Cresemba® 200mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Cresemba je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih:

• invazivne aspergiloze
• mukormikoze kod pacijenata kod kojih terapija amfotericinom B nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 5.1)

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o odgovarajućoj primeni antimikotika.

Doziranje

Dok se čeka potvrda bolesti specifičnim dijagnostičkim testovima, može se uvesti rana ciljana terapija (preemptivna terapija ili terapija vođena dijagnozom). Međutim, kada rezultati navedenih testova budu dostupni, potrebno je na odgovarajući način prilagoditi terapiju antimikoticima.

Udarna doza

Preporučena udarna doza je jedna bočica praška nakon rekonstitucije i razblaživanja (što odgovara 200 mg izavukonazola) na svakih 8 sati, tokom prvih 48 sati (ukupno 6 primena).

Doza održavanja

Preporučena doza održavanja je jedna bočica praška nakon rekonstitucije i razblaživanja (što odgovara 200 mg izavukonazola) jednom dnevno, a počinje da se primenjuje od 12 do 24 sata nakon poslednje udarne doze.

Dužina terapije zavisi od kliničkog odgovora pacijenta (videti odeljak 5.1).

Kod dugotrajne terapije koja traje više od 6 meseci treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika (videti odeljke 5.1 i 5.3).

Prelazak na oralnu primenu izavukonazola

Lek Cresemba je dostupan i u obliku kapsula, tvrdih, koje sadrže 100 mg izavukonazola.

Zbog velike bioraspoloživosti nakon oralne primene (98%, videti odeljak 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu leka, i obrnuto, kada je to klinički indikovano.

Stariji pacijenti

Nije neophodno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata; međutim, kliničko iskustvo primene leka u ovoj populaciji je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući pacijente sa terminalnom fazom bolesti bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A i B) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Primena izavukonazola nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Ne preporučuje se primena kod ovih pacijenata, osim u slučajevima kada potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Cresemba kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Intravenska primena.

Mere opreza pre rukovanja ili primene leka

Lek Cresemba treba rekonstituisati i potom razblažiti do koncentracije koja odgovara približno

0,8 mg/mL izavukonazola, pre primene putem intravenske infuzije u trajanju od najmanje 1 sata, da bi se smanjio rizik od pojave reakcija povezanih sa primenom infuzije. Za primenu infuzije mora se koristiti infuzioni set sa ugrađenim filterom sa mikroporoznom membranom od polietarsulfona (PES) i porama veličine od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra. Lek Cresemba se primenjuje isključivo putem intravenske infuzije.

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka Cresemba pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa ketokonazolom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (> 200 mg na svakih 12 sati) (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP3A4/5, kao što su rifampicin, rifabutin, karbamazepin, barbiturati sa dugim dejstvom (npr. fenobarbital), fenitoin i kantarion, ili sa umerenim induktorima CYP3A4/5, kao što su efavirenz, nafcilin i etravirin (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa naslednim sindromom skraćenog QT intervala (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost

Neophodan je oprez prilikom propisivanja izavukonazola pacijentima koji su preosetljivi na druge azolne antimikotike. Preosetljivost na izavukonazol može dovesti do pojave neželjenih reakcija koje obuhvataju: hipotenziju, respiratornu insuficijenciju, dispneju, pojavu erupcija na koži usled primene leka, pruritus i osip.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Tokom intravenske primene izavukonazola, prijavljene su reakcije povezane sa primenom infuzije koje uključuju hipotenziju, dispneju, vrtoglavicu, paresteziju, mučninu i glavobolju (videti odeljak 4.8). U slučaju pojave ovih reakcija primenu infuzije treba prekinuti.

Teške neželjene reakcije kože

Teške neželjene reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom, prijavljene su tokom terapije azolnim antimikoticima. Ako pacijent razvije tešku neželjenu reakciju na koži, primenu leka Cresemba treba odmah prekinuti.

Kardiovaskularne reakcije

Skraćenje QT intervala

Primena izavukonazola je kontraindikovana kod pacijenata sa naslednim sindromom skraćenog QT intervala (videti odeljak 4.3).

U studiji u kojoj je ispitivan uticaj na QT kod zdravih ispitanika, izavukonazol je doveo do dozno zavisnog skraćenja QTc intervala. U režimu doziranja sa 200 mg, razlika srednje vrednosti QT intervala procenjene metodom najmanjih kvadrata (engl. least square mean, LSM) u odnosu na placebo iznosila je 13,1 milisekunde 2 sata nakon primene doze [90% CI: 17,1; 9,1 milisekundi]. Povećanje doze na 600 mg dovelo je do razlike od 24,6 milisekundi u odnosu na placebo (procenjene metodom najmanjih kvadrata) 2 sata nakon primene doze [90% CI: 28,7; 20,4 milisekundi].

Izavukonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju druge lekove koji skraćuju QT interval, kao što je rufinamid.

Povećane vrednosti transaminaza jetre ili hepatitis

Povećane vrednosti transaminaza jetre zabeležene su u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Povećanje vrednosti transaminaza jetre retko zahteva prekid terapije izavukonazolom. Treba razmotriti praćenje vrednosti enzima jetre kada je to klinički indikovano. Zabeležena je pojava hepatitisa prilikom primene azolnih antimikotika, uključujući izavukonazol.

Teško oštećenje funkcije jetre

Izavukonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Ne preporučuje se primena kod ovih pacijenata, osim ukoliko potencijalna korist nadmašuje rizike. Ove pacijenate treba pažljivo pratiti da bi se uočili znaci moguće toksičnosti leka. Videti odeljke 4.2,

4.8 i 5.2).

Istovremena primena sa drugim lekovima

CYP3A4/5 inhibitori

Primena ketokonazola je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Kod primene snažnog CYP3A4 inhibitora lopinavira/ritonavira uočeno je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod primene drugih snažnih CYP3A4/5 inhibitora, očekuje se da je ovo dejstvo manje izraženo. Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola prilikom istovremene primene sa snažnim CYP3A4/5 inhibitorima, ali se ipak savetuje oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek (videti odeljak 4.5).

CYP3A4/5 induktori

Istovremena primena sa slabim CYP3A4/5 induktorima, kao što su aprepitant, prednizon i pioglitazon, može dovesti do blagog do umerenog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi. Treba izbegavati istovremenu primenu sa slabim CYP3A4/5 induktorima, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljak 4.5).

CYP3A4/5 supstrati, uključujući imunosupresive

Izavukonazol se može smatrati umerenim CYP3A4/5 inhibitorom i može dovesti do povećanja sistemske izloženosti lekovima koji se metabolišu putem CYP3A4 prilikom istovremene primene sa izavukonazolom. Istovremena primena izavukonazola sa CYP3A4 supstratima kao što su imunosupresivi takrolimus, sirolimus ili ciklosporin, može dovesti do povećanja sistemske izloženosti ovim lekovima. Odgovarajuće terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze može biti potrebno prilikom istovremene primene (videti odeljak 4.5).

CYP2B6 supstrati

Izavukonazol je induktor CYP2B6 i može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti lekovima koji se metabolišu putem CYP2B6 prilikom istovremene primene sa izavukonazolom. Zbog toga se savetuje oprez kada se CYP2B6 supstrati, posebno lekovi sa malom terapijskom širinom kao što je ciklofosfamid, primenjuju istovremeno sa izavukonazolom. Kontraindikovana je primena CYP2B6 supstrata efavirenza sa izavukonazolom, jer je efavirenz umereni CYP3A4/5 induktor (videti odeljak 4.3).

P-gp supstrati

Izavukonazol može povećati izloženost lekovima koji su supstrati P-glikoproteina (P-gp). Kada se lekovi koji su P-gp suspstrati primenjuju istovremeno sa izavukonazolom, može biti potrebno prilagođavanje doze tih lekova, posebno onih sa malom terapijskom širinom, kao što su digoksin, kolhicin i dabigatran eteksilat (videti odeljak 4.5).

Ograničenja kliničkih podataka

Klinički podaci o primeni izavukonazola u terapiji mukormikoze ograničeni su na jednu prospektivnu nekontrolisanu kliničku studiju kod 37 pacijenata sa dokazanom ili verovatnom mukormikozom, koji

su primali izavukonazol ili kao primarnu terapiju ili kada druge antigljivične terapije (prvenstveno terapija amfotericinom B) nisu dale odgovarajuće rezultate.

Podaci o kliničkoj efikasnosti za pojedine Mucorales vrste su veoma ograničeni, često na jednog ili dva pacijenta (videti odeljak 5.1). Podaci o osetljivosti bili su dostupni samo kod male podgrupe slučajeva. Ovi podaci ukazuju na to da se koncentracije izavukonazola potrebne za inhibiciju in vitro znatno razlikuju u zavisnosti od rodova/vrsta u okviru reda Mucorales i da su generalno veće od koncentracija potrebnih za inhibiciju Aspergillus vrsta. Treba napomenuti da nije sprovedena studija za utvrđivanje doziranja kod mukormikoze i da su pacijenti primali istu dozu izavukonazola koja se primenjuje u terapiji invazivne aspergiloze.

Lekovi koji mogu da utiču na farmakokinetiku izavukonazola

Izavukonazol je CYP3A4 i CYP3A5 supstrat (videti odeljak 5.2). Istovremena primena CYP3A4 i/ili CYP3A5 inhibitora može povećati koncentracije izavukonazola u plazmi. Istovremena primena CYP3A4 i/ili CYP3A5 induktora može smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi.

Lekovi koji inhibiraju CYP3A4/5

Istovremena primena izavukonazola sa snažnim CYP3A4/5 inhibitorom ketokonazolom je kontraindikovana, jer ovaj lek može dovesti do značajnog povećanja koncentracije izavukonazola u plazmi (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Kod primene snažnog CYP3A4 inhibitora lopinavira/ritonavira, uočeno je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod primene drugih snažnih CYP3A4 inhibitora, kao što su klaritromicin, indinavir i sakvinavir, na osnovu njihove relativne jačine očekuje se da je ovo dejstvo manje izraženo. Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola prilikom istovremene primene sa snažnim CYP3A4/5 inhibitorima, ali se ipak savetuje oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek (videti odeljak 4.4).

Nije neophodno prilagođavanje doze kod istovremene primene umerenih do slabih CYP3A4/5 inhibitora.

Lekovi koji indukuju CYP3A4/5

Istovremena primena izavukonazola sa snažnim CYP3A4/5 induktorima, kao što su rifampicin, rifabutin, karbamazepin, barbiturati sa dugim dejstvom (npr. fenobarbital), fenitoin i kantarion, ili sa umerenim CYP3A4/5 induktorima, kao što su efavirenz, nafcilin i etravirin, je kontraindikovana, jer ovi lekovi mogu dovesti do značajnog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sa slabim CYP3A4/5 induktorima, kao što su aprepitant, prednizon i pioglitazon, može dovesti do blagog do umerenog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi; treba izbegavati istovremenu primenu sa slabim CYP3A4/5 induktorima, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (> 200 mg dva puta dnevno) je kontraindikovana, jer ritonavir primenjen u velikim dozama može indukovati CYP3A4/5 i smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi (videti odeljak 4.3).

Mogući uticaj izavukonazola na izloženost drugim lekovima

Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP3A4/5

Izavukonazol je umereni CYP3A4/5 inhibitor; istovremena primena izavukonazola sa CYP3A4/5 supstratima može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi.

Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP2B6

Izavukonazol je slab CYP2B6 induktor; istovremena primena izavukonazola može dovesti do smanjenja koncentracija CYP2B6 supstrata u plazmi.

Lekovi koji se transportuju pomoću P-gp u crevima

Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istovremena primena izavukonazola može dovesti do povećanja koncentracija P-gp supstrata u plazmi.

Lekovi koji se transportuju pomoću BCRP

Izavukonazol je inhibitor proteina BCRP in vitro, te može doći do povećanja koncentracija BCRP supstrata u plazmi. Savetuje se oprez kad se izavukonazol primenjuje istovremeno sa BCRP supstratima.

Lekovi koji se izlučuju putem bubrega pomoću transportnih proteina

Izavukonazol je slab inhibitor transportera organskih katjona 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2). Istovremena primena izavukonazola sa OCT2 supstratima može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi.

Supstrati uridin difosfat-glukuronoziltransferaza (UGT)

Izavukonazol je slab UGT inhibitor. Istovremena primena izavukonazola sa UGT supstratima može dovesti do blagog povećanja koncentracija tih lekova u plazmi.

Tabela interakcija

Interakcije između izavukonazola i istovremeno primenjenih lekova navedene su u tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑“, a smanjenje sa „↓“) i poređane su prema terapijskoj grupi. Ako nije drugačije navedeno, studije opisane u tabeli 1 sprovedene su primenom preporučene doze izavukonazola.

Tabela 1 Interakcije

NNRTI, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; P-gp, P-glikoprotein.

a) % smanjenja srednje vrednosti najmanje koncentracije

b) Indinavir je ispitivan samo nakon jedne doze od 400 mg izavukonazola.

PIKinf = površina ispod krive koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena, ekstrapolirani u beskonačnost;

PIKtau = površina ispod krive koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena, tokom 24 sata u stanju ravnoteže;

Cmax = maksimalna koncentracija u plazmi;

Cmin,ss = minimalna koncentracija u stanju ravnoteže.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Cresemba kod trudnica.

Studije na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek Cresemba ne sme da se koristi tokom trudnoće, osim kod pacijentkinja sa teškim ili potencijalno životno ugrožavajućim gljivičnim infekcijama, kod kojih izavukonazol može da se koristi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike po fetus.

Žene u reproduktivnom periodu

Ne preporučuje se primena leka Cresemba kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se izavukonazol/metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Cresemba. Plodnost

Nema podataka o uticaju izavukonazola na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Cresemba ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti treba da izbegavaju vožnju ili rukovanje mašinama ukoliko imaju simptome konfuzije, somnolencije, sinkope i/ili vrtoglavice.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije povezane sa terapijom bile su povećane vrednosti hemijskih testova funkcije jetre (7,9%), mučnina (7,4%), povraćanje (5,5%), dispneja (3,2%), bol u abdomenu (2,7%),

dijareja (2,7%), reakcije na mestu primene (2,2%), glavobolja (2,0%), hipokalemija (1,7%) i osip

(1,7%).

Neželjene reakcije koje su najčešće dovodile do trajnog prekida terapije izavukonazolom bile su stanje konfuzije (0,7%), akutna insuficijencija bubrega (0,7%), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (0,5%), konvulzije (0,5%), dispneja (0,5%), epilepsija (0,5%), respiratorna insuficijencija (0,5%) i povraćanje

(0,5%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 2 navedene su neželjene reakcije koje su se javljale tokom terapije invazivnih gljivičnih infekcija izavukonazolom i prikazane prema klasi sistema organa i učestalosti.

Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do

< 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 2 Sažetak neželjenih reakcija na osnovu MedDRA klase sistema organa i učestalosti

^ Označava grupisanje odgovarajućih preporučenih termina u jedan medicinski pojam. # Pogledajte odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku

Opis odabranih neželjenih reakcija

Delirijum uključuje i reakcije usled stanja konfuzije.

Povećane vrednosti laboratorijskih nalaza jetre obuhvataju povećane vrednosti alanin- aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat-aminotransferaze, povećane vrednosti alkalne fosfataze

u krvi, povećane vrednosti bilirubina u krvi, povećane vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi, povećane vrednosti gama glutamil-transferaze, povećane vrednosti enzima jetre, izmenjenu funkciju jetre, hiperbilirubinemije, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre i povećane vrednosti transaminaza.

Uticaj na laboratorijske testove

U dvostruko slepoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji na 516 pacijenata sa invazivnom gljivičnom infekcijom koju izaziva Aspergillus vrsta ili neka druga filamentozna gljivica, zabeleženo je povećanje vrednosti trasaminaza jetre (alanin-aminotransferaze ili aspartat- aminotransferaze) veće od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN) (3 x ULN) na kraju terapije tokom studije kod 4,4% pacijenata koji su primali izavukonazol. Izraženo povećanje vrednosti transaminaza jetre veće od 10 x ULN zabeleženo je kod 1,2% pacijenata koji su primali izavukonazol.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Simptomi predoziranja češće su prijavljivani prilikom primene supraterapijskih doza izavukonazola (600 mg izavukonazola dnevno) u studiji u kojoj je ispitivan uticaj na QT interval, u odnosu na pacijente koji su primali terapijsku dozu (200 mg izavukonazola dnevno) i oni obuhvataju: glavobolju, vrtoglavicu, paresteziju, somnolenciju, poremećaj pažnje, dizgeuziju, suvoću usta, dijareju, oralnu hipoesteziju, povraćanje, naleti vrućine, anksioznost, nemir, palpitacije, tahikardiju, fotofobiju i artralgiju.

Terapija predoziranja

Izavukonazol se ne uklanja hemodijalizom. Ne postoji specifični antidot za izavukonazol. U slučaju predoziranja treba primeniti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola

ATC šifra: J02AC05

Mehanizam dejstva

Izavukonazol predstavlja aktivni oblik koji se formira nakon oralne ili intravenske primene izavukonazonijum-sulfata (videti odeljak 5.2).

Izavukonazol ispoljava fungicidno dejstvo tako što blokira sintezu ergosterola, ključne komponente ćelijske membrane gljivica, inhibicijom enzima citohrom P450-zavisne lanosterol 14-alfa demetilaze, zadužene za konverziju lanosterola u ergosterol. Posledično dolazi do nakupljanja metilovanih prekursora sterola i gubitka ergosterola iz ćelijske membrane, što dovodi do slabljenja strukture i funkcije ćelijske membrane gljivica.

Mikrobiologija

Kod životinjskih modela diseminovane i plućne aspergiloze, značajan farmakodinamički (PD) pokazatelj efikasnosti je količnik izloženosti i minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) (PIK/MIK). Nije ustanovljena jasna korelacija između in vitro vrednosti MIK i kliničkog odgovora kod različitih vrsta gljivica (Aspergillus i Mucorales).

Koncentracije izavukonazola potrebne za in vitro inhibiciju vrsta Aspergillus i rodova/vrsta iz reda Mucorales veoma su različite. Generalno, koncentracije izavukonazola potrebne za inhibiciju gljivica iz reda Mucorales veće su od onih koje su potrebne za inhibiciju većine vrsta gljivica Aspergillus.

Klinička efikasnost je dokazana za sledeće vrste gljivica Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus,

A. niger i A. terreus (videti nastavak).

Mehanizmi rezistencije

Smanjena osetljivost na triazolne antimikotike povezuje se sa mutacijama na cyp51A i cyp51B genima gljivica koji kodiraju ciljni protein, lanosterol 14-alfa-demetilazu, uključen u biosintezu ergosterola. Prijavljeni su sojevi gljivica sa smanjenom in vitro osetljivošću na izavukonazol, pa se ukrštena rezistencija na vorikonazol i druge triazolne antimikotike ne može isključiti.

Granične vrednosti

Granične vrednosti MIK ustanovila je Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za sledeće vrste (S – osetljiv; R – rezistentan):

• Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L
• Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/L, R > 0,25 mg/L
• Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L

Trenutno nema dovoljno podataka za utvrđivanje kliničkih graničnih vrednosti za druge vrste gljivica

Aspergillus.

Klinička efikasnost i bezbednost

Lečenje invazivne aspergiloze

Bezbednost i efikasnost izavukonazola u lečenju pacijenata sa invazivnom aspergilozom ispitivani su u dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji na 516 pacijenata sa invazivnom gljivičnom bolešću uzrokovanom Aspergillus vrstama ili drugim filamentoznim gljivicama. U intent-to-treat (ITT) grupi 258 pacijenata primalo je izavukonazol, a 258 pacijenata primalo je vorikonazol.

Izavukonazol je primenjivan intravenski (200 mg izavukonazola) na svakih 8 sati u prvih 48 sati, a zatim jednom dnevno intravenski ili oralno (200 mg izavukonazola). Maksimalno trajanje terapije definisano protokolom iznosilo je 84 dana. Medijana trajanja terapije iznosila je 45 dana.

Ukupan odgovor na kraju terapije (engl. end-of-treatment, EOT) u myITT populaciji (pacijenti sa dokazanom i verovatnom invazivnom aspergilozom na osnovu citološkog nalaza, histološkog nalaza, ispitivanja kulture ili galaktomanan testa) ocenjen je od strane nezavisne Komisije za procenu podataka (engl. Data Review Committee, DRC) po principu slepe analize. U myITT populaciji 123 pacijenta su primala izavukonazol, a 108 pacijenata vorikonazol. Ukupan odgovor u ovoj populaciji iznosio je n = 43 (35%) za izavukonazol,a n = 42 (38,9%) za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (vorikonazol−izavukonazol) bila je 4,0% (95% CI: -7,9; 15,9).

Smrtnost usled svih uzroka (engl. all-cause mortality) u ovoj populaciji 42. dana iznosila je 18,7% za izavukonazol, a 22,2% za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (izavukonazol–vorikonazol) bila je -2,7% (95% CI: -12,9; 7,5).

Lečenje mukormikoze

U otvorenoj nekontrolisanoj studiji, 37 pacijenata sa dokazanom ili verovatnom mukormikozom primalo je izavukonazol prema istom režimu doziranja koji se primenjivao za lečenje invazivne aspergiloze. Medijana trajanja terapije iznosila je 84 dana za ukupnu populaciju pacijenata sa mukormikozom, a 102 dana za 21 pacijenta sa mukormikozom koji nisu prethodno lečeni. Smrtnost usled svih uzroka (engl. all-cause mortality) kod pacijenata sa verovatnom ili dokazanom mukormikozom prema proceni nezavisne Komisije (DRC) 84. dana iznosila je 43,2% (16/37) za ukupnu populaciju pacijenata, 42,9% (9/21) za pacijente sa mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarnu terapiju i 43,8% (7/16) za pacijente sa mukormikozom koji su primali izavukonazol, a koji su bili refraktarni ili nisu podnosili prethodnu terapiju antimikoticima (uglavnom terapija zasnovana na amfotericinu B). Prema oceni nezavisne Komisije (DRC), ukupna stopa uspešnosti na kraju terapije iznosila je 11/35 (31,4%), od čega se 5 pacijenata smatralo potpuno izlečenima, a 6 delimično izlečenima. Stabilan odgovor je zabeležen kod još 10/35 pacijenata (28,6%). Od 9 pacijenata sa mukormikozom izazvanom Rhizopus spp. kod 4 pacijenta zabeležen je povoljan odgovor na izavukonazol. Kod 5 pacijenata sa mukormikozom izazvanom Rhizomucor spp. nije zabeležen povoljan odgovor. Kliničko iskustvo sa drugim vrstama je veoma ograničeno (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenje rezultata ispitivanja primene leka Cresemba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji invazivne aspergiloze i u terapiji mukormikoze (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Izavukonazonijum-sulfat je hidrosolubilni prolek namenjen za intravensku primenu putem infuzije, odnosno oralnu primenu u obliku tvrdih kapsula. Izavukonazonijum-sulfat nakon primene podleže brzoj hidrolizi do aktivnog oblika, izavukonazola, pod dejstvom esteraza u plazmi; koncentracije proleka u plazmi su veoma male i merljive su samo kratko vreme nakon intravenske primene doze.

Resorpcija

Nakon oralne primene leka Cresemba kod zdravih ispitanika dolazi do resorpcije aktivnog oblika izavukonazola, koji dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) približno 2–3 sata nakon primene pojedinačne doze, odnosno ponovljenih doza (videti tabelu 3).

Tabela 3 Farmakokinetički parametri izavukonazola u stanju ravnoteže nakon oralne primene leka Cresemba

Kao što je prikazano u tabeli 4 u nastavku, apsolutna bioraspoloživost izavukonazola nakon oralne primene pojedinačne doze leka Cresemba iznosi 98%. Na osnovu ovih rezultata, moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu leka, i obrnuto.

Tabela 4 Farmakokinetičko poređenje nakon oralne i intravenske primene (srednja vrednost)

Uticaj hrane na resorpciju

Nakon oralne primene leka Cresemba u dozi koja odgovara 400 mg izavukonazola uz obrok sa velikim sadržajem masti dolazi do smanjenja Cmax izavukonazola za 9% i povećanja PIK za 9%. Lek Cresemba se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Izavukonazol se u velikoj meri distribuira, sa srednjom vrednošću volumena distribucije u stanju ravnoteže (Vss) od približno 450 L. Izavukonazol se u velikom procentu (> 99%) vezuje za proteine humane plazme, pre svega za albumin.

Biotransformacija

In vitro/in vivo studije pokazuju da su CYP3A4, CYP3A5, a zatim i uridin difosfat- glukuronoziltransferaze (UGT) uključeni u metabolizam izavukonazola.

Nakon primene pojedinačnih doza [cijano-14C] izavukonazonijuma i [piridinilmetil-14C] izavukonazonijum-sulfata kod ljudi, osim aktivnog oblika (izavukonazola) i neaktivnog razgradnog produkta, utvrđeno je postojanje brojnih sekundarnih metabolita. Osim aktivnog oblika, izavukonazola, nije zabeležen nijedan pojedinačni metabolit koji je imao PIK > 10% u odnosu na ukupni radioaktivno obeleženi materijal.

Eliminacija

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog izavukonazonijum-sulfata kod zdravih ispitanika, utvrđena je srednja vrednost od 46,1% radioaktivne doze u fecesu, i 45,5% u urinu.

Manje od 1% primenjene doze izovukonazola izlučuje se nepromenjeno putem bubrega.

Neaktivni razgradni produkt primarno se eliminiše metabolizmom, a nastali metaboliti se dalje izlučuju putem bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Studije na zdravim ispitanicima pokazale su da je farmakokinetika izavukonazola dozno proporcionalna prilikom primene doza do 600 mg/dan.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina) nije procenjivana. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu primećene klinički značajne promene ukupnih vrednosti Cmax i PIK izavukonazola kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Od 403 pacijenta koji su primali izavukonazol u studijama faze 3, kod njih 79 (20%) procenjena brzina glomerularne filtracije (GFR) bila je manja od 60 mL/min/1,73 m2. Nije neophodno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući pacijente u terminalnoj fazi insuficijencije bubrega. Izavukonazol se ne uklanja lako dijalizom (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene pojedinačne doze od 100 mg izavukonazola kod 32 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i 32 pacijenta sa umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B) (16 intravenski i 16 oralno u svakoj Child-Pugh klasi), srednja vrednost sistemske izloženosti (PIK) procenjena metodom najmanjih kvadrata povećala se za 64% u grupi Child-Pugh klase A i 84% u grupi Child-Pugh klase B u odnosu na vrednosti kod 32 zdrava ispitanika uporedivog uzrasta i telesne mase sa očuvanom funkcijom jetre. Srednje koncentracije u plazmi (Cmax) bile su 2% manje u grupi Child-Pugh klase A i 30% manje u grupi Child-Pugh klase B. Populaciona farmakokinetička procena izavukonazola kod zdravih ispitanika i pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre pokazala je 40% manje vrednosti klirensa izavukonazola (CL) u populaciji sa blagim oštećenjem funkcije jetre, odnosno 48% manje vrednosti CL u populaciji sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim osobama.

Nije neophodno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Primena izavukonazola nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Ne preporučuje se primena kod ovih pacijenata, osim u slučajevima kada potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kod pacova i kunića, sistemska izloženost izavukonazolu manja od terapijske bila je povezana sa dozno zavisnim povećanjem incidence anomalija skeleta (povećan broj rudimentarnih rebara) kod mladunaca. Kod mladunaca pacova uočeno je i dozno zavisno povećanje incidence spajanja zigomatičnog luka (videti odeljak 4.6).

Pokazano je da primena izavukonazonijum-sulfata kod pacova u dozi od 90 mg/kg/dan (sistemska izloženost približno 1,0 puta u odnosu na sistemsku izloženost prilikom primene kliničke doze održavanja kod ljudi od 200 mg izavukonazola) u periodu trudnoće pa sve do prekida dojenja, dovodi

do povećane perinatalne smrti mladunaca. In utero izloženost aktivnom obliku, izavukonazolu, nije imala uticaj na plodnost preživelih mladunaca.

Nakon intravenske primene 14C-obeleženog izavukonazonijum-sulfata kod ženki pacova tokom dojenja detektovana je radioaktivnost u mleku.

Izavukonazol nije imao uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova koji su oralno primali doze od najviše 90 mg/kg/dan (sistemska izloženost približno 1,0 puta u odnosu na sistemsku izloženost prilikom primene kliničke doze održavanja kod ljudi od 200 mg izavukonazola).

Izavukonazol nema vidljiv mutageni ni genotoksični potencijal. Izavukonazol je pokazao negativan rezultat u ispitivanju bakterijskih reverznih mutacija, bio je blago klastogen pri citotoksičnim koncentracijama kod testiranja aberacije hromozoma L5178Y tk+/- na limfomima miševa i nije pokazao biološki ni statistički značajna povećanja učestalosti pojave mikronukleusa u in vivo mikronukleusnom testu kod pacova.

Izavukonazol je pokazao karcinogeni potencijal u dvogodišnjim ispitivanjima karcinogenosti kod glodara. Tumori jetre i štitaste žlezde su verovatno uzrokovani mehanizmom specifičnim za glodare, koji nije od značaja za ljude. Kod mužjaka pacova zabeležena je pojava fibroma i fibrosarkoma kože. Nije poznat mehanizam koji uzrokuje pojavu ovog dejstva. Kod ženki pacova zabeležena je pojava adenoma i karcinoma endometrijuma materice, što verovatno predstavlja posledicu hormonskog poremećaja. Ne postoji granica bezbednosti za navedena dejstava. Ne može se isključiti značaj pojave tumora kože i materice za ljude.

Izavukonazol je inhibirao hERG kalijumski kanal pri IC50 od 5,82 mikroM (34 puta veća koncentracija od frakcije Cmax nevezane za proteine pri primeni maksimalne preporučene dnevne doze kod ljudi) odnosno kalcijumski kanal L-tipa pri IC50 od 6,57 mikroM (38 puta veća koncentracija od frakcije Cmax nevezane za proteine pri primeni maksimalne preporučene dnevne doze kod ljudi). In vivo studije toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od 39 nedelja kod majmuna nisu pokazale produženje QTcF pri primeni doza do 40 mg/kg/dan (sistemska izloženost približno 1,0 puta u odnosu na sistemsku izloženost prilikom primene kliničke doze održavanja kod ljudi od 200 mg izavukonazola).

Procena rizika za životnu sredinu pokazala je da lek Cresemba može predstavljati rizik za vodenu sredinu.

Manitol (E421);

Sumporna kiselina (za podešavanje pH)

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Četiri godine.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaženja za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 6 sati na sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od

2 °C do 8 °C, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje ne vrše pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tip I zapremine 10 mL sa čepom od butil gume obloženim teflonom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim („flip–off“) poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Rekonstitucija

Sadržaj jedne bočice praška za koncentrat za rastvor za infuziju potrebno je rekonstituisati dodavanjem 5 mL vode za injekcije u bočicu. Bočicu treba protresti dok se prašak u potpunosti ne rastvori. Rekonstituisani rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje.

Rekonstituisani koncentrat treba da bude bistar i bez vidljivih čestica. Pre primene koncentrat se mora dodatno razblažiti.

Razblaživanje i primena

Celokupan sadržaj bočice nakon rekonstitucije treba prebaciti iz bočice u kesu za infuziju koja sadrži najmanje 250 mL 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze. Rastvor za infuziju sadrži približno 0,8 mg izavukonazola po mL. Nakon rekonstitucije koncentrat treba dodatno razblažiti; razblaženi rastvor može da sadrži sitne bele do prozirne čestice izavukonazola koje se ne talože (ali se uklanjaju pomoću ugrađenog filtera). Razblaženi rastvor potrebno je lagano mešati ili okretati infuzionu kesu kako bi se stvaranje čestica svelo na najmanju moguću meru. Treba izbegavati nepotrebne vibracije ili snažno protresanje rastvora. Rastvor za infuziju se mora primenjivati putem infuzionog seta sa ugrađenim filterom (veličina pora od

0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra) izrađenim od polietarsulfona (PES).

Izavukonazol se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima kroz istu infuzionu liniju ili kanilu.

Uslovi čuvanja leka nakon rekonstitucije i razblaživanja navedeni su u odeljku 6.3.

Ako je moguće, intravensku primenu izavukonazola treba završiti u roku od 6 sati nakon rekonstitucije i razblaživanja na sobnoj temperaturi. Ako to nije moguće, rastvor za infuziju treba staviti u frižider odmah nakon razblaživanja i primenu infuzije završiti u roku od 24 sata. Dodatne informacije o uslovima čuvanja leka nakon rekonstitucije i razblaživanja navedene su u odeljku 6.3.

Postojeću infuzionu liniju treba ispirati sa 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze.

Ovaj lek je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Delimično iskorišćene bočice treba baciti.

Ovaj lek može predstavljati rizik za životnu sredinu (videti odeljak 5.3).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Cresemba

Lek Cresemba je antigljivični lek koji sadrži aktivnu supstancu izavukonazonijum-sulfat.

Kako deluje lek Cresemba

Izavukonazonijum-sulfat deluje tako to ubija gljivice koje uzrokuju infekciju ili zaustavlja njihov rast.

Čemu je lek Cresemba namenjen

Lek Cresemba se koristi za lečenje sledećih gljivičnih infekcija kod odraslih:

• invazivne aspergiloze, prouzrokovane gljivicom iz grupe Aspergillus;
• mukormikoze, prouzrokovane gljivicom iz grupe Mucorales, kada lečenje amfotericinom B nije odgovarajuće.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na izavukonazonijum-sulfat ili na bilo koju od pomoćnih

supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

• ako imate srčano oboljenje koji se zove „nasledni sindrom skraćenog QT intervala“,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:
• ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija,
• velike doze ritonavira (veće od 200 mg na svakih 12 sati), koji se koristi za lečenje HIV infekcije,
• rifampicin, rifabutin, koji se koriste za lečenje tuberkuloze,
• karbamazepin, koji se koristi za lečenje epilepsije,
• barbiturate (kao što je fenobarbital), koji se koriste za lečenje epilepsije i poremećaja sna,
• fenitoin, koji se koristi za lečenje epilepsije,
• kantarion, biljni lek koji se koristi za lečenje depresije,
• efavirenz, etravirin, koji se koriste za lečenje HIV infekcije,
• nafcilin, koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre primene leka Cresemba:

• ako ste bilo kada u prošlosti imali alergijsku reakciju na druge azole ili antigljivične lekove (kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol ili posakonazol),
• ako imate teško oboljenje jetre. Lekar treba da prati Vaše stanje zbog moguće pojave neželjenih dejstava.

Obratite pažnju na neželjena dejstva

Prestanite da primate lek Cresemba i odmah se obratite lekaru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• osip, oticanje usana, usta, jezika ili grla sa otežanim disanjem – ovo mogu biti znaci alergijske reakcije (preosetljivosti).

Problemi kod intravenske primene leka Cresemba

Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• nizak krvni pritisak, nedostatak vazduha, mučnina, vrtoglavica, glavobolja, peckanje – lekar može odlučiti da prekine infuziju.

Promene u funkciji jetre

Lek Cresemba ponekad može uticati na funkciju jetre. Lekar Vas može uputiti da uradite analize krvi dok primate ovaj lek.

Problemi sa kožom

Odmah obavestite Vašeg lekara ako Vam se pojave teške promene u vidu plikova na koži, ustima, očima ili genitalijama.

Deca i adolescenti

Lek Cresemba nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o primeni leka u ovom uzrastu.

Drugi lekovi i lek Cresemba

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Neki lekovi mogu uticati na dejstvo leka Cresemba ili lek Cresemba može uticati na dejstvo tih lekova ako se uzimaju istovremeno.

Konkretno, ne smete primati lek Cresemba i morate obavestiti Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija,
• velike doze ritonavira (veće od 200 mg na svakih 12 sati), koji se koristi za lečenje HIV infekcije,
• rifampicin, rifabutin, koji se koriste za lečenje tuberkuloze,
• karbamazepin, koji se koristi za lečenje epilepsije,
• barbiturate (kao što je fenobarbital), koji se koriste za lečenje epilepsije i poremećaja sna,
• fenitoin, koji se koristi za lečenje epilepsije,
• kantarion, biljni lek koji se koristi za lečenje depresije,
• efavirenz, etravirin, koji se koriste za lečenje HIV infekcije,
• nafcilin, koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija.

Osim ako lekar ne odluči drugačije, ne treba da primate lek Cresemba i morate obavestiti Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• rufinamid ili druge lekove koji skraćuju QT interval na EKG zapisu,
• aprepitant, koji se koristi za sprečavanje mučnine i povraćanja kod lečenja raka
• prednizon, koji se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa,
• pioglitazon, koji se koristi za lečenje šećerne bolesti.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, jer može biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje da bi se potvrdilo da ovi lekovi i dalje imaju očekivano dejstvo:

• ciklosporin, takrolimus i sirolimus, koji se koriste za prevenciju odbacivanja transplantata,
• ciklofosfamid, koji se koristi za lečenje raka,
• digoksin, koji se koristi za lečenje srčane slabosti ili neujednačenog rada srca,
• kolhicin, koji se koristi za lečenje napada gihta,
• dabigatran-eteksilat, koji se koristi za sprečavanje pojave krvnih ugrušaka nakon hirurške zamene kuka ili kolena,
• klaritromicin, koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija,
• sakvinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapin, kombinaciju lopinavira/ritonavira, koji se koriste za lečenje HIV infekcije,
• alfentanil, fentanil, koji se koriste kod jakog bola,
• vinkristin, vinblastin, koji se koriste za lečenje raka,
• mikofenolat mofetil (MMF), koji se koristi nakon transplantacije,
• midazolam, koji se koristi za lečenje teške nesanice i stresa,
• bupropion, koji se koristi za lečenje depresije,
• metformin, koji se koristi za lečenje šećerne bolesti,
• daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan, koji se koriste za lečenje različitih vrsta raka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Cresemba se ne primenjuje za vreme trudnoće, osim ako Vam lekar ne preporuči drugačije. Nije poznato da li lek ima uticaj na, odnosno da li je štetan za nerođenu bebu.

Nemojte dojiti ako primate lek Cresemba.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Cresemba može da izazove zbunjenost, zamor ili pospanost, čak može dovesti do toga da se onesvestite. Zato budite veoma oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Cresemba će Vam dati lekar ili medicinska sestra.

Početna doza za prva dva dana (48 sati)

Preporučena doza je jedna bočica na svakih 8 sati.

Uobičajena doza posle prva dva dana

Započinje se kada prođe 12 do 24 sata nakon poslednje početne doze. Preporučena doza je jedna bočica jednom dnevno.

Ova doza se primenjuje sve dok Vam lekar ne propiše drugačije. Lečenje lekom Cresemba može da traje i duže od 6 meseci ako lekar smatra da je to neophodno.

Lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra putem spore infuzije u venu.

Ako ste uzeli više leka Cresemba nego što je trebalo

Ako mislite da ste primili previše leka Cresemba, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri. Možda ćete imati izraženija neželjena dejstva, kao što su:

• glavobolja, vrtoglavica, nemir ili pospanost,
• osećaj trnjenja, oslabljen osećaj dodira ili neuobičajen osećaj u ustima,
• poremećaj opažanja, naleti vrućine, uznemirenost, bol u zglobovima,
• poremećaj čula ukusa, suva usta, proliv, povraćanje,
• osećaj lupanja srca, ubrzan rad srca, pojačana osetljivost na svetlost.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cresemba

Kako se ovaj lek primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako prestanete da primate lek Cresemba

Lečenje lekom Cresemba treba da traje onoliko dugo koliko Vam to preporuči lekar, da bi se osiguralo da je gljivična infekcija u potpunosti izlečena.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da primate lek Cresemba i obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• osip, oticanje usana, usta, jezika ili grla sa otežanim disanjem – ovo mogu biti znaci alergijske reakcije (preosetljivosti).

Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• teške promene u vidu plikova na koži, ustima, očima ili genitalijama.

Druga neželjena dejstva

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjena vrednost kalijuma u krvi,
• smanjen apetit,
• halucinacije (delirijum),
• glavobolja,
• pospanost,
• zapaljenje vena koje može da dovede do pojave krvnih ugrušaka,
• nedostatak vazduha ili iznenadna pojava veoma otežanog disanja,
• mučnina, povraćanje, proliv, bol u želucu,
• izmenjeni rezultati laboratorijskih testova funkcije jetre iz krvi
• osip, svrab,
• slabost (insuficijencija) bubrega (simptomi mogu uključivati oticanje nogu),
• bol u grudima, zamor ili pospanost,
• reakcije na mestu primene injekcije.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih zrnaca – može da poveća rizik od pojave infekcija i povišene telesne temperature,
• smanjen broj krvnih pločica (trombocita) – može da poveća rizik od krvarenja ili stvaranja modrica,
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca – može da dovede do osećaja slabosti, nedostatka vazduha ili do bledila kože,
• smanjen broj svih krvnih ćelija teškog stepena – može da dovede do osećaja slabosti, pojave modrica ili povećanog rizika od infekcija,
• osip, oticanje usana, usta, jezika ili grla sa otežanim disanjem (preosetljivost),
• smanjena vrednost šećera u krvi,
• smanjena vrednost magnezijuma u krvi,
• smanjena vrednost proteina koji se zove albumin u krvi,
• nemogućnost dobijanja dovoljno hranljivih materija iz hrane (pothranjenost),
• depresija, poteškoće sa spavanjem,
• konvulzije, osećaj nesvestice ili padanje u nesvest, vrtoglavica,
• osećaj trnjenja, golicanja ili peckanja po koži (parestezija),
• izmenjeno mentalno stanje (encefalopatija),
• promena čula ukusa (dizgeuzija),
• osećaj okretanja ili nestabilnosti (vertigo),
• poremećaji srčanog ritma – ubrzani, neujednačeni ili dodatni otkucaji srca koji se vide na EKG zapisu (elektrokardiogramu),
• poremećaj cirkulacije krvi,
• nizak krvni pritisak,
• zviždanje u grudima, veoma ubrzano disanje, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka, krvarenje iz nosa,
• otežano varenje,
• otežano pražnjenje creva,
• osećaj nadutosti (abdominalna distenzija),
• uvećana jetra,
• zapaljenje jetre,
• problemi sa kožom, crvene ili ljubičaste mrlje na koži (petehije), zapaljenje kože (dermatitis), opadanje kose,
• bol u leđima,
• oticanje ekstermiteta (ruku i nogu),
• osećaj slabosti, izražen zamor, pospanost ili opšta malaksalost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cresemba posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaženja za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 6 sati na sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od

2 °C do 8 °C, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje ne vrše pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je izavukonazonijum-sulfat.

Jedna bočica sadrži 200 mg izavukonazola (u obliku izavukonazonijum-sulfata). Pomoćne supstance su manitol (E421) i sumporna kiselina (za podešavanje pH). Kako izgleda lek Cresemba i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju je prašak bele do žute boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tip I zapremine 10 mL sa čepom od butil gume obloženim teflonom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim („flip–off“) poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Belgrade - Novi Beograd

Proizvođač:

ALMAC PHARMA SERVICES (IRELAND) LIMITED

Finnabair Industrial Estate, Dundalk, Co. Louth, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03850-20-001 od 06.10.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Lek Cresemba, 200 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati i razblažiti pre primene infuzije.

Rekonstitucija

Sadržaj jedne bočice praška za koncentrat za rastvor za infuziju potrebno je rekonstituisati dodavanjem 5 mL vode za injekcije u bočicu. Bočicu treba protresti dok se prašak u potpunosti ne rastvori. Rekonstituisani rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje.

Rekonstituisani koncentrat treba da bude bistar i bez vidljivih čestica. Pre primene koncentrat se mora dodatno razblažiti.

Razblaživanje i primena

Celokupan sadržaj bočice nakon rekonstitucije treba prebaciti iz bočice u kesu za infuziju koja sadrži najmanje 250 mL 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze. Rastvor za infuziju sadrži približno 0,8 mg izavukonazola po mL. Nakon rekonstitucije koncentrat treba dodatno razblažiti; razblaženi rastvor može da sadrži sitne bele do prozirne čestice izavukonazola koje se ne talože (ali se uklanjaju pomoću ugrađenog filtera). Razblaženi rastvor potrebno je lagano mešati ili okretati infuzionu kesu kako bi se stvaranje čestica svelo na najmanju moguću meru. Treba izbegavati nepotrebne vibracije ili snažno protresanje rastvora. Rastvor za infuziju se mora primenjivati putem infuzionog seta sa ugrađenim filterom (veličina pora od

0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra) izrađenim od polietarsulfona (PES).

Izavukonazol se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima kroz istu infuzionu liniju ili kanilu.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaženja za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 6 sati na sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od

2 °C do 8 °C, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje ne vrše pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ako je moguće, intravensku primenu izavukonazola treba završiti u roku od 6 sati nakon rekonstitucije i razblaživanja na sobnoj temperaturi. Ako to nije moguće, rastvor za infuziju treba staviti u frižider odmah nakon razblaživanja i primenu infuzije završiti u roku od 24 sata.

Postojeću infuzionu liniju treba ispirati sa 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze.

Ovaj lek je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Delimično iskorišćene bočice treba baciti.