COUPET 10mg film tableta

Lečenjehiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 6 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa, uključujući porodičnu heterozigotnu hiperholesterolemiju) ili mešovitom dislipidemijom (tip IIb) kaododatak dijeti, kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost, smanjenjetelesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od6 godina i starije sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) iliako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnihdogađaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik odprvogkardiovaskularnogdogađaja (videtiodeljak5.1), kaododatakkorekcijidrugihfaktora rizika.

1 od19

Prezapočinjanja terapije,pacijenttreba da sepodvrgnestandardnojdijetiza smanjenjenivoa holesterola koja senastavlja itokomterapije. Ovu dozutreba individualnoprilagoditiprema ciljevima terapijei odgovoru pacijenta, u skladu sa korišćenjem aktuelnih opšteprihvaćenihsmernicama.

LekCOUPET semožeprimenjivatiubilokojedoba dana, bezobzira na obroke.

Terapijahiperholesterolemmije

Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg uzeta oralno, jednom dnevno i kod pacijenata koji nisu bili na terapiji statinima i kod pacijenata koji prelaze sa terapije drugim inhibitorma HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir individualni nivo holesterola kod pacijenta kao i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedelje od početne terapije(videti odeljak5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane rezultate i kod kojih će biti sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak4.4).

Kada seuvodidoza od40 mgpreporučujesenadzor lekaraspecijaliste.

Prevencija kardiovaskularnihdogađaja

Ustudijismanjenja rizika odkardiovaskularnihdogađaja,korišćena jedoza od20 mgdnevno(videtiodeljak 5.1).

Pedijatrijskapopulacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (stadijum po Tanner-u < II-V)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Koddeceiadolescenata sa porodičnomheterozigotnomhiperholestrolemijomuobičajena početna doza je5 mg dnevno.

- koddece uzrasta od6 do9 godina sa porodičnom heterozigotnomhiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 10 mg primenjeo oralnim putem jednom dnevno. Bezbednost i efikasnost doza većih od 10mg nisu ispitivana u ovojpopulaciji;

- kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa porodičnom heterozigotnomhiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 20 mg primenjeno oralnim putemjednom dnevno. Bezbednost i efikasnost dozavećih od 20 mg nije ispitana u ovojpopulaciji.

Titriranje doze treba sprovesti prema individualnom odgovoru i podnošljivosti leka kod pedijatrijskih pacijenata, kako je navedeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4).

Deca i adolescenti treba da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjivanje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece uzrasta 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom preporučena maksimalna doza je 20 mg, jednom dnevno.

Savetuje se početna doza od 5 do 10 mg, jednom dnevno, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti u skladu sa individualnim odgovoromi toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za snižavanje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude

2 od19

nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustvo sa drugim dozama, osim 20 mg u ovoj populaciji je ograničeno.

Pojedinačna doza od 40 mg nije pogodna za primenu kod pedijatrijskih pacijenata.

Deca mlađa od 6godina

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece mlađe od 6 godina nisu ispitani. U skladu sa tim, primena lekaCOUPET senepreporučujezaupotrebukoddece mlađeod6godina.

Primena kod starijihpacijenata

Kodpacijenata starijihod70godina preporučena početna doza je5 mg(videtiodeljak4.4). Nijepotrebno prilagođavanje doze u odnosu na godinepacijenta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijombubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i5.2).

Pacijenati sa oštećenom funkcijomjetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 ili manje. Ipak, primećena je veća sistemska izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi procenu bubrežne funkcije (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa pacijentima kod kojih je Child Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata saaktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za pacijente azijskog porekla. Doze od 40 mg su kontraindikovane kod ovihpacijenata.

Genetskipolimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja dozarosuvastatina.

Doziranjekodpacijenatasapredisponirajućimfaktorimazarazvojmiopatije

Preporučena početna doza je5 mgkodpacijenata kojiimajupredispozicijeza razvojmiopatije(videtiodeljak 4.4). Dozeod40 mgsukontraindikovanekodnekihodovihpacijenata (videtiodeljak4.3).

Istovremena primena drugihlekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristiirizika ovakveterapijeipažljivoprilagoditidozurosuvastatina (videti odeljak4.5).

Lek COUPET jekontraindikovan:

- kodpacijenata kojisu preosetljivi na rosuvastatinili na bilo koju odpomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1;

- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjiva i stalna povećanja vrednosti transaminaza u serumu i svaki porast vrednosti transaminaza u serumu koji prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN),

3 od19

- kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30mL/min), - kod pacijenata samiopatijom,

- kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (pogledati odeljak 4.5).

- kod pacijenata koji istovremeno primajuciklosporin,

- tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktorisu:

- umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60mL/min), - hipotireoidizam,

- postojanje u ličnoj ili porodičnojanamnezi naslednih mišićnih poremećaja,

- mišićna toksičnosti pri primeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata uanamnezi, - zloupotreba alkohola,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka uplazmi, - pacijenti azijskogporekla,

- istovremena upotreba fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5. i5.2)

Uticaj na funkcijububrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletnemišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza su prijavljeni kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakokinetička interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenojprimeni ovih lekova (videti odeljak4.5).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize,povezanesa primenomrosuvastatina, jeveća priprimeni dozeod40 mg.

Određivanje vrednosti kreatinkinaze

Određivanje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Preterapije

Rosuvastatin, kaoidruge inhibitoreHMG-CoAreduktaze,trebaprimenjivatisa oprezomkodpacijenata sa predisponirajućimfaktorima,zapojavumiopatije/rabdomiolize.U ove faktore spadaju:

- oštećenje funkcije bubrega, - Hipotireoidizam,

- lična ili porodična istorija naslednih mišićnihporemećaja,

- anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktazeili fibrate,

- zloupotreba alkohola,

- pacijenti starijeg životnog doba preko 70godina,

- situacijeukojima možedoćidopovećanja koncentracijeleka uplazmi(videtiodeljake4.2,4.5i5.2) - istovremena upotreba fibrata.

4 od19

Kodovihpacijenata,potrebnojeda serizikterapijesagleda uodnosuna moguću koristpa sepreporučuje kliničkopraćenje. AkosuvrednostiCKznačajnopovećane pre uvođenja terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) onda terapiju ne treba ni započinjati.

Tokomterapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (više od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM jeklinički okarakterisan proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapijestatinima.

U nekolikoslučajeva zabeleženoje da statini indukuju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju

gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka treba obustaviti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeleženo je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena

rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina

korist od u odnosu

daljih promena nivoa lipida usled na moguće rizike koje imaju takve

kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke4.5i4.8).

Lek COUPET ne sme da se uzima istovremeno sa formulacijom fusidinske kiseline za sistemsku primenu, kao ni primena rosuvastatina u periodu kraćem od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom.Kod pacijenata kod kojih je primena fusidinske kiseline neophodna, lečenje statinom treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko primete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol ili napetost u mišićima.

Terapija statinom se može ponovo uvesti sedam dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena terapija fusidinskom kiselinom, npr., za lečenje teških infekcija, istovremenu primenu rosuvastatina i fusidinske kiseline treba uzeti u obzir samo od slučaja do slučaja i pod neposrednim medicinskimnadzorom.

Rosuvastatinnetreba primenjivatikodpacijenata sa akutnim, ozbiljnimstanjemkoja ukazuju na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, ozbiljni poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptičninapadi).

Teške neželjene rekacije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakcije na lekove sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije rosuvastatina (videti odeljak 4.8). Tokom propisivanja, pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima teških kožnih reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi

5 od19

koji ukazuju na ovu reakciju, terapiju rosuvastatinom treba odmah prekinuti i razmotriti alternativni tretman.

Ako se pri primeni leka COUPET kod pacijenta javi ozbiljna reakcija kao što je SJS ili DRESS, ni pod kojim uslovom se ne sme nastaviti terapija u bilo koje vreme.

Uticaj na funkcijujetre

KaoiostaleinhibitoreHMG-CoAreduktaze,rosuvastatintreba sa oprezomprimenjivatikodpacijenata koji konzumirajupreteranekoličinealkohola i/iliimajuoboljenja jetreuanamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca tokom terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanihvrednosti transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu veća je pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečitiprimarnubolestprezapočinjanjaterapijerosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkeih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3i5.2).

Inhibitoriproteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaze u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od smanjenja nivoa lipida primenom rosuvastatina kod HIV-pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteazei potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmiprilikomzapočinjanja terapije i tokom titriranja doze leka COUPET kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ukoliko doza leka COUPET nije pažljivo prilagođena ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze (videti odeljke 4.2 i4.5).

Intersticijalna bolestpluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), sto se manifestuje pojavom dispnee, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica). Ukoliko postoji sumnja da sekodpacijenta razvila intersticijalna bolestpluća, terapijustatinima trebaprekinuti.

Dijabetesmelitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne

treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoza natašte 5,6 mmol/L

do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2 , povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijskapopulacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-u kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 6 i 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dve godine. Nakon 2 godine terapije tokom studije, nije primećen uticaj na rast, telesnu masu BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin tokom 52 nedelje, primećeno je da se češće javljaju povišene vrednostiCK (više od deset puta odgornje granice normalnih vrednosti) isimptomiu mišićima nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih (videti odeljak4.8).

6 od19

Pomoćne supstance

Lek COUPET sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktazeiliglukozno-galaktoznommalapsorpcijom, nesmejukoristitiovajlek.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena leka COUPET sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracijerosuvastatina uplazmiipovećanja rizika odnastanka miopatije(videti odeljke4.2, 4.4 i 4.5-Tabelu1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom PIK vrednosti rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego kod vrednosti zabeleženih kod zdravih ispitanika(videti Tabelu1). Primena leka COUPET je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak4.3). Istovremena primena nijeuticala na koncentracijeciklosporina uplazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno primena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno primena 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) zdravim ispitanicima bila je povezana sa približno trostrukim povećanjem

vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Prema tome, istovremena primena leka COUPET i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze leka COUPET na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila dovela jedodvostrukogpovećanja vrednosti Cmax iPIKrosuvastatina (videti odeljak4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna

farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina

može doći do farmakodinamske interakcije. (nikotinske kiseline) kojima se smanjuje nivo

lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju sami. Kontraindikovana je primena doze od 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5mg.

Ezetimib: Istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina za 1,2 kod pacijenata koji su hiperholesterolemični (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijumhidroksiddovodidosmanjenjakoncentracijerosuvastatinauplazmizaoko50%.Ovodejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti Cmax rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetomcreva koje izazivaeritromicin.

7 od19

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima istovremena

primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećane koncentracije kreatinfosfokinaze irabdomiolize.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP 3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 iCYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti lek COUPET sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (vrednosti PIK) povećano dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1puta).

Ako se primeti da lek povećava vrednosti PIK rosuvastatina manje od 2 puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali treba biti oprezan ako se doza leka COUPET povećava iznad 20 mg.

Tabela1. Efektiistovremenoprimenjenihlekovanaizloženostrosuvastatinu(PIK;poopadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkihstudija

Povećanje vrednosti PIK rosuvastatina 2 puta ili više od 2 puta

Režim doziranja leka koji stupa uinterakciju sarosuvastatinom

Režim doziranja rosuvastatina

Promena u vrednosti PIK* rosuvastatina

Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir 10 mg, pojedinačna doza 7,4 puta ↑ (400 mg-100 mg-100 mg) +

voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno, 15 dana

Ciklosporin 75 mg dva puta dnevnodo 200mgBID, 6meseci

Darolutamid 600 mg dva puta dnevno, 5 dana

Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 dana

Atazanavir 300 mg/ritonavir100 mg jednom dnevno, 8dana

10 mg jednom dnevno, 10 dana

5 mg, pojedinačna doza

5 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačnadoza

7,1puta ↑

5,2puta ↑

3,8 puta ↑

3,1puta ↑

Velpatasvir 100 mg jednom dnevno 10 mg, pojedinačna doza

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 5 mg, pojedinačna doza mg/ritonavir 100 mg jednom

dnevno /dasabuvir 400 mg dva puta dnevno, 14 dana

2,7 puta ↑

2,6 puta ↑

Teriflunomid Nije dostupno 2,5 puta ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg 10 mg, pojedinačna doza 2,3 puta ↑ jednom dnevno, 11 dana

8 od19

Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana

Lopinavir 400 mg/ritonavir100 mg dva puta dnevno, 17 dana Kapmatinib 400 mg dva puta dnevno

Klopidogrel 300 mg uudarnoj dozi, praćeno kao 75mg nakon24 sata

Fostamatinib 100 mg, dva puta dnevno

Febuksostat 120 mg jednom dnevno

Gemfibrozil 600 mg dva puta, 7 dana

5 mg jednom dnevno, 7 dana

20 mg jednom dnevno, 7dana

10 mg, pojedinačna doza

20 mg,pojedinačnadoza

20 mg, pojedinačna doza

10 mg, pojedinačna doza

80 mg, pojedinačnadoza

2,2 puta ↑

2,1puta ↑

2,1puta ↑

2puta ↑

2,0puta ↑

1,9puta ↑

1,9puta ↑

Povećanje vrednosti PIK rosuvastatina manje od 2 puta

Eltrombopag 75 mg jednom 10 mg, pojedinačnadoza 1,6puta ↑ dnevno, 5dana

Darunavir 600 mg/ritonavir100 mg dva puta dnevno, 7 dana Tipranavir 500 mg/ritonavir200 mg dva puta dnevno, 11 dana

Dronedaron 400 mgdva puta dnevno

10 mg jednom dnevno, 7dana

10 mg, pojedinačnadoza

Nijeprimenljivo

1,5puta ↑

1,4puta ↑

1,4puta ↑

Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 10 mg, pojedinačnadoza 1,4puta ↑ 5dana

Ezetimib 10 mg jednom dnevno, 14 10 mg jednom dnevno, 14dana 1,2puta ↑ dana

Smanjenje vrednosti PIK rosuvastatina

Eritromicin 500 mg četiri puta 80 mg, pojedinačnadoza 20% ↓ dnevno, 7dana

Baikalin 50 mg tri puta dnevno, 14 20 mg, pojedinačnadoza 47%↓ dana

* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavlja jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina. Povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje„↓”

** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

Vrednost PIK=površina ispod krive

Sledeći lekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan efekat na odnos vrednosti PIK rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg 7 dana tri puta dnevno; Flukonazol 200 mg

11 dana jednom dnevno; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana dva puta dnevno;

9 od19

Ketokonazol 200 mg 7 dana dva puta dnevno; Rifampin 450 mg 7 dana jednom dnevno; Silimarin

140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjenelekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio, INR). Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednostiINR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnihkontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir kada se određuje doza oralnog kontraceptiva.

Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj promeni rosuvastatina i HST pa se nemogu isključiti slična dejstva. . Međutim, ova kombinacija je bila intenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Drugi lekovi:

Digoksin:Naosnovupodataka izspecifičnihstudija interakcijeneočekujesekliničkirelevantna interakcija sadigoksinom.

Fusidinska kiselina: Studije interakcije rosuvastatina i fusidinske kiseline nisu sprovedene. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije još uvek nije poznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili obuhvata oba). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti terapija statinima za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak4.4).

Pedijatrijskapopulacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina jekontraindikovana utrudnoćiitokomperioda dojenja. Ženeureproduktivnomperiodutreba da koristeodgovarajućekontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola esencijalni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibitora HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokomprimene ovog leka, terapiju treba odmahprekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak4.3).

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokomterapije.

10 od19

Neželjeni događaji koji se javljaju usled primene rosuvastatina su uglavnom blagi i kratkotrajni. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin jeprekinuta terapija zbog neželjenihdogađaja.

Tabelarni prikaz neželjenihreakcija

Neželjeni događaji zasnovani na podacima iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva su prikazani u tabeli i predstavljaju bezdedonosni profil rosuvastatina. Rangiranje neželjenih dejstava je prema učestalosti i prema klasifikaciji sistemaorgana.

Učestalost neželjenih događaja je klasifikovana na sledeći način:

Često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000do

<1/1000),veoma retko(<1/10000), nepoznata učestalost(nemožeseprocenitina osnovu postojećihpodataka)

Tabela2. Neželjenereakcije naosnovupodatakaizkliničkihstudijaipostmarketinškogiskustva

Klasasistema organa

Poremećaji krvii limfnogsistema Poremećaji imunskog sistema

Endokrini poremećaji Psihijatriski poremećaji Poremećaji nervnogsistema

Poremećaji oka

Često

Dijabetes

melitus1

Glavobolja, vrtoglavica

Povremeno Retko

Trombocitopenija

Reakcije preosetljivosti uključujući angioedem

Veoma retko

Polineuropatija, gubitak pamćenja

Nepoznata učestalost

Depresija

Periferna neuropatija, poremećaji spavanja (uključujući insomnijui noćnemore), mijastenija gravis

Mijastenija oka

Respiratorni, torakalnii medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Konstipacija, nauzeja, abdominalnibol

Pankreatitis

Povišene vrednosti transaminaza

Žutica, hepatitis

Kašalj, Dispnea

Dijareja

11 od19

Poremećaji kožei potkožnogtkiva

Poremećaji Mialgija mišićno-koštanog

sistema i vezivnogtkiva

Poremećaji bubrega i urinarnogsistema Poremećaji reproduktivnog sistema idojki

Pruritus, osip, urtikarija

Miopatija (uljučujući miozitis), Rabdomioliza, Sindrom sličan lupusu, ruptura mišića

Artralgija

Hematurija

Ginekomastija

Stevens-Johnoson-ov sindrom, Reakcija leka sa eozinofilijo m i sistemskim simptomima (DRESS)

Poremećajina nivoutetiva, ponekad komplikovani rupturama

Imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija

Opštiporemećaji Astenija Edem i reakcijena

mestuprimene leka

1 Učestalost ćezavisitiodprisustvailiodsustva faktorarizika (koncentracija glukozeu krvipreobroka ≥5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija uanamnezi).

Kaoikodostalihinhibitora HMG-CoAreduktaze,incidenca neželjenihreakcija na lekima tendenciju da zavisi oddoze.

Uticajnafunkcijububrega:Kodpacijenata kodkojihjeprimenjivanrosuvasatin, zabeležena jeproteinurija, detektovana testtrakom, pretežnotubularnogporekla. Promenevrednostiproteina uurinu„nema“ ili„u tragovima“ do„++“ iliviše, zabeleženesukod<1%pacijenata tokomterapijedozama od10 mgi20 mg, i kod3%pacijenata kojisuprimalidozu od40 mg. Manjiporastvrednostiod„nema“ ili„utragovima“ do „+“,zabeležen jepri doziod20 mg. Uvećinislučajeva, proteinurija sesmanjujeili nestajespontanotokom nastavka terapije. Podaciiz kliničkihstudija ipostmarketinškog iskustva neukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenjabubrega.

Kodpacijenata kodkojihjeprimenjivanrosuvastatin, zabeležena jepojava hematurije,a podaciiz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticajnaskeletnemišiće: Uticajna skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) iretko, rabdomioliza, sa ilibez akutnebubrežneinsuficijencije, prijavljenisu kodpacijenata priprimenisvih doza rosuvastatina, ali posebno dozama koje su veće od 20mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti CK, zabeleženjekodpacijenata kojiuzimaju rosuvastatin;većina ovih slučajeva bili su blagi, bez simptoma i prolazni. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku(višeodpet putaodgornjegranicenormalnihvrednosti), terapijutreba prekinuti(videtiodeljak4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze beleži se dozno-zavisno

12 od19

povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski iprolazni.

Sledećeneželjenereakcijesuprijavljenepriupotrebinekihstatina: - seksualna disfunkcija,

- uizuzetnimslučajevimajavljaseintersticijalnabolestpluća,posebnokoddugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljenestoperabdomiolize,teškihbubrežnihdogađajaiteškihhepatičkihdogađaja(kojiseuglavnom ispoljavajupovećanjem vrednostitransaminazajetre)veća je pri primeni doze od40mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, zabeleženo je da se porast vrednosti kreatin kinaze (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja i povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlekAgencijiza lekoveimedicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstvaSrbije Nacionalni centar zafarmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd RepublikaSrbija

fax: +381 (0)11 39 51131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nepostojiposebna terapija uslučajupredoziranja.Uslučajupredoziranja,pacijentetreba lečitisimtomatski iakojepotrebnouvestiidrugesuportivnemere. PotrebnojepratitifunkcijujetreivrednostiCK. Hemodijaliza nije od koristi u ovomslučaju.

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju nivoe lipida u serumu (hipolipemici), inhibitori HMG CoAreduktaze

ATC šifra:C10AA07

Mehanizamdejstva

Rosuvastatinjeselektivniikompetitivniinhibitor HMG-CoAreduktaze, enzima kojimseograničava brzina kojomsekonvertuje3-hidroksi-3-metilglutarilkoenzimAu mevalonat,kojijeprekursor holesterola.

Primarnomesto delovanjarosuvastatina jejetra, ciljniorganzasmanjenje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičkih LDL receptora na površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i inhibira hepatičku sintezu VLDL čestica, smanjujući na taj način ukupni broj čestica VLDL i LDL.

Farmakodinamskodejstvo

Rosuvastatin smanjuje vrednosti povećanog LDL holesterola (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-C), ukupnog holesterola i triglicerida i povećava vrednosti HDL holesterola (engl. High Density Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C. Rosuvastatin takođe smanjuje vrednosti apolipoproteina B (ApoB), non-HDL holesterola (engl. Non-high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C),

13 od19

VLDL-holesterola, VLDL-C VLDL-triglicerida, i podiže vrednosti apolipoproteina ApoA-I (videti Tabelu 3.). Rosuvastatin takođe smanjuje koeficijente LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesteroli non- HDL holesterol/HDL holesterol iApoB/ApoA-I.

Tabela 3.Terapijskiodgovor kodpacijenata saprimarnomhiperholesterolemijom(tipIIa iIIb)u zavisnostioddoze(prilagođena srednja vrednostpromeneuprocentima uodnosuna početnevrednosti)

Doza N

Placebo 13 5 17 10 17 20 17 40 18

LDL-C Ukupan holesterol

-7 -5 -45 -33 -52 -36 -55 -40 -63 -46

HDL- TG holesterol

3 -3 13 -35 14 -10 8 -23 10 -28

nonHDL ApoB ApoA-I -C

-7 -3 0 -44 -38 4 -48 -42 4 -51 -46 5 -60 -54 0

Terapijskiefekatjepostignuttokomprvenedeljeodzapočinjanja terapije,a90%maksimalnogodgovora jepostignutoza 2nedelje.Maksimalanodgovor seobičnopostižeu roku od 4nedeljeinakontoga se održava.

Klinička efikasnost ibezbednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, pola ili uzrasta u posebnim grupama pacijenata kao što su pacijenti sa dijabetesom ilipacijenti sa porodičnomhiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja, pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrednosti definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS; 1998) u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrednošću LDL- holesterola odprilike 4,8 mmol/L); oko 80% pacijenata koji su uzimali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (< 3mmol/L).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su primenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi. Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), koncentracija LDL-C holesterola je smanjena za 53%. Trideset tri procenata pacijenata jedostiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-C holesterol (<3mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procena odgovora na rosuvastatin od 20-40 mg. Kod ukupne populacijeispitanika,prosečna redukcija LDL-Cholesterola jeiznosila 22%.

Ukliničkimstudijama saograničenimbrojempacijenata,pokazanojeda rosuvastatinima dodatnu dejstvo na smanjenje vrednosti triglicerida kada se primenjuje u kombinaciji sa fenofibratom kao i na povećanje vrednosti HDL holesterola kada seprimenjujeukombinacijisa niacinom(videtiodeljak4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenata životnog doba između 45 i 70 godina, i sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (koja se definiše kao Framinghamski rizik <10% u periodu od 10 godina), sa srednjom vrednošću LDL-C od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (koja se definiše kao zadebljanje intima-media karotidnih arterija; Carotid Intima Media Thickness/CIMT) randomizovani su da primaju 40 mg rosuvastatina jednom dnevno ili placebo tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije do maksimalne CIMT vrednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u poređenju sa placebom za -0,0145 mm/godišnje [interval pouzdanosti 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promene u odnosu na početne vrednosti iznosila je -0,0014 mm/godišnje (-0,12%/godišnje (nije statistički značajno)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm/godišnje (1,12% /godišnje (p<0,0001)) za placebo. Nije pokazana direktna korelacija između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja. Populacija obuhvaćena studijom METEOR je imala mali rizik za koronarnu bolest srca, i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin 40 mg. Dozu od 40 mg treba

14 od19

propisivati samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju veliki kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention:An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ispitivan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih kardiovaskularnih (KV) događaja povezanih sa aterosklerozom kod 17 802 muškarca (≥50 godina starosti)i žena (≥60 godinastarosti).

Ispitanicisurandomiziraniu placebogrupu(n=8901)iligrupukoja jeprimala rosuvastatinod20 mgjednom dnevno (n=8901), i praćeni su u proseku 2godine.

Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p<0,001) kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin u odnosunapacijenteizplacebogrupe.

Uposthocanalizipodgrupesubjekatasavelikim rizikom,sapočetnomprocenomrizikapoFramingham skoru >20%(1 558ispitanika),ustanovljenojeznačajnosmanjenjekombinovanogishodakardiovaskularnesmrti, moždanogudaraiinfarktamiokarda(p=0,028)priprimenirosuvastatina uodnosunaplacebo.

Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 8,8. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,193). U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9 302 ispitanika) sa početnom vrednošću SCORE rizika ≥5% (predviđenom da obuhvati pacijente starosti iznad 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 5,1.Ukupanmortalitetjeostaonepromenjenuovojgrupivisokogrizika(p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do prekidaterapije su bili: mijalgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mijalgija (7,6% rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176; 97 dečaka i 79 devojčica), koja je praćena 40-nedeljnom (n=173, 96 dečaka i 77 devojčica), otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kodkojihjeprošlonajmanje godinu dana odprvogmenstrualnogciklusa)saheterozigotnomporodičnom hiperholesterolemijom, uzimali su rosuvastatin 5 mg, 10 mg ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja, a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata studije je bilo uzrasta između 10-13 godina i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% uTanner stadijumuIII, 40% uTannerstadijumuIVi25% uTannerstadijumuV.

Koncentracija LDL holesterola je bila smanjena za 38,3% uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6%uzimanjem 10mgrosuvastatina i50,0%uzimanjem20mgrosuvastatina,upoređenjusa0,7%priuzimanjuplaceba.

U nastavku studije, nakon 40 nedelja otvorenog praćenja, sa maksimalnom dozom od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) su postigli ciljnu koncentraciju LDL holesterola manju od 2,8 mmol/L.

Posle52nedeljeterapijeuokvirustudije, nijeuočenuticajnarast,telesnumasu,BMIilipolnosazrevanje (videtiodeljak4.4). Ovastudija (n=176)nijepogodna za poređenjeretkihneželjenihdogađaja.

Rosuvastatin je takođe ispitivan u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji titracije do ciljnih vrednosti, u kojoj je učestvovalo 198 dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17 godina (88 dečaka i 110 devojčica Tanner stadijuma < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina 15 od19

jednom dnevno.

Kod pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina (n = 134) do maksimalne doze od 20 mg jednomdnevno.

Nakon 24 meseca terapije rosuvastatinom, prosečno smanjenje metodom najmanjih kvadrata izraženo u procentima u odnosu na početne vrednosti za LDL holesterol je bilo -43% (početna vrednost: 236 mg/dL, posle 24. meseca: 133 mg/dL). Za svaku starosnu grupu, srednje procentno smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je: -43% u starosnoj grupi 6 do <10 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL), -45% u starosnoj grupi 10 do <14 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL) i -35% u starosnoj grupi 14 do <18 godina (početna vrednost:241 mg/dL, 24. mesec: 153mg/dL).

Primenom rosuvastatina u dozama od 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i statistički značajna promena u odnosu na početnu vrednost za sledeće sekundarne lipidne i lipoproteinske promenljive: HDL-holesterol, ukupni holesterol, non-HDL-holesterol, LDL- holesterol/ HDL- holesterol, ukupni holesterol/ HDL-holesterol, trigliceridi/ HDL- holesterol, non-HDL- holesterol/ HDL- holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-1. Svaka od ovih promena bila je u smeru poboljšanja lipidnog odgovora i održavale su se tokom 2godine. Nakon 24 meseca terapije nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4).

Dejstvo rosuvastatina je ispitivano tokom randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane, multicentrične unakrsne studiji studije (engl. cross-over ) primenom doze od 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo kod 14 dece i adsolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina), sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Studija je imala aktivnu početnu fazu primenom dijete u trajanju od 4 nedelje tokom koje su pacijenti dobijali 10 mg, zatim fazu unakrsnog prelaska u trajanju od 6 nedelja primenom rosuvastatina u dozi 20 mg kome je prethodio ili koji je praćen 6-nedeljnim placebo periodom, i 12-nedeljnom fazom održavanja tokom koje su svi pacijenti bili na terapiji rosuvastatinom od 20 mg. Pacijenti koji su na početku studije uzimali ezetimib ili bili na terapiji aferezom nastavili su sa ovom terapijom tokom čitavog trajanja studije.

Statistički značajno (p=0,005) smanjenje LDL-C (22,3%; 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L) je zabeleženo posle 6 nedelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg u odnosu na placebo. Statistički značajna smanjenja ukupne koncentracije holesterola (20,1%, p=0,003), non-HDL-C (22,9%, p=0,003) i ApoB (17,1%, p=0,024) su takođe registrovana. Smanjenja koncentracije triglicerida (TG), LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 su takođe zabeležena posle 6 nedelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg u odnosu na placebo. Smanjenje koncentracije LDL-C posle 6 nedelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg u odnosu na placebo je održavano tokom 12 nedelja neprekidne terapije. Jedan pacijent je imao i dodatno smanjenje koncentracije LDL-C (8,0%), ukupnog holesterola (6,7%) i non-HDL-C (7,4%) tokom narednih 6 nedelja terapije nakon povećanja titracije doze na 40 mg.

Tokom otvorenog, produženog dela ispitivanja, kod 9 pacijenata koji su dobijali 20 mg rosuvastatina i do 90 nedelja, smanjenje koncentracije LDL-C je održavano u intervalu od -12,1% do -21,3%.

Kod 7 ispitivanih pacijenata (dece i adolescenata uzrasta od 8 do 17 godina) iz otvorene studije sa forsiranom titracijom koji su imali homozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju (videti u nastavku), procenat smanjenja koncentracije LDL-C (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%) i non-HDL-C (21,0%) posle 6 nedelja terapije u odnosu na početne vrednosti, primenom doze rosuvastatina od 20 mg je bilo konzistentno sa smanjenjem registrovanim u prethodno pomenutoj studiji kod dece i adolescenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rosuvastatin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju homozigotne porodične hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mešovite) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih događaja(videtiodeljak4.2zainformacijeoupotrebiupedijatrijskojpopulaciji).

16 od19

Resorpcija:Maksimalnekoncentracijerosuvastatina uplazmisepostižuoko5satinakonoralneprimene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno oko20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj meri preuzima u jetri, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Oko 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, posebno zaalbumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (oko 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma korišćenjem humanih hepatocita, pokazuju da se rosuvastatin sporo metaboliše putem citohroma P450. CYP2C9 je bio osnovni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za višeod90% aktivnostina nivoucirkulišućeHMG-CoAreduktaze.

Eliminacija: Približno oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje u nepromenjenom obliku fecesom (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno oko 5% se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Prosečno poluvreme eliminacije u plazmi je 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska srednja vrednost klirensa iz plazme je oko 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranskitrasporter OATPholesterola.Ovajtransportjevažan uhepatičnojeliminacijirosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupepopulacije

Starost i pol: Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost koddece iadolescenata sa heterozigotnomporodičnom hiperholesterolemijom jeslična ili manja u odnosu naodraslepacijente sa dislipidemijom(videtiunastavku„Pedijatrijskapopulacija”).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje vrednosti PIK i Cmax kod pacijanata azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u odnosu na pripadnike bele rase; kod Indijaca azijskog porekla su srednje vrednosti PIK i Cmax veće oko 1,3 puta. Populacione farmakokinetičke analize nisu pokazale klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crnerase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, pokazalo se da blago do umereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije rosuvastatina i N-desmetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CrCl <30 mL/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-desmetil metabolita devetostruko veća u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju ravnoteže kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi,subileoko50%većeuodnosunazdraveispitanike.

Oštećenje funkcije jetre: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 ilimanjim. Ipak, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa manjim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor preko 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa genetskim polimorfizmom SLCO1B1(OATP1B1)i/iliABCG2(BCRP)postojirizikodpovećaneizloženostirosuvastatinu.

Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima.Ova

17 od19

specifična genotipizacija nijedobijena u kliničkojpraksi, većsekod pacijenata za kojejepoznatoda imaju ovetipovepolimorfizmapreporučujenižadnevnadozarosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: Dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa porodičnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10 do 17 godina odnosno 6 do17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja u odnosu na odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu na primenjenu dozu i vreme, u periodu od dvegodine.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu standardnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu sprovedeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene reakcije nisu uočene tokom kliničkih studija, ali su uočene kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sledeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primećene su histopatološke promene na jetri, verovatno zbog farmakološkog dejstva rosuvastatina, kod miševa, pacova, a u manjoj meri sa uticajem na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, primećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena smanjenom veličinom i težinom okota i smanjenim preživljavanjem mladunaca pridozama toksičnimza majku, isistemskojizloženostinekolikoputa većojodterapijskeizloženosti.

Jezgro tablete: Laktoza,bezvodna

Silicijum-dioksid, koloidni,bezvodni

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (ProsolvSMCC90) Skrob, kukuruzni,osušen

Talk

Natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza(2910) Manitol Makrogol6000

Titan-dioksid(E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172) Talk

Nijeprimenljivo.

2godine.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite odvlage.

COUPET, 10 mg, filmtablete

18 od19

Unutrašnjepakovanjejeblister Al/Al(OPA-Al-PVC/Al)sa po7filmtableta. Spoljašnjepakovanjejesloživa kartonska kutija ukojojsenalaze4 blistera sapo7filmtableta (ukupno28 tableta)iUputstvoza lek.

COUPET, 20 mg, filmtablete

Unutrašnjepakovanjejeblister Al/Al(OPA-Al-PVC/Al)sa po7filmtableta. Spoljašnjepakovanjejesloživa kartonska kutija ukojojsenalaze4blistera sa po7filmtableta (ukupno28 tableta)iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

LekCOUPET sadržiaktivnusupstancurosuvastatin-kalcijum.Lek COUPETpripadagrupilekova koja se naziva statini (inhibitori enzima HMG-CoAreduktaze), a uzimaju se za smanjenje vrednosti holesterola.

LekCOUPETsepropisuje uterapiji:

- primarne hiperholesterolemije (tip IIa uključujući i porodičnu heterozigotnu hiperholesterolemiju) ili mešovitedislipidemije(tipIIb)kododraslih, adolescenataideceuzrasta6godinaistarije, kaododatak dijeti kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

- homozigotne porodične hiperholesterolemije, kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. afereza LDL) ili ako takve terapije nisuprimerene.

LekCOUPETsetakođekoristiuprevencijivelikihkardiovaskularnihdogađajakodpacijenatakod kojihje procenjenodaimajuvisokrizikodprvogkardiovaskularnogdogađaja,kaododatakkorekcijidrugih faktora rizika.

Vama je propisan lek COUPET zatošto:

- imate velike vrednosti holesterola u krvi. To znači da kod Vas postoji povećanirizik od srčanog udara (infarkta miokarda) ili moždanog udara(šloga). Lek COUPET se koristi kod odraslih, adolescenata i decestarije od 6 godina u terapiji povećanih vrednosti holesterola.

Savetovano Vam je da uzimate statine, jer promena režima ishrane i povećani obim fizičkih aktivnosti nisu bili dovoljni da se koriguje vrednost holesterola. Treba da nastavite sa preporučenim režimom ishrane za smanjenje vrednostiholesterola,kaoisafizičkimaktivnostima(vežbanjem)dokuzimatelekCOUPET,

ili

- imate druge faktore koji povećavaju rizik od srčanog udara, moždanog udara ili sanjima povezanih zdravstvenih problema.

2 od 10

Srčani udar, moždani udar i drugi problemi mogu biti uzrokovani bolešću koja se zove ateroskleroza, koja nastaje usled nakupljanjamasnihnaslagauarterijama.

Lek COUPET se koristi za regulisanje nivoa masnoća u krvi, koje se nazivaju lipidi, a od kojih je najčešći holesterol. Postoje različite vrste holesterola u krvi, tzv. „loš” holesterol (LDL) i „dobar” holesterol (HDL).

Lek COUPET pomaže u smanjenju vrednosti „lošeg” holesterola i povećanju vrednosti „dobrog” holesterola u organizmu. Lek takođe sprečava stvaranje „lošeg” holesterola i takođe poboljšava sposobnost organizma da ukloniloš holesterol iz krvi.

Kod većine ljudi, velike vrednosti holesterola, ne utiču na to kako se osećaju, jer ne izazivaju nikakve simptome. Međutim, ukoliko se ne leče povećane vrednosti holesterola, masne naslage se talože na zidovima krvnih sudova, što dovodi do njihovog suženja.

Ponekad se suženi krvni sudovi mogu začepiti, čime se sprečava dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrednosti holesterola u krvi, možete smanjiti rizik za nastanak srčanog udara ili moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Sa uzimanjem leka COUPET treba nastaviti i kada nivo holesterola dostigne normalne vrednosti u Vašem organizmu, jer lek sprečava ponovno povećanje vrednosti holesterola i stvaranje masnih naslaga. Međutim, treba da prestanete da uzimate lek ako Vam tako preporuči Vaš lekar, ili ukoliko zatrudnite.

Lek COUPET ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku6),

- ukoliko ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka COUPET, odmah prekinite terapiju i obavestite svog lekara. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek COUPET treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite odtrudnoće),

- ukoliko imate oboljenjejetre,

- ukolikoimate teške probleme sabubrezima,

- ukoliko imate ponovljene ili neobjašnjive bolove umišićima(miopatija),

- ukoliko uzimate kombinaciju lekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (lekovi za lečenje virusne infekcije jetre koja se naziva hepatitis C),

- ukolikouzimatelekciklosporin(kojiseuzima nakontransplantacijeorgana). UkolikosebiloštaodnavedenogodnosinaVas(ilinistesigurni), posavetujteseponovosasvojim

lekarom.

Pored toga, ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najvećudozu):

- ukolikoimateumerenooštećenjefunkcijebubrega(akonistesigurniobratitesesvomlekaru), - ukoliko imate problema sa štitastomžlezdom,

- ukolikosteimaliučestaleilineobjašnjivebolove umišićima(miopatija),akosteViilineko odčlanova Vaše porodiceimalibilokakveproblemesamišićima,iliukolikosteranijeimali problemasa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola,

- ukoliko redovno konzumirate veće količinealkohola,

- ukolikosteazijskogporekla(japanskog,kineskog,filipinskog,vijetnamskog,korejskogiliindijskog), - ukoliko za smanjenje vrednosti holesterola uzimate druge lekove koji se zovu fibrati,.

Akosebiloštaodgorenavedenogodnosina Vas(ilinistesigurni),potrebnojedaseponovoposavetujete sasvojimlekarom.

Upozorenja i mereopreza

RazgovarajtesaVašimlekaromilifarmaceutomprenegoštouzmetelekCOUPET:

3 od 10

- ukoliko imate probleme sabubrezima,

- ukoliko imate probleme sajetrom,

- ukoliko imate teško respiratorno oboljenje (teško oboljenje disajnih puteva),

- ako ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija), ako ste Vi ili neko odčlanova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko osećate konstantnu mišićnuslabost,

- ukoliko ste imali ozbiljan kožni osip ili ljuštenje kože, plikove i/ili rane u ustima nakon uzimanja rosuvastatina ili drugih sličnih lekova

- ukoliko redovno konzumirate veće količinealkohola, - ukoliko imate probleme sa štitastomžlezdom,

- ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, lekovi za smanjenje vrednostiholesterola. Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako steranije uzimali neke drugelekove za smanjenje vrednostiholesterola,

- ukoliko uzimate lekove za terapiju HIV infekcije npr. ritonavir sa lopinaviromi/ili atazanavirom (videti odeljak „Drugi lekovi i lek COUPET”),

- ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali fusidinsku kiselinu (lek koji se uzima za terapiju bakterijske infekcije) oralno ili injekcijom. Kombinacija fusidinske kiseline i leka COUPET može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza), vidite odeljak „Drugi lekoviilekCOUPET”),

- ukoliko ste stariji od 70 godina (Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka COUPET, koja Vama odgovara),

- ukolikosteazijskogporekla (japanskog,kineskog,filipinskog,vijetnamskog,korejskogili indijskog),

Vaš lekartrebadaodrediodgovarajućupočetnudozu leka COUPET koja Vama odgovara,

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni):

- Ne smete uzimati lek COUPET udozi od 40 mg (najveća doza) posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu leka COUPET.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabeležene su kod terapije lekom COUPET. Prestanite da uzimate lek COUPET i odmah potražite pomoć lekara ukolikoprimetite bilo koji od opisanih simptoma u odeljku 4.

Kodmalogbroja pacijenata,statinimoguimatiuticajana funkcijujetre.Toseutvrđujejednostavnimtestom kojipokazujepovećanevrednostienzimajetreukrvi.ZbogtogaćeVaš lekar,preitokomterapijelekom COUPET, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi).

Tokom lečenja ovim lekom Vaš lekar će pažljivo pratiti ukoliko imate šećernu bolest ili kod Vas postoji rizik od razvoja šećerne bolesti. Rizik za nastanak šećerne bolesti je veći ukoliko imate povećane vrednosti šećera imasnoće u krvi, ukoliko imate prekomernu telesnu masu (ukoliko ste gojazni) ili imate povišen krvni pritisak.

Deca i adolescenti

- ukoliko je pacijent mlađiod 6 godina: lek COUPET se ne sme primenjivati kod dece mlađe od 6 godina;

- ukoliko je pacijent mlađi od 18 godina: lek COUPET u dozi od 40 mg nije pogodan za primenu koddece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek COUPET ObavestiteVašeglekarailifarmaceutaukolikouzimate,donedavnosteuzimaliilićeteuzimatibilokoje drugelekove.

Obavestitelekaraukolikouzimatenekeodsledećihlekova:

4 od 10

- ciklosporin (lek koji se koristi nakon transplantacijeorgana),

- varfarin, tikagrelor, klopidogrelilibilokojidrugilekkojisekoristiprotivzgrušavanja krvi,

- fibrate (gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola (npr.ezetimib),

- lekove koji se koriste kod lošeg varenja za neutralizaciju viška želudačnekiseline, - eritromicin(antibiotik),

- oralne kontraceptive (pilule protivzačeća), - hormonsku supstitucionu terapiju,

- regorafenib (lek koji se koristi u terapiji kancera-raka), - darolutamid (lek koji se koristi u terapiji kancera-raka), - kapmatinib (lek koji se koristi u terapiji kancera-raka),

- fostamatinib (lek koji se koristi u terapiji smanjenog broja krvnih pločica-trombocita),

- febuksostat (lek koji se koristi za lečenje iprevenciju povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi,

- teriflunomid (lek koji se koristi u terapiji multiple skleroze),

- bilo koji od sledećih lekova koji se propisuju u terapiji virusnih infekcija, uključujući infekciju HIV virusom ili hepatitisomC, pojedinačno ili u kombinaciji (videtiodeljak„Upozorenja i mere opreza “): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir.

Lek COUPET može uticati na dejstvo ovih lekova ili oni mogu uticati na dejstvo leka COUPET.

Ukoliko vam je propisano da uzimate fusidinsku kiselinuza lečenje bakterijske infekcije, možda će biti neophodno da prekinete sa uzimanjemrosuvastatina. Lekar će Vam reći kada je bezbedno da nastavite sa sa uzimanjem terapije rosuvastatinom. Uzimanje leka COUPET sa fusidinskom kisleinom, u retkim slučajevima može dovesti do rabdiomiolize (slabost, osetljivost i bol u mišićima). Videti više informacija o rabdomiolizi u odeljku 4.

UzimanjelekaCOUPETsahranomipićima

LekCOUPETsemožeuzimatinezavisnoodobroka.

Trudnoća idojenje

Ukolikostetrudniilidojite, misliteda stetrudniiliplaniratetrudnoću, obratiteseVašemlekaruili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovajlek.

Ne smete uzimati ovaj lek tokom perioda trudnoće idojenja.

Ukolikozatrudnitetokomuzimanja leka COUPET,odmahprekinite saterapijom ovim lekom iobratitese lekaru.

Žene u reproduktivnom periodu tokomterapije lekomCOUPET treba da izbegavaju trudnoću, tako što koriste pouzdane mere kontracepcije (zaštite odtrudnoće).

Upravljanje vozilima i rukovanjemašinama

Kod većine ljudi, uzimanje leka COUPET ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, kod nekih pacijenata se može javiti vrtoglavica tokom terapije lekom COUPET. U slučaju da osetite vrtoglavicu, konsultujte se sa svojim lekarom u vezi obavljanja aktivnosti kao što je upravljanje vozilima ilirukovanjemašinama.

Lek COUPET sadrži laktozui natrijum

Ovaj lek sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovogleka.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

5 od 10

Lek COUPET uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ukolikonistesasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ilifarmaceutom.

Doziranje kododraslih

U terapiji povećanih vrednostiholesterola

Početnadoza

Terapijarosuvastatinomsemora započetidozom5 mgili10mg, čakiakosteranijeuzimalivećedozenekog drugogstatina. Izborpočetnedozećezavisitiod:

- vrednostiholesterola,

- stepena rizika odpojavesrčanogili moždanogudara,

- prisustvanekogfaktorarizikazapojavuneželjenihdejstava.

Potrebno je da proveritesasvojimlekaromilifarmaceutomkojajepočetnadozaleka COUPET odgovarajuća za Vas.

Lekarmožeodlučitidapropišenajmanjudozu:

- ukolikosteazijskogporekla (japanskog,kineskog,filipinskog,vijetnamskog,korejskogiindijskog), - ukoliko imate više od 70godina,

- ukoliko imate umereno oštećenje funkcijebubrega,

- ukoliko ste izloženi riziku od bolova u mišićima(miopatija).

Povećanjedozeimaksimalnadnevnadoza

Lekar možeodlučitida poveća dozu kakobiosiguraoda primateodgovarajućudozulekaCOUPET. Ukoliko ste terapiju započeli dozomod5 mg,lekarmožeodlučitidaudvostručidozuna10mg,zatim20 mgi40mg ukolikojepotrebno.Ukoliko ste terapiju započelidozomod10mg,lekarmožeodlučitida udvostručidozu na 20 mg, a zatim na 40 mg ukoliko jepotrebno. Izmeđusvakogprilagođavanjadozetrebadaprođeperiodod4nedelje.

Maksimalnadnevnadoza rosuvastatina je40mg.Toseodnosisamonapacijentesavelikim vrednostima holesterola ivelikimrizikomodpojavesrčanogilimoždanogudarakodkojihvrednost holesterolanije dovoljno smanjena primenom doze od 20mg.

Za smanjenjerizika odpojavesrčanogilimoždanogudaraisličnihzdravstvenihproblema: Preporučenadoza leka je20 mgdnevno.Međutim, Vašlekarmožeodlučitidasmanjidozuukolikopostoji nekiodgore pomenutih faktora rizika.

Doziranjekoddeceiadolescenata(uzrastaod6do17godina)

Raspon doza kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 gadina je 5 do 20 mg jednom dnevno. Uobičajena početna doza je 5 mg. Vaš lekar može povećati dozu kako bi utvrdio odgovarajuću dozu leka COUPET za Vas. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 10 mg za decu uzrasta od 6 do 9 godina i 20 mg za decu uzrasta od 10 do 17 godina. Uzmite svoju dozu jednom dnevno. Rosuvastatin u dozi od 40 mg se ne sme koristiti kod dece.

Načinprimene

Film tabletu progutati celu, sa dovoljnom količinomvode.

LekCOUPET trebauzimatijednomdnevno,film tableta možeseuzimatiubilokojedoba dana, sa ili bez hrane.Truditesedalekuzimatesvakog dana u isto vreme.

Redovne provere vrednosti holesterola

Veoma jevažnodaredovnoodlazitekodlekaraikontrolišetevrednostiholesterola,kakobistebilisigurnidaje postignutoodgovarajuće dejstvoterapijeidasevrednostholesterolaodržavauokvirunormalnihvrednosti. LekarmožeodlučitidaVampovećadozuleka COUPET, kakobiodredio odgovarajućudozuleka zaVas.

6 od 10

Ako ste uzeli više leka COUPET nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka COUPET nego što Vam lekar propisao, obratite se svom lekaru ili farmacetu iliseobratitenajbližojzdravstvenojustanovi.

Ukolikotreba da ideteubolnicuilijepotrebnoda primitenekudruguterapiju, recitelekaruili medicinskojsestri da uzimate lek COUPET.

Ako ste zaboravili da uzmete lek COUPET

Ako ste zaboravili da uzmete lek, nastavite sa uzimanjem narednedozeleka u vreme kako je utvrđeno po ustaljenom redosledu doziranja. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenudozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek COUPET

Obavestite svog lekara ako želite da prestanete sa uzimanjem leka COUPET. Nakonprestanka uzimanja leka COUPET,možedoćidoponovnogpovećanja vrednostiholesterola.

Akoimatedodatnihpitanjaoprimeniovogleka, obratitesesvomlekaruilifarmaceutu.

Kaoisvilekovi,ovajlekmožedaprouzrokujeneželjenadejstva,iakoona nemorajudasejavekod svihpacijenatakojiuzimajuovajlek.

Važno je da uzmete u obzir da ova neželjena dejstva mogu da se jave. Ona su obično blaga i nestaju posle kratkog vremena.

OdmahprestanitesaprimenomlekaCOUPETipotražite medicinskupomoć, ukolikoVam se

pojavi bilo koja od sledećih alergijskihreakcija:

- otežano disanje, sa ili bez otoka lica, usana, jezika i/iligrla,

- otok lica, usana, jezika i/ili grla što može dovestido otežanoggutanja, - izražen svrab kože (praćenpromenom na koži/koprivnjačom),

- crvenkasti pečati u ravni kože koji imaju oblik mete ili kružne mrlje po telu, često sa plikom u

sredini promene, ljušćenjemkože, čirevima i ranicama u ustima, grlu, nosu, na genitalijama ili očima. Ove ozbiljne kožne reakcije mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i

simptomima sličnimgripu (Stevens-Johnson-ov sindrom),

- široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima poznata kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek).

Takođe, prestanite sa primenom leka COUPET i konsultujte se sa lekarom ukoliko:

- imate neobjašnjive bolove u mišićima koji traju duže nego što je uobičajeno. Simptomi u mišićimasejavljajučešće kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i kod ostalih statina, kod veoma malog broja pacijenata su se javili neprijatni simptomi u mišićima, a retko se oni mogu razviti u stanje poznato kao rabdomioliza-oštećenje mišića potencijalno opasno poživot,

- imate sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje u zglobovima i uticaje na krvne ćelije), - imate rupture-pucanje mišića.

Čestaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na10pacijenatakojiuzimajulek): - glavobolja,

- bol u stomaku,

- otežano pražnjenje creva,

- mučnina,

- bol u mišićima, - malaksalost,

- vrtoglavica,

- povećanevrednostiproteina umokraći, štoseobičnoregulišesamoposebi, ine zahteva prekid terapije rosuvastatinom (samo u slučaju uzimanja doze od 40 mg),

- dijabetes(šećerna bolest), uglavnomkodpacijenata kodkojihsu vrednostišećera imasnoća u krvipovećane, kod gojaznihpacijenata ikodpacijenatakojiimajupovišenkrvnipritisak.Vaš lekarćeVaspažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek.

7 od 10

Povremenaneželjenadejstva(mogudasejavekodnajviše1na100pacijenatakojiuzimajulek): - osip, svrab, koprivnjača

- povećanevrednostiproteina umokraći,štoseobičnoregulišesamoposebi, ine zahtevaprekid terapije rosuvastatinom (samo doze od 5 mg, 10 mg i 20mg).

Retkaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1 na 1000pacijenatakojiuzimajulek):

- teškealergijskereakcije-znacisu otoklica, usana,jezika i/iligrla, otežanogutanjeidisanje, kao i izražen

svrab(praćenpromenama na koži u vidu koprivnjače).Akomislitedaimatealergijsku reakciju,odmahprestanitesa uzimanjemleka COUPET i potražite medicinsku pomoć,

- oštećenjemišićakododraslih–izpredostrožnostiodmahprestanitedauzimatelek COUPETi konsultujtesesalekaromukolikoVamsepojaveneobjašnjiviboloviumišićima kojitraju duže nego što je očekivano,

- jak bol u stomaku (zapaljenjepankreasa), - povećanevrednosti enzima jetre ukrvi,

- trombocitopenija (smanjenje broja krvnihpločica - trombocita) i posledično povećan rizik od

krvarenja i/ili nastajanja modrica.

Veomaretkaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na 10000pacijenata kojiuzimaju

lek):

- žutica (žuta prebojenost kože ibeonjača), - hepatitis (zapaljenjejetre),

- tragovi krvi uurinu,

- oštećenje perifernih nerava, nerava u nogama i rukama (polineuropatija),

- bol u zglobovima, - gubitakpamćenja,

- ginekomastija (uvećanje dojki kodmuškaraca).

Neželjena dejstva nepoznateučestalosti(učestalostsenemožeprocenitina osnovudostupnih

podataka):

- proliv,

kašalj,

- otežano disanje, - edem(otok),

- poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćnemore, - poremećaj seksualnefunkcije,

- depresija,

- problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah iligroznicu – povišenu telesnu

temperaturu,

- oštećenjetetiva,

- konstantna mišićna slabost

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstvaSrbije Nacionalni centar zafarmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221Beograd Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

8 od 10

Čuvati lek van vidokruga i domašajadece.

Ne smete koristiti lek COUPET posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite odvlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi

obaveštenje da lekovi se ne

se u toj apoteci smeju bacati u

kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom.Ovemerećepomoćiuzaštitiživotnesredine.

Šta sadrži lek COUPET

Aktivna supstanca je:rosuvastatin-kalcijum.

COUPET, 10 mg, filmtablete

Jedna filmtableta sadrži10mgrosuvastatina,uoblikurosuvastatin-kalcijuma.

COUPET, 20 mg, filmtablete

Jedna filmtableta sadrži20mgrosuvastatina,uoblikurosuvastatin-kalcijuma.

Pomoćne supstancesu:

Jezgrotablete:laktoza,bezvodna;silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;celuloza,mikrokristalna, silikonizovana (Prosolv SMCC90); skrob, kukuruzni, osušen; talk;natrijum-stearilfumarat.

Film(obloga) tablete:hipromeloza (2910);manitol;makrogol6000;titan-dioksid(E171);gvožđe(III)-oksid, žuti(E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172);talk.

Kako izgleda lek COUPET i sadržajpakovanja

COUPET, 10 mg, filmtablete

Smeđe, okrugle, filmom obložene tablete koje sa jedne strane imaju oznaku „RSV10”. Unutrašnjepakovanjejeblister Al/Al(OPA-Al-PVC/Al)sa po7filmtableta. Spoljašnjepakovanjejesloživa kartonska kutija ukojojsenalaze4blistera sa po7filmtableta (ukupno28tableta)iUputstvoza lek.

COUPET, 20 mg, filmtablete

Smeđe, okrugle, filmom obložene tablete koje sa jedne strane imaju oznaku „RSV20”. Unutrašnjepakovanjejeblister Al/Al(OPA-Al-PVC/Al)sa po7filmtableta. Spoljašnjepakovanjejesloživa kartonska kutija ukojojsenalaze4blistera sa po7filmtableta (ukupno28tableta)iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole iproizvođač Nosilac dozvole zalek:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D.BEOGRAD Kneginje Zorke 2,Beograd

Proizvođač:

LEK FARMACEVTSKA DRUŽBAD.D. Verovškova 57, Ljubljana,Slovenija

9 od 10

LEK FARMACEVTSKA DRUŽBAD.D., POSLOVNA ENOTA PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D, Lendava,Slovenija

LEK S.A.

Podlipie 16, Strykow, Poljska

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju mora da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, aostale daizostavi.

Ovo uputstvo je poslednji putodobreno

April,2024.

Režim izdavanjaleka:

Lek se izdaje uz lekarskirecept.

Broj i datumdozvole:

COUPET,10 mg, film tablete, 28 x (10mg) COUPET,20mg,f ilm tablete, 28 x (20mg)

000457203 2023 od 24.04.2024. 000457204 2023 od 24.04.2024.

10 od 10