Daunoblastina® 20mg/10mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Odrasli

Akutne leukemije:

Lek Daunoblastina je antraciklinski antineoplastik koji se upotrebljava kao standardna komponenta raznih režima za lečenje leukemija.

Lek Daunoblastina je indikovan za indukciju remisije kodsledećih leukemija: Akutnih mijeloidnih leukemija (AML)

Akutnih limfocitnih leukemija (ALL)

Lek se takođe može upotrebljavati sa drugim antineoplasticima u režimima terapije konsolidacije i/ili održavanja nakon indukcije potpune remisije kod AML pacijenata.

Kod pacijenata sa ALL kod kojih dolazi do recidiva bolesti tokom terapije održavanja, kompletna remisija se može ponovo indukovati putem kombinovanih terapija uključujući daunorubicin.

Hronične leukemije:

Lek Daunoblastina se takođe može koristiti u kombinaciji sa drugim citostaticima kada dođe do blastne faze kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML), kada terapija pojedinačnim lekovima više nije efikasna.

1od 16

Pedijatrijski pacijenti

Lek Daunoblastina u kombinaciji sa drugim citostaticima je indikovan za lečenje akutnih limfocitnih leukemija i akutnih mijeloidnih leukemija kod dece.

Doziranje

Terapiju daunorubicin-hidrohloridom treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji maligniteta, u zdravstvenoj ustanovi ili u saradnji sa njom.

Postoje različiti režimi doziranja za indukciju remisije sa daunorubicin-hidrohloridom. Doziranje se između ostalog prilagođava vrsti bolesti i kliničkoj slici.

Sledeći podaci o doziranju izraženi su u mg/m2, a odnose se na mg aktivne supstance/m2 telesne površine.

Odrasli

Individualna doza iznosi između 0,5 mg/kg i.v. i 3 mg/kg i.v., što odgovara približno 20 mg/m2 odnosno 120 mg/m2.

Doze od 0,5-1 mg/kg i.v. (približno 20 mg/m2 i 40 mg/m2) mogu se ponovo primeniti nakon jednog ili nekoliko dana; doze od 2 mg/kg i.v. (približno 80 mg/m2) mogu se ponovo primeniti tek nakon 4 ili više dana.

Pojedinačne doze od 2,5-3 mg/kg i.v. (približno 100-120 mg/m2) se retko koriste i mogu se ponoviti tek nakon 7-14 dana.

Broj primenjenih infuzija se razlikuje od slučaja do slučaja i treba ga odrediti za svaki slučaj pojedinačno u zavisnosti od odgovora pacijenta, kao i podnošljivosti terapije, posebno vodeći računa o stanju krvne slike i koštanesrži, kao i kombinacijisa drugim citostaticima.

Kumulativna doza od 550 mg/m2 i.v. se kod odraslih pacijenata ne sme prekoračiti zbog rizika od teških kardioloških poremećaja.

U slučaju prethodnog ili istovremenog zračenja medijastinuma ili primene drugih potencijalno kardiotoksičnih supstanci, ne sme se prekoračiti kumulativna doza od 400 mg/m2 i.v. daunorubicin-hidrohlorida.

Pacijenti sa poremećajemfunkcije jetrei bubrega

Daunorubicin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajima funkcije jetre (Child-Pugh stepenC (ukupni skor 10-15) – videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajima funkcije jetre (Child-Pugh stepen A (ukupni skor 5-6) i B (ukupni skor 7-9)), preporučuje se smanjenje doze na osnovu sledećih vrednosti bilirubina u serumu: Bilirubin 1,2 do 3 mg/dL: polovina preporučene početne doze

Bilirubin > 3 mg/dL: četvrtina preporučene početne doze

Dozu daunorubicina treba smanjiti za polovinu kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije bubrega kod kojih je brzina glomerularne filtracije (GFR) 30 - 59 mL/min. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, primena daunorubicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

2od 16

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vrednosti kreatinina u serumu > 3 mg/100 mL), doza daunorubicin-hidrohlorida se mora smanjitiza 50%.

Savetuje se da se kod pacijenata starijih od 60 godina smanji doza leka, jer sa povećanjem doze raste rizik od posledica hemioterapije (rana smrt).

Dozu leka treba smanjiti kod pacijenata koji su prethodno primali velike doze citostatika ili su lošeg opšteg stanja.

U nastavku se navode primeri doznih režima gde se daunorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim citostaticima. Ovi podaci nisu zasnovani na proceni kliničke efikasnosti, odnosno terapijske opravdanosti ovih kombinacija, niti isključuju primenu bilo kojih drugih kombinovanih doznih režima.

Pojedinačne i dnevne doze

Ukoliko nije drugačije propisano, preporučuje se sledeće doziranje:

Akutna limfocitna leukemija (ALL)

1. Vinkristin Daunorubicin Prednizon

1,5 mg/m2 40 mg/m2 60 mg/m2

intravenski intravenski oralno

Dan 1, 8 i 15

Dan1 + 2, 8 + 9 i15 + 16

Dan1 do14, potom postepeno smanjivati dozu do 21. dana

Ponavljati do potpune remisije, sa početkom novog ciklusa 22.dana.

Ili

2. Vinkristin Daunorubicin Prednizon

L-asparaginaza

1,5 mg/m2 24 mg/m2 60 mg/m2 5000 i.j./m2

intravenski intravenski oralno intravenski

Dan1, 8, 15 i22 Dan1, 8, 15 i22

Dan1 do22, potom postepeno smanjivati dozu do 28. dana Dan1 do14

Ponavljati do potpune remisije, sa početkom novog ciklusa 29. dana.

Akutna mijeloidna leukemija (AML)

1. Tioguanin Daunorubicin Citarabin Prednizon

100 mg/m2 40 mg/m2 100 mg/m2 15-20 mg/m2

oralno intravenski intravenski oralno

Dan 1-5 i15-19 Dan1 i15 Dan1-5 i15-19 Dan1-5 i15-19

Ili

2. Tioguanin Citarabin Daunorubicin

100 mg/m2 100 mg/m2 60 mg/m2

oralno intravenski intravenski

Na svakih 12 sati, 7 dana Tokom30 min, 7 dana Dan5-7

Ili

3. Citarabin

Daunorubicin Tioguanin

100 mg/m2

100 mg/m2 60 mg/m2 100 mg/m2

intravenski

intravenski intravenski oralno

Kao 24-satna infuzija 1. i 2. dana, potom

Kao30 min infuzija na svakih12 sati od 3. do 8. dana Dan3, 4, 5

Na svakih12 sati tokom 7 dana od 3. do 10. dana

3od 16

Ili

4. Daunorubicin Citarabin

Daunorubicin Citarabin

45 mg/m2 100 mg/m2

45 mg/m2 100 mg/m2

intravenski intravenski

intravenski intravenski

Dan1-3

7 dana (prvi ciklus), potom

Dan1 i2

5 dana (svi naredni ciklusi)

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata (od 60 do 65 godina), koji ne smeju ili ne mogu da prime punu dozu daunorubicina navedenu u tekstu iznad, može se primeniti smanjena doza leka za indukciju remisije od 30 mg/m2 daunorubicin-hidrohlorida i.v., dan 1-3 u kombinaciji sa kontinuiranom i.v. infuzijom citarabina u dozi od 100 mg/m2, dan 1-7.

Pedijatrijska populacija

Daunorubicin-hidrohlorid se u kombinaciji sa drugim citostaticima primenjuje u dozi od 0,5-1,5 mg/kg/dan (25-45 mg/m2/dan).

Doza daunorubicina kod pedijatrijskih pacijenata (starijih od 2 godine) se obično izračunava na osnovu telesne površine i prilagođava se individualnim potrebama svakog pacijenta, u zavisnosti od kliničkog odgovora i hematološkog statusa pacijenta. Ciklus lečenja se može ponoviti nakon 3 do 6 nedelja.

Za određivanje odgovarajućih režima doziranja treba konsultovati važeće specijalizovane protokole i vodiče.

Preporučene kumulativne doze kod pedijatrijskih pacijenata ne smeju se prekoračiti zbog rizika od teških kardiološkihporemećaja.

Kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine (ili sa telesnom površinom manjom od 0,5 m2) maksimalna kumulativna doza iznosi 10 mg/kg.

Kod pedijatrijskih pacijenata starijihod 2 godine, maksimalna kumulativna doza iznosi300 mg/m2.

Način primene

Daunorubicin-hidrohlorid se primenjuje tek nakon pažljivog uspostavljanja dijagnoze i pod nadzorom iskusnog onkologa-hematologa. Uvođenje terapije za postizanje remisije zahteva hospitalizaciju pacijenta.

Terapijske cikluse treba individualno ponavljati do postizanja remisije u skladu sa odgovorom pacijenta i podnošljivošću leka.

Potrebno je pažljivo pratiti hematološke parametre. Tokom faze mijelosupresije pacijent se ne sme izlagati povećanom riziku od infekcije, npr. stupati u kontakt sa inficiranom osobom. Daunorubicin-hidrohlorid se primenjuje isključivo i.v.

Zbog rizika od teške nekroze u slučaju paravenske injekcije, preporučuje se da se lek primenjuje putem sistema za infuziju kroz koji slobodno teče natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju ili glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju. Trajanje infuzije može variratiod 2-3 min do 30-45 min.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6. Za posebna upozorenja pri upotrebi leka videti odeljak 4.4.

4od 16

- Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge antracikline ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

- Perzistentna mijelosupresija;

- Prisustvo teških infekcija;

- Teški poremećaji funkcije jetre (Child-Pugh stepen C (ukupni skor 10-15));

- Teški poremećaji funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 15-29 mL/min); - Insuficijencija srca;

- Nedavni infarkt miokarda; - Teške aritmije;

- Dojenje.

Daunorubicin-hidrohlorid se ne sme koristiti ukoliko su se prethodno primenjivale kumulativne doze daunorubicin-hidrohlorida (500 – 600 mg/m2 kod odraslih, 300 mg/m2 kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta iznad dve godine, 10 mg/kg telesne mase kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod dve godine) ili nekog drugog kardiotoksičnog antraciklina, jer bi se tako značajno povećao rizik od oštećenja srca koje je opasno po život.

Posebna upozorenja

Prilikom rukovanja daunorubicin-hidrohloridom treba izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožom. Lekari i medicinsko osoblje moraju primenjivati povećane mere opreza iz bezbednosnih razloga zbog mogućeg mutagenog i karcinogenog delovanja daunorubicin-hidrohlorida. Takođe se preporučuje poseban oprez u slučaju kontakta sa pacijentovim ekskretima ili povraćenim sadržajem jer oni mogu da sadrže daunorubicin ili njegov aktivni metabolit.

Osoblje u drugom stanju ne sme dolaziti u kontakt sa citostaticima.

Mere opreza prilikom upotrebe

Relativne kontraindikacije obuhvataju pancitopeniju visokog stepena i izolovanu leukocitopeniju ili trombocitopeniju.

Ostale relativne kontraindikacije obuhvataju teške srčane aritmije, naročito ventrikularne tahikardije ili aritmije sa klinički značajnim hemodinamskim dejstvima i klinički manifestnu srčanu insuficijenciju (uključujući i onu u anamnezi), infarkt miokarda, teške poremećaje funkcije bubrega ili jetre, trudnoću ili loše opšte zdravstveno stanje pacijenta. Lekar koji sprovodi lečenje mora proceniti rizike i koristi i odrediti lečenje u svakom pojedinačnom slučaju.

Zbog imunosupresivnog dejstva daunorubicin-hidrohlorida, nakon njegove primene mogu se razviti nekontrolisane infekcije, naročito virusne bolesti (Herpes zoster), koje mogu ugroziti život pacijenta.

Treba posvetiti posebnu pažnju pacijentima koji su lečeni zračenjem ili kojima je zračenje u toku ili se planira. Kod ovih pacijenata tokom lečenja daunorubicin-hidrohloridom postoji povećan rizik od lokalnih reakcija u ozračenom području (tzv. povratna reakcija zračenja – engl. recall phenomena). Prethodno zračenje medijastinuma povećava kardiotoksičnost daunorubicin-hidrohlorida.

Pre početka primene daunorubicin-hidrohlorida, pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).

Hematopoetski sistem

5od 16

Kod svih pacijenata će se nakon primene terapijske doze pojaviti mijelosupresija. Reverzibilna supresija koštane srži razvija se u zavisnosti od primenjene doze leka, a manifestuje se uglavnom kao leukopenija, granulocitopenija (neutropenija) i trombocitopenija. Ređe se javlja anemija. Najniže vrednosti se dostižu 8 do 10 dana nakon početka terapije. Do oporavka obično dolazi dve do tri nedelje nakon poslednje injekcije.

Da bi se izbegle mijelotoksične komplikacije neophodno je pažljivo pratiti broj krvnih ćelija pre i tokom lečenja pri čemu posebnu pažnju treba obratiti na broj leukocita, granulocita, trombocita i eritrocita. Kao posledica mijelosupresije mogu se javiti povišena telesna temperatura, infekcije, sepsa, septički šok, krvarenje i hipoksija tkiva koji mogu dovesti do smtnog ishoda. Potrebno je zagarantovati mogućnost brzog i efikasnog lečenja teških infekcija i/ili epizoda krvarenja. Mijelosupresija može zahtevati lečenje u intenzivnoj nezi.

Sekundarna leukemija

Kod pacijenata lečenih antraciklinima, uključujući daunorubicin-hidrohlorid, prijavljeni su slučajevi sekundarne leukemije, sa ili bez preleukemične faze. Sekundarna leukemija se mnogo češće javlja kada se ovi lekovi daju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti prethodno bili prekomerno tretirani citotoksičnim lekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Ove leukemije imaju period latencije od 1 do 3 godine.

Kardiotoksičnost

Oštećenje miokarda jedan je od najvećih rizika lečenja daunorubicin-hidrohloridom.

Oštećenje miokarda koje je prouzrokovano daunorubicin-hidrohloridom može se pojaviti u dva oblika. Akutni oblik, koji ne zavisi od doze, manifestuje se supraventrikularnim aritmijama (sinusna tahikardija, prevremene ventrikularne kontrakcije, AV-blok) i/ili nespecifičnim promenama na EKG-u (promene ST segmenta i T talasa, niska voltaža QRS kompleksa, T talasi). Takođe su prijavljeni angina pektoris, infarkt miokarda, fibroza endomiokarda, perikarditis/miokarditis. Odloženi oblik se može manifestovati kongestivnom kardiomiopatijom, naročito nakon primene velikih kumulativnih doza daunorubicin-hidrohlorida. Do toga nekad dolazi tokom terapije, ali često tek više meseci ili godina nakon završetka lečenja. Klinički se manifestuje kao opšta srčana insuficijencija koja nekad može da dovede do smrti zbog akutne srčane insuficijencije. Težina i učestalost ovih neželjenih dejstava zavise od kumulativne doze daunorubicin-hidrohlorida.

Stoga se preporučuje pažljivo praćenje srčane funkcije pre, tokom i nakon lečenja radi što ranijeg utvrđivanja rizika od srčanih komplikacija. Za rutinsku kontrolu najprikladniji su EKG i utvrđivanje vrednosti ejekcione frakcije leve srčane komore (ultrazvuk srca, višekanalna radionuklidna angiografija (MUGA)).

Maksimalna doza podnošljiva za odrasle iznosi oko 550 mg/m2, za pedijatrijske pacijente uzrasta iznad 2 godine oko 300 mg/m2 i za pedijatrijske pacijenteuzrasta ispod 2 godine oko 10 mg/kg telesne mase.

Faktori rizika za srčanu toksičnost uključuju aktivno ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju sa drugim antraciklinima ili antracenedionima i istovremenu upotrebu lekova koji mogu da dovedu do supresije kontraktilnosti srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući daunorubicin-hidrohlorid, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim lekovima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije sa drugim kardiotoksičnim lekovima, posebno sa onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba koji ima varijabilno poluvreme eliminacije i period potpune eliminacije leka iz organizma (engl. washout period) do 7 meseci, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Zato primenu terapije na bazi antraciklina treba izbegavati sve dok izloženost prethodno primenjenom kardiotoksičnom leku ne postane zanemarljiva. Ukoliko to nije moguće, neophodno je pažljivo praćenje srčane funkcije pacijenta. U tim uslovima ukupna kumulativna doza od 400 mg/m2 kod odraslih može da bude premašena samo sa krajnjim oprezom.

6od 16

Rizik je izraženiji kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa srčanim bolestima ili manifestnim povišenjem krvnog pritiska u anamnezi, kod pacijenata koji su lečeni zračenjem toraksa, kao i kod dece. U takvim slučajevima se kod odraslih pacijenata ukupna kumulativna doza od 400 mg/m2 ne sme prekoračiti. Zbog povećanog rizika od oštećenja miokarda kod dece i adolescenata preporučuje se dugoročno praćenje kardiološkog stanja.

Nekoliko dugoročnih ispitivanja koja su sprovedena na deci pokazuju da se nakon lečenja antraciklinima može razviti kongestivna kardiomiopatija sa dugogodišnjim latentnim periodom i progresivnim pogoršanjem.

Primena manjih ukupnih kumulativnih doza kod dece u odnosu na odrasle pacijente verovatno će dovesti do klinički relevantnog poremećaja srčane funkcije. U članku koji su objavili Steinherz i saradnici (JAMA, 25. septembar, 1991 – volumen 266, no. 12) opisuju se dugoročna kardiotoksična neželjena dejstva doksorubicina i daunorubicin-hidrohlorida kod 201 lečenog deteta. Pacijenti su primili ukupnu kumulativnu dozu doksorubicina i/ili daunorubicin-hidrohlorida između 200 mg/m2 i 1275 mg/m2 (u proseku 450 mg/m2), a delom su lečeni i zračenjem medijastinuma. Lečenje je sprovedeno 4 do 20 godina (u proseku 7 godina) pre objavljivanja. Pretpostavljalo se da je kardiotoksičnost doksorubicina komparabilna sa kardiotoksičnošću daunorubicin-hidrohlorida. Poremećaj sposobnosti pumpanja srca utvrđen je u slučajevima kada je frakcija skraćivanja na ehokardiogramu bila ispod 29% ili kada je ejekciona frakcija utvrđena ventrikulografijom radionuklida bila manja od 50% ili kada je uočeno njeno smanjenje nakon fizičke aktivnosti. Učestalost poremećaja srčane funkcije bila je 11% kada je kumulativna doza antraciklina iznosila manje od 400 mg/m2, 28% kada je doza bila između 400 mg/m2 i 599 mg/m2, 47% kada je doza bila između 600 mg/m2 i 799 mg/m2 i 100% kod 7 pacijenata koji su primali dozu veću od 800 mg/m2. Dodatna zračenja povećala su učestalost poremećaja srčane funkcije pri svim dozama. Isto tako su kod 9 pacijenata od njih 201 uočeni simptomi kao što su srčana insuficijencija, poremećaji sprovodljivosti i aritmije. Kod četiri pacijenta od tih 9, simptomi su se prvi put pojavili 12 do 18 godina nakon završetka hemioterapije.

Funkcija jetre i bubrega

Daunorubicin-hidrohlorid se uglavnom metaboliše u jetri i izlučuje putem žuči. Da bi se izbegle komplikacije, preporučuje se praćenje funkcije jetre pre početka lečenja daunorubicin-hidrohloridom. Oštećenje funkcije jetre zahteva smanjenje doze što se procenjuje na osnovu nivoa bilirubina u serumu (videti odeljak 4.2). Pacijenti sa teškim poremećajem funkcije jetre ne smeju da primaju daunorubicin (videti odeljak 4.3).

Poremećaj funkcije bubrega može prouzrokovati i povećanje toksičnosti. Zbog toga funkciju bubrega treba pratiti pre početka lečenja (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Mogu se pojaviti hiperurikemija i nefropatija uzrokovana mokraćnom kiselinom kao posledica masovnog odumiranja leukemijskih ćelija sa mogućim oštećenjem funkcije bubrega, posebno ukoliko je pre početka lečenja broj belih krvnih zrnaca bio povećan. Stepen zavisi od ukupne mase tumora. Profilaktička primena alopurinola neophodna je za lečenje akutne leukemije (prvi ciklus) da bi se izbeglo tubularno oštećenje i posledična bubrežna insuficijencija. Može se indukovati razvoj nefrotskog sindroma.

Nakon početnog lečenja potrebno je proveriti koncentracije mokraćne kiseline u krvi, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina. Hidratacija, alkalizacija urina i profilaksa alopurinolom radi sprečavanja hiperurikemije mogu smanjiti moguće komplikacije sindroma lize tumorskih ćelija.

Imunosupresivna dejstva/Povećana osetljivost na infekcije

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih lekova, uključujući i daunorubicin-hidrohlorid, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju živom vakcinom kod pacijenata koji primaju daunorubicin-hidrohlorid. Mrtve ili inaktivisane vakcinese mogu primenjivati, međutim, odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen.

7od 16

Gastrointestinalni poremećaji

Daunorubicin-hidrohlorid može izazvati mučninu i povraćanje. Teška mučnina i povraćanje mogu izazvati dehidrataciju.

Primenom odgovarajuće antiemetičke terapije mučnina i povraćanje se mogu sprečiti ili ublažiti.

Mukozitis (uglavnom stomatitis, ređe ezofagitis) se može pojaviti kod pacijenata koji primaju daunorubicin-hidrohlorid. Mukozitis/stomatitis se obično javljaju rano nakon primene leka, a ako su teškog stepena mogu u toku nekoliko dana progredirati u ulceracije mukoze. Većina pacijenata se oporavi od ove neželjene reakcijedo treće nedelje terapije.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka

Nakon paravazalne primene može se pojaviti lokalna iritacija, i u zavisnosti od količine, teški celulitis, bolne ulceracije i nekroza tkiva. U nekim slučajevima može biti potrebna hirurška intervencija. Može doći i do ireverzibilnog oštećenja tkiva. Mogu se, takođe, pojaviti i lokalni flebitis, tromboflebitis i/ili skleroza vena/fleboskleroza, kao posledica injekcije u male krvne sudove ili kao posledica ponovljenih injekcija u istu venu. Poštovanje preporučenog načina primene može smanjiti rizik od pojave flebitisa/tromboflebitisa na mestu primene leka (videti odeljak 4.2).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Kompletna alopecija, uključujući region brade i poglavine, aksilarnog i pubičnog predela se gotovo uvek javlja pri lečenju sa punim dozama daunorubicin-hidrohlorida. Ovo neželjeno dejstvo može izazvati nelagodnost kod pacijenata, ali je obično reverzibilno, sa ponovnim rastom kose, koja se obično pojavljuje dva ili tri meseca nakon završetka terapije.

Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki

Daunorubicin-hidrohlorid može dovesti do genotoksičnosti i smanjiti plodnost. Može se pojaviti amenoreja i azoospermija. Težina poremećaja zavisi od doze. Mogući su ireverzibilni poremećaji plodnosti. Neophodno je da i muškarci i žene koriste efektivne mere kontracepcije tokom i nakon završetka lečenja daunorubicin-hidrohloridom. Pacijentima koji nakon završetka terapije planiraju potomstvo po potrebi treba preporučiti genetsko savetovanje, ukoliko je dostupno (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Neurološki poremećaji

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Prijavljeni su slučajevi pojave PRES, kada je daunorubicin primenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom. PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestovati glavoboljom, konvulzijama, letargijom, konfuzijom, slepilom i drugim vizuelnim i neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Potrebno je izvršiti snimanje magnetnom rezonancom da bi se potvrdila dijagnoza PRES. Kod pacijenata sa PRES, treba razmotriti obustavljanje terapije daunorubicinom.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži 35,45 mg natrijuma po jednoj ampuli sa rastvaračem zapremine 10 mL, što odgovara 1,78% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.

8od 16

Budući da se daunorubicin-hidrohlorid često upotrebljava u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, ukupna toksičnost se može povećati, naročito kada se radi o mijelosupresiji i gastrointestinalnoj toksičnosti. Istovremena primena daunorubicin-hidrohlorida sa drugim kardiotoksičnim lekovima ili zračenjem medijastinuma povećava kardiotoksičnost daunorubicin-hidrohlorida. Zato je potrebno naročito pažljivo praćenje funkcije srca tokom cele terapije, kao i kod istovremene primene sa drugim kardioaktivnim supstancama (blokatori kalcijumskih kanala).

Ako su pacijenti prethodno lečeni ili se upravo leče lekovima koji utiču na funkciju koštane srži (npr. citostaticima, sulfonamidima, hloramfenikolom, difenilhidantoinom, derivatima amidopirina, antiretrovirusnim lekovima), treba imati na umu mogućnost izraženih hematopoetskih poremećaja. Dozu daunorubicin-hidrohlorida po potrebi treba prilagoditi. Ako je primena leka udružena sa drugim citostaticima (npr. citarabinom, ciklofosfamidom), toksična dejstva lečenja daunorubicin-hidrohloridom mogu se povećati.

Daunorubicin-hidrohlorid se u najvećoj meri metaboliše u jetri, pa istovremena primena lekova koji utiču na funkciju jetre može uticati i na metabolizam ili farmakokinetiku daunorubicin-hidrohlorida, a time i na njegovu efikasnost i/ili toksičnost. Kombinacija daunorubicin-hidrohlorida i potencijalno hepatotoksičnih lekova (npr. metotreksata) može prouzrokovati oštećenje metabolizma daunorubicin-hidrohlorida putem jetre i/ili njegovog izlučivanja putem žuči što dovodi do povećanja toksičnosti ove supstance. To može dovesti do pogoršanja neželjenih dejstava. Nakon istovremene primene sa drugim citostaticima povećava se rizik od pojave gastrointestinalnih neželjenih dejstava. Lekovi koji uzrokuju sporo izlučivanje mokraćne kiseline (npr. sulfonamidi, neki diuretici) mogu nakon istovremene primene sa daunorubicin-hidrohloridom prouzrokovati tešku hiperurikemiju.

Treba imati na umu da oralni i gastrointestinalni mukozitis koji se često javlja uz intenzivnu hemioterapiju daunorubicin-hidrohloridom može znatno uticati na unos i resorpciju oralnih lekova koji se koriste istovremeno sa hemioterapijom.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom treba predvideti povećanu sklonost krvarenju koja je povezana sa istovremenim unosom lekova koji inhibiraju agregaciju trombocita (npr. acetilsalicina kiselina).

Tokom lečenja daunorubicin-hidrohloridomne smeju se sprovoditi vakcinacije živim vakcinama.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama dokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Kao i većina drugih lekova protiv karcinoma, daunorubicin je pokazao embriotoksični, teratogeni, mutageni i karcinogeni potencijal kod životinja. Podaci o primeni daunorubicina kod trudnica nisu dostupni ili su ograničeni, iako su neke žene koje su primale daunorubicin za vreme drugog i trećeg trimestra trudnoće rodile naizgled normalnu decu.

Eksperimentalni podaci, međutim, ukazuju da daunorubicin može da prouzrokuje malformacije fetusa ukoliko se primeni kod trudnica. Daunorubicin se ne treba davati pacijentkinjama tokom trudnoće, osim ako je kliničko stanje pacijentkinje takvo da je lečenje daunorubicinom neophodno i opravdava potencijalni rizik za fetus. Žene u reproduktivnom periodu koje treba da se podvrgnu terapiji daunorubicinom treba upoznati o potencijalnom riziku po fetus i savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije. Ukoliko se lek primeni tokom trudnoće, ili ukoliko pacijentkinja zatrudni za vreme terapije ovim lekom, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku po fetus. Treba sprovesti i genetsko savetovanje. U svakom slučaju, preporuka je da se obavi kardiološki pregled i uradi krvna slika fetusa i novorođenčadi majki koje su tokom trudnoće bile na terapiji daunorubicinom.

Dojenje

Nije poznato da li se daunorubicin-hidrohlorid/metaboliti izlučuju u majčino mleko. S obzirom da se mnogi lekovi, uključujući i druge antracikline, izlučuju u majčino mleko, daunorubicin je kontraindikovan tokom dojenja zbog potencijalno ozbiljnih neželjenih reakcija koje se mogu javiti kod odojčadi (videti odeljak 4.3).

9od 16

Potrebno je posavetovati žene da ne doje dete tokom lečenja daunorubicinom i najmanje 6 dana nakon primene poslednje doze.

Plodnost

Klinički podaci nisu dostupni. Nisu sprovedene pretkliničke studije za procenu uticaja na plodnost, međutim, zabeležena su neželjena dejstva na testise u studiji kod pasa (videti odeljak 5.3).

Primena kontracepcije kod muškaraca i žena

Daunorubicin može izazvati oštećenje hromozoma humanih spermatozoida. Muškarce pre početka lečenja daunorubicinom treba posavetovati o čuvanju sperme zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prouzrokovane terapijom. Muškarci koji se leče daunorubicinom treba da koriste efektivne mere kontracepcije tokom lečenja i najmanje 14 nedelja od primene poslednje doze.

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne mere kontracepcije tokom lečenja daunorubicin-hidrohloridom i najmanje 27 nedelja od primene poslednje doze. Ženama koje žele da zatrudne nakon završetka lečenja daunorubicin-hidrohloridom, pre početka lečenja treba preporučiti genetsko savetovanje i posavetovati ih o očuvanju plodnosti.

Daunorubicin-hidrohlorid može izazvati mučninu i povraćanje, što može narušiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Lečenje daunorubicinom je povezano sa potencijalno ozbiljnom toksičnošču, uključujući mijelosupresiju, sekundarnu leukemiju, kardiotoksičnost, infekcije, dehidrataciju usled teške mučnine i povraćanja, mukozitis, sindrom lize tumorskih ćelija i nekrozu tkiva ili tromboflebitis na mestu primene leka (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su prikazane prema MedDRA klasifikaciji po sistemima organa i učestalosti. Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način: veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do < 1/100), retko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA Klasifikacija po sistemima organa Infekcije i infestacije

Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Učestalost

Veoma često

Nepoznato Povremeno Nepoznato

Veoma često

Nepoznato

Neželjena dejstva

Sepsa/septikemija* Infekcije*

Septički šok*

Akutna mijeloidna leukemija Mijelodisplastični sindrom

Insuficijencija koštane srži Leukopenija

Granulocitopenija (neutropenija) Trombocitopenija

Anemija Pancitopenija

Anafilaktička reakcija/ Anafilaktoidna reakcija

10od 16

MedDRA Klasifikacija po sistemima organa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Učestalost

Nepoznato

Veoma često

Povremeno Nepoznato

Veoma često Nepoznato

Nepoznato

Veoma često

Često Nepoznato Nepoznato

Veoma često

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Neželjena dejstva

Dehidratacija

Akutna hiperurikemija (sa mogućim oštećenjem funkcije bubrega koje se posebno može javiti u prisustvu povećanih vrednosti belih krvnih zrnaca pre početka terapije)

Kardiomiopatija (klinički manifestovana kao dispneja, cijanoza, zavisni edemi(periferni, kardiološki), hepatomegalija, ascites, pleuralna efuzija, izražena kongestivna srčana insuficijencija)

Infarkt miokarda

Ishemija miokarda (angina pektoris) Endomiokardijalna fibroza Perikarditis/miokarditis Supraventrikularne tahiaritmije(kao što su

sinusna tahikardija, ventrikularne ekstrasistole, atrioventrikularni blok)

Hemoragija Naleti vrućine Šok Tromboflebitis

Fleboskleroza (do venske skleroze može doći usled ubrizgavanja leka u mali krvni sud ili ponovljenog ubrizgavanja u istu venu)

Hipoksija

Mučnina/povraćanje Dijareja

Ezofagitis

Mukozitis/stomatitis (bol ili osećaj pečenja, eritem, erozije-ulceracije, krvarenje, infekcije)

Abdominalni bol Kolitis

Hepatitis Insuficijencija jetre Alopecija (reverzibilna) Eritem

Osip

Kontaktni dermatitis

Preosetljivost ozračene kože („reakcija ponovnog doživljaja radijacije“ – engl. radiation recall reaction)

Svrab

Hiperpigmentacija kože i pigmentacija noktiju Urtikarija

Hromaturija (crvena boja urina 1 do 2 dana nakon primene leka)

Amenoreja Azoospermija

11od 16

MedDRA Klasifikacija po sistemima organa

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Učestalost

Veoma često

Često Nepoznato

Veoma često

Često

Neželjena dejstva

Povišena telesna temperatura Bol

Flebitis na mestu primene infuzije

Smrt

Fulminantna hiperpireksija

Ekstravazacija na mestu primene infuzije (trenutni lokalni bol/osećaj pečenja, teški celulitis, bolne ulceracije i nekroza tkiva)

Skleroza vena Jeza

Prolazno povećanje koncentracije bilirubina u serumu

Prolazno povećanje koncentracije aspartat aminotransferaze

Prolazno povećanje koncentracije alkalne fosfataze

Patološke promene EKG-a (kao što su nespecifične promene ST segmenta i T talasa, niska voltaža QRS kompleksa, T talasi)

* koje nekad mogu biti sa smrtnimishodom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje i trovanje

Izrazito velike pojedinačne doze daunorubicin-hidrohlorida mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u roku od 24 sata i tešku mijelosupresiju u roku od 10 do 14 dana.

Prijavljeni su slučajevi oštećenja srca i do nekoliko meseci nakon predoziranja antraciklinima.

Lečenje trovanja

Ne postoji specifičan antidot za daunorubicin-hidrohlorid. U slučaju slabljenja miokarda treba se posavetovati sa kardiologom i prekinuti lečenje daunorubicin-hidrohloridom. U slučaju teške mijelosupresije treba preduzeti opšte potporne medicinske mere u zavisnosti od toga koji je mijelopoetski sistem najviše zahvaćen. Na primer, može se premestiti pacijent u sterilnu sobu ili obaviti transfuzija ćelija koje nedostaju.

Ekstravazacija

12od 16

Paravenska injekcija uzrokuje lokalnu nekrozu i tromboflebitis. Ako se na mestu primene injekcije pojavi osećaj žarenja to je znak paravenske primene.

Lečenje u slučaju ekstravazacije

Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuziju ili injekciju treba odmah prekinuti. Iglu prvo treba ostaviti na mestu ubrizgavanja, a zatim je ukloniti nakon kratke aspiracije. Preporučuje se lokalna primena 99% dimetil sulfoksida (DMSO 99%) na površini dva puta većoj od zahvaćenog područja (četiri kapi na 10 cm2 površine kože) i to tri puta dnevno tokom najmanje 14 dana. Po potrebi treba razmotriti i debridman tkiva. Zbog suprotnog mehanizma delovanja, nakon primene DMSO-a treba sprovoditi hlađenje zahvaćenog područja, kako bi se, na primer, smanjio bol (odnos vazokonstrikcije prema vazodilataciji). Ostale mere opisane u literaturi kontroverzne su i njihova efikasnost je dvosmislena.

Farmakoterapijska grupa: Citotoksični antibiotici i srodne supstance; antraciklini i srodne supstance ATC šifra: L01DB02

Mehanizam dejstva

Daunorubicin-hidrohlorid je antibiotik sa antineoplastičnim svojstvima izolovan iz Streptomyces peuceticus i Streptomyces coeruleorubidus. On direktno ispoljava svoju aktivnost, a inaktivira se raskidanjem glikozidnih veza.

Mehanizam dejstva daunorubicin-hidrohlorida sastoji se od inhibicije sinteze DNK i RNK interkalacijom (umetanjem) u lanac DNK, inhibicije aktivnosti topoizomeraze II i formiranja slobodnih radikala. Formiranje reaktivnih radikala je najverovatnije uključeno u citotoksično dejstvo daunorubicin-hidrohlorida. Takođe se smatra da su reaktivni radikali povezani sa kardiotoksičnim dejstvima daunorubicin-hidrohlorida.

Ćelije u S fazi ćelijskog ciklusa su najosetljivije na daunorubicin-hidrohlorid. Ćelije u fazi mirovanja (G0faza) pokazuju manju osetljivost. Kod ćelija rezistentnih na daunorubicin u većem stepenu je prisutna ekspresija membranskog transportnog proteina (P-glikoprotein), koji omogućava brzi transport intracelularnog daunorubicin-hidrohlorida van ćelije.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena kontrolisana ispitivanja u pedijatriji.

U literaturi je opisana primena daunorubicina u terapijskim režimima za ALL i AML, koji obuhvataju i pedijatrijsku populaciju. Međutim, zbog tekućih istraživanja balansa između postizanja, odnosno održavanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti, primena daunorubicina u terapiji ALL i AML kod pedijatrijskih pacijenata podložna je stalnim promenama u kliničkoj praksi i uglavnom zavisi od stratifikacije rizika i specifičnih podgrupa. Objavljene studije ukazuju da nema razlike u profilu bezbednosti između pedijatrijskih i odraslih pacijenata.

Distribucija

13od 16

Daunorubicin-hidrohlorid se brzo distribuira u organizmu nakon intravenske primene. Najveće koncentracije se postižu u bubrezima, jetri, slezini, plućima, srcu i tankom crevu. Daunorubicin-hidrohlorid praktično ne prolazi krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Daunorubicin-hidrohlorid se metaboliše redukcijom okso-funkcionalne grupe u bočnom lancu (na C-13), što dovodi do povećanja koncentracije jednako toksičnog metabolita, daunorubicinola. Dalje konverzije dovode do nastanka neaktivnih metabolita.

Eliminacija

Farmakokinetika daunorubicin-hidrohlorida nakon intravenske primene ima bifazan tok, sa poluvremenima eliminacije 45 minuta, odnosno 55 sati. Izlučuje se predominantno putem žuči (približno 40%) i u manjoj meri putem bubrega (približno 13-25%). Oštećenje funkcije bubrega i jetre dovode do odloženog izlučivanja i povećava rizik od kumulativne toksicnosti.

Hronična toksičnost

U dugoročnim studijama, daunorubicin-hidrohlorid u najvećoj meri oštećuje hematopoetski sistem, gastrointestinalni trakt, jetru, bubrege, srce i testise. Manifestacija hronične toksičnosti daunorubicina odgovara onoj koja se javlja kod primene drugih supstanci koje se koriste u hemioterapiji malignih neoplazmi. Međutim, daunorubicin-hidrohlorid se razlikuje od dugih citotoksičnih supstanci zbog svojih ireverzibilnih kardiotoksičnih dejstava (rana manifestacija i kardiomiopatija).

Mutageni i tumorigeni potencijal

Daunorubicin-hidrohlorid je mutagen in vitro i in vivo.

Studije sa daunorubicin-hidrohloridom kod pacova pokazale su da dolazi do povećanja incidence tumora dojke.

Reproduktivna toksičnost

Daunorubicin-hidrohlorid je embriotoksičan kod pacova i kunića i teratogen kod pacova.

Plodnost

Nisu sprovedene studije za procenu uticaja daunorubicin-hidrohlorida na plodnost. Međutim, daunorubicin-hidrohlorid primenjen u dozi od 0,25 mg/kg/dan (približno osam puta većoj od preporučene doze kod ljudi preračunato na mg/m2) doveo je do atrofije testisa i potpune aplazije spermatocita u semenim kanalićima kod mužjaka pasa.

Prašak za rastvor za injekciju: manitol.

Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekcije, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti).

14od 16

Daunorubicin je inkompatibilan sa heparin-natrijumom, koji može dovesti do precipitacije u rastvoru, kao i sa aluminijumom. Takođe, ima izveštaja u literaturi o inkompatibilnosti rastvora daunorubicin-hidrohlorida sa rastvorom deksametazon-natrijumfosfata, aztreonama, alopurinol-natrijuma, fludarabina, piperacilin/tazobaktama i aminofilina. Daunorubicin se može davati u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, ali ga ne treba mešati u istom špricu.

Rok upotrebe neotvorene bočice: tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora daunorubicin-hidrohlorida nakon rekonstitucije sa rastvorom natrijum-hlorida (0,9%), tokom perioda od 48 sati na temperaturi 2-8 C i tokom 24 sata na temperaturi do 30 C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor nakon rekonstitucije treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi 2-8 C, zaštićeno od svetlosti, osim ako se rekonstitucija ne izvrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje:

Prašak za rastvor za injekciju (1 bočica sa 20 mg daunorubicin-hidrohlorida)

Bočica od bezbojnog stakla tip I; zatvarač od hlorbutil gume, aluminijumska kapica i flip-off poklopac od polipropilena.

Rastvarač za rastvor za injekciju (0,9% m/V rastvor natrijum-hlorida) Ampula zapremine 10 mL od bezbojnog stakla tip I.

Spoljašnje pakovanje:

Složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 20 mg), jednu ampulu sa rastvaračemza rastvor za injekciju (1 x 10 mL) i Uputstvo za lek.

Priprema rastvora – Daunorubicin-hidrohlorid prašak za injekcije treba rekonstituisati dodavanjem 10 mL 0,9%rastvora natrijum-hlorida. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom da bi se na minimum svelo formiranje aerosola tokom rekonstitucije; naročito je potrebno paziti kada se ubacuje igla: treba izbegavati svako inhaliranje aerosola koji se proizvede tokom rekonstitucije. Bočicu treba nežno protresati dok se lek u potpunosti ne rastvori. Koncentracija daunorubicin-hidrohlorida u rekonstituisanom rastvoru za injekciju je 2 mg/mL.

Intravenska primena – Kada lek treba da se da pacijentu, potrebna doza rekonstituisanog rastvora se uvuče u špric sa 10 mL 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida i polako ubrizgava kroz sistem slobodnog protoka i.v. infuzije 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida ili 5% glukoze, da bi se smanjio na minimum rizik od ekstravazacije leka i da bi se osiguralo ″ispiranje″ vene nakon davanja leka.

15od 16

Zaštitne mere– Zbog toksične prirode supstance, preporučuje se primena sledećih zaštitnih mera:

Osoblje treba da bude dobro obučeno za rad (rastvaranje i rukovanje) sa ovakvim supstancama; Trudnice ne smeju raditi sa ovim lekom;

Osoblje koje rukuje sa daunorubicinom mora da nosi zaštitnu odeću: naočare, ogrtač, maske i rukavice za jednokratnu upotrebu;

Trebalo bi da prostor za pripremu rastvora bude korišćen samo u te svrhe (najbolje laminarna komora sa stalnim protokom vazduha). Radna površina treba da bude obezbeđena sa papirom za jednokratnu upotrebu sa visokom moći upijanja;

Sav upotrebljeni materijal za rekonstituciju, primenu ili čišćenje, uključujući rukavice bi trebalo da se stavlja u kese namenjene za odlaganje visoko rizičnog otpada koji se spaljuje;

Površine koje su kontaminirane prosutim rastvorom treba tretirati sa razblaženim rastvorom natrijum-hipohlorita (1% aktivnog hlora), i to naročito natapanjem, a zatim vodom;

Sve materijale za čišćenje bi trebalo odložiti kao što je navedeno napred;

Ukoliko rastvor leka dođe u kontakt sa kožom ili očima odmah se mora ispirati sa velikom količinom vode, sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata, a zatim zatražiti pomoć lekara;

Uvek treba, nakon što se skinu rukavice, oprati ruke;

Prašak za injekcije treba iskoristiti u roku od 24 sata nakon što se probije zatvarač od hlorbutil gume.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Daunoblastina sadrži aktivnu supstancu daunorubicin koja pripada grupi lekova koji se nazivaju antraciklini i deluje tako što sprečava deobu ćelija (citostatik). Primenjuje se u lečenju leukemija (malignih oboljenja krvi).

Kod odraslih, lek Daunoblastina se koristi kao standardna komponenta raznih režima za lečenje akutnih leukemija. Takođe se primenjuje u određenoj (tzv. blastnoj) fazi hronične mijeloidne leukemije, kada lečenje pojedinačnim lekovima više nije efikasno.

Kod dece, lek Daunoblastina se koristi u kombinaciji sa drugim citostaticima za lečenje akutnih leukemija.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate dodatnih pitanja o tome kako lek Daunoblastina deluje i zašto je propisan Vama ili Vašem detetu.

Lek Daunoblastina ne smete primati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu daunorubicin, na druge antracikline ili na bilo koju odpomoćnihsupstanci ovogleka (navedene u odeljku 6)

- ukoliko imate smanjen broj krvnih ćelija - ukoliko imatetešku infekciju

- ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre ili bubrega

- ukoliko imate srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), nedavno ste imali infarkt miokarda ili imate teške aritmije

- ukoliko ste već primili maksimalno dozvoljenu dozu daunorubicina (500 – 600 mg/m2 kod odraslih, 300 mg/m2 kod dece iznad dve godine starosti, 10mg/kg telesne mase kod dece starosti ispod dve godine) ili neki drugi lek iz grupe antraciklina i/ili antracendiona jer bi to moglo da poveća rizik od oštećenja srca

- ukoliko dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Daunoblastina:

- ukoliko imate značajno smanjenje broja belih krvnih zrnaca, trombocita ili svih krvnih ćelija - ukoliko imate ili ste imali probleme sa srcem (teške srčane aritmije ili oslabljen srčani rad)

- ukoliko imate teške poremećaje funkcije jetre ili bubrega - ukoliko ste trudni

- ukoliko imate loše opšte zdravstveno stanje

- ukoliko ste bili podvrgnuti zračenju ili je zračenje u toku ili treba da idete na zračenje - ukoliko imate nelečene infekcije

- ukoliko istovremeno uzimate lekove koji mogu da oslabe srce usled toksičnosti

- ukoliko ste nedavno primali ili primate trastuzumab (lek koji se koristi za lečenje određenih tumora). Može biti potrebno i do 7 meseci kako bi se trastuzumab potpuno eliminisao iz Vašeg organizma. Kako trastuzumab može da ošteti srce, ne smete primati lek Daunoblastina do 7 meseci nakon završetka terapije trastuzumabom. Ukoliko se lek Daunoblastina primenjuje pre isteka ovog perioda, neophodno je pažljivo praćenje Vaše srčane funkcije.

- ukoliko se niste oporavili od prethodne citotoksične terapije ili ste prethodno bili lečeni nekim drugim lekovima protiv raka iz grupe antraciklina ili antracenediona

- ukoliko imate mučninu ili povraćate. Recite Vašem lekaru ako često povraćate, jer tako možete izgubiti dosta tečnosti, a lekar će Vam verovatno dati terapiju da ublaži ili spreči mučninu.

- ukoliko Vam se javi osetljivost ili bol na mestu primene leka.

2 od 14

Stvaranjekrvnihćelija

Terapija lekom Daunoblastina dovodi do oštećenja koštane srži (tzv. supresija koštane srži). Oštećenje koštane srži može da dovede do razvoja infekcija, naročito virusnih (Herpes zoster) i/ili teškog krvarenja. Vaš lekar će pažljivo pratiti krvnu sliku kako bi po potrebi mogao hitno da započne lečenje ovih stanja. Obratite se Vašem lekaru ukoliko dobijete povišenu telesnu temperaturu, infekciju, modrice ili krvarenje tokomilinakonterapije.

Oštećenjesrca

Oštećenje srčanog mišića je jedan od najvećih rizika od terapije lekom Daunoblastina. Vaš lekar će pažljivo pratitiradsrca pre, tokominakonterapijekakobi mogaoda reaguještojepre moguće.

Starijipacijenti, pacijenti koji imaju srčana oboljenja, visok krvnipritisak, pacijentikojisu bilipodvrgnutiili su trenutno na zračenju grudnog koša, pacijenti koji su prethodno bili lečeni nekim drugim lekovima protiv raka iz grupe antraciklina ili antracenediona, pacijenti kojisu na istovremenoj terapijilekovima koji mogu da dovedu do oštećenja kontraktilnostisrca ilisu na terapiji lekovima koji mogu da oslabe srce usled toksičnosti (npr. trastuzumab), kaoideca, predstavljaju grupepacijenata podposebnimrizikom.

Funkcija jetreibubrega

Aktivna supstanca leka Daunoblastina, daunorubicin-hidrohlorid, razgrađujeseuglavnomu jetri i izlučuje se putem žuči. Da bi se izbegle komplikacije, lekar će Vas uputiti na analize funkcije jetre i bubrega kako bi se pratiliparametripreinakonzapočinjanja terapijelekomDaunoblastina ipopotrebiprilagodilodoziranje.

Ubrzana razgradnja belih krvnih zrnaca na početku terapije može dovesti do oštećenja bubrega zbog stvaranja mokraćne kiseline. Lekar Vam može propisati alopurinol da bi se smanjila koncentracija mokraćne kiseline.

Gastrointestinalniporemećaji

Nekoliko dana nakon početka terapije mogu se javiti afte u ustima, ali one obično prolaze u toku nekoliko nedelja.

Opadanje kose

Terapija lekomDaunoblastina može dovesti do opadanja kose i dlaka u predelu pazuha, genitalnoj regiji i na licu. Običnojeprolaznogkaraktera, odnosnoponovnirastnastupa nekoliko mesecinakonzavršetka terapije.

Neurološki poremećaji

Kada je daunorubicin primenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom, prijavljeni su slučajevi pojave poremećaja centralnog nervnog sistema koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije. Simptomi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije mogu biti glavobolja, epileptični napadi (konvulzije), patološka pospanost (letargija), konfuzija i poremećaji vida. Obratite se Vašem lekaru ukoliko Vam se javi neki od ovih simptoma.

Drugi lekovi i lek Daunoblastina

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Primena leka Daunoblastina u kombinaciji sa drugim citostaticima ili zračenjem, kao i sa lekovima za srce i

3 od 14

povišeni krvni pritisak (blokatori kalcijumskih kanala), može pojačati oštećenje koštane srži, kao i gastrointestinalna neželjena dejstva. Oštećenje koštane srži može biti pojačano i kada se lek Daunoblastina primenjuje istovremeno ili nakon terapije drugim lekovima koji utiču na funkciju koštane srži (npr. sulfonamidi, hloramfenikol, difenilhidantoin, derivati amidopirina, neki lekovi koji se koriste kod virusnih infekcija). Iz tog razloga je potrebno smanjiti dozu.

Oštećenje srca može biti pojačano kada se lek Daunoblastina primenjuje istovremeno ili nakon terapije drugim lekovima koji oštećuju srce, odnosno nakon zračenja grudnog koša. Ukoliko ste na terapiji lekovima iz grupe antraciklina, uključujući lek Daunoblastina, i istovremeno primate druge lekove koji štetno deluju na srce, Vaš lekar će pratiti rad srca.

Primena leka Daunoblastina u kombinaciji sa lekovima koji oštećuju jetru (npr. metotreksat) može pojačati štetna dejstva daunorubicina na jetru.

Lekovi koji usporavaju izlučivanje mokraćne kiseline (npr. sulfonamidi i neki diuretici) mogu dovesti do povećanja koncentracije mokraćne kiseline u krvi ukoliko se primenjuju istovremeno sa lekom Daunoblastina.

Lekovi za razređivanje krvi (npr. acetilsalicilna kiselina) mogu dovesti do povećanog rizika od krvarenja ukolikoseprimenjuju istovremeno sa lekomDaunoblastina.

Tokomprimene leka Daunoblastina odgovor na žive vakcine može biti smanjen, pa se iz tog razloga ne sme sprovoditi vakcinacija živim vakcinama. Ako ste u nedoumici obratite se Vašem lekaru.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Lek Daunoblastina može da naškodi razvoju bebe tokom trudnoće. Iz tog razloga se lek Daunoblastina ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar ne smatra da je to neophodno. U ovom slučaju, Vaš lekar će sa Vama razmotriti potencijalni rizik za dete. Obavestite Vašeg lekara ukoliko zatrudnite tokom terapije.

Dojenje

Aktivna supstanca leka Daunoblastina se razgrađuje u organizmu i nastaju aktivni metaboliti koji se izlučuju u mleko. Iz tog razloga ne smete da dojite dete ukoliko ste na terapiji lekom Daunoblastina i najmanje 6 dana nakon primene poslednje doze.

Plodnost

Lek Daunoblastina može trajno oštetiti plodnost kod muškaraca. Pre započinjanja terapije lekom Daunoblastina, i muškarce i žene treba uputiti na genetsko savetovanje kako bi se razmotrile mogućnosti za očuvanjeplodnosti.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarcima koji su na terapiji lekom Daunoblastina ne preporučuje se začeće tokom lečenja, kao i najmanje 14 nedelja od primene poslednje doze.

Žene u reproduktivnomperiodu, tj. one koje mogu da zatrudne, treba da koriste efektivne mere kontracepcije tokom lečenja lekom Daunoblastina, kaoi najmanje 27 nedelja od primene poslednje doze. Ženama koje žele da zatrudne nakon završetka terapije lekom Daunoblastina preporučuje se genetsko savetovanje.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

4 od 14

Lek Daunoblastina može izazvati mučninu i povraćanje, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Daunoblastina sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 35,45 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) po jednoj ampuli sa rastvaračem zapremine 10 mL, što odgovara 1,78% maksimalno preporučenog dnevnog unosa natrijuma za odrasle.

Terapija lekom Daunoblastina primenjuje se isključivo u bolnici pod nadzorom lekara ili medicinske sestre sa iskustvom u primeni hemioterapije.

Postoje različiti režimi doziranja sa lekom Daunoblastina. Vaš lekar će odlučiti koje doze će primeniti u zavisnosti od vrste leukemije, odgovora na terapiju i toga koliko dobro podnosite terapiju.

Pojedinačna intravenska doza iznosi između 0,5 mg/kg i 3 mg/kg, što odgovara 20 mg/m2 odnosno 120 mg/m2 telesne površine.

Način primene

Lek Daunoblastina se primenjuje direktno u venu. Primena leka u okolno tkivo u neposrednoj blizini vene dovodi do ozbiljnog oštećenja tkiva (nekroze).

Pre primene leka, medicinsko osoblje ćepripremiti infuziju prema uputstvu za rekonstituciju leka.

Upozorenje

Prilikom rukovanja lekom Daunoblastina, mora se izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožom. Preporučuje se poseban oprez u slučaju kontakta sa telesnim tečnostima pacijenta ili povraćenim sadržajem. Trudnice ne smeju da rukuju citostaticima.

Dužina primene

Ciklusi lečenja se ponavljaju prema individualnim potrebama pacijenta, u zavisnosti od odgovora na terapiju. Ukoliko mislite da lek Daunoblastina suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Ako ste primili više leka Daunoblastina nego što treba

Predoziranje lekom Daunoblastina može da poveća rizik od oštećenja koštane srži ili srčanog mišića.

Ako ste zaboravili da primite lek Daunoblastina

Lek Daunoblastina se primenjuje pod nadzorom medicinskog osoblja i nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Daunoblastina

O prekidu primene leka Daunoblastina odlučuje Vaš lekar.

Ako imate dodatnihpitanja o primeniovog leka, obratite se Vašemlekaru ili farmaceutu.

5 od 14

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obavestite odmah Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako dođe do pojave sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija (videti takođe odeljakŠta treba da znate pre nego što primite lek Daunoblastina):

Vrtoglavica, blago povišena telesna temperatura, otežano disanje, stezanje u grudima ili oticanje grla, jezika, usana, osip na koži koji svrbi – ovo mogu biti znaci alergijske reakcije koja može biti veoma ozbiljna

Ako imate povišenu telesnu temperaturu ili infekciju – uzrok može biti smanjen broj belih krvnih zrnaca

Ako se osećate izrazito slabo, umorno ili bezvoljno – uzrok može biti smanjen broj crvenih krvnih zrnaca

Ako Vam se stvaraju modrice lakše nego obično ili se javlja neuobičajeno krvarenje – uzrok može biti smanjen broj krvnih pločica

Ukoliko Vam se javi nedostatak vazduha, plava ili ljubičasta prebojenost usana ili kože, oticanje članaka, stopala ili trbuha, uvećanje jetre koje može izazvati jak bol u stomaku – ovo su znaci srčanih poremećaja koji zahtevaju hitan lekarski pregled

Gubitak kose, koji je čest i može biti obiman Neželjena dejstva leka Daunoblastina uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 od 10 pacijenata koji primaju lek):

infekcija krvi (sepsa), koja nekad može imati smrtni ishod infekcije, koje nekad mogu imati smrtni ishod

oslabljena funkcija koštane srži

smanjenje broja krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i/ili trombocita)

bolesti srčanog mišića (simptomi mogu biti otežano disanje, cijanoza, otoci, uvećana jetra, slabost srca)

krvarenje

mučnina, povraćanje proliv

zapaljenje jednjaka

zapaljenjesluznice usne duplje (boliliosećajpečenja, crvenilo, afte, krvarenje, infekcije) opadanje kose (prolazno)

crvenilo kože osip

povišena telesna temperatura bol

povećanje koncentracije bilirubina, aspartat aminotransferaze i alkalne fosfataze u krvi

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 pacijenata koji primaju lek):

bol u trbuhu

zapaljenje vene na mestu primene infuzije

ubrzan i nepravilan rad srcakoji se vidi na EKG-u

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 100 pacijenata koji primaju lek):

maligno oboljenje koštane srži (akutna mijeloidna leukemija) srčani udar (infarkt miokarda)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): septički šok, koji nekad može imati smrtni ishod

6 od 14

poremećaj krvne slike (može dovesti do osećaja umora, pojave modrica, krvarenja, podložnosti bolestima)

alergijska reakcija koja može biti opasna po život dehidratacija

povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi stezanje u grudima (angina pektoris)

zadebljanje unutrašnjeg sloja srca

zapaljenje srčane maramice ili srčanog mišića ubrzan i nepravilan rad srca

naleti vrućine šok

zapaljenje površinskih vena praćeno oticanjem, crvenilom i osetljivošću zadebljanje vena

hipoksija (smanjene količine kiseonika u ćelijama i tkivima) zapaljenje creva

zapaljenje i oslabljena funkcija jetre kontaktni dermatitis

preosetljivost ozračene kože svrab

promena boje kože i noktiju koprivnjača

crvena boja urina tokom 1 do 2 dana nakon primene leka izostanak menstruacije

odsustvo živih spermatozoida u spermi smrt

naglo povišenje telesne temperature

curenje leka na mestu primene infuzije jeza

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne smete koristiti lek Daunoblastina posle roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja: Ovaj lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Rok upotrebe i uslovi čuvanja rekonstituisanog rastvora:Upotrebiti odmah.

7 od 14

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora daunorubicin-hidrohlorida nakon rekonstitucije sa rastvorom natrijum-hlorida (0,9%), tokom perioda od 48 sati na temperaturi 2-8 C i tokom 24 h na temperaturi do 30 C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor nakon rekonstitucije treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi 2-8 C, zaštićeno od svetlosti, osim ako se rekonstitucija ne izvrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Šta sadrži lek Daunoblastina

Aktivna supstanca je daunorubicin-hidrohlorid.

Jedna bočica sadrži 20 mg daunorubicin-hidrohlorida.

Jedna ampula rastvarača za rastvor za injekciju sadrži 10 mL 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida (videti deo2 Lek Daunoblastina sadrži natrijum).

Jedan mililitar rastvora za injekciju nakonrekonstitucije sadrži 2 mg daunorubicin-hidrohlorida.

Pomoćnesupstance:

Prašak za rastvor za injekciju: manitol.

Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekcije, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH rastvora).

Kako izgleda lek Daunoblastina i sadržaj pakovanja Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.

Prašak za rastvor za injekciju: sterilni liofilizat narandžasto-crvene boje.

Rastvarač (0,9%m/V natrijum-hlorid): bistar, bezbojan rastvor.

Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla tip I; zatvarač od hlorbutil gume, aluminijumska kapica i flip-offpoklopac od polipropilena. Rastvarač je pakovan u ampulu od bezbojnog stakla tip I.

Unutrašnje pakovanje:

Prašak za rastvor za injekciju (1 bočica sa 20 mg daunorubicin-hidrohlorida)

Bočica od bezbojnog stakla tip I; zatvarač od hlorbutil gume, aluminijumska kapica i flip-off poklopac od polipropilena.

Rastvarač za rastvor za injekciju (0,9% m/V rastvor natrijum-hlorida) Ampula zapremine10 mL od bezbojnog stakla tip I.

Spoljašnje pakovanje:

Složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 20 mg), jednu ampulu sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 10 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač:

8 od 14

Nosilac dozvole: PFIZERSRBD.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd -NoviBeograd

Proizvođač: LATINAPHARMA S.P.A.

Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta, Latina, Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: Novembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnojzdravstvenojustanovi.

Broj i datum dozvole:

000166890 2024 od 13.11.2024.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SUISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Odrasli

Akutne leukemije:

Lek Daunoblastina je antraciklinski antineoplastik koji se upotrebljava kao standardna komponenta raznih režima za lečenje leukemija.

Lek Daunoblastina je indikovan za indukciju remisije kodsledećih leukemija: Akutnih mijeloidnih leukemija (AML)

Akutnih limfocitnih leukemija (ALL)

Lek se takođe može upotrebljavati sa drugim antineoplasticima u režimima terapije konsolidacije i/ili održavanja nakon indukcije potpune remisije kod AML pacijenata.

Kod pacijenata sa ALL kod kojih dolazi do recidiva bolesti tokom terapije održavanja, kompletna remisija se može ponovo indukovati putem kombinovanih terapija uključujući daunorubicin.

Hronične leukemije:

Lek Daunoblastina se takođe može koristiti u kombinaciji sa drugim citostaticima kada dođe do blastne faze kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML), kada terapija pojedinačnim lekovima više nije efikasna.

Pedijatrijski pacijenti

Lek Daunoblastina u kombinaciji sa drugim citostaticima je indikovan za lečenje akutnih limfocitnih leukemija i akutnih mijeloidnih leukemija kod dece.

Doziranje i način primene

Doziranje

9 od 14

Terapiju daunorubicin-hidrohloridom treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji maligniteta, u zdravstvenoj ustanovi ili u saradnji sa njom.

Postoje različiti režimi doziranja za indukciju remisije sa daunorubicin-hidrohloridom. Doziranje se između ostalog prilagođava vrsti bolesti i kliničkoj slici.

Sledeći podaci o doziranju izraženi su u mg/m2, a odnose se na mg aktivne supstance/m2 telesne površine.

Odrasli

Individualna doza iznosi između 0,5 mg/kg i.v. i 3 mg/kg i.v., što odgovara približno 20 mg/m2 odnosno 120 mg/m2.

Doze od 0,5-1 mg/kg i.v. (približno 20 mg/m2 i 40 mg/m2) mogu se ponovo primeniti nakon jednog ili nekoliko dana; doze od 2 mg/kg i.v. (približno 80 mg/m2) mogu se ponovo primeniti tek nakon 4 ili više dana.

Pojedinačne doze od 2,5-3 mg/kg i.v. (približno 100-120 mg/m2) se retko koriste i mogu se ponoviti tek nakon 7-14 dana.

Broj primenjenih infuzija se razlikuje od slučaja do slučaja i treba ga odrediti za svaki slučaj pojedinačno u zavisnosti od odgovora pacijenta, kao i podnošljivosti terapije, posebno vodeći računa o stanju krvne slike i koštanesrži, kao i kombinacijisa drugim citostaticima.

Kumulativna doza od 550 mg/m2 i.v. se kod odraslih pacijenata ne sme prekoračiti zbog rizika od teških kardioloških poremećaja.

U slučaju prethodnog ili istovremenog zračenja medijastinuma ili primene drugih potencijalno kardiotoksičnih supstanci, ne sme se prekoračiti kumulativna doza od 400 mg/m2 i.v. daunorubicin-hidrohlorida.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre i bubrega

Daunorubicin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajima funkcije jetre (Child-Pugh stepenC (ukupni skor 10-15) – videti odeljak Kontraindikacije).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajima funkcije jetre (Child-Pugh stepen A (ukupni skor 5-6) i B (ukupni skor 7-9)), preporučuje se smanjenje doze na osnovu sledećih vrednosti bilirubina u serumu: Bilirubin 1,2 do 3 mg/dL: polovina preporučene početne doze

Bilirubin > 3 mg/dL: četvrtina preporučene početne doze

Dozu daunorubicina treba smanjiti za polovinu kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije bubrega kod kojih je brzina glomerularne filtracije (GFR) 30 - 59 mL/min. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, primena daunorubicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vrednosti kreatinina u serumu > 3 mg/100 ml), doza daunorubicin-hidrohlorida se mora smanjitiza 50%.

Savetuje se da se kod pacijenata starijih od 60 godina smanji doza leka, jer sa povećanjem dozeraste rizik od posledica hemioterapije (rana smrt).

Dozu leka treba smanjiti kod pacijenata koji su prethodno primali velike doze citostatika ili su lošeg opšteg stanja.

10 od 14

U nastavku se navode primeri doznih režima gde se daunorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim citostaticima. Ovi podaci nisu zasnovani na proceni kliničke efikasnosti, odnosno terapijske opravdanosti ovih kombinacija, niti isključuju primenu bilo kojih drugih kombinovanih doznih režima.

Pojedinačne i dnevne doze

Ukoliko nije drugačije propisano, preporučuje se sledeće doziranje:

Akutna limfocitna leukemija (ALL)

1. Vinkristin Daunorubicin Prednizon

1,5 mg/m2 40 mg/m2 60 mg/m2

intravenski intravenski oralno

Dan 1, 8 i 15

Dan 1 + 2, 8 + 9 i 15 + 16

Dan 1 do 14, potom postepeno smanjivati dozu do 21. dana

Ponavljati do potpune remisije, sa početkom novog ciklusa 22. dana.

Ili

2. Vinkristin Daunorubicin Prednizon

L-asparaginaza

1,5 mg/m2 24 mg/m2 60 mg/m2 5000 i.j./m2

intravenski intravenski oralno intravenski

Dan 1, 8, 15 i 22 Dan 1, 8, 15 i 22

Dan 1 do 22, potom postepeno smanjivati dozu do 28. dana Dan 1 do 14

Ponavljati do potpune remisije, sa početkom novog ciklusa 29. dana.

Akutna mijeloidna leukemija (AML)

1. Tioguanin Daunorubicin Citarabin Prednizon

100 mg/m2 40 mg/m2 100 mg/m2 15-20 mg/m2

oralno intravenski intravenski oralno

Dan 1-5 i 15-19 Dan 1 i 15

Dan 1-5 i 15-19 Dan 1-5 i 15-19

Ili

2. Tioguanin Citarabin Daunorubicin

100 mg/m2 100 mg/m2 60 mg/m2

oralno intravenski intravenski

Na svakih 12 sati, 7 dana Tokom 30 min, 7 dana Dan 5-7

Ili

3. Citarabin

Daunorubicin Tioguanin

100 mg/m2

100 mg/m2 60 mg/m2 100 mg/m2

intravenski

intravenski intravenski oralno

Kao 24-satna infuzija 1. i 2. dana, potom

Kao 30 min infuzija na svakih 12 sati od 3. do 8. dana Dan 3, 4, 5

Na svakih 12 sati tokom 7 dana od 3. do 10. dana

Ili

4. Daunorubicin Citarabin

Daunorubicin Citarabin

45 mg/m2 100 mg/m2

45 mg/m2 100 mg/m2

intravenski intravenski

intravenski intravenski

Dan 1-3

7 dana (prvi ciklus), potom

Dan 1 i 2

5 dana (svi naredni ciklusi)

11 od 14

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata (od 60 do 65 godina), koji ne smeju ili ne mogu da prime punu dozu daunorubicina navedenu u tekstu iznad, može se primeniti smanjena doza leka za indukciju remisije od 30 mg/m2 daunorubicin-hidrohlorida i.v., dan 1-3 u kombinaciji sa kontinuiranom i.v. infuzijom citarabina u dozi od 100 mg/m2, dan 1-7.

Pedijatrijska populacija

Daunorubicin-hidrohlorid se u kombinaciji sa drugim citostaticima primenjuje u dozi od 0,5-1,5 mg/kg/dan (25-45 mg/m2/dan).

Doza daunorubicina kod pedijatrijskih pacijenata (starijih od 2 godine) se obično izračunava na osnovu telesne površine i prilagođava se individualnim potrebama svakog pacijenta, u zavisnosti od kliničkog odgovora i hematološkog statusa pacijenta. Ciklus lečenja se može ponoviti nakon 3 do 6 nedelja.

Za određivanje odgovarajućih režima doziranja treba konsultovati važeće specijalizovane protokole i vodiče.

Preporučene kumulativne doze kod pedijatrijskih pacijenata ne smeju se prekoračiti zbog rizika od teških kardioloških poremećaja.

Kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine (ili sa telesnom površinom manjom od 0,5 m2) maksimalna kumulativna doza iznosi 10 mg/kg.

Kod pedijatrijskih pacijenata starijihod 2 godine, maksimalna kumulativna doza iznosi 300 mg/m2.

Način primene

Daunorubicin-hidrohlorid se primenjuje tek nakon pažljivog uspostavljanja dijagnoze i pod nadzorom iskusnog onkologa-hematologa. Uvođenje terapije za postizanje remisije zahteva hospitalizaciju pacijenta.

Terapijske cikluse treba individualno ponavljati do postizanja remisije u skladu sa odgovorom pacijenta i podnošljivošću leka.

Potrebno je pažljivo pratiti hematološke parametre. Tokom faze mijelosupresije pacijent se ne sme izlagati povećanom riziku od infekcije, npr. stupati u kontakt sa inficiranom osobom. Daunorubicin-hidrohlorid se primenjuje isključivo i.v.

Zbog rizika od teške nekroze u slučaju paravenske injekcije, preporučuje se da se lek primenjuje putem sistema za infuziju kroz koji slobodno teče natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju ili glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju. Trajanje infuzije može varirati od 2-3 min do 30-45 min.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Za posebna upozorenja pri upotrebi leka videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka.

Lista pomoćnih supstanci

Prašak za rastvor za injekciju: manitol.

Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekcije, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti).

Inkompatibilnost

12 od 14

Daunorubicin je inkompatibilan sa heparin-natrijumom, koji može dovesti do precipitacije u rastvoru, kao i sa aluminijumom. Takođe, ima izveštaja u literaturi o inkompatibilnosti rastvora daunorubicin-hidrohlorida sa rastvorom deksametazon-natrijumfosfata, aztreonama, alopurinol-natrijuma, fludarabina, piperacilin/tazobaktama i aminofilina. Daunorubicin se može davati u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, ali ga ne treba mešati u istom špricu.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora daunorubicin-hidrohlorida nakon rekonstitucije sa rastvorom natrijum-hlorida (0,9%), tokom perioda od 48 sati na temperaturi 2-8 C i tokom 24 sata na temperaturi do 30 C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor nakon rekonstitucije treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi 2-8 C, zaštićeno od svetlosti, osim ako se rekonstitucija ne izvrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje:

Prašak za rastvor za injekciju (1 bočica sa 20 mg daunorubicin-hidrohlorida)

Bočica od bezbojnog stakla tip I; zatvarač od hlorbutil gume, aluminijumska kapica i flip-off poklopac od polipropilena.

Rastvarač za rastvor za injekciju (0,9% m/V rastvor natrijum-hlorida) Ampula zapremine10 mL od bezbojnog stakla tip I.

Spoljašnje pakovanje:

Složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 20 mg), jednu ampulu sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 10 mL) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Priprema rastvora – Daunorubicin-hidrohlorid prašak za injekcije treba rekonstituisati dodavanjem 10 mL 0,9%rastvora natrijum-hlorida. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom da bi se na minimum svelo formiranje aerosola tokom rekonstitucije; naročito je potrebno paziti kada se ubacuje igla: treba izbegavati svako inhaliranje aerosola koji se proizvede tokom rekonstitucije. Bočicu treba nežno protresati dok se lek u potpunosti ne rastvori. Koncentracija daunorubicin-hidrohlorida u rekonstituisanom rastvoru za injekciju je 2 mg/mL.

Intravenska primena – Kada lek treba da se da pacijentu, potrebna doza rekonstituisanog rastvora se uvuče u špric sa 10 mL 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida i polako ubrizgava kroz sistem slobodnog protoka i.v.

13 od 14

infuzije 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida ili 5% glukoze, da bi se smanjio na minimum rizik od ekstravazacije leka i da bi se osiguralo ″ispiranje″ vene nakon davanja leka.

Zaštitne mere– Zbog toksične prirode supstance, preporučuje se primena sledećih zaštitnih mera: Osoblje treba da bude dobro obučeno za rad (rastvaranje i rukovanje) sa ovakvim supstancama; Trudnice ne smeju raditi sa ovim lekom;

Osoblje koje rukuje sa daunorubicinom mora da nosi zaštitnu odeću: naočare, ogrtač, maske i rukavice za jednokratnu upotrebu;

Trebalo bi da prostor za pripremu rastvora bude korišćen samo u te svrhe (najbolje laminarna komora sa stalnim protokom vazduha). Radna površina treba da bude obezbeđena sa papirom za jednokratnu upotrebu sa visokom moći upijanja;

Sav upotrebljeni materijal za rekonstituciju, primenu ili čišćenje, uključujući rukavice bi trebalo da se stavlja u kese namenjene za odlaganje visoko rizičnog otpada kojise spaljuje;

Površine koje su kontaminirane prosutim rastvorom treba tretirati sa razblaženim rastvorom natrijum-hipohlorita (1% aktivnog hlora), i to naročito natapanjem, a zatim vodom;

Sve materijale za čišćenje bi trebalo odložiti kao što je navedeno napred;

Ukoliko rastvor leka dođe u kontakt sa kožom ili očima odmah se mora ispirati sa velikom količinom vode, sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata, a zatim zatražiti pomoć lekara;

Uvek treba, nakon što se skinu rukavice, oprati ruke;

Prašak za injekcije treba iskoristiti u roku od 24 sata nakon što se probije zatvarač od hlorbutil gume.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

14 od 14