Daxas® 500mcg film tableta

Lek Daxas se primenjuje u kontroli teške hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), (FEV1 posle primene bronhodilatatora manji od 50% predviđene vrednosti) udružene sa hroničnim bronhitisom kod odraslih pacijenata, sa anamnestičkim podacima o čestim egzacerebacijama. Primenjuje se kao dopuna terapije bronhodilatatorom.

Doziranje

Početna doza

Preporučena početna doza je jedna tableta roflumilasta 250 mikrograma primenjena jednom dnevno tokom 28 dana.

Početna doza je supterapijska doza namenjena kako bi se smanjila pojava neželjenih dejstava i stopa prekida lečenja na početku terapije. Stoga, doza od 250 mikrograma se sme primenjivati samo kao početna doza.

*Na teritoriji Republike Srbije nije registrovan lek Daxas, tablete, jačine 250 mikrograma. Doza održavanja

Nakon 28 dana terapije početnom dozom od 250 mikrograma, pacijentima se mora povećati doza na 500 mikrograma roflumilasta, jednom dnevno.

Roflumilast od 500 mikrograma je ponekad potrebno uzimati više nedelja kako bi se postigao pun efekat terapije (videti odeljke 5.1 i 5.2). Roflumilast od 500 mikrograma je ispitivan do godinu dana u kliničkim ispitivanjima, i namenjen je za terapiju održavanja.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blago smanjenom funkcijom jetre prema Child–Pugh A klasifikaciji, lek Daxas treba primenjivati oprezno, jer podaci iz dosadašnjih kliničkih ispitivanja nisu dovoljni da bi se dala preporuka za prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa umerenim ili teškim poremećajem jetre prema Child–Pugh B ili C klasifikaciji ne smeju da uzimaju lek Daxas (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Za sada nema dovoljno podataka u pogledu primene leka Daxas kod dece i adolescenata (do 18 godina starosti).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Film tabletu treba progutati sa dovoljnom količinom vode i uzimati svakog dana u isto vreme, sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci (videti odeljak 6.1). Umereno ili teško oštećenje jetre (Child-Pugh B ili C).

Sve pacijente treba informisati o rizicima primene leka Daxas i o merama opreza za bezbednu upotrebu pre nego što počnu da koriste lek.

Urgentna stanja

Lek Daxas nije namenjen kod urgentnih stanja za olakšavanje akutnog bronhospazma.

Gubitak telesne mase

U jednogodišnjim studijama (M2-124, M2-125), smanjenje telesne mase se javljalo češće kod pacijenata na terapiji lekom Daxas u odnosu na placebo. Nakon prekida uzimanja leka Daxas većina pacijenata je posle tri meseca ponovo dobila na telesnoj masi.

Telesnu masu pothranjenih pacijenata treba proveravati prilikom svake vizite. Pacijente treba savetovati da redovno proveravaju svoju telesnu masu. U slučaju neobjašnjivog i klinički zabrinjavajućeg gubitka telesne mase, uzimanje leka Daxas treba prekinuti, a telesnu masu pacijenta treba dalje pratiti.

Posebna klinička stanja

Usled nedostatka odgovarajućeg iskustva, terapiju lekom Daxas ne treba započeti, odnosno terapiju ovim lekom treba prekinuti kod pacijenata sa teškim imunskim oboljenjima (na primer HIV infekcija, multipla

skleroza, lupus eritematozus, progresivna multifokalna leukoencefalopatija), kod pacijenata sa teškim akutnim infektivnim bolestima, karcinomom (osim karcinoma bazalnih ćelija), ili kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji (tj. na terapiji metotreksatom, azatioprinom, infliksimabom, etanerceptom ili na dugotrajnoj upotrebi oralnih kortikosteroida, izuzev kod kratkotrajne primene sistemskih kortikosteroida). Iskustvo kod pacijenata sa latentnim infekcijama kao što su tuberkuloza, virusni hepatitis, herpes virusna infekcija i herpes zoster je ograničeno.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase 3 i 4) ovaj lek nije ispitivan. Zato se terapija lekom Daxas kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Psihijatrijski poremećaji

Lek Daxas je povezan sa povećanim rizikom od psihijatrijskih poremećaja kao što su nesanica, anksioznost, nervoza i depresija. Retki primeri suicidnih ideja i ponašanja, uključujući i suicid su uočeni kod pacijenata sa ili bez ranije prisutne depresije, često već u prvim nedeljama terapije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji su prijavili ranije ili postojeće psihijatrijske simptome ili kada se namerava istovremena primena lekova koji mogu da prouzrokuju psihijatrijske poremećaje, treba pažljivo proceniti rizik i korist pre uvođenja ili nastavka terapije lekom Daxas.

Upotreba leka Daxas se ne preporučuje kod pacijenata koji su oboleli od depresije udružene sa suicidnim idejama i ponašanjem.

Pacijente i staratelje treba uputiti da obaveste svog lekara o bilo kakvim promenama u ponašanju ili raspoloženju i bilo kojim suicidnim idejama. Preporučuje se prekid terapije lekom Daxas u slučaju da pacijenti iskuse nove ili pogoršavanje postojećih simptoma ili ako je suicidna ideja ili pokušaj suicida zabeležen.

Perzistenta intolerancija

Dok se neželjene reakcije kao što su dijareja, mučnina, bol u trbuhu i glavobolja najčešće javljuju tokom prvih nedelja terapije i najčešće prestanu sa nastavkom terapije, terapiju lekom Daxas treba preispitati u slučaju perzistentne intolerancije. To može biti slučaj kod posebnih populacija pacijenata kod kojih je povećana izloženost leku, na primer kod žena crne rase koje ne puše (videti odeljak 5.2) ili kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji sa inhibitorima CYP1A2/2C19/3A4 (kao što su fluvoksamin i cimetidin) ili inhibitorom CYP1A2/3A4 enoksacinom (videti odelljak 4.5).

Telesna masa < 60 kg

Lečenje roflumilastom može povećati rizik za poremećaje spavanja (uglavnom nesanice) kod pacijenata sa početnom telesnom masom < 60 kg, zbog povećane ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4 koja je zabeležena kod tih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Teofilin

Nema dovoljno kliničkih podataka koji bi podržali istovremenu primenu sa teofilinom za terapiju održavanja. Stoga se istovremena primena teofilina ne preporučuje.

Laktoza

Lek Daxas sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije su ispitivane kod odraslih.

Važan korak u metabolizmu je N-oksidacija roflumilasta i nastanak roflumilast N-oksida posredstvom izoenzima CYP3A4 i CYP1A2A. I roflumilast i roflumilast N-oksid su inhibitori fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4). Smatra se da je ukupna inhibicija PDE4 posle primene roflumilasta posledica udruženog dejstva i roflumilasta i roflumilast N-oksida. Kliničke studije koje su ispitivale interakcija s inhibitorom CYP 1 A2/3A4 enoksacinom i inhibitorima CYP JA2/2Cl9/3A4 cimetidinom i fluvoksaminom su imale za ishod ukupno povecanje PDE4 inhibitorne aktivnosti od 25%, 47% i 59% redom. Testirana doza fluvoksamina je bila 50 mg. Kombinacija leka Daxas sa ovim aktivnim supstancama mogla bi da dovede do povećanja

izloženosti leku i perzistentne intolerancije. U ovom slučaju treba preispitati terapiju lekom Daxas (videti odeljak 4.4).

Primena rifampicinina kao induktora enzima citohrom P450 dovodi do smanjenja ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4 od oko 60%. Zato, upotreba snažnih induktora enzima citohrom P450 (na primer fenobarbitona, karbamazepina, fenitoina) može da prouzrokuje smanjenje terapijske efikasnosti roflumilasta, pa se terapija roflumilastom ne preporučuje kod pacijenata koji primenjuju snažne induktore enzima citohrom P450.

Kliničke studije koje su ispitivale interakcije sa CYP3A4 inhibitorima, eritromicinom i ketokonazolom pokazala su povećanje ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4 za 9%. Istovremena primena roflumilasta sa teofilinom dovodi do povećanja ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4 od 8% (videti odeljak 4.4). U studiji interakcije sa oralnim kontraceptivima koji sadrže gestoden i etinil estradiol, ukupna PDE4 inhibitorna aktivnost roflumilasta je povećana za 17%. Kod pacijenata koji primaju ove aktivne supstance nije potrebno prilagođavanje doze.

Sa inhaliranim salbutamolom, formoterolom, budesonidom i oralno primenjenim montelukastom, digoksinom,varfarinom, sildenafilom i midazolamom nisu primećene interakcije.

Primena roflumilasta sa antacidom (kombinacija aluminijum-hidroksida i magnezijum-hidroksida) nije uticala na apsorpciju ili farmakokinetiku roflumilasta ili njegovog N-oksida.

Žene u reproduktivnom dobu

Ženama u reproduktivnom dobu treba savetovati da tokom lečenja koriste efektivnu metodu kontracepcije. Roflumilast se ne preporučuje ženama u reproduktivnom dobu koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Broj podataka o primeni leka roflumilast u trudnoći je ograničen.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Daxas se ne preporučuje tokom trudnoće.

Pokazano je da kod skotnih ženki pacova roflumilast prolazi placentu. Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci na životinjama pokazuju da se roflumilast ili njegovi metaboliti izlučuju u

majčino mleko, pa rizik po odojče ne može biti isključen. Lek Daxas ne treba davati dojiljama.

Plodnost

U ispitivanju spermatogeneze kod ljudi u periodu od 3 meseca tokom terapije i 3 meseca posle terapije, 500 mikrograma roflumilasta nije uticalo na parametre sperme ili polne hormone.

Lek Daxas, 500 mikrograma, nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su dijareja (5,9%), smanjenje telesne mase (3,4%), mučnina (2,9%), bol u trbuhu (1,9%) i glavobolja (1,7%). Većina ovih neželjenih reakcija bila je blaga ili umerena. Ove neželjene reakcije uglavnom su se pojavljivala tokom prvih nedelja uzimanja terapije i uglavnom su se povlačile sa nastavkom terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli, neželjene reakcije su svrstane prema MedDRA klasifikaciji učestalosti:

veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do

< 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznate učestalosti (prema dostupnim podacima nemoguće je odrediti učestalost).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela: neželjene reakcije na roflumilast u kliničkim studijama HOBP i u postmarketinškom periodu

Opis odabranih neželjenih reakcija

*U kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju prijavljeni su retki primeri samoubilačkih ideja i ponašanja uključujući i samoubistvo. Pacijente i staratelje treba uputiti da obaveste svog lekara o bilo kojim samoubilačkim mislima (videti odeljak 4.4).

Druge posebne populacije

Stariji pacijenti

U studiji RO-2455-404-RD zabeležena je veća incidencija poremećaja spavanja (uglavnom nesanice) kod pacijenata, starosti od 75 godina i više, koji su lečeni roflumilastom u poređenju sa onima koji su uzimali placebo (3,9% naspram 2,3%). Incidencija je bila veća i kod pacijenata mlađih od 75 godina lečenih roflumilastom u poređenju s onima koji su uzimali placebo (3,1% naspram 2,0%).

Telesna masa < 60 kg

U studiji RO-2455-404-RD zabeležena je veća incidencija poremećaja spavanja (uglavnom nesanice) kod pacijenata s početnom telesnom masom < 60 kg koji su lečeni roflumilastom u poređenju s onima koji su uzimali placebo (6,0% naspram 1,7%). Incidencija je kod pacijenata sa početnom telesnom masom ≥ 60 kg bila 2,5% naspram 2,2%, kad se uporede oni koji su lečeni roflumilastom i oni koji su uzimali placebo.

Istovremena primena sa dugodelujućim muskarinskim antagonistima (LAMA)

U studiji RO-2455-404-RD je kod pacijenata koji su istovremeno uzimali roflumilast i dugodelujuće muskarinske antagoniste (engl. long acting muscarinic antagonists, LAMA) uz inhalacione kortikosteroide (engl. inhaled corticosteroids, ICS) i dugodelujuće β2 agoniste (engl. long acting B2 agonists, LABA) zabeležena veća incidencija smanjenja telesne mase, smanjenog apetita, glavobolje i depresije u poređenju sa onima koji su istovremeno uzimali samo roflumilast, ICS i LABA. Razlika u incidenciji između roflumilasta i placeba bila je kvantitativno veća uz istovremno primenjivane LAMA za smanjenje telesne mase (7,2% naspram 4,2%), smanjeni apetit (3,7 naspram 2,0), glavobolju (2,4% naspram 1,1%) i depresiju (1,4%

naspram -0,3%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

U fazi I studija, posle primene pojedinačne oralne doze od 2500 mikrograma i pojedinačne doze od 5000 mikrograma (10 puta veće od preporučene dnevne doze) zapaženo je povećanje broja sledećih simptoma: glavobolja, gastrointestinalni poremećaji, vrtoglavica, palpitacije, ošamućenost, vlažna, hladna i lepljiva koža i arterijska hipotenzija.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja, preporučuje se pružanje odgovarajuće potporne medicinske nege. Pošto se u velikoj meri vezuje za proteine, čini se da hemodijaliza nije efikasna metoda uklanjanja roflumilasta. Nije poznato da li roflumilast može da se dijalizira peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: lekovi za opstruktivne bolesti disajnih puteva; ostali lekovi za sistemsku primenu u opstruktivnim bolestima disajnih puteva.

ATC šifra: R03DX07 Mehanizam dejstva

Roflumilast je inhibitor fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4), nesteroidna, antiinflamatorna aktivna supstanca osmišljena tako da deluje na sistemsku i plućnu inflamaciju povezanu sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP). Mehanizam dejstva je inhibicija PDE4, glavnog enzima koji učestvuje u metabolizmu cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) i koji se nalazi u strukturnim i inflamatornim ćelijama važnim u patogenezi HOBP. Roflumilast deluje na PDE4A, 4B i 4D izoforme sa sličnom sposobnošću u nanomolarnom opsegu. Afinitet prema PDE4C izoformi je 5 do 10 puta manji. Ovaj mehanizam dejstva i selektivnost takođe se odnose na roflumilast N-oksid, glavni aktivni metabolit roflumilasta.

Farmakodinamsko dejstvo

Inhibicija PDE4 kod eksperimentalnih modela dovodi do povećanja nivoa intracelularnog cAMP i ublažava disfunkciju leukocita, glatkih mišićnih ćelija u disajnim putevima i plućima, endotelnih i epitelnih ćelija disajnih puteva i fibroblasta koje je povezano sa HOBP. Nakon in vitro stimulacije humanih neutrofila, monocita, makrofaga ili limfocita, roflumilast i roflumilast N-oksid suprimiraju oslobađanje medijatora inflamacije kao što su leukotrien B4, reaktivni metaboliti kiseonika, tumor nekrozis faktor α, interferon γ i granzim B.

Kod pacijenata sa HOBP, roflumilast smanjuje broj neutrofila u sputumu. Šta više, kod zdravih dobrovoljaca izloženih endotoksinu, roflumilast je smanjio priliv neutrofila i eozinofila u disajne puteve.

Klinička efikasnost i bezbednost

Tokom dve ponovljene potvrdne jednogodišnje studije (M2-124 i M2-125) i dve dopunske šestomesečne studije (M2-127 i M2-128), na ukupnom uzorku od 4768 slučajno odabranih pacijenata, 2374 pacijenta tretirano je lekom Daxas. Oba klinička ispitivanja bila su paralelna i dvostruko slepa, sa placebo kontrolnim grupama.

U jednogodišnjim studijama ispitivani su pacijenti sa istorijom teške, do veoma teške HOBP (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi, FEV1, ≤ 50% od predviđene vrednosti), povezane sa hroničnim bronhitisom, sa najmanje jednom registrovanom egzacerbacijom u prethodnoj godini i sa simptomima koji su u osnovi određeni kašljem i količinom sputuma. U ovim studijama bila je dozvoljena upotreba dugodelujućih ß-agonista što je koristilo oko 50% ispitanika. Upotreba kratkodelujućih antiholinergika bila je dozvoljena kod onih pacijenata koji nisu uzimali dugodelujuće ß-agoniste. Po potrebi su bili dozvoljeni lekovi za hitne intervencije (salbutamol i albuterol). Tokom ovih studija bila je zabranjena upotreba inhalatornih kortikosteroida i teofilina. Ispitivanjima nisu bili obuhvaćeni pacijenti bez podataka o egzacerebacijama.

Analizom rezulata oba jednogodišnja ispitivanja M2-124 i M2-125, uzimanje 500 mikrograma roflumilasta jednom dnevno značajno je poboljšalo funkciju pluća u odnosu na placebo, u proseku 48 mL (pre- bronhodilatator FEV1, p < 0,0001) i 55 mL (post-bronhodilatator FEV1, p < 0,0001). Poboljšanje funkcije pluća bilo je očigledno prilikom prve kontrole posle 4 nedelje i održano je do jedne godine (kraj terapije). Učestalost (po pacijentu godišnje) umerenih egzacerbacija (koje zahtevaju intervenciju sistemskim glukokortikosteroidima) ili jakih egzacerbacija (koje dovode do hospitalizacije i/ili smrti), posle godinu dana bila je 1,142 sa roflumilastom i 1,374 sa placebom što odgovara relativnom smanjenju rizika od 16,9% (95%CI: 8,2% do 24,8%) (primarni parametar praćenja, p=0,0003). Uticaji su bili slični, nezavisno od prethodnog lečenja kortikosteroidima za inhalaciju ili uzimanja dugodelujućih ß-agonista kao osnovne terapije. U podgrupi pacijenata sa istorijom učestalih egzacerbacija (najmanje dve tokom prethodne godine), učestalost egzacerbacija bila je 1,526 kod grupe na terapiji roflumilastom i 1,941 kod kontrolne placebo grupe, što odgovara relativnom smanjenju rizika od 21,3% (95%CI: 7,5% do 33,1%). Roflumilast nije značajno smanjio učestalost egzacerbacija u poređenju sa placebom upodgrupi pacijenata saumerenom HOBP.

Smanjenje umerenih ili teških egzacerbacija sa roflumilastom i dugodelujućim ß-agonistima u poređenju sa placebom i dugodelujućim ß-agonistima bilo je u proseku 21% (p=0,0011). Smanjenje egzacerbacija kod

pacijenata bez prateće primene dugodelujućih ß-agonista bilo je u proseku 15% (p=0,0387). Broj pacijenata koji su iz bilo kog razloga umrli bio je isti, bez obzira da li su bili u placebo grupi ili grupi koja je primala roflumilast (42 smrti u svakoj grupi; 2,7% u svakoj grupi prema zbirnoj analizi).

Ukupno 2690 nasumično izabranih pacijenata bilo je uključeno u 2 pomoćne jednogodišnje studije (M2-111 i M2-112). Nasuprot potvrdnim studijama, istorija hroničnog bronhitisa i egzacerbacija u hroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti nije bila zahtevana kao kriterijum za uključivanje pacijenata u ove studije. Kortikosteroide za inhlaciju je koristilo 809 (61%) pacijenata koji su uzimali roflumilast, dok je upotreba dugodelujućih ß-agonista i teofilina bila zabranjena. Uzimanje 500 mikrograma roflumilasta jednom dnevno značajno je poboljšalo funkciju pluća u poređenju sa placebom, u proseku za 51 mL (pre-bronhodilator FEV1, p < 0,0001), i za 53 mL (post-bronhodilator FEV1, p < 0,0001). Pojava egzacerbacija (kao što su definisane u protokolima), nije bila značajno smanjena upotrebom roflumilasta u pojedinačnim studijama (relativno smanjenje rizika: 13,5% u Studiji M2-111 i 6,6% u Studiji M2-112; p=nije značajno). Učestalost pojava neželjenih događaja bila je nezavisna od prateće terapije kortikosteroidima za inhalaciju.

U dve pomoćne šestomesečne studije (M2-127 i M2-128) bili su uključeni pacijenti sa istorijom HOBP od najmanje 12 meseci. U obe studije bili su uključeni pacijenti sa umerenim do teškim oboljenjem sa nereverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva i sa FEV1 40-70 % od predviđenog. Roflumilast ili placebo bili su dodati na osnovnu terapiju dugodelujućim bronhodilatatorima, naročito salmeterolom u Studiji M2- 127 ili tiotropijumom u Studiji M2-128. U dve šestomesečne studije, FEV1 pre bronhodilatatora je značajno je povećan: u Studiji M2-127 za 49 mL (primarni parametar praćenja, p < 0,0001), više od bronhodilatacije usled prateće terapije salmeterolom i za 80 mL (primarni parametar praćenja, p < 0,0001) u Studiji M2-128 više od prateće terapije tiotropijumom.

Studija RO-2455-404-RD bila je jednogodišnje ispitivanje kod pacijenata sa HOBP-om sa početnim (predbronhodilatacijski) FEV1 < 50% od predviđene normalne vrednosti i učestalim egzacerbacijama u anamnezi. U ispitivanju je bio procenjivan efekat roflumilasta na stopu egzacerbacija HOBP-a kod pacijenata lečenih fiksnom kombinacijom LABA i inhalacijskih kortikosteroida, u poređenju sa placebom. U ovu duplo-slepu studiju je bilo randomizovano uključeno 1935 pacijenata, a tokom trajanja ispitivanja je približno 70% ispitanika primalo dugodelujuće muskarinske antagoniste (LAMA). Primarni cilj studije je bio smanjenje stope umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a po pacijentu po godini. Ključni sekundarni ciljevi su bili da se utvrdi stopa teških egzacerbacija HOBP-a i promene FEV1.

Tabela 2. Sažetak ishoda egzacerbacija HOBP-a u ispitivanju RO-2455-404-RD

Zabeležena je tendencija smanjenja umerenih i teških egzacerbacija kod ispitanika lečenih roflumilastom u poređenju sa onima koji su uzimali placebo tokom 52 nedelje, koji nije dosegao statističku značajnost (Tabela 2). Unapred definisana analiza osetljivosti primenom negativnog binomnog regresijskog modela pokazala je statistički značajnu razliku od -14,2%,(odnos stope: 0,86; 95% CI: 0,74 do 0,99).

U Poissonovoj regresijskoj analizi ispitanika koji su završili lečenje prema planu ispitivanja odnos stope bio je 0,81 (95% CI: 0,69 do 0,94), dok je u Poissonovoj regresijskoj analizi neznatne osetljivosti ispitanika

predviđenih za lečenje a koji su isključeni iz ispitivanja, odnos stope bio 0,89 (95% CI: 0,77 do 1,02), respektivno.

Smanjenja su postignuta u podgrupi ispitanika koji su istovremeno lečeni sa LAMA (odnos stope: 0,88; 95% CI: 0,75 do 1,04) i podgrupi ispitanika koji nisu lečeni sa LAMA (odnos stope: 0,83; 95% CI: 0,62 do 1,12).

Stopa teških egzacerbacija bila je niža u celokupnoj grupi ispitanika (odnos stope: 0,76; 95% CI: 0,60 do 0,95) sa stopom od 0,24 po bolesniku/godini u poredjenju sa stopom od 0,32 po 11 pacijentu/godini kod ispitanika koji su uzimali placebo. Slično smanjenje ostvareno je u podgrupi ispitanika koji su istovremeno lečeni LAMA-om (odnos stope: 0,77; 95% CI: 0,60 do 0,99) i u podgrupi ispitanika koji nisu lečeni LAMA- om (odnos stope: 0,71; 95% CI: 0,42 do 1,20).

Roflumilast je poboljšao plućnu funkciju nakon 4 nedelje (održana tokom 52 nedelje). Postbronhodilatacijski FEV1 povećao se za 52 mL u grupi koja je uzimala roflumilast (95% CI: 40, 65 mL) i smanjio za 4 mL u grupi koja je uzimala placebo (95% CI: -16,9 mL). Postbronhodilatacijski FEV1 pokazao je klinički značajno poboljšanje u korist roflumilasta za 56 mL u odnosu na placebo (95% CI: 38,73 mL).

Tokom dvostruko-slepog perioda lečenja zbog bilo kojeg razloga je umrlo 17 (1,8%) pacijenata iz grupe koja je uzimala roflumilast i 18 (1,9%) pacijenata u grupi koja je uzimala placebo, a 7 (0,7%) iz svake grupe umrlo je zbog egzacerbacije HOBP-a. Deo pacijenata koji su imali barem jedan štetan efekat tokom perioda lečenja iznosio je 648 (66,9%) u grupi na roflumilastu, odnosno 572 (59,2%) u grupi na placebu. Neželjene reakcije zabeležene u ispitivanju RO-2455-404-RD bile su u skladu sa već poznatim profilom bezbedne primene roflumilasta navedene u odeljku 4.8.

Od uzimanja ispitivanog leka je iz bilo kog razloga odustao veći broj pacijenata na roflumilastu (27,6%) nego na placebu (19,8%) (odnos rizika: 1,40; 95% CI: 1,19 do 1,65). Glavni razlozi za prevremeno isključivanje iz ispitivanja bili su povlačenje pristanka i prijavljeni neželjeni događaji.

Ispitivanje titracije početne doze

Podnošljivost roflumilasta procenjivana je u 12-nedeljnom randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju na paralelnim grupama (RO-2455-302-RD) kod pacijenata sa teškom HOBP povezanom sa hroničnim bronhitisom. Na skriningu je bilo neophodno da su pacijenti imali barem jednu egzacerbaciju tokom prethodne godine i da su bili na terapiji održavanja koja predstavlja standard nege za HOBP najmanje 12 nedelja. Ukupno je 1323 pacijenta bilo randomizovano da prima roflumilast 500 mikrograma jednom dnevno tokom 12 nedelja (n=443), roflumilast 500 mikrograma svakog drugog dana tokom 4 nedelje i nakon toga roflumilast 500 mikrograma jednom dnevno tokom 8 nedelja (n=439), ili roflumilast 250 mikrograma jednom dnevno tokom 4 nedelje i nakon toga roflumilast 500 mikrograma jednom dnevno tokom 8 nedelja (n=441).

Tokom čitavog perioda studije od 12 nedelja procenat pacijenata koji su trajno prestali sa terapijom iz bilo kog razloga bio je statistički znatno niži kod pacijenata koji su inicijalno primali roflumilast 250 mikrograma jednom dnevno tokom 4 nedelje i nakon toga roflumilast 500 mikrograma jednom dnevno tokom 8 nedelja (18,4%) u poređenju sa onima koji su primali roflumilast 500 mikrograma jednom dnevno tokom 12 nedelja (24,6%; odnos šansi 0,66, 95% CI [0,47, 0,93], p=0,017). Stopa trajnog prestanka uzimanja za one koji su primali 500 mikrograma svakog drugog dana tokom 4 nedelje i nakon toga 500 mikrograma jednom dnevno tokom 8 nedelja nije bila statistički značajno različita nego kod onih koji su primali 500 mikrograma jednom dnevno tokom 12 nedelja. Procenat pacijenata koji su imali neželjeni događaj od interesa koji se javio tokom (engl. Treatment Emergent Adverse Event, TEAE), definisan kao dijareja, mučnina, glavobolja, smanjen apetit, nesanica i bol u stomaku (sekundarna krajnja tačka), nominalno je bio statistički značajno niži kod pacijenata koji su u početku primali roflumilast 250 mikrograma jednom dnevno tokom 4 nedelje i nakon toga roflumilast 500 mikrograma jednom dnevno tokom 8 nedelja (45,4%) u poređenju sa onima koji su primali roflumilast 500 mikrograma jednom dnevno tokom 12 nedelja (54,2%, odnos šansi 0,63, 95% CI [0,47, 0,83], p=0,001). Stopa onih koji su doživeli TEAE od interesa za one koji su primali 500 mikrograma svakog drugog dana tokom 4 nedelje i nakon toga 500 mikrograma jednom dnevno 8 nedelja nije bila statistički značajno različita nego kod onih koji su primali 500 mikrograma jednom dnevno 12 nedelja.

Pacijenti koji su primali dozu od 500 mikrograma jednom dnevno imali su medijanu PDE4 inhibitorne aktivnosti od 1,2 (0,35, 2,03), a oni koji su primali dozu od 250 mikrograma jednom dnevno imali su

medijanu PDE4 inhibitorne aktivnosti od 0,6 (0,20, 1,24). Dugoročna primena na nivou doze od 250 mikrograma možda ne indukuje dovoljnu inhibiciju PDE4 za kliničku efikasnost. 250 mikrograma jednom dnevno je supterapijska doza i treba je koristiti samo kao početnu dozu tokom prvih 28 dana (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odustala od zahteva da se dostave rezultati studija ispitivanja za roflumilast u svim grupama pedijatrijske populacije sa hroničnim opstruktivnim plućnim bolestima (videti odeljak 4.2 u vezi informacija o primeni kod dece).

Roflumilast se kod ljudi u velikoj meri metaboliše, formirajući glavni, farmakodinamski aktivni metabolit, roflumilast N-oksid. Pošto i roflumilast i roflumilast N-oksid in vivo doprinose inhibiciji PDE4, farmakokinetička razmatranja zasnovana su na ukupnoj inhibitornoj aktivnosti na PDE4 (tj. ukupnoj izloženosti roflumilastu i roflumilast N-oksidu).

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost roflumilasta posle oralne doze od 500 mikrograma je približno 80%. Maksimalne koncentracije roflumilasta u plazmi se karakteristično pojavljuju približno jedan sat posle uzimanja (u intervalu od 0,5 do 2 sata) u stanju gladovanja. Maksimalne koncentracije N-oksid metabolita se postižu posle otprilike osam sati (u intervalu od 4 do 13 sati). Uzimanje hrane ne utiče na ukupnu PDE4 inhibitornu aktivnost, ali za jedan sat odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) roflumilasta i smanjuje Cmax za približno 40%. Međutim, na Cmax i tmax roflumilast N-oksida nema uticaja.

Distribucija

Vezivanje roflumilasta za proteine plazme iznosi približno 99%, a njegovog N-oksid metabolita 97%. Volumen distribucije pojedinačne doze od 500 mikrograma roflumilasta iznosi oko 2,9 L/kg. Zbog svojih fizičko-hemijskih osobina roflumilast se lako raspodeljuje u organima i tkivima, uključujući masno tkivo kod miša, hrčka i pacova. Rana faza distribucije sa znatnim prodiranjem u tkiva, praćena je znatnom elimincijom iz masnog tkiva, najverovatnije usled naglašene biotransformacije roflumilasta do njegovog N-oksida. Ove studijena pacovima sa radioaktivno obeleženim roflumilastom takođe su ukazale na slabu penetraciju kroz hemato-encefalnu barijeru. Nema dokaza za specifičnu akumulaciju ili retenciju roflumilasta ili njegovih metabolita u organima i masnom tkivu.

Biotransformacija

Roflumilast se u velikoj meri metaboliše preko reakcija faze I (citohrom P450) i faze II (konjugacija). Metabolit N-oksid je najznačajniji metabolit posmatran u humanoj plazmi. U proseku je površina ispod krive (PIK) metabolita N-oksida približno 10 puta veća nego PIK roflumilasta. Prema tome, smatra se da metabolit N-oksid najviše doprinosi ukupnom PDE4 inhibitornom delovanju in vivo.

In vitro studije i kliničke studije interakcija su navele na zaključak da u metabolizmu roflumilasta do njegovog metabolita N-oksida posreduju izoenzimi CYP1A2 i 3A4. Na osnovu rezulata daljih enzimskih ispitivanja na mikrozomima humane jetre in vitro, terapijske koncentracije roflumilasta i roflumilast N- oksida u plazmi nisu imale inhibitorni uticaj na izoenzime CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ili 4A9/11. Zato, mala je verovatnoća da postoje bitne interakcije sa supstancama koje se metabolišu posredstvom ovih P450 enzima. Osim toga, u in vitro studijama pokazano je da roflumilast nije induktor izoenzima CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ili 3A4/5 i da je samo slab indukutor CYP2B6.

Eliminacija

Klirens plazme posle kratkotrajne intravenske infuzije roflumilasta je približno 9,6 L/h. Posle oralne doze, medijana poluvremena eliminacije roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita je približno 17, tj. 30 sati. Kod ponovljenog doziranja leka (jedna doza dnevno), stabilnost koncentacije roflumilasta i roflumilast N- oksida u plazmi se postiže posle približno 4 dana za roflumilast i posle 6 dana za roflumilast N-oksid. Prateći intravensku ili oralnu primenu radioaktivno obeleženog roflumilasta, približno 20% radioaktivnosti ponovo je otkriveno u fecesu i 70% u urinu kao neaktivni metaboliti.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita su dozno zavisne u opsegu doza od 250 mikrograma do 1000 mikrograma.

Posebne populacije pacijenata

Kod osoba starije životne dobi, žena i onih koji nisu bele rase, ukupno inhibitorno dejstvo na PDE4 je povećano.

Ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo je blago smanjeno kod pušača, ali ovo nema klinički značaj, te kod pomenutih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Kombinacija faktora, kao na primer kod žena crne rase koje nisu pušači, može dovesti do povećanja izloženosti leku i perzistentne nepodnošljivosti na lek. U ovom slučaju, terapiju roflumilastomtreba preispitati (videti odeljak 4.4).

U ispitivanju RO-2455-404-RD, inhibicijska aktivnost PDE4 određena na osnovu ex vivo nevezane frakcije bila je, u poređenju sa celokupnom populacijom, 15% viša kod ispitanika starosti od ≥75 godina, i 11% viša kod ispitanika sa početnom telesnom težinom < 60 kg (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo je smanjeno za 9% kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 10-30 mL/min). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivana je faramakokinetika roflumilasta kod 16 pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre klasifikovanim kao Child-Pugh A i B, koji su jednom dnevno uzimali 250 mikrograma ovog leka. Kod ovih pacijenata, ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo bilo je povećano za oko 20% kod pacijenata klasifikovanih kao Child-Pugh A i oko 90% od pacijenata kalsifikovanih kao Child-Pugh B. Simulacija kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre sugeriše proporcionalnost između 250 i 500 mikrograma roflumilasta. Oprez je potreban kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre klasifikovanim Child-Pugh A, (videti odeljak 4.2). Pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre klasifikovanim Child-Pugh B ili C ne treba da uzimaju roflumilast (videti odeljak 4.3).

Nema dokaza o imunotoksičnom, dermalnom ili fototoksičnom potencijalu.

Blago smanjenje plodnosti mužjaka uočeno je u vezi sa epididimalnom toksičnošću kod pacova. Uprkos većoj izloženosti, epididimalna toksičnost ili promene parametara sperme nisu bile prisutne ni kod jedne druge vrste glodara ili ostalih laboratorijskih životinja, uključujući i majmune.

U jednoj od dve studije embriofetalnog razvoja pacova, kod doza koje su toksične za majku uočena je povećana učestalost nepotpune osifikacije kostiju lobanje. U jednoj od tri studije plodnosti i embriofetalnog razvoja pacova, uočeni su gubici posle implantacije. Gubici posle implantacije nisu primećeni kod kunića. Kod miševa je uočeno produženje gestacije.

Značaj ovih zaključaka za ljude je nepoznat.

Najznačajniji zaključci tokom ispitivanja bezbedne primene u farmakološkim i toksikološkim studijama pojavili su se pri davanju većih doza i dužoj izloženosti leku od namenjenih za kliničku upotrebu. Ovi zaključci uglavnom su se sastojali od gastrointestinalnih nalaza (na primer povraćanje, povećana želudačna sekrecija, erozije želuca, zapaljenje creva) i kardioloških nalaza (na primer fokalne hemoragije, deponovanje hemosiderina i infiltracija limfo-histiocitnih ćelija u desnim pretkomorama kod pasa i snižen krvni pritisak i ubrzan puls kod pacova, zamorčića i pasa).

Kod ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i u studijama kancerogenosti uočeno je toksično dejstvo koje je specifično za glodare. Izgleda da do ovog dolazi usled specifičnog N-oksid intermedijera ADCP (4-amino-

3,5-dihloropiridina) koji se formira u olfaktornoj mukozi glodara, a koji ima specifičan afinitet vezivanja kod ovih vrsta (na primer miš, pacov, hrčak).

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni Povidon K 90 Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza 2910 5mPa.s

Makrogol 4000 Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)–oksid, žuti (E 172)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je blister od PVC/PVDC//Al folije sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Daxas kao aktivnu supstancu sadrži roflumilast, lek protiv zapaljenja, takođe nazvan inhibitorom fosfodiesteraze tipa 4. Roflumilast smanjuje aktivnost belančevine fosfodiesteraze tipa 4, koja se normalno nalazi u ćelijama organizma. Smanjivanjem aktivnosti ovog proteina dolazi do ublažavanja zapaljenja u plućima. Ovo kod hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) pomaže da se zaustavi otežan protok vazduha kroz disajne puteve. Na ovaj način lek Daxas olakšava probleme sa disanjem.

Lek Daxas je namenjen za terapiju teške hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) kod odraslih. Hronična opstruktivna bolest pluća je hronično oboljenje pluća koje za posledicu ima sužavanje (opstrukciju) disajnih puteva, praćeno oticanjem i iritacijom zidova malih vazdušnih puteva (zapaljenje) što dovodi do simptoma kao što su kašalj, zviždanje pri disanju, osećaja pritiska u grudima ili otežanog disanja. Lek Daxas treba da se koristi zajedno sa bronhodilatatorima.

Lek Daxas ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na roflumilast ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko imate umereno ili teško oboljenje jetre

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili faramceutom pre nego što uzmete lek Daxas. Iznenadni napad nedostatka vazduha

Lek Daxas nije namenjen za terapiju iznenadnog napada gušenja (akutni bronhospazam). Za ublažavanje

iznenadnog napada gušenja jako je važno da Vam Vaš lekar propiše drugi odgovarajući lek koji će Vam u svakom trenutku pomoći kod ovakvih napada. Lek Daxas Vam ne pomaže u ovakvim situacijama.

Telesna masa

Redovno morate da proveravate svoju telesnu masu. Obavestite Vašeg lekara ako u toku uzimanja ovog leka uočite neočekivano gubljenje telesne mase (koje nije u vezi sa dijetom ili fizičkom aktivnošću).

Druge bolesti

Lek Daxas se ne preporučuje ako imate jednu ili više sledećih bolesti:

• tešku imunološku bolest kao što je HIV-infekcije, multiplu sklerozu (MS), lupus erythematosus (LE) ili progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML)
• tešku akutnu infektivnu bolest poput tuberkuloze ili akutnog hepatitisa
• rak (osim bazocelularnog karcinoma, vrste sporo napredujućeg raka kože)
• ili teško oštećenje funkcije srca

Ne postoje relevantni podaci o primeni leka Daxas u takvim okolnostima. Obratite se lekaru ako Vam je dijagnostikovana bilo koja od prethodno navedenih bolesti.

Iskustvo je takođe ograničeno sa pacijentima koji su bolovali od tuberkuloze, virusnog hepatitisa, infekcije herpes virusom ili herpes zosterom. Molimo obratite se svom lekaru ako imate koju od ovih oboljenja.

Simptomi na koje morate obratiti pažnju

Tokom prve nedelje uzimanja leka Daxas moguća je pojava proliva, mučnine, bola u stomaku ili glavobolje. Obavestite Vašeg lekara ako se ova neželjena dejstva ne povuku tokom prve nedelje lečenja.

Upotreba leka Daxas se ne preporučuje kod pacijenata koji su bolovali od depresije udružene sa samoubilačkim idejama ili ponašanjem. Takođe može da se javi nesanica, strah, nervoza ili stanje depresije. Pre započinjanja terapije lekom Daxas obavestite Vašeg lekara ako imate neki od navedenih simptoma, kao i o dodatnim lekovima koje možda uzimate, a mogu da pojačaju verovatnoću pojave ovih neželjenih dejstava. Neophodno je da Vi ili Vaš staratelj odmah obavestite Vašeg lekara u slučaju promena u ponašanju ili raspoloženju i bilo koje pojave samoubilačkih ideja.

Deca i adolescenti

Daxas ne sme da se koristi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Daxas

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.

Pre nego što započnete terapiju sa lekom Daxas, obavestite Vašeg lekara ako ste donedavno uzimali ili sada uzimate:

• lekove koji sadrže teofilin (lek za terapiju respiratornih bolesti) ili
• lekove za terapiju imunskih oboljenja kao što su metotreksat, azatioprin, infliksimab, etanercept ili oralni kortikosteroidi za dugotrajnu upotrebu
• lekove koji sadrže fluvoksaimin (lek koji se koristi u terapiji anksioznosti i depresije), enoksacin (lek koji se koristi u terapiji bakterijskih infekcija) ili cimetidin (lek koji se koristi u terapiji čira na želucu ili gorušice).

Dejstvo leka Daxas može da se umanji ako se uzima zajedno sa antibiotikom rifampicinom ili sa fenobarbitonom, karbamazepinom ili fenitoinom (lekovi koji se najčešće propisuju za lečenje epilepsije). Tražite savet Vašeg lekara.

Lek Daxas se može uzimati sa drugim lekovima koji se koriste u terapiji hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), poput inhalacionih ili oralnih kortikosteroida ili bronhodilatatora. Ne prekidajte terapiju tim lekovima niti smanjujte njihovu dozu, osim ako Vam drugačije ne savetuje Vaš lekar.

Uzimanje leka Daxas sa hranom i pićima

Ovaj lek možete da uzimate sa ili bez hrane.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne uzimajte lek Daxas ako ste trudni ili nameravate da zatrudnite, ako sumnjate da ste trudni ili dojite. Tokom lečenja ovim lekom ne smete zatrudneti, zato morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije za vreme lečenja, jer lek Daxas može naškoditi nerođenom detetu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Daxas nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Lek Daxas sadrži laktozu

Lek Daxas film tablete sadrže laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Prvih 28 dana – preporučena početna doza je jedna tableta od 250 mikrograma jednom dnevno.

- Početna doza je mala doza koja se koristi da pomogne Vašem organizmu da se navikne na lek pre nego što počnete da uzimate punu dozu. Sa ovom malom dozom nećete osetiti puno dejstvo leka – stoga je važno da pređete na punu dozu (koja se zove „doza održavanja”) nakon 28 dana.

• Nakon 28 dana – preporučena doza održavanja je jedna tableta od 500 mikrograma jednom dnevno.

Tabletu progutajte sa malo vode. Ovaj lek možete da uzimate sa ili bez hrane. Tabletu uzimajte svakodnevno, uvek u isto vreme.

Možda će biti potrebno da lek Daxas uzimate nekoliko nedelja da se postigne očekivani efekat.

Ako ste uzeli više leka Daxas nego što treba

Ako ste uzeli više leka Daxas nego što je propisano, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Ako je moguće sa sobom ponesite originalno pakovanje leka sa Uputstvom za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Daxas

Ako ste zaboravili da uzmete lek Daxas u uobičajeno vreme, uzmite tabletu čim se setite. Ako ste tabletu leka Daxas zaboravili da uzmete jedan dan, sledeći dan nastavite da uzimate kao i obično. Nastavite da uzimate lek u uobičajeno vreme dana. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu!

Ako naglo prestanete da uzimate lek Daxas

Važno je da lek Daxas uzimate onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar propisao, čak i ako više nemate simptome bolesti, a u cilju održavanja kontrole funkcije Vaših pluća.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Tokom prvih nedelja lečenja lekom Daxas možete imati proliv, mučninu, bolove u trbuhu ili glavobolju. Obavestite svog lekara ako se ove neželjene reakcije ne povuku tokom prvih nedelja lečenja.

Neke neželjene reakcije mogu biti ozbiljne. U kliničkim ispitivanjima i prema iskustvu nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su retki slučajevi suicidalnih misli i ponašanja (uključujući suicid). Molimo, odmah obavestite svog lekara, ako se pojave bilo kakve suicidalne misli. Takođe, može se javiti nesanica (često), strahovi (povremeno), nervoza (retko), napadi panike (retko) ili depresivno raspoloženje (retko).

Povremeno se mogu javiti alergijske reakcije. Alergijske reakcije mogu zahvatiti kožu i u retkim slučajevima uzrokovati oticanje očnih kapaka, lica, usana i jezika, što može uzrokovati poteškoće sa disanjem i/ili pad krvnog pritiska i ubrzanje otkucaja srca. U slučaju alergijske reakcije, prestanite uzimati lek Daxas i odmah se obratite svom lekaru ili se odmah zatražite hitnu medicinsku pomoć. Sa sobom ponesite sve svoje lekove i ovo Uputstvo za lek, kako biste pružili potpunu informaciju o svim lekovima koje trenutno uzimate.

Ostala neželjena dejstva uključuju kako sledi:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• proliv, mučnina, bol u stomaku
• smanjenje telesne mase, smanjenje apetita
• glavobolja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• drhtanje (tremor), osećaj da se sve vrti oko Vas (vertigo), ošamućenost
• osećaj ubrzanog ili nepravilnog rada srca (palpitacije)
• gastritis, povraćanje
• vraćanje želudačne kiseline u jednjak (regurgitacija kiseline), tegobe sa varenjem
• osip
• bol u mišićima, mišićna slabost ili grčevi
• bol u leđima
• osećaj slabosti ili umora, opšte loše stanje.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• povećanje dojki kod muškaraca
• smanjenje osećaja ukusa
• infekcije disajnih puteva (osim zapaljenja pluća)
• krv u stolici, otežano pražnjenje creva
• povećanje jetrenih ili mišićnih enzima (vidljivo iz laboratorijskih testova krvi)
• koprivnjača (urtikarija). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Daxas posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je roflumilast. Jedna film tableta sadrži aktivnu supstancu roflumilast 500 mikrograma.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; povidon K 90; magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910 5mPa.s; Makrogol 4000; Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)–oksid, žuti (E 172).

Kako izgleda lek Daxas i sadržaj pakovanja

Žute, oblika D film tablete, sa jedne strane sa utisnutim "D", sa belim do skoro belim jezgrom.

Unutrašnje pakovanje leka je blister od PVC/PVDC/Al folije sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Milutina Milankovića 1i, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

TAKEDA GMBH

Lehnitzstrasse 70–98 Oranienburg Nemačka

CORDEN PHARMA GMBH,

Otto-Hahn-Str., Plankstadt Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03082-21-002 od 08.09.2022.