Dagrafors® 5mg film tableta

Dijabetes melitus tipa 2

Lek Dagrafors je indikovan kod odraslih i dece uzrasta od 10 godina i starije za terapiju nedovoljno dobro kontrolisanog dijabetes melitusa tipa 2, uz pravilnu ishranu i vežbanje:

- kao monoterapija kada se primena metformina ne smatra prikladnom zbog netolerancije, - kao dodatak drugim lekovima za lečenje dijabetesa melitusa tipa 2.

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primenu u kombinaciji sa drugim lekovima, dejstva na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i renalne događaje, kao i ispitivane populacije, videti odeljke 4.4, 4.5. i 5.1.

Srčana insuficijencija

1 od 37

Lek Dagrafors je indikovan kod odraslih za terapiju simptomatske hronične insuficijencije srca.

Hronična bolest bubrega

Lek Dagrafors je indikovan kod odraslih za terapiju hronične bolesti bubrega.

Način primene Dijabetes melitus tipa 2

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.

Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Srčana insuficijencija

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.

Hronična bolest bubrega

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od funkcije bubrega.

Zbog ograničenog iskustva ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom kod pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije (GFR) manjom od 25 mL/min.

Kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 efikasnost dapagliflozina u snižavanju glukoze se smanjuje ako je GFR < 45mL/min i verovatno je nema kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega. Zato, ako GFR padne ispod 45 mL/min, treba razmotriti dodatnu terapiju za snižavanje glukoze kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 u slučaju da bude potrebna dodatna kontrola glikemije (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se početna doza od 5 mg. Ako se dobro podnosi, doza se može povećati na 10 mg (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne savetuje se prilagođavanje doze na osnovu starosti.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavanje doze u terapiji dijabetesa melitusa tipa 2 kod dece uzrasta 10godina i starije (videti odeljke 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka o deci mlađoj od 10 godina.

Još uvek nije utvrđena bezbednost niti efikasnost dapagliflozina u terapiji insuficijencije srca i hroničnog oboljenja bubrega kod dece mlađe od 18 godina. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Dapagliflozin može da se uzima oralno, jednom dnevno u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Tablete treba progutati sa pola čaše vode. Tableta od 10 mg može da se podeli na dve jednake doze ili radi lakšeg gutanja.

2 od 37

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšte napomene

Dapagliflozin ne treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 (videti odeljak ,,Dijabetička ketoacidoza”).

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog ograničenog iskustva ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom kod pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije (GFR) manjom od 25 mL/min.

Efikasnost dapagliflozina u snižavanju glukoze zavisi od funkcije bubrega i smanjuje se kod pacijenata kojima je GFR <45 mL/min i verovatno je nema kod pacijenta sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2, 5.1 i 5.2).

U jednoj kliničkoj studiji sa pacijentima sa dijabetesom melitusom tipa 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min) lečenih dapagliflozinom, neželjene reakcije u vidu povećanja vrednosti kreatinina, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH) kao i hipotenzije, javile su se u većem procentu u odnosu na osobe koje su primale placebo.

Oštećenje funkcije jetre

Iskustva iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničena. Izloženost dapagliflozinu je povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Primena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine tečnosti i/ili hipotenzije

Zbog svog mehanizma delovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može dovesti do umerenog sniženja krvnog pritiska, koje je uočeno u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1). Taj efekat može biti izraženiji kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih sniženje krvnog pritiska izazvano dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su to pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji koji u anamnezi imaju hipotenziju ili stariji pacijenti.

Kod pacijenata kod kojih su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do smanjenja volumena tečnosti (npr. gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, merenje krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući određivanje vrednosti hematokrita i elektrolita). Savetuje se privremeni prekid terapije dapagliflozinom kod pacijenata kojima se javi deplecija volumena dok se on ne koriguje (videti odeljak 4.8).

Dijabetička ketoacidoza

Zabeleženi su retki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i fatalne slučajeve, kod pacijenata lečenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera tipa 2 (SGLT2), uključujući dapagliflozin. U nizu slučajeva ispoljavanje ovog stanja je bilo atipično, sa samo umereno povećanim vrednostima glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL).

Rizik od dijabetičke ketoacidoze se mora uzeti u obzir i kod pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, bol u abdomenu, prekomerna žeđ, otežano disanje, zbunjenost,

3 od 37

neuobičajena malaksalost ili pospanost. Ako se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah proveriti da li se kod pacijenta radi o ketoacidozi, bez obzira na koncentraciju glukoze u krvi.

Pacijentima sa suspektnom ili dijagnostikovanom DKA mora odmah da se prekine terapija dapagliflozinom.

Lečenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod ovih pacijenata se preporučuje praćenje ketona. Prednost se daje merenju ketona u krvi, a ne u urinu. Terapija dapagliflozinom može ponovo da se uvede kada se vrednosti ketona normalizuju, a stanje pacijenta stabilizuje.

Pre početka terapije dapagliflozinom potrebno je razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu u anamnezi pacijenta

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (npr. pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA), pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili prekomernog konzumiranja alkohola. Inhibitore SGLT2 kod ovih pacijenata treba pažljivo primenjivati.

Ne preporučuje se ponovno uvođenje terapije inhibitorom SGLT2 kod pacijenata kod kojihse javi DKA tokom terapije inhibitorom SGLT2, osim ako ne postoji neki drugi jasan uzročni faktor koji je identifikovan i razrešen.

U ispitivanjima dijabetesa melitusa tipa 1 sa dapagliflozinom DKA je zabeležena sa čestom učestalošću. Dapagliflozin ne bi trebalo koristiti u terapiji pacijenata sa dijabetesom tipa 1.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnijeova gangrena)

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (poznatog i kao Furnijeova gangrena) kod žena i muškaraca koji su uzimali inhibitore SGLT2 (videti odeljak 4.8). To je retko ali ozbiljno neželjeno dejstvo koje može biti opasno po život i zahteva hitnu hiruršku intervenciju i lečenje antibioticima.

Pacijentima treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području, uz povišenu temperaturu ili slabost. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Furnijeovu gangrenu, treba prekinuti terapiju dapagliflozinomi hitno započeti lečenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).

Infekcije urinarnog trakta

Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od infekcije urinarnog trakta. Zato kod lečenja pijelonefritisa ili urosepse treba razmotriti privremeni prekid terapije dapagliflozinom.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Kod starijih pacijenata može biti povećan rizik od deplecije volumena i veća je verovatnoća da se leče diureticima.

Kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća oštećenja funkcije bubrega i/ili lečenja antihipertenzivnim lekovima koji mogu da izmene funkciju bubrega, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-I) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB).

4 od 37

U slučaju oštećenja funkcije bubrega, za starije pacijente važe iste preporuke kao i za sve ostale pacijente (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Insuficijencija srca

Nema iskustava iz kliničkih ispitivanja sa primenom dapagliflozina kodNYHA klase IV klasifikaciji.

Infiltrativna kardiomiopatija

Pacijenti sa infiltrativnom kardiomiopatijom nisu ispitivani.

Hronično oboljenje bubrega

Nema iskustava sa dapagliflozinom u terapiji hroničnog oboljenja bubrega kod pacijenata bez dijabetesa koji nemaju albuminuriju. Pacijenti sa albuminurijom mogu da imaju više koristi od terapije dapagliflozinom.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima dijabetesa melitusa tipa 2 sa inhibitorima SGLT2, zabeleženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnih prstiju). Nije poznato da li ovo predstavlja dejstvo klase lekova. Sve pacijente sa dijabetesom važno je savetovati o rutinskoj, preventivnoj nezi stopala.

Laboratorijske analize urina

Zbog mehanizma delovanja leka, pacijenti koji uzimaju dapagliflozin imaće pozitivan nalaz testa glukoze u urinu.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Dagrafors sadrži laktozu Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, nesmeju koristitiovaj lek.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidracije i hipotenzije (videti odeljak 4.4).

Insulin i sekretagozi insulina

Insulin i sekretagozi insulina, poput sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, kada se navedeni lekovi primenjuju u kombinaciji sa dapagliflozinom kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina primarno se odvija putem glukuronidne konjugacije koja je posredovana UDP glukuronoziltransferazom 1A9 (UGT1A9).

U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Zato se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao da izmeni metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koje ovi enzimi metabolišu.

5 od 37

Uticaj drugih lekova na dapagliflozin

Ispitivanja interakcija sprovedena sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa primenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlortiazid, bumetanid, valsartan i simvastatin ne menjaju farmakokinetiku dapagliflozina.

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu lekove), primećeno je smanjenje sistemske izloženosti (PIK) dapagliflozinu od 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na izlučivanje glukoze urinom tokom 24 časa. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitor UGT1A9), zabeleženo je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu od 55%, ali bez klinički značajnog dejstva na izlučivanje glukoze urinom tokom 24 časa. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Uticaj dapagliflozina na druge lekove

Dapagliflozin može da poveća renalno izlučivanje litijuma i koncentracija litijuma u krvi može da buse smanjena. Nakon uvođenja i promena doza dapagliflozina treba češće kontrolisati koncentracije litijuma u serumu. Uputite pacijenta lekaru koji je propisao litijum radi praćenja koncentracija litijuma.

U ispitivanjima interakcija sprovedenim sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa primenom jedne doze, dapagliflozin nije izmenio farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata Pgp-a) i varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9), kao ni antikoagulantni efekat varfarina mereno INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija sa 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom

Ne preporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću 1,5-AG testa zato što merenja pomoću 1,5-AG nisu pouzdana za procenu kontrole glikemije kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučuje se primena alternativnih metoda za praćenje kontrole glikemije.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo na odraslim pacijentima.

Trudnoća

Nema podataka o primeni dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala toksično dejstvo na bubrege u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem tromesečju trudnoće kod ljudi (videti odeljak 5.3). Zbog toga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće.

Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.

Laktacija

Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mleko, kao i do farmakološki posredovanih dejstava leka kod dojenih mladunaca (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/bebu. Dapagliflozin se ne

6 od 37

sme koristiti tokom dojenja.

Fertilitet

Nije ispitivan uticaj dapagliflozina na plodnost kod ljudi. Kod mužjaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na fertilitet pri bilo kojoj ispitivanoj dozi.

Dapagliflozin nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Dijabetes melitus tipa 2

U kliničkim ispitivanjima kod dijabetesa tipa 2 dapagliflozinom je lečeno više od 15000 pacijenata.

Primarna procena bezbednosti i tolerancije sprovedena je u sklopu unapred određene analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih (do 24 nedelje) ispitivanja kontrolisanih placebom, u kojima je 2360 ispitanika lečeno dapagliflozinom od 10 mg, dok je njih 2295 primalo placebo.

U studiji kardiovaskularnih ishoda dapagliflozina kod dijabetesa melitusa tipa 2 (studija DECLARE, videti odeljak 5.1) 8574 pacijenta je primalo dapagliflozin od 10 mg, a njih 8569 je dobijalo placebo tokom medijane vremena izloženosti od 48 meseci. Izloženost dapagliflozinu iznosila je ukupno 30623 pacijent-godina.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima bile su genitalne infekcije.

Srčana insuficijencija

U studiji kardiovaskularnih ishoda dapagliflozina kod pacijenata sa insuficijencijom srca i smanjenim udelom protoka (studija DAPA-HF), 2368 pacijenata je lečeno dapagliflozinom od 10 mg, a 2368 pacijenata je dobijalo placebo tokom medijane vremena izloženosti od 18 meseci. Populacija pacijenata je obuhvatala pacijente sa dijabetesom melitusom tipa 2 i one bez dijabetesa, sa eGFR

≥ 30 mL/min/1,73 m2.

U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i ejekcionom frakcijom leve komore > 40% (DELIVER) 3126 pacijenata je lečeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 3127 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 27 meseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, i pacijente kojima je eGFR bio ≥ 25 mL/min/1,73 m2 .

Ukupan bezbednosni profila dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom dapagliflozina.

Hronično oboljenje bubrega

U studiji renalnih ishoda dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega (studija DAPA-CKD), 2149 pacijenata je lečeno dapagliflozinom od 10 mg, a 2149 pacijenata je dobijalo placebo tokom medijane vremena izloženosti od 27 meseci. Populacija pacijenata je obuhvatala pacijente sa dijabetesom melitusom tipa 2 i one bez dijabetesa, sa eGFR ≥ 25 do ≤ 75 mL/min/1,73 m2 i albuminurijom (odnos albumin/kreatinin [UACR] ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Lečenje se nastavljalo u slučaju da eGFR padne do nivoa ispod 25 mL/min/1,73 m2.

Ukupan bezbednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega bio je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom dapagliflozina.

7 od 37

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije primećene su u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja leka u promet. Nijedna od njih nije bila povezana sa dozom.Neželjenereakcijeu nastavku su navedeneprema učestalosti i klasi sistema organa:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjene reakcije u placebo kontrolisanim kliničkim studijamaa i periodu nakon stavljanja

leka u promet Klasasistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema Gastrointestinalni poremećaji Poremećaji kože i potkožnogtkiva Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva Poremećaji bubrega i urinarnog

sistema Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Ispitivanja

Veoma često

Hipoglikemija (kada se primenjuje sa sulfonilureom ili insulinom)b

Često*

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije*,b,c Infekcija urinarnog trakta*,b,d

Vrtoglavica

Osipj

Bol u leđima*

Disurija Poliurija*,f

Povećan hematokritg Smanjen renalni klirens kreatinina

Povremeno**

Gljivična infekcija**

Deplecija volumenab,e Žeđ**

Opstipacija** Suva usta**

Nokturija**

Vulvovaginalni pruritus** Genitalni pruritus** Povećana vrednost kreatinina u krvi tokom početne

Retko

Diabetiča ketoacidoza (kada se primenjuje kod dijabetes melitusa tipa 2)b,i,k

Veoma retko

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnijeova gangrena)b,i

Angioedem

Tubulointersticijalni nefritis

8 od 37

tokom početne terapijeb Dislipidemijah

terapije**,b Povećana vrednost uree u krvi**

Smanjenje telesne mase**

a Tabela prikazuje podatke do 24 nedelje lečenja (kratkoročni podaci) bez obzira na terapiju za hitnu kontrolu neregulisane glikemije.

b Za dodatne informacije videti odgovarajući odeljak u nastavku.

c Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju npr. prethodno definisane preporučene termine: vulvovaginalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna infekcija kod muškaraca, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve.

d Infekcije urinarnog trakta uključuju sledeće preporučene termine, navedene prema redosledu učestalosti: infekcije urinarnog trakta, cistitis, infekcije urinarnog trakta čiji je uzročnik Escherichia, infekcije genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis, uretritis, infekcija bubrega i prostatitis.

e Deplecija volumena uključuje, npr. unapred određene poželjne termine: dehidracija, hipovolemija, hipotenzija f Poliurija uključuje preporučene termine: polakiurija, poliurija, povećano izlučivanje urina.

g Prosečna promena vrednosti hematokrita u odnosu na početnu vrednost bila je 2,30 % kod primene dapagliflozina od

10 mg u odnosu na -0,33% kod primene placeba. Vrednosti hematokrita >55 % zabeležene su kod 1,3 % ispitanika lečenih dapagliflozinom od 10 mg u odnosu na 0,4% ispitanika koji su primali placebo.

h Prosečna promena procentualne vrednosti u odnosu na početnu vrednost kod primene dapagliflozina od 10 mg u odnosu na placebo, iznosila je: ukupni holesterol 2,5% u odnosu na 0,0%; HDL holesterol 6,0% u odnosu na 2,7%; LDL holesterol 2,9% u odnosu na -1,0%; trigliceridi -2,7% u odnosu na -0,7%.

i Videti odeljak 4.4

j Neželjena reakcija je primećena tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet. Osip uključuje sledeće preporučene termine, navedene prema redosledu učestalosti u kliničkim studijama: osip, generalizovani osip, osip sa pruritisom, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U kliničkim ispitivanjima kontrolisanim aktivnim lekom i placebom (dapagliflozin, N= 5936, sve kontrole, N = 3403), učestalost osipa bila je slična kod dapagliflozina (1,4%) i svih kontrola (1,4%).

k Zabeleženo u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda sprovedenom sa pacijentima sa dijabetesom melitusom tipa 2 (DECLARE). Učestalost se zasniva na godišnjoj stopi.

* Zabeleženo kod ≥ 2% ispitanika i ≥ 1% češće, a kod najmanje više od 3 ispitanika koji su primali 10 mg dapagliflozina, nego kod primene placeba.

**Zabeleženo od strane ispitivača kao moguće povezano, verovatno povezano ili povezano sa ispitivanom terapijom i prijavljenokod ≥ 0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje više od 3 ispitanika lečenih dapagliflozinom od 10 mg, u poređenju sa placebom.

Dodatne informacije

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 ispitivanja, vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije zabeležene su kod 5,5% ispitanika koji su primali dapagliflozin od 10 mg i kod 0,6% ispitanika koji su primali placebo. Infekcije su većinom bile blage do umerene pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja i retko su morali da prekinu lečenje dapagliflozinom. Ove infekcije su bile češće kod žena (kod 8,4% onih lečenih dapagliflozinom i kod 1,2% onih koje su primale placebo), dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća verovatnoća ponovnog razvoja infekcije.

U studiji DECLARE, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima genitalnih infekcija bio je mali i uravnotežen: po 2 pacijenta u grupi koja je primala dapagliflozin i onoj koja je primala placebo.

U studiji DAPA-HF nijedan pacijent nije prijavio ozbiljne neželjene događaje u vezi sa genitalnim infekcijama u grupi koja je primala dapagliflozin, niti u grupi koja je primala placebo. Kod 7 pacijenata (0,3%) javili su se neželjeni događajikoji su doveli do prekida terapije zbog genitalnih infekcija u grupi koja je primala dapagliflozin, a nije bilo nijednog u grupi koja je primala placebo. U DELIVER studiji, ozbiljan neželjeni događaj genitalne infekcije prijavio je po jedan (<0,1 %) pacijent u svakoj terapijskoj grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 3 (< 0,1 %) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled genitalnih infekcija i nijedan u placebo grupi.

U studiji DAPA-CKD bilo je 3 pacijenta (0,1%) sa ozbiljnim neželjenim događajima u vezi sa genitalnim infekcijama u grupi koja je primala dapagliflozin i nijedan u grupi koja je primala placebo.

9 od 37

Kod 3 pacijenata (0,1%) javili su se neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije zbog genitalnih infekcija u grupi koja je primala dapagliflozin, a nije bilo nijednog u grupi koja je primala placebo. Ozbiljni neželjeni događaji genitalih infekcija ili neželjena dejstva koja bi dovela do prekida terapije zbog genitalnih infekcija nisu zabeleženi ni kod jednog pacijenta bez dijabetesa.

Prijavljeni su slučajevi fimoze/stečene fimoze u vezi sa genitalnim infekcijama, a u nekim slučajevima bilo je potrebno obaviti obrezivanje.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnijeova gangrena)

Nakon pojave leka na tržištu zabeleženisu slučajevi Furnijeove gangrene kod pacijenata koji su uzimali inhibitore SGLT2, uključujući dapagliflozin (videti odeljak 4.4).

U studiji DECLARE u kojoj je učestvovalo 17160 pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 tokom medijane vremena izloženosti od 48 meseci, ukupno je prijavljeno 6 slučajeva Furnijeove gangrene, jedan u grupi pacijenata lečenih dapagliflozinom i 5 u grupi koja je primala placebo.

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije zavisila je od vrste osnovnog lečenja dijabetesa melitusa koje se primenjivalo u kliničkim ispitivanjima dijabetesa melitusa.

U ispitivanjima u kojima je dapagliflozin primenjen kao monoterapija ili kao dodatna terapija sitagliptinu (sa ili bez metformina), učestalost blažih epizoda hipoglikemije bila je slična (< 5%) u svim ispitivanim grupama, uključujući i onu koja je primala placebo do 102. nedelje lečenja U svim ispitivanjima teže epizode hipoglikemije su bile povremene i slične među grupama koje su primale dapagliflozin ili placebo. U ispitivanjima u kojima je primenjivan kao dodatna terapija lečenju sulfonilureom odnosno insulinom zabeležene su više stope hipoglikemije (videti odeljak 4.5).

U ispitivanju ovog leka u obliku dodatne terapije glimepiridu u 24. i 48. nedelji blaže epizode hipoglikemije češće su beležene u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i glimepirid (6,0% i 7,9%, tim redosledom), nego u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa glimepiridom (2,1% i 2,1%).

U ispitivanju leka u obliku dodatne terapije insulinu, kod ispitanika lečenih dapagliflozinom 10 mg u kombinaciji sa insulinom, prijavljene su epizode jake hipoglikemije kod 0,5% ispitanika u 24. nedelji, i kod 1,0% ispitanika u 104. nedelji, a kod 0,5% ispitanika lečenih kombinacijom placeba i insulina u 24. i 104. nedelji. Kod ispitanika koji su primali 10 mg dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom manje epizode hipoglikemije su prijavljene kod 40,3% ispitanika u 24. nedelji i kod 53,1% ispitanika u 104. nedelji, a kod ispitanika koji su primali placebo u kombinaciji sa insulinskom terapijom, manje epizode hipoglikemije su prijavljene kod 34,0% ispitanika u 24. nedelji i kod 41,6% ispitanika u 104. nedelji.

U studiji u kojoj je dapagliflozin primenjen u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom, u trajanju do 24 nedelje, nisu prijavljene epizode jake hipoglikemije. Manje epizode hipoglikemije su bile zabeležene kod 12,8% ispitanika koji su primali 10 mg dapagliflozina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom, i kod 3,7% ispitanika koji su primali placebo u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom.

U studiji DECLARE nije zapažen povećan rizik od jake hipoglikemije uz terapiju dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Epizode velike hipoglikemije prijavljene su kod 58 (0,7%) pacijenata lečenih dapagliflozinom i kod 83 (1,0%) pacijenta koji su primali placebo.

U studiji DAPA-HF, epizode velike hipoglikemije su zabeležene kod 4 pacijenta (0,2%) u obe terapijske grupe, sa dapagliflozinom i placebom, i primećene su samo kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2.

U studiji DELIVER glavni događaji hipoglikemije su prijavljeni kod 6 (0,2%) pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 7 (0,2%) u grupi koja je primala placebo. Glavni događaji hipoglikemije primećeni su samo kod pacijenata sa dijabetesommelitusom tip 2.

10 od 37

U studiji DAPA-CKD, epizode velike hipogikemije su zabeležene kod 14 pacijenata (0,7%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 28 pacijenata (1,3%) u grupi koja je primala placebo, i zabeležene su samo kod pacijenata sa dijabetesom melitusomtipa 2.

Deplecija volumena

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 ispitivanja, reakcije koje su ukazivale na depleciju volumena (uključujući prijave dehidracije, hipovolemije ili hipotenzije) zabeležene su kod 1,1% ispitanika koji su primali 10 mg dapagliflozina, odnosno kod 0,7% ispitanika koji su primali placebo. Ozbiljne reakcije javile su se kod < 0,2% ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i onima koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

U studiji DECLARE, broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na depleciju volumena bio je ujednačen među lečenim grupama: 213 (2,5%) u grupi lečenoj dapagliflozinom i 207 (2,4%) u onoj koja je primala placebo. Ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 81 pacijenta (0,9%) lečenog dapagliflozinom i 70 (0,8%) onih koji su primali placebo Događaji su generalno bili ravnomerno raspoređeni na terapijske grupe u svim podgrupama prema uzrastu, primeni diuretika, krvnom pritisku i primeni inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-I) / blokatora receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB). Među pacijentima koji su na početku ispitivanja imali eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 zabeleženo je 19 ozbiljnih neželjenih događaja koji su ukazivali na depleciju volumena u grupi lečenoj dapagliflozinom i 13 događaja u grupi koja je primala placebo.

U studiji DAPA-HF, broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na depleciju volumena bio je 170 (7,2%) u grupi lečenoj dapagliflozinom i 153 (6,5%) u grupi koja je primala placebo. Bilo je manje pacijenata sa ozbiljnim događajima sa simptomima koji ukazuju na depleciju volumena u grupi lečenoj dapagliflozinom (23 [1,0%]) nego u grupi koja je primala placebo (38 [1,6%]). Rezultati su bili slični bez obzira na prisustvo dijabetesa na početku ispitivanja i početne vrednosti eGFR.

U DELIVER studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim događajima sa simptomima koji ukazuju na depleciju volumena bio je 35 (1,1%) u dapagliflozin grupi i 31 (1,0%) u placebo grupi.

U studiji DAPA-CKD, broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na depleciju volumena bio je 120 (5,6%) u grupi lečenoj dapagliflozinom i 84 (3,9%) u grupi koja je primala placebo. Bilo je 16 pacijenata (0,7%) sa ozbiljnim događajima sa simptomima koji su ukazivali na depleciju volumena u grupi lečenoj dapagliflozinom i 15 pacijenata (0,7%) u grupi koja je primala placebo.

Diabetička ketoacidoza kod dijabetesa melitusa tipa 2

U studiji DECLARE sa medijanom vremena izloženosti od 48 meseci, slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA) zabeleženi su kod 27 pacijenata u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i kod 12 pacijenata u grupi koja je primala placebo. Ti događaji su bili ravnomerno raspoređeni tokom celokupnog perioda trajanja studije. Od 27 pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin kod kojih je zabeležen DKA, njih 22 su u trenutku nastupanja događaja istovremeno primali insulinsku terapiju. Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u skladu sa očekivanima za populaciju pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 (videti odeljak 4.4).

U studiji DAPA-HF, događaji povezani sa DKA zabeleženi su kod 3 pacijenta sa dijabetesom melitusom tipa 2 u grupi pacijenata lečenih dapagliflozinom i nijedan slučaj u grupi koja je dobijala placebo.

U DELIVER studiji, događaji DKA prijavljeni su kod 2 pacijenta sa dijabetesommelitusom tipa 2 u dapagliflozin grupi, a nije ih bilo u placebo grupi.

U studiji DAPA-CKD, događaji povezani sa DKA nisu bili zabeleženi kod pacijenata u grupi lečenoj dapagliflozinom i zabeleženi su kod 2 pacijenta sa dijabetesom melitusom tipa 2 u grupi koja je primala placebo.

Infekcije urinarnog trakta

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, infekcije urinarnog trakta češće su prijavljivane

11 od 37

kod primene 10 mg dapagliflozina u poređenju sa placebom (4,7% u poređenju sa 3,5%; videti odeljak 4.4). Infekcije su većinom bile blage do umerene pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja i retko su morali da prekinu lečenje dapagliflozinom. Ove infekcije su bile češće kod žena, dok je kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi postojala veća verovatnoća ponovnog razvoja infekcije.

U studiji DECLARE ozbiljne infekcije urinarnog trakta prijavljene su ređe kod primene 10 mg dapagliflozina nego kod primene placeba: 79 događaja (0,9%) naspram 109 događaja (1,3%).

U studiji DAPA-HF, broj pacijenata sa događajima koji su ukazivali na ozbiljne infekcije urinarnog trakta bio je 14 (0,6%) u grupi lečenoj dapagliflozinom i 17 (0,7%) u grupi koja je primala placebo. Kod 5 pacijenata (0,2%) javili su se neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije zbog infekcija urinarnog trakta u svakoj grupe, onoj koja je primala dapagliflozin i onoj koja je primala placebo.

U DELIVER studiji, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima sa infekcijama urinarnog trakta bio je 41 (1,3%) u dapagliflozin grupi i 37 (1,2%) u placebo grupi. U dapagliflozin grupi je bilo 13 (0,4%) pacijenata sa neželjenim događajima koji su doveli do prekida lečenja usled infekcija urinarnog trakta, dok ih je u grupi koja je primala placebo bilo 9 (0,3%).

U studiji DAPA-CKD, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima urinarnog trakta bio je 29 (1,3%) u grupi lečenoj dapagliflozinom i 18 (0,8%) u grupi koja je primala placebo. Kod 8 pacijenata (0,4%) javili su se neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije zbog infekcija urinarnog trakta u grupi koja je primala dapagliflozin i kod 3 pacijenta (0,1%) u grupi koja je primala placebo. Broj pacijenata bez dijabetesa kod kojih su zabeleženi ozbiljni neželjeni događaji sa infekcijama urinarnog trakta ili neželjeni događaji koji su doveli do obustavljanja terapije usled infekcija urinarnog trakta bio je sličan u obe terapijske grupe (6 [0,9%] naspram 4 [0,6%] za ozbiljne neželjene događaje i 1 [0,1%] naspram 0 za događaje koji su doveli do prekida terapije u grupama koje su primale dapagliflozin i placebo, tim redosledom).

Povećane vrednosti kreatinina

Neželjene reakcije povezane sa povećanim vrednostima kreatinina su grupisane (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje funkcije bubrega, povećan nivo kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne filtracije). Ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 3,2% pacijenata koji su primali 10 mg dapagliflozina, odnosno kod 1,8% pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (početna vrednost eGFR ≥

60 mL/min/1,73 m2) ovako grupisane reakcije prijavljene su kod 1,3% pacijenata koji su primali 10 mg dapagliflozina i kod 0,8% pacijenata koji su primali placebo. Te reakcije imale su veću učestalost kod pacijenata sa početnom vrednošću eGFR ≥ 30 i < 60 mL/min/1,73 m2 (18,5% pacijenata koji su primali 10 mg dapagliflozina naspram 9,3% onih koji su primali placebo).

Dalja procena pacijenata kod kojih su sejavili neželjeni događaji u vezi sa bubrezima pokazala je da su se kod većine njih vrednosti kreatinina u serumu promenile za ≤ 44 mikromola/L (≤ 0,5 mg/dL) u odnosu na početne vrednosti. Porast nivoa kreatinina je, uopšteno uzevši, bio prolazan tokom kontinuiranog lečenja ili reverzibilan nakon prekida lečenja.

U studiji DECLARE koja je uključivala starije pacijente i pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 mL/min/1,73 m2), eGFR se u obe lečene grupe smanjivao tokom vremena. Nakon godinu dana, srednja vrednost eGFR bila je nešto niža, a nakon 4 godine nešto viša u grupi lečenoj dapagliflozinom u odnosu na onu koja je primala placebo.

U DAPA-HF i DELIVER studiji, eGFR se smanjivao tokom vremena u obe grupe, onoj koja primala dapagliflozin i onoj koja je primala placebo. U DAPA-HF, početno smanjenje srednje vrednosti eGFR bilo je -4,3 mL/min/1,73 m2 u grupi koja je primala dapagliflozin i -1,1 mL/min/1,73 m2 u grupi koja je primala placebo. U 20. mesecu promena u odnosu na početnu vrednost eGFR bila je slična u obe terapijske grupe: -5.3 mL/min/1,73 m2 za dapagliflozin i -4,5 mL/min/1,73 m2 za placebo.

U DELIVER studiji, smanjenje srednje vrednosti eGFR tokom jednog meseca iznosilo je -3,7

12 od 37

mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -0,4 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi. Promena vrednosti eGFR od početka ispitivanja do 24. meseca bila je slična u obe terapijske grupe: -4,2 mL/min/1,73 m2 u dapagliflozin grupi i -3,2 mL/min/1,73 m2 u placebo grupi.

U studiji DAPA-CKD, eGFR se smanjivao tokom vremena u obe grupe, onoj koja primala dapagliflozin i onoj koja je primala placebo. Početno smanjenje (14. dana) srednje vrednosti eGFR bilo je -4,0 mL/min/1,73 m2 u grupi koja je primala dapagliflozin i -0,8 mL/min/1,73 m2 u grupi koja je primala placebo. U 28. mesecu promena u odnosu na početnu vrednost eGFR bila je -

7,4 mL/min/1,73 m2 u grupi koja je primala dapagliflozin i -8,6 mL/min/1,73 m2 u grupi koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil dapagliflozina zabeležen u kliničkimispitivanjima kod dece uzrasta 10 godina i starije sa dijabetesom melitusom tipa 2 (videti odeljak 5.1) bio je sličan onome koji je zabeležen u ispitivanjima sa odraslim ispitanicima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjenereakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Dapagliflozin nije imao toksičnih efekata kod zdravih ispitanika pri primeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta većihod maksimalne preporučene doze kod ljudi). Kod ovih ispitanika se glukoza mogla utvrditi u urinu u vremenskom periodu koji je zavisio od doze (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izveštaja o dehidraciji, hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički značajnog uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod primene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su doze do 100 mg (10 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi), primenjivane tokom 2 nedelje kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tipa 2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego kod ispitanika koji su primali placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući dehidraciju i hipotenziju, bile su slične kao kod ispitanika koji su primali placebo, i nisu primećene klinički značajne promene laboratorijskih parametara povezane sa dozom, uključujući vrednosti elektrolita u serumu i biohemijske markere funkcije bubrega.

Terapija

U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitivano.

13 od 37

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori natrijumglukoznog kotransportera 2 (SGLT2)

ATC šifra: A10BK01

Mehanizam dejstva:

Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

Inhibicija SGLT2 dapagliflozinom smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnim bubrežnim tubulama uz istovremeno smanjenje reapsorpcije natrijuma što dovodi do urinarne ekskrecije glukoze i osmotske diureze. Dapagliflozin tako povećava isporuku natrijuma u distalne tubule što povećava tubuloglomerularnu povratnu vezu i smanjuje intraglomerularni pritisak. U kombinaciji sa osmotskom diurezom, to dovodi do smanjenja preopterećenja volumena, snižavanja krvnog pritiska i manjeg prethodnog i naknadnog opterećenja srca (preloadi afterload), što može da ima korisna dejstva na srčano remodelovanje i dijastolnu funkciju, i očuvanje funkcije bubrega. Korisna dejstva dapagliflozina po srce i bubrege nisu isključivo zavisna od njegovog dejstva na snižavanje glukoze i nisu ograničena na pacijente sa dijabetesom, kako je pokazano u studijama DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i smanjenje telesne mase.

Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakva ekskrecija glukoze (glukozurično dejstvo) vidljiva je posle prve doze, ona traje tokom doznog intervala od 24 časa i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se eliminiše putem bubrega pomoću ovog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i brzine glomerularne filtracije (GFR). Na taj način, kod ispitanika sa normalnom koncentracijom glukoze u krvi, dapagliflozin ima sklonost ka izazivanju hipoglikemije. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin deluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim ispitivanjima sa dapagliflozinom, uočeno je poboljšanje procene modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta-cell).

SGLT2 je selektivno izražen u bubrezima. Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, glavni transporter u crevima odgovoran za apsorpciju glukoze.

Farmakodinamski efekti

Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesommelitusom tipa 2 nakon primene dapagliflozina primećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 koji su tokom 12 nedelja primali 10 mg dapagliflozina dnevno, u urinu je izlučivano oko 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci održanog izlučivanja glukoze zabeleženi su kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 koji su primali 10 mg dapagliflozina dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do osmotske diureze i povećanja količine urina kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2. Povećanje količineurina kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 lečenih primenom 10 mg dapagliflozina održano je do 12. nedelje i iznosilo jepribližno 375 mL/dan. Povećanje količine urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma putemurina koje nije bilo praćeno promenama koncentracije natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo (tokom 3–7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedelji smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/L (od -0,87 do -0,33 mg/dL).

14 od 37

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tipa 2

Sastavni deo terapije dijabetesa melitusa tipa 2 čine i poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Kako bi se utvrdio efekat na glikemiju i bezbednost dapagliflozina, sprovedeno je 14 dvostruko slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa 7056 odraslih ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2; 4737 ispitanika u tim ispitivanjima lečeno je dapagliflozinom. U 12 ispitivanja lečenje je trajalo 24 nedelje, 8 je bilo sa dugoročnim produženjima u rasponu od 24 do 80 nedelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedelje), u jednom ispitivanju lečenje je trajalo 28 nedelja, dok je jedno ispitivanje trajalo 52 nedelje sa dugoročnim produžecima od 52 i 104 nedelje (ukupno trajanje ispitivanja 208 nedelja). Srednja vrednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu 1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%) ispitanika imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 11% umereno oštećenje funkcije bubrega. Među ispitanicima je bio 51% osoba muškog pola, 84% belaca, 8% azijskog porekla, 4% osoba crne rase i 4% pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81%) ispitanika imao je indeks telesne mase (BMI) ≥ 27. Osim toga, dva ispitivanja kontrolisana placebom u trajanju od 12 nedelja sprovedena su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tipa 2 i hipertenzijom.

U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), primena 10 mg dapagliflozina poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez njega, radi procene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.

Kontrola glikemije Monoterapija

U cilju procene bezbednosti i efikasnosti monoterapije dapagliflozinom, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesommelitusom tipa 2 sprovedeno je dvostruko slepo ispitivanje kontrolisano placebom u trajanju od 24 nedelje (uz dodatni period nastavka). Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2).

U periodu nastavka ispitivanja, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,61% kod primene 10 mg dapagliflozina, odnosno -0,17% za placebo).

Tabela 2. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) placebom kontrolisanog ispitivanja dapagliflozina kao monoterapije

Nb

HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja)

Promena u odnosu na početnu vrednostc Razlika u odnosu na placeboc

(95% CI)

Ispitanici (%) kod kojih je postignut: HbA1c < 7%

Prilagođeno u odnosu na početnu vrednost

Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja)

Promena u odnosu na početnu vrednostc

Monoterapija Dapagliflozin

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primene leka natašte. Geometrijska srednja vrednost Cmax dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene doza dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno iznosila je 158 ng/mL, a vrednost PIKτ 628 ng/h/mL. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primene doze od 10 mg iznosi 78%. Primena leka uz obrok bogat mastima smanjila je vrednost Cmax dapagliflozina do 50% i produžila Tmax za približno 1 sat, ali nije dovela do promene PIK-a u poređenju sa vrednošću dobijenom natašte. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim. Stoga dapagliflozin može da se uzima bez obzira na obroke.

Distribucija

Oko 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre ili bubrega). Prosečni volumen distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose smanjenju koncentracije glukoze. Stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika srednje terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) dapagliflozina iz plazme iznosilo je 12,9 sati.Srednji ukupni sistemski klirens dapagliflozina nakon intravenske primene bio je 207 mL/min. Dapagliflozin i povezani metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% u obliku neizmenjenog dapagliflozina. Nakon primene doze od 50 mg [14C]-dapagliflozina utvrđeno je prisustvo 96% leka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je oko 15% doze izlučeno u obliku nepromenjenog leka.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu od 0,1 mg do 500 mg, a njegova farmakokinetika se nije menjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih

34 od 37

doza primenjivanih tokom perioda od maksimalno 24 nedelje.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme) srednja vrednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju dinamičke ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj meri zavisilo od funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 izlučivalo 85g glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52g kod blagog oštećenja funkcije bubrega, 18g kod umerenog oštećenja funkcije bubrega, i 11g kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Dejstvo umanjene funkcije bubrega na sistemsku izloženost je procenjena na modelu populacione farmakokinetike. U skladu sa prethodnim rezultatima, PIK predviđena modelom bila je veća kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega, a nije bilo značajne razlike kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega koji imaju dijabetes melitus tipa 2 i onih koji ga nemaju.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijumA i B) srednja vrednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% veća, a PIK do 36% veća nego kod odgovarajućih zdravih 29 od 31 kontrolnih ispitanika. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) srednja vrednost Cmax dapagliflozina bila je 40% veća, a PIK 67% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usled starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega usled starosnog doba. Nema dovoljno podataka da bi se doneli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glukozurija) kod dece sa dijabetesom melitusom tipa 2 starosti 10–17 godina bile su slične kao one koje su zabeležene kododraslihpacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2.

Pol

Procenjeno je da je srednja vrednost PIKss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod osoba muškog pola.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bele, crne ili žute rase.

Telesna masa

Ustanovljeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem telesne mase. Shodno tome, izloženost leku kod pacijenata sa manjom telesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom telesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.

Neklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija o farmakološkoj bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenom potencijalu i uticaju na fertilitet ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude. U dvogodišnjim studijama kancerogenosti dapagliflozin ni u jednoj dozi nije izazvao tumore ni kod miševa ni kod pacova.

35 od 37

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Direktna primena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji su nedavno prestali da sisaju kao i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem tromesečju trudnoće, u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i tokom laktacije povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne karlice i tubula kod mladunaca.

Kada je dapagliflozin u ispitivanjima juvenilne toksičnosti primenjivan kod mladihpacova od 21. postnatalnog dana pa sve do 90. postnatalnog dana, proširenja bubrežne karlice i tubula prijavljena su sa svim nivoima doze; izloženost mladunaca u najmanjim testiranim dozama bila je≥ 15 puta od maksimalne preporučene doze za ljude. Ovi nalazi se povezuju sa porastom mase bubrega i makroskopskim povećanjem bubrega koji se povezuje sa dozom, a uočeni su kod svih doza. Dilatacija bubrežne karlice i tubula zabeležena kod juvenilnih životinja nije bila potpuno reverzibilna tokom perioda oporavka od približno mesec dana.

U posebnom ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi su dobijale lek od šestog dana gestacije pa sve do dvadesetprvog postnatalnog dana, dok su mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom celog perioda laktacije. (Sprovedena je jedna satelitska studija kako bi se procenila izloženost dapagliflozinu u mleku i kod mladunaca.) Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice zabeležena je kod odraslih mladunaca lečenih ženki, mada samo pri primeni najvećih ispitivanih doza (povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Dodatna razvojna toksičnost je bila ograničena na dozno povezano smanjenje telesne mase mladunaca i ona je zabeležena samo pri primeni doza ≥ 15 mg/kg/dan (udružena sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primeni najvećih ispitivanih doza i bila je ograničena na prolazno smanjenje telesne mase i unosa hrane pri primeni leka. Nivo doza kod kojih nije bilo nikakvih zabeleženih neželjenih efekata (no observed adverse effect level, NOAEL) po pitanju razvojne toksičnosti, kod najmanje ispitivane doze, povezan je sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od vrednosti kod ljudi pri primeni maksimalne preporučene doze.

U dodatnim ispitivanjima embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića, dapagliflozin je primenjivan u intervalima koji su se podudarali sa glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije zabeležena ni toksičnost za majke ni razvojna toksičnost kod kunića pri primeni bilo koje ispitivane doze, najveća ispitivana doza povezana je sa sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 put veća kod maksimalne preporučene doze za ljude. Kod pacova dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženosti koja je bila do 1441 puta veća nego pri maksimalno preporučenoj dozi za ljude.

Pomoćne supstance u jezgru tablete: Celuloza, mikrokristalna

Laktoza, monohidrat Hidroksipropilceluloza Krospovidon

Natrijum-stearil fumarat

Pomoćne supstance u filmu tablete: Polivinilalkohol

Makrogol Titan-dioksid

36 od 37

Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti

Inkompatibilije nisu poznate.

2 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: Blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 15film tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 2 blistera od po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.