relativno ranoj starosnoj dobi imao krvne ugruške;
• ako imate blisku rođaku koja je imala rak dojke;
• ako ste ikada bolovali od depresije:
• ako imate visok krvni pritisak ili se tokom uzimanja leka Dienogest Aristo razvije visok krvni pritisak;
• ako se tokom uzimanja leka Dienogest Aristo razvije oboljenje jetre. Znaci oboljenja jetre mogu biti npr. Žuta prebojenost kože ili očiju ili svrab po celom telu. Obavestite svog lekara i kada su ovi simptomi postojali i za vreme ranije trudnoće.
• ako imate šećernu bolest (diabetes melitus) ili ste za vreme prethodne trudnoće imali privremeno šećernu bolest;
• ako ste ikada patili od hloazme (zlatno žuta polja na koži, naročito lica); ako jeste, izbegavajte preveliko izlaganje suncu ili ultraljubičastim zracima;
• ako imate bolove u donjem delu stomaka tokom uzimanja leka Dienogest Aristo.

Tokom uzimanja leka Dienogest Aristo vaše šanse da zatrudnite su umanjene, jer lek Dienogest Aristo može da utiče na ovulaciju.

Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate lek Dienogest Aristo, postoji blago povećan rizik od pojave vanmaterične trudnoće (razvoj embriona izvan materice). Ukoliko ste u prošlosti imali vanmateričnu trudnoću ili vam je dijagnostikovana disfunkcija jajovoda, recite to svom lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Dienogest Aristo.

Lek Dienogest Aristo i ozbiljno krvarenje iz materice

Pri korišćenju leka Dienogest Aristo može se pogoršati krvarenje iz materice npr. kod žena sa stanjem u kome sluzokoža materice (endometrijum) urasta u mišićni sloj materice, koje se naziva adenomioza materice ili kod žena sa benignim tumorima materice koji se nekad nazivaju miomi materice (leiomiomi uterusa). Ako je krvarenje obilno i neprekidno tokom dužeg vremena, to može da dovede do smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), koja u nekim slučajevima može da bude ozbiljna. U slučaju pojave anemije, treba da razgovarate sa svojim lekarom da li treba da prestanete da uzimate lek Dienogest Aristo.

Lek Dienogest Aristo i promene uobičajenog načina krvarenja

Kod većine žena koje se leče lekom Dienogest Aristo javljaju se promene uobičajenog načina menstrualnog krvarenja (videti odeljak „Moguća neželjena dejstva”).

Lek Dienogest Aristo i krvni ugrušci u venama

Neke studije ukazuju na to da može da postoji blago, ali ne statistički značajan, povećan rizik od pojave krvnih ugruška u nogama (venska tromboembolija) povezana sa korišćenjem preparata sa progestagenima kao što je lek Dienogest Aristo. Veoma retko, krvni ugrušci mogu da izazovu ozbiljne trajne invaliditete ili čak mogu da budu smrtonosni.

Rizik od pojave krvnog ugruška u venama se povećava:

• sa godinama;
• ukoliko ste gojazni;
• ukoliko ste Vi ili neko od vaših bliskih rođaka imali krvni ugrušak u nozi (tromboza), plućima (plućna embolija), ili nekom drugom organu u mladim godinama;
• ukoliko treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji, ukoliko ste doživeli ozbiljnu povredu ili ukoliko ste imobilisani tokom dužeg perioda. Važno je da svom lekaru unapred kažete da koristite lek Dienogest Aristo jer će lečenje možda morati da se prekine. Vaš lekar će Vam reći kada treba da počnete ponovo da uzimate lek Dienogest Aristo, a to je obično oko dve nedelje nakon što ste ponovo pokretni.

Lek Dienogest Aristo i krvni ugrušci u arterijama

Malo je dokaza za povezanost između preparata sa progestagenima kao što je lek Dienogest Aristo i povećanog rizika od krvnih ugruška npr. u krvnim sudovima srca (srčani udar) ili mozga (moždani udar). Kod žena sa hipertenzijom ovi preparati mogu blago povećati rizik od moždanog udara.

Rizik od krvnog ugruška u arterijama se povećava:

• ukoliko pušite. Izričito se preporučuje da prestanete da pušite dok koristite lek Dienogest Aristo, naročito ako imate više od 35 godina.
• ukoliko ste gojazni;
• ukoliko je neko od Vaših bliskih rođaka doživeo u mladosti srčani ili moždani udar ;
• ukoliko imate visok krvni pritisak.

Razgovarajte sa svojim lekarom pre uzimanja leka Dienogest Aristo.

Lek Dienogest Aristo i rak

Iz trenutno dostupnih podataka nije jasno da li lek Dienogest Aristo povećava rizik od raka dojke ili ne. Rak dojke je uočen nešto malo češće kod žena koje uzimaju hormone u poređenju sa onima koje ih ne uzimaju, međutim, nije poznato da li je to izazvano hormonskom terapijom. Na primer, možda se radi o tome da se veći broj tumora otkriva u ranoj fazi kod žena koje uzimaju hormone jer ih njihov lekar češće pregleda. Pojava tumora dojke se postepeno smanjuje nakon prekida hormonskog lečenja. Važno je da redovno kontrolišete dojke. Ukoliko uočite bilo kakve kvržice, morate se odmah obratiti lekaru.

U retkim slučajevima, kod žena koje uzimaju hormone prijavljeni su benigni tumori jetre, a u još manjem broju slučajeva maligni tumori jetre. Obratite se svom lekaru ukoliko se pojave neuobičajeno jaki bolovi u stomaku.

Lek Dienogest Aristo i osteoporoza

Promena mineralne gustine kostiju (BMD)

Primena leka Dienogest Aristo može uticati na čvrstinu kostiju kod adolescentkinja (12 do ispod 18 godina). Ukoliko ste mlađi od 18 godina, Vaš lekar će za Vas kao pojedinačnog pacijenta pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi od terapije lekom Dienogest Aristo i uzeti u obzir moguće faktore rizika od gubitka kosti (osteoporoza).

Kada uzimate lek Dienogest Aristo, možete pomoći svojim kostima unosom dovoljne količine kalcijuma i vitamina D putem hrane ili uzimanjem odgovarajućih suplemenata.

Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od pojave osteoporoze (slabljenje kostiju usled gubitka minerala iz kosti), Vaš lekar će pažljivo odmeriti rizike i koristi od terapije lekom Dienogest Aristo jer lek Dienogest Aristo utiče na umereno smanjenje proizvodnje estrogena (drugi tip ženskog hormona) u vašem telu.

Deca i adolescenti

Lek Dienogest Aristo nije namenjen za primenu kod devojčica pre prve menstruacije.

Primena leka Dienogest Aristo može uticati na čvrstinu kostiju kod adolescentkinja (12 do ispod 18 godina). Ukoliko ste mlađi od 18 godina, Vaš lekar će za Vas kao pojedinačnog pacijenta pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi od terapije lekom Dienogest Aristo i uzeti u obzir moguće faktore rizika od gubitka koštane mase (osteoporoza).

Drugi lekovi i lek Dienogest Aristo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i biljne proizvode.

Neki lekovi mogu uticati na lek Dienogest Aristo i smanjiti njegovu efikasnost ili prouzrokovati neželjena dejstva.

U ove lekove spadaju:

• lekovi za lečenje
• epilepsije (npr. fenitoin, barbiturati, primidon, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat, felbamat)
• tuberkuloze (npr. rifampicin)
• virusnih infekcija (HIV i hepatitis C): nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. ritonavir, nevirapin, efavirenz)
• gljivičnih infekcija (grizeovulfin, ketokonazol)
• biljni lekovi koji sadrže kantarion

Uzimanje leka Dienogest Aristo sa hranom i pićima

Za vreme terapije lekom Dienogest Aristo izbegavajte uzimanje soka od grejpfruta, jer on može povećati koncentraciju leka Dienogest Aristo u krvi. Na taj način se može povećati rizik od pojave neželjenih dejstava.

Laboratorijska ispitivanja

Ako treba da uradite laboratorijsko ispitivanje krvi, recite svom lekaru ili osoblju laboratorije da uzimate lek Dienogest Aristo, jer on može uticati na rezultate određenih laboratorijskih ispitivanja.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ste trudni ili dojite, ne smete uzimati lek Dienogest Aristo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Dienogest nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Sledeća uputstva se odnose na uobičajeno doziranje leka Dienogest Aristo, osim ako je Vaš lekar drugačije propisao. Molimo da se pridržavate ovih uputstava, inače nećete u potpunosti iskoristiti prednosti leka Dienogest Aristo.

Lečenje lekom Dienogest Aristo možete početi bilo kog dana svog prirodnog menstrualnog ciklusa.

Odrasli: uzmite jednu tabletu svakog dana, po mogućnosti u isto vreme, sa malo tečnosti ako je potrebno. Kada završite jedno pakovanje, sa sledećim treba da nastavite bez prekida. Nastavite da uzimate tablete i tokom menstrualnog krvarenja.

Ako ste uzeli više leka Dienogest Aristo nego što treba

Nema izveštaja o ozbiljnom štetnom delovanju usled uzimanja prevelikog broja tableta Dienogest Aristo odjednom. Međutim, ako ste zabrinuti, posavetujte se sa svojim lekarom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dienogest Aristo ili ste povraćali, odnosno dobili proliv

Lek Dienogest Aristo će biti manje efikasan ako propustite tabletu. Ako ste propustili jednu ili više tableta, uzmite samo jednu tabletu čim se setite. Narednog dana nastavite da uzimate tabletu u uobičajeno vreme.

Ukoliko ste povraćali u roku od 3-4 sata posle uzimanja leka Dienogest Aristo ili ukoliko ste dobili jak proliv, postoji rizik da organizam neće u potpunosti preuzeti aktivnu supstancu iz tablete. Ova situacija je gotovo ista kao kad se zaboravi tableta. Nakon povraćanja ili proliva u roku od 3-4 sata posle uzimanja leka Dienogest Aristo, treba da uzmete drugu tabletu, što je pre moguće.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Dienogest Aristo

Ako prestanete da uzimate lek Dienogest Aristo, Vaši prvobitni simptomi endometrioze mogu se ponovo vratiti.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva češće se javljaju tokom prvih meseci terapije lekom Dienogest Aristo i obično se povlače tokom daljeg uzimanja leka. Vaš uobičajeni način menstrualnog krvarenja može biti promenjen i mogu se pojaviti na primer tačkasto krvarenje, neredovno krvarenje ili izostanak krvarenja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećanje telesne mase
• depresivno raspoloženje, problemi sa spavanjem, nervoza, gubitak interesovanja za seks, promene raspoloženja
• glavobolja, migrena
• mučnina, bol u stomaku, gasovi, nadutost stomaka, povraćanje
• akne, opadanje kose
• bol u leđima
• nelagodnost u dojkama, ciste na jajnicima ili naleti vrućine
• krvarenje iz materice/vagine uključujući tačkasto krvarenje
• slabost ili razdražljivost

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija
• gubitak telesne mase, pojačan apetit
• anksioznost, depresija ili promene raspoloženja
• disbalans autonomnog nervnog sistema (kontroliše nesvesne telesne funkcije, npr. znojenje) ili poremećaj koncentracije
• suvo oko
• zujanje u ušima (tinitus)
• nespecifični problemi sa cirkulacijom ili neuobičajene palpitacije
• nizak krvni pritisak
• kratak dah
• proliv, otežano pražnjenje creva (konstipacija), tegobe u stomaku, zapaljenje želuca i creva (gastrointestinalno zapaljenje), zapaljenje desni (gingivitis)
• suva koža, preterano znojenje, jak svrab po celom telu, preterana maljavost (hirzutizam), lomljivi nokti, perut, dermatitis, nenormalan rast kose, preosetljivost na svetlost, promene pigmentacije kože
• bolovi u kostima, grčevi mišića, bolovi i/ili osećaj težine u rukama i šakama ili nogama i stopalima
• infekcija urinarnog trakta
• gljivična vaginalna infekcija, suvoća genitalne oblasti, sekret iz vagine, bol u karlici, zapaljenje polnih organa sa sekretom (atrofični vulvovaginitis), jedna ili više kvržica u dojci
• oticanje usled zadržavanja tečnosti.

Dodatna neželjena dejstva kod adolescenata (od 12 do ispod 18 godina)

• smanjenje gustine kostiju

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Ne smete koristiti lek Dienogest Aristo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon oznake „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je blister pakovanje oštećeno.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

-Aktivna supstanca je dienogest. Jedna tableta sadrži 2 mg dienogesta.

-Pomoćne supstance su:

magnezijum-stearat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; povidon K25; skrob, kukuruzni, preželatinizovan

Kako izgleda lek Dienogest Aristo i sadržaj pakovanja

Tableta.

Bele do skoro bele, okrugle tablete prečnika oko 6 mm i debljine oko 3 mm.

Unutrašnje pakovanje je beli, neprovidni PVC/PVdC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ARISTO PHARMA GMBH NIŠ-MEDIJANA

Dimitrija Dragovića 47, Niš - Medijana

Proizvođač:

ARISTO PHARMA GMBH, Wallenroder Strasse 8-10, Berlin, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02465-21-001 od 18.04.2023.