Cotellic® 20mg film tableta

Lek Cotellic je indikovan za primenu u kombinaciji sa vemurafenibom za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lečenje lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom treba da započne i nadgleda isključivo kvalifikovan lekar sa iskustvom u primeni onkološke terapije.

Pre početka lečenja, validiranim testom se mora potvrditi da pacijenti imaju metastatski melanom pozitivan na BRAF V600 mutaciju (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza leka Cotellic iznosi 60 mg (3 tablete od 20 mg) jednom dnevno.

Lek Cotellic se uzima u ciklusima od 28 dana. Svaka doza se sastoji od tri tablete od po 20 mg (60 mg) i treba da se uzima jednom dnevno 21 dan uzastopno (period lečenja od 1. do 21. dana), nakon čega sledi

pauza od 7 dana (pauza u primeni terapije od 22. do 28. dana). Svaki sledeći ciklus lečenja lekom Cotellic treba da započne nakon što se prođe pauza u lečenju od sedam dana.

Za informacije o doziranju vemurafeniba pogledajte Sažetak karakteristika leka ovog leka.

Trajanje lečenja

Lečenje lekom Cotellic treba da se nastavi sve dok pacijent ne prestane da ima koristi od njega ili dok se ne razvije neprihvatljiva toksičnost (videti Tabelu 1 u nastavku).

Ako se propusti doza

Ako se propusti jedna doza, ta doza se može uzeti ukoliko je ostalo više od 12 sati do vremena predviđenog za sledeću dozu kako bi se održao režim uzimanja jednom dnevno.

Povraćanje

U slučaju povraćanja nakon primene leka Cotellic, pacijent ne sme da uzme dodatnu dozu tog dana, a lečenje treba nastaviti sledećeg dana kako je propisano.

Opšte preporuke o prilagođavanju doze leka

Odluka o tome da li treba smanjiti dozu jednog ili oba leka treba da se zasniva na proceni lekara o bezbednosti i podnošljivosti leka za pojedinačnog pacijenta. Prilagođavanje doze leka Cotellic ne zavisi od prilagođavanja doze vemurafeniba.

Ako se doze propuste zbog toksičnosti, te doze ne treba nadoknaditi. Nakon što se doza leka smanji, naknadno se ne sme povećavati.

U Tabeli 1 date su opšte smernice za prilagođavanje doze leka Cotellic.

Tabela 1 Preporučene prilagođene doze leka Cotellic

*Intenzitet kliničkih neželjenih događaja gradiran je u skladu sa Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE)

Savet za prilagođavanje doze kod hemoragije

Događaji 4. stepena ili cerebralna hemoragija: Lečenje lekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Lečenje lekom Cotellic treba trajno obustaviti kod događaja krvarenja koji su pripisani leku Cotellic.

Događaji 3. stepena: Lečenje lekom Cotellic treba privremeno prekinuti tokom evaluacije događaja kako bi se izbegao bilo kakav potencijalni doprinos tom događaju. Nema podataka o efikasnosti prilagođavanja doze kod hemoragijskih događaja. Kada se razmišlja o ponovnom uvođenju leka Cotellic treba se voditi kliničkom procenom. Lečenje vemurafenibom se može nastaviti kada je lečenje lekom Cotellic prekinuto, ukoliko je to klinički indikovano.

Savet za prilagođavanje doze kod disfunkcije leve komore

Trajni prekid lečenja lekom Cotellic treba razmotriti ako se srčani simptomi pripisuju leku Cotellic i ako ne dođe do poboljšanja nakon privremenog prekida lečenja.

Tabela 2 Preporučene prilagođene doze leka Cotellic kod pacijenata sa smanjenom ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) u odnosu na početnu vrednost

N/P = nije primenjivo

Lečenje vemurafenibom se može nastaviti nakon što se doza leka Cotellic prilagodi, ako je klinički indikovano.

Savet za prilagođavanje doze kod rabdomiolize i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK)

Rabdomioliza ili simptomatski povećane vrednosti CPK

Lečenje lekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ukoliko se rabdomioliza ili simptomatski povećane vrednosti CPK ne poboljšaju tokom 4 nedelje, lečenje lekom Cotellic treba trajno obustaviti.

Ukoliko se ozbiljnost ovih događaja tokom 4 nedelje smanji za najmanje jedan stepen, terapija lekom Cotellic se može ponovo započeti u dozi umanjenoj za 20 mg, ukoliko je klinički indikovano. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti. Lečenje vemurafenibom se može nastaviti nakon što se doza leka Cotellic prilagodi.

Asimptomatski povećane vrednosti CPK

4. stepen: Lečenje lekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ukoliko se tokom 4 nedelje od privremenog prekida lečenja povećanja vrednosti CPK ne poboljšaju do ≤3. stepena, lečenje lekom Cotellic treba trajno obustaviti. Ukoliko se tokom 4 nedelje vrednost CPK poboljša do ≤3. stepena, primena leka Cotellic se može ponovo započeti ako je to klinički indikovano, u dozi umanjenoj za 20 mg i pacijenti se moraju pažljivo pratiti. Lečenje vemurafenibom se može nastaviti nakon što se doza leka Cotellic prilagodi.

≤3. stepena: Nakon što se isključi rabdomioliza, nije potrebno prilagođavati dozu leka Cotellic.

Savet za prilagođavanje doze leka Cotellic kada se koristi sa vemurafenibom

Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti parametara za procenu funkcije jetre

U slučaju odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre 1. i 2. stepena, treba nastaviti lečenje propisanom dozom leka Cotellic i vemurafeniba.

3. stepen: Treba nastaviti lečenje propisanom dozom leka Cotellic. Doza vemurafeniba se može smanjiti ukoliko je klinički primereno. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za vemurafenib.

4. stepen: Treba privremeno prekinuti lečenje lekom Cotellic i vemurafenibom. Ako se laboratorijske vrednosti parametara jetre poboljšaju do stepena ≤ 1. u toku 4 nedelje, lečenje lekom Cotellic treba ponovo započeti sa dozom smanjenom za 20 mg i sa dozom vemurafeniba koja je klinički odgovarajuća, u skladu sa SmPC-om ovog leka.

Lečenje lekom Cotellic i vemurafenibom treba prekinuti ako se odstupanja u laboratorijskim vrednostima ne poboljšaju do stepena ≤ 1. u toku 4 nedelje ili ako se odstupanja u laboratorijskim nalazima 4. stepena ponovo jave nakon početnog poboljšanja.

Fotosenzitivnost

Fotosenzitivnost stepena ≤ 2. (podnošljivo); treba zbrinuti suportivnom negom.

Fotosenzitivnost 2. stepena (nepodnošljivo) ili ≥ 3. stepena: Potrebno je privremeno prekinuti primenu leka Cotellic i vemurafeniba dok se fotosenzitivnost ne ublaži do ≤ 1. stepena. Lečenje lekom Cotellic se može ponovo započeti bez promene doze. Doziranje vemurafeniba treba da se smanji u skladu sa kliničkom slikom, za više informacija videti Sažetak karakteristika leka za vemurafenib.

Osip

Do pojave osipa može da dođe i prilikom lečenja lekom Cotellic i prilikom lečenja vemurafenibom. Primena leka Cotellic i/ili vemurafeniba može se privremeno prekinuti i/ili se njihova doza može smanjiti, u skladu sa kliničkom indikacijom.

Osip stepena ≤ 2. (podnošljivo) treba zbrinuti suportivnom negom. Primena leka Cotellic se može nastaviti bez prilagođavanja doze.

Akneiformni osip 2. stepena (nepodnošljivo) ili stepena ≥ 3.: Treba se pridržavati opštih preporuka za prilagođavanje doze leka Cotellic navedenih u Tabeli 1. Primena vemurafeniba se može nastaviti nakon prilagođavanja doze leka Cotellic (ako je klinički indikovano).

Neakneiformni ili makulopapulozni osip 2. stepena (nepodnošljivo) ili stepena ≥ 3.: Terapija lekom Cotellic se može nastaviti bez prilagođavanja doze ukoliko je klinički indikovano. Primena leka vemurafenib može se privremeno prekinuti i/ili se njegova doza može smanjiti, a dodatne informacije su dostupne u Sažetku karakteristika leka za vemurafenib.

Produženje QT intervala

Ukoliko se tokom terapije QTc produži na više od 500 msec, pogledajte Sažetak karakteristika leka za vemurafenib (odeljak 4.2) za informacije o prilagođavanju doze vemurafeniba. Prilagođavanje doze leka Cotellic nije potrebno kada se primenjuje u kombinaciji sa vemurafenibom.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagoditi dozu leka kod pacijenata koji imaju ≥ 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavanje doze leka kod pacijenata koji imaju blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Postoji mali broj podataka za lek Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega tako da se uticaj ne može isključiti. Lek Cotellic treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre mogu imati povećane koncentracije nevezanog kobimetiniba u plazmi, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 5.2). Prilikom primene leka Cotellic, može doći do odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre, pa bi ga trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Populacija pacijenata koji ne pripadaju beloj rasi

Bezbednost i efikasnost leka Cotellic kod pacijenata koji ne pripadaju beloj rasi nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Cotellic kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Cotellic je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete treba progutati cele sa vodom. Mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pre primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, kod pacijenata se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600.

Lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom lečenja BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci o primeni leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom prethodnog lečenja BRAF inhibitorom. Ovi podaci pokazuju da će efikasnost primene pomenute kombinacije biti manja kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1). Prema tome, kod ove populacije pacijenata koja je prethodno lečena BRAF inhibitorom, pre lečenja ovom kombinacijom, trebalo bi razmotriti druge terapijske opcije. Redosled lečenja nakon progresije tokom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.

Lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa metastazama na mozgu

Bezbednost i efikasnost kombinacije leka Cotellic i vemurafeniba nisu procenjivane kod pacijenata sa melanomom pozitivinim na BRAF V600 mutaciju koji je metastazirao na mozak. Intrakranijalno delovanje kobimetiniba trenutno nije poznato (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Hemoragija

Mogu se desiti događaji krvarenja, uključujući događaje obilnih krvarenja (videti odeljak 4.8).

Potreban je oprez kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za krvarenje, kao što su metastaze na mozgu, i/ili kod pacijenata koji istovremeno koriste lekove koji povećavaju rizik od krvarenja (uključujući antiagregacionu i antikoagulantnu terapiju). Za lečenje krvarenja videti odeljak 4.2

Serozna retinopatija

Serozna retinopatija (akumulacija tečnosti unutar slojeva mrežnjače) uočena je kod pacijenata koji su lečeni MEK-inhibitorima, uključujući i lek Cotellic (videti odeljak 4.8). Većina prijavljenih događaja jesu slučajevi horioretinopatije ili odvajanja mrežnjače.

Medijana vremena do početka pojave serozne retinopatije iznosila je 1 mesec (u rasponu od 0 do 9 meseci). Većina događaja uočenih tokom kliničkih ispitivanja je bila rešena ili se poboljšala do asimptomatskog

1.stepena nakon privremenog prekida primene ili smanjenja doze leka.

Potrebno je izvršiti procenu stanja pacijenta pri svakoj kontroli i proveriti da li je došlo do nove pojave ili pogoršanja simptoma poremećaja vida. Ukoliko se utvrdi postojanje novih ili pogoršanje postojećih simptoma poremećaja vida, preporučuje se oftamološki pregled. Ako se utvrdi serozna retinopatija, treba prekinuti lečenje lekom Cotellic dok se simptomi vida ne poprave do stepena ≤ 1. Serozna retinopatija se može lečiti privremenim prekidom primene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom primene leka (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).

Disfunkcija leve komore

Kod pacijenata lečenih lekom Cotellic prijavljeno je smanjenje leve ventrikularne ejekcione frakcije (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Medijana vremena do početka pojave događaja iznosila je 4 meseca (1-13 meseci).

LVEF je potrebno proceniti pre početka lečenja kako bi se utvrdile početne vrednosti, zatim nakon prvog meseca lečenja i najmanje jednom u 3 meseca ili u skladu sa kliničkim indikacijama do prekida lečenja. Smanjenje vrednosti LVEF u odnosu na početne vrednosti može se lečiti privremenim prekidom lečenja, smanjenjem doze ili obustavom lečenja (videti odeljak 4.2).

Kod svih pacijenata koji ponovo započinju lečenje sa smanjenom dozom leka Cotellic potrebno je proveravati vrednosti LVEF nakon približno 2 nedelje, 4 nedelje, 10 nedelja i 16 nedelja, a nakon toga u skladu sa kliničkim indikacijama.

Pacijenti čija je početna vrednost LVEF manja od institucionalne donje granice normalnih vrednosti (engl.

lower limit of normal, LLN) ili ispod 50% nisu ispitivani.

Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti parametara za procenu funkcije jetre

Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre mogu se javiti kada se lek Cotellic koristi u kombinaciji sa vemurafenibom, kao i i kod monoterapije vemurafenibom (molimo Vas da pogledate Sažetak karakteristika leka za vemurafenib).

Kod pacijenata koji se leče lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primećena su odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre, naročito povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i alkalne fosfataze (ALP) (videti odeljak 4.8).

Potrebno je pratiti odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre pomoću laboratorijskih testova pre započinjanja kombinovanog lečenja i jednom mesečno tokom lečenja, ili češće ako je klinički indikovano (videti odeljak 4.2).

Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre 3. stepena potrebno je lečiti privremenim prekidom lečenja vemurafenibom ili smanjenjem njegove doze. Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti za parametre jetre 4. stepena treba lečiti privremenim prekidom terapije, smanjenjem doze ili obustavom lečenja i lekom Cotellic i vemurafenibom (videti odeljak 4.2).

Rabdomioliza i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK)

Rabdomioliza je prijavljena kod pacijenata koji primaju lek Cotellic (videti odeljak 4.8).

Ukoliko je rabdomioliza dijagnostikovana, lečenje lekom Cotellic treba prekinuti i pratiti vrednost CPK i drugih simptoma do njihovog povlačenja. U zavisnosti od težine rabdomiolize, može biti potrebno smanjenje doze ili trajna obustava lečenja (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata u kliničkim studijama koji su primali lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom takođe su primećene povećane vrednosti 3. i 4. stepena CPK , uključujući asimptomatsko povećanje vrednosti iznad početnih vrednosti (videti odeljak 4.8). Medijana vremena do prvog javljanja povećanih vrednosti CPK 3. ili

4. stepena bila je 16 dana (opseg: 11 dana do 10 meseci); medijana vremena za kompletno povlačenje simptoma bilo je 16 dana (opseg: 2 dana do 15 meseci).

Vrednosti CPK i kreatinina u serumu treba izmeriti pre započinjanja lečenja, kako bi se utvrdile početne vrednosti i nakon toga pratiti jednom mesečno tokom lečenja, ili u skladu sa kliničkom indikacijom. Ukoliko su vrednosti CPK u serumu povećane, proveriti da li postoje znaci i simptomi rabdomiolize ili drugi uzroci. U zavisnosti od težine simptoma povećanih vrednosti CPK, moze biti potrebno privremeno prekinuti lečenje, smanjiti dozu ili trajno obustaviti lečenje (videti odeljak 4.2).

Dijareja

Kod pacijenata lečenih lekom Cotellic prijavljeni su slučajevi dijareje stepena ≥ 3. i ozbiljne dijareje. Dijareju treba lečiti antidijaroticima i suportivnom negom. Za dijareje Stepena ≥ 3. koje se jave uprkos suportivnoj nezi, primenu leka Cotellic i vemurafeniba treba prekinuti dok se dijareja ne poboljša do stepena

≤ 1. Ako se ponovo javi dijareja stepena ≥ 3., potrebno je smanjiti doze kobimetiniba i vemurafeniba (videti odeljak 4.2).

Interakcije sa drugim lekovima: inhibitori CYP3A4

Tokom lečenja kobimetinibom treba izbegavati istovremenu primenu jakih inhibitora CYP3A4. Potreban je oprez ako se umereni inhibitori CYP3A4 koriste istovremeno sa kobimetinibom. Ako nije moguće izbeći istovremenu upotrebu sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4, treba pažljivo pratiti stanje pacijenata sa aspekta bezbednosti i prilagoditi dozu ukoliko je klinički indikovano (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).

Produženje QT intervala

Akom se tokom lečenja QTc produži na više od 500 msec, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za vemurafenib (odeljci 4.2 i 4.4).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uticaj drugih lekova na kobimetinib

Inhibitori CYP3A

Budući da se kobimetinib metaboliše putem CYP3A izoenzima, vrednost PIK-a kobimetiniba se u prisustvu jakog inhibitora CYP3A (itrakonazol) kod zdravih ispitanika povećala za oko 7 puta. Stepen interakcije kod pacijenata bi potencijalno mogao da bude manji.

Snažni inhibitori CYP3A4 (videti odeljak 4.4): Tokom lečenja kobimetinibom izbegavati istovremeno primenu snažnih inhibitora CYP3A. Snažni inhibitori CYP3A4 uključuju, između ostalih, ritonavir, kobicistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, posakonazol, nefazodon i sok od grejpfruta. Ako nije moguće izbeći istovremenu primenu jakih inhibitora CYP3A, potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata sa aspekta bezbednosti. Tokom kratkotrajne primene snažnih inhibitora CYP3A (7 dana ili kraće), razmislite o mogućnosti privremenog prekida terapije kobimetinibom tokom korišćenja CYP3A inhibitora.

Umereni inhibitori CYP3A4 (videti odeljak 4.4.): Potreban je oprez ukoliko se kobimetinib primenjuje zajedno sa umerenim inhibitorima CYP3A. Umereni inhibitori CYP3A4 uključuju, između ostalih, amjodaron, eritromicin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Kada se kobimetinib primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorom CYP3A, potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata sa aspekta bezbednosti.

Slabi inhibitori CYP3A4: Kobimetinib se može primenjivati u kombinaciji sa slabim inhibitorima CYP3A bez prilagođavanja doze.

Induktori CYP3A

Istovremena primena kobimetiniba sa snažnim induktorom CYP3A nije procenjivana u kliničkoj studiji, međutim, verovatno je izloženost kobimetinibu smanjena. Prema tome, potrebno je izbegavati istovremenu primenu umerenih i jakih induktora CYP3A (npr. karbamazepina, rifampicina, fenitoina i kantariona). Treba razmotriti primenu lekova koji ne indukuju ili minimalno indukuju CYP3A4. S obzirom na to da će verovatno doći do znatnog smanjenja koncentracije kobimetiniba kada se primeni sa umerenim do jakim induktorima CYP3A, moguće je da će efikasnost leka biti ugrožena.

Inhibitori P-glikoproteina

Kobimetinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp). Istovremena primena inhibitora P-gp kao što su ciklosporin i verapamil može da dovede do povećanja koncentracija kobimetiniba u plazmi.

Uticaj kobimetiniba na druge lekove

Supstrati CYP3A i CYP2D6

Klinička studija interakcije između lekova (engl. drug-drug interaction DDI) kod pacijenata sa kancerom pokazala je da koncentracije midazolama (osetljivog supstrata CYP3A) i dekstrometorfana u plazmi (osetljivog supstrata CYP2D6) nisu promenjene u prisustvu kobimetiniba.

Supstrati CYP1A2

In vitro, kobimetinib je potencijalni induktor CYP1A2 i stoga može smanjiti izloženost supstratima ovog enzima, npr. teofilinu. Nisu sprovedene DDI kliničke studije koje bi ocenile klinički značaj ovog nalaza.

Supstrati BCRP

In vitro, kobimetinib je umereni inhibitor proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Nisu sprovedene DDI kliničke studije koje bi procenile ovaj nalaz, ali ne može se isključiti klinički značajna inhibicija BCRP-a u intestinumu.

Ostali agensi protiv kancera

Vemurafenib

Ne postoje dokazi bilo kakve klinički značajne interakcije između kobimetiniba i vemurafeniba kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom te se stoga ne preporučuje prilagođavanje doze.

Uticaj kobimetiniba na transportni sistem lekova

Ispitivanja in vitro pokazuju da kobimetinib nije supstrat hepatičkih transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, međutim, on je blagi inhibitor ovih transportera. Klinički značaj ovih nalaza nije ispitivan.

Pedijatrijska populacija pacijenata

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da tokom lečenja lekom Cotellic i još najmanje tri meseca po završetku lečenja koriste dve efektivne metode kontracepcije, poput prezervativa ili neke druge mehaničke (barijerne) metode (ako je moguće sa spermicidom).

Trudnoća

Ne postoje podaci o primeni leka Cotellic kod trudnica. Studije na životinjama su ukazale na embrioletalnost i malformacije velikih krvnih sudova i lobanje fetusa (videti odeljak 5.3). Lek Cotellic se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno da je primena neophodna i nakon pažljive procene potreba majke i rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se kod ljudi kobimetinib izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Potrebno je doneti odluku da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine sa terapijom lekom Cotellic, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticaju kobimetiniba na plodnost kod ljudi. Nisu rađena ispitivanja plodnost na životinjama, ali su uočeni neželjeni efekti na reproduktivne organe (videti odeljak 5.3). Klinički značaj toga nije poznat.

Lek Cotellic ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Tokom kliničkih ispitivanja, primećeni su poremećaji vida kod nekih pacijenata koji se leče kobimetinibom (videti odeljke 4.4 i 4.8). Pacijentima treba savetovati da ne upravljaju vozilima i da ne rukuju mašinama ukoliko dođe do poremećaja vida ili se pojave bilo koja druga neželjena dejstva koja mogu da utiču na njihovu sposobnost.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom procenjivana je kod 247 pacijenta sa uznapredovalim melanomom sa BRAF V600 mutacijom u studiji GO28141. Medijana vremena do pojave prvih neželjenih događaja stepena ≥ 3. iznosila je 0,6 meseci u grupu koja je primala kombinaciju leka Cotellic i vemurafeniba u poređenju sa 0,8 meseci u grupi koja je dobijala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom.

Bezbednost primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom procenjivana je takođe kod 129 pacijenata sa uznapredovalim melanomom sa BRAF V600 mutacijom i u studiji NO25395. Bezbednosni profil u studiji NO25395 je u skladu sa onim primećenim u studiji GO28141.

U studiji GO28141, najčešće neželjene reakcije (> 20%) primećene sa većom učestalošću u grupi koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom bile su dijareja, osip, mučnina, pireksija (povišena telesna temperatura), fotosenzitivnost, povećanje vrednosti alanin aminotransferaza, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaza, povećanje vrednosti kreatin fosfokinaza u krvi i povraćanje. Najčešće neželjene reakcije (> 20%) primećene sa većom učestalošću u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib bile su artralgija, alopecija i hiperkeratoza. Umor je u obe grupe primećen sa sličnom učestalošću.

Za celokupan opis svih neželjenih dejstava povezanih sa terapijom vemurafenibom videti Sažetak karakteristika leka za vemurafenib.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije leka zasnivaju se na rezultatima multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III (GO28141) koja je procenjivala bezbednost i efikasnost primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa monoterapijom vemurafenibom kod prethodno nelečenih pacijenata koji imaju neresektabilni lokalno uznapredovali (stadijum IIIc) ili metastatski melanom (stadijum IV) pozitivan na BRAF V600 mutaciju.

Učestalost neželjenih dejstava leka je bazirana na bezbednosnim analizama pacijenata koji su lečeni kombinacijom kobimetiniba i vemurafeniba, sa medijanom vremena praćenja od 11,2 meseca (podaci prikupljeni do 19. septembara 2014.)

Neželjena dejstva leka koja su prijavljena kod pacijenata sa melanomom navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepenu težine. Za određivanje učestalosti neželjenih dejstava korišćena je sledeća konvencija:

Veoma česta neželjena dejstva ≥ 1/10 Česta neželjena dejstva ≥ 1/100 do < 1/10

Povremena neželjena dejstva ≥ 1/1000 do < 1/100 Retka neželjena dejstva ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retka neželjena dejstva < 1/10000

U Tabeli 3 data su neželjena dejstva koja su povezana sa primenom leka Cotellic. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj težini i u skladu sa NCI-CTCAE v 4.0 (zajednički kriterijumi toksičnosti, engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) za procenu toksičnosti u studiji GO28141.

Tabela 3 Neželjena dejstva na lek kod pacijenata lečenih lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u studiji GO28141^

^ Podaci prikupljeni do 19. septembra 2014.

*Pogledajte deo Krvarenje u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“

**Pogledajte deo Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i hiperkeratoza u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“ .

*** Pogledajte deo Rabdomioliza u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija“.

a Uključuje i događaje horioretinopatije i događaje odvajanja mrežnjače koji ukazuju na seroznu retinopatiju (videti odeljak 4.4)

b Ukupan broj uključuje prijavljene slučajeve reakcija fotosenzitivnosti, opekotina od sunca, solarnog dermatitisa i aktinične elastoze

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Događaji krvarenja su prijavljeni češće kod pacijenata koji su dobijali lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom nego kod onih koji su primali placebo plus vemurafenib (sve vrste i stepeni: 13% u poređenju sa 7%). Medijana vremena do prve pojave bila je 6.1 meseci kod onih koji su dobijali lek Cotellic plus vemurafenib.

Većina događaja bila je Stepena 1 ili 2 i nisu bili ozbiljni . Većina događaja rešena je bez promene doze leka Cotellic. Tokom post marketinškog praćenja prijavljeni su događaji većeg krvarenja (uključujući intrakranijlno i gastrointestinalno krvarenje). Rizik od krvarenja može biti povećan kod istovremene upotrebe antiagregacione ili antikoagulantne terapije.Ukoliko se krvarenje javi, treba ga lečiti u skladu sa kliničkom indikacijom (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena tokom post marketinškog praćenja. Znaci i simptomi rabdomiolize zahtevaju odgovarajuću kliničku procenu i lečenje u skladu sa indikacijom, zajedno sa prilagođavanjem doze leka Cotellic ili prekidom lečenja u skladu sa težinom neželjene reakcije (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Fotosenzitivnost

Fotosenzitivnost je primećena sa većom učestalošću u grupi pacijenata koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom nego kod onih koji su primali placebo plus vemurafenib (47% u poređenju sa 35%). Većina događaja bila je 1. ili 2. stepena, dok su se slučajevi stepena ≥ 3. javili kod 4% pacijenata koji su primali Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa 0% onih koji su primali placebo plus vemurafenib.

Nisu primećeni vidljivi trendovi u trenutku pojave događaja stepena ≥ 3. Događaji fotosenzitivnosti stepena

≥ 3. kod pacijenata koji su primali Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom lečeni su primarnim topikalnim

lekovima u kombinaciji sa privremenim prekidom primene doza i kobimetiniba i vemurafeniba (videti odeljak 4.2).

Nisu primećeni znakovi fototoksičnosti kada se lek Cotellic primenjivao kao monoterapija.

Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i hiperkeratoza

Planocelularni karcinom prijavljen je sa manjom učestalošću u grupi pacijenata koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa onom u kojoj su primali placebo plus vemurafenib (svi Stepeni: 3% u poređenju sa 13%). Keratoakantom je prijavljen sa manjom učestalošću u grupi pacijenata koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa onom u kojoj su primali placebo plus vemurafenib (svi Stepeni: 2% u poređenju sa 9%). Hiperkeratoza je prijavljena sa manjom učestalošću kod pacijenata koji su primali lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa onim koji su primali placebo plus vemurafenib (svi Stepeni: 11% u poređenju sa 30%).

Serozna retinopatija

Slučajevi serozne retinopatije prijavljeni su kod pacijenata koji su primali lek Cotellic (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata koji prijave nove ili pogoršanje postojećih poremećaja vida preporučuje se oftamološki pregled. Serozna retinopatija se može lečiti privremenim prekidom lečenja, smanjenjem doze il obustavom terapije (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).

Disfunkcija leve komore

Smanjenje LVEF u odnosu na početnu vrednost prijavljeno je kod pacijenata koji su primali lek Cotellic (videti odeljak 4.4). LVEF treba da se proceni pre započinjanja lečenja kako bi se utvrdile početne vrednosti, zatim posle prvog meseca lečenja i minimum na svaka 3 meseca ili u skladu sa kliničkim indikacijama do obustave terapije. Smanjenje LVEF u odnosu na početnu vrednost može se tretirati privremenim prekidom terapije, smanjenjem doze ili trajnim prekidom terapije (videti odeljak 4.2).

Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti

Odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti parametara za procenu funkcije jetre

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primećena su odstupanja laboratorijskih nalaza od referentnih vrednosti parametara za procenu funkcije jetre, posebno za ALT, AST i ALP (videti odeljak 4.4).

Parametre jetre potrebno je laboratorijskim analizama kontrolisati pre početka kombinovanog lečenja i jednom mesečno tokom lečenja, ili češće ukoliko je klinički inikovano (videti odeljak 4.2).

Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) u krvi

Uočeno je češće asimptomatsko povećanje koncentracija CPK u krvi kod pacijenata koji su primali lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa onima koji su primali placebo plus vemurafenib u studiji GO28141 (videti odeljak 4.2 i 4.4). Tokom ispitivanja uočen je po jedan slučaj rabdomiolize u svakoj lečenoj grupi kod kojih je došlo i do istovremenog povećanja vrednosti CPK u krvi.

Tabela 4 prikazuje učestalost izmerenih odstupanja u laboratorijskim vrednostima parametara za procenu funkcije jetre i povećanih vrednosti kreatin fosfokinaze za sve stepene i stepene 3.4.

Tabela 4 Nalazi testova za procenu funkcije jetre i drugi laboratorijski testovi u Fazi III studije GO28141

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

U fazi III ispitivanja primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom (n=247), 183 pacijenta (74%) imalo je < 65 godina, a 44 pacijenta (18%) imalo je 6574 godina, 16 (6%) imalo je 7584 godina, dok je 4 pacijenta (2%) imalo  85 godina. Udeo pacijenata koji su imali neželjena dejstva bio je sličan kod pacijenata koji su imali  65 godina i onih koji su imali  65 godina. Pacijenti koji su imali ≥ 65 godina češće su imali ozbiljnija neželjena dejstva i neželjena dejstva koji su dovodila do prestanka lečenja kobimetinibom nego oni koji su imali  65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu vršena nikakva farmakokinetička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize ne preporučuje se prilagođavanje doze za blago do umereno oštećenje funkcije bubrega. Postoje minimalni podaci o primeni leka Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Cotellic bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod ljudi. U slučaju sumnje na predoziranje treba prekinuti sa uzimanjem kobimetiniba i započeti sa dodatnom negom. Ne postoji specifičan antidot za predoziranje kobimetinibom.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EE02 Mehanizam dejstva

Kobimetinib je reverzibilni, selektivni, alosterni, inhibitor za peroralnu primenu koji blokira signalni put proteinskih kinaza aktiviranih mitogenom (engl. mitogen-activated protein kinase, MAPK) tako što ciljano deluje na mitogenom aktivirane kinaze (engl. mitogen-activated kinase, MEK) MEK1 i MEK2 koje se aktiviraju vanćelijskim signalom što dovodi do inhibicije fosforilacije kinaze koja se aktivira pomoću vanćelijskog signala (engl. extracellular signal-regulated kinase, ERK) ERK 1 i ERK 2. Dakle, kobimetinib blokira proliferaciju ćelija indukovanu MAPK signalnim putem preko inhibicije MEK1/2 signalnog čvora.

U pretkliničkim modelima, pokazano je da kombinacija kobimetiniba i vemurafeniba istovremenim ciljanim delovanjem na mutirane BRAF V600 proteine i MEK proteine u ćelijama melanoma, inhibira reaktivaciju MAPK signalnog puta, putem MEK1/2, što dovodi do jače inhibicije unutarćelijske signalizacije i smanjene proliferacije ćelija tumora.

Klinička efikasnost i bezbednost

Nema podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa metastazama u centralnom nervnom sistemu, kao ni kod pacijenata sa malignim melanomom koji ne zahvata kožu.

Studija GO28141 (coBRIM)

Studija GO28141 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u fazi III koja je procenjivala bezbednost i efikasnost primene leka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u poređenju sa vemurafenibom plus placebo kod prethodno nelečenih pacijenata koji imaju neresektabilni lokalno uznapredovali (Stadijum IIIc) ili metastatski melanom (Stadijum IV) pozitivan na BRAF V600 mutaciju.

U studiju GO28141 bili su uključeni samo pacijenti sa ECOG performans statusom 0 il 1. Pacijenti sa ECOG performans statusom 2 ili više nisu bili uključeni u studiju.

Nakon potvrđene BRAF V600 mutacije, pomoću Cobas® 4800 BRAF V600 testa za mutacije, 495 prethodno nelečnih pacijenata sa neresektbilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim melanomom randomizovano je u grupe koje su primale:

• Placebo jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja i 960 mg vemurafeniba dva puta devno od 1. do 28. dana ili
• Lek Cotellic u dozi od 60 mg jednom dnevno 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja i 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno od 1. do 28. dana.

Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) ocenjeno od strane istraživača (engl. investigator, INV) bilo je primarni parametar praćenja ishoda terapije. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti terapije uključivali su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema proceni istraživača i PFS koji je procenjivan od strane nezavisnog ocenjivačkog tela (engl. independent review facilityy, IRF).

Ključne početne karakteristike bile su: 58% pacijenata bili su muškarci, medijana starosne dobi iznosila je 55 godina (u opsegu od 23 do 88 godina), 60% je imalo metastatski melanom stadijuma M1c, a udeo pacijenata

sa povišenom koncentracijom LDH iznosio je 46,3% u grupi koja je primala kobimetinib u kombinaciji sa vemurafenibom i 43,0% u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib.

U Studiji GO28141, bilo je 89 pacijenata (18,1%) starosne dobi 6574 godina, 38 pacijenata (7,7%) starosne dobi 7584 godina i 5 pacijenata (1,0%) od 85 ili više godina.

Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz Studije GO28141 (coBRIM)

NP = ne može se proceniti

a Procenjeni i potvrđeni od strane istraživača (INV) pomoću RECIST v1.1

b Stratifikovana analiza po geografskim regionima i klasifikaciji metastaze (faze bolesti)

c Pomoću Clopper-Pearson metode

d Pomoću Hauck-Anderson metode

e OS p-vrednost (0,0050) je prešla unapred postavljenu granicu (p<0,0499)

f Datum prestanka praćenja za ovu ažuriranu PFS analizu i sekunadrnih parametara praćenja ishoda ORR, najboljeg ukupnog odgovora i DoR je 16. Januar 2015. Srednje vreme praćenja je 14,2 meseca.

g Datum prestanka praćenja za konačnu OS analizu je 28. Avgust 2015. i srednje vreme praćenja je 18,5 meseci.

Primarna analiza studije GO28141 sprovedena je sa podacima prikupljenim do 9. maja 2014. U grupi pacijenata koji su lečeni lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primećeno je značajno poboljšanje primarnog parametra praćenja ishoda – PFS-a prema proceni istraživača – u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus vemurafenib (HR 0,51 (0,39; 0,68); p-vrednost < 0,0001).

Medijana procenjene vrednosti PFS-a prema oceni istraživača iznosila je 9,9 meseci za grupu koja je primala lek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, u odnosu na 6,2 meseca za grupu koja je primala placebo plus vemurafenib. Medijana procenjene vrednosti PFS-a prema oceni nezavisnog ocenjivačkog tela iznosila je 11,3 meseca za grupu lečenu lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, u odnosu na 6,0 meseci za grupu koja je primala placebo plus vemurafenib (HR 0,60 (0,45; 0,79); p-vrednost = 0,0003). Stopa objektivnog odgovora (ORR) u grupi lečenoj lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom iznosila je 67,6%, u odnosu na 44,8% u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib. Razlika u ORR-u bila je 22,9% (p-vrednost < 0,0001).

Završna analiza ukupnog preživljavanja u studiji GO28141 je sprovedena sa podacima prikupljenim do 28. avgusta 2015. U grupi pacijenata koji su lečeni lekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primećeno je značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus vemurafenib (Slika 1). Procenjene stope 1-godišnjeg (75 %) i 2-godišnjeg (48 %) ukupnog preživljavanja za grupu koja je primala Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom bile su veće nego za grupu koja je primala placebo plus vemurafenib (64 % odnosno 38 %).

Slika 1. Kaplan-Meier kriva konačnog, ukupnog preživljavanja – Populacija uključena u ispitivanje (Datum prestanka praćenja: 28. avgust 2015.)

Slika 2: Grafički prikaz raspona pouzdanosti (engl. Forest plot) za hazard ratio finalne analize ukupnog preživljavanja podgrupa Populacija uključena u ispitivanje (Datum prestanka praćenja: 28. avgust 2015.)

Opšti zdravstveni status/kvalitet života povezan sa zdravljem koje su pacijenti prijavljivali, određivani su pomoću EORTC Upitnika o kvalitetu života (QLQ-C30). Rezultati za sve domene funkcionisanja i većinu simptoma (gubitak apetita, konstipacija, mučnina i povraćanje, otežano disanje, bol, zamor) su pokazali da je srednja vrednost promene slična u obe lečene grupe i nisu pokazivali klinički značajnu promenu ( svi rezultati su promenjeni za < 10 bodova u odnosu na početnu vrednost).

Studija NO25395 (BRIM7)

Efikasnost leka Cotellic ocenjivana je u studiji faze Ib NO25395 čiji je cilj bio da proceni bezbednost, podnošljivost, farmakokinetiku i efikasnost leka Cotellic kada se doda vemurafenibu za lečenje pacijenata koji imaju neresektabilni ili metastatski melanom pozitivan na BRAF V600 mutaciju (otkriven Cobas® 4800 BRAF V600 testom za mutacije).

U ovoj studiji 129 pacijenata lečeno je lekom Cotellic i vemurafenibom: 63 njih su bili pacijenti koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima (BRAFi) dok je 66 pacijenata doživelo progresiju bolesti tokom prethodne terapije vemurafenibom. Od 63 pacijenta koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima, 20 pacijenata je prethodno primalo sistemsku terapiju za uznapredovali melanom koja je u većini (80%) slučajeva bila imunoterapija.

Rezultati za populaciju pacijenata iz studije NO25395, koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima, bili su u skladu sa rezultatima iz studije GO28141. Pacijenti koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima (n꞊63) ostvarili su stopu objektivnog odgovora od 87%, a 16% njih ostvarilo je potpun odgovor. Medijana trajanja odgovora iznosila je 14,3 meseci. Medijana PFS-a za pacijente koji prethodno nisu lečeni BRAF inhibitorima iznosila je 13,8 meseci, pri čemu je medijana vremena praćenja iznosila 20,6 meseci.

Među pacijentima kod kojih je zabeležena progresija bolesti tokom terapije vemurafenibom (n=66) stopa objektivnog odgovora iznosila je 15%. Medijana trajanja odgovora iznosila je 6,8 meseci. Medijana PFS-a kod pacijenata koji su doživeli progresiju bolesti tokom terapije vemurafenibom iznosila je 2,8 meseci, sa srednjim vremenom praćenja od 8,1 mesec.

Medijana ukupnog preživljavanja kod pacijenata koji se prethodno nisu lečili BRAF inhibitorom je 28,5 meseci (95% CI 23,3 - 34,6). Medijana ukupnog preživljavanja nakon 1 godine kod pacijenata koji su

doživeli progresiju bolesti tokom trajanja terapije BRAF inhibitorom iznosilo je 8,4 meseca (95% CI 6,7 – 11,1).

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložia obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Cotellic u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije pacijenata sa solidnim malignim tumorima (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni)

Resorpcija

Nakon oralne primene doze od 60 mg kod pacijenata sa kancerom, kobimetinib je pokazao umereni stepen resorpcije sa medijanom Tmax od 2,4 sata. Srednja vrednost Cmax i PIK0-24 u stanju ravnoteže iznosila je 273 nanograma/mL, odnosno 4340 nanograma·h/mL. Srednja vrednost odnosa akumulacije u stanju ravnoteže bila je otprilike 2,4-puta. Kobimetinib ima linearnu farmakokinetiku u opsegu doza od ~3,5 mg do 100 mg.

Apsolutna bioraspoloživost kobimetiniba iznosila je 45,9% (90% CI: 39,7%, 53,1%) kod zdravih ispitanika. Ispitivanje balansa mase sprovedeno kod zdravih ispitanika pokazalo je da se kobimetinib obimno metaboliše i eliminiše fecesom. Frakcija resorbovanog leka iznosila je ~88% što ukazuje na visok stepen resorpcije i metabolizam prvog prolaza.

Kod zdravih ispitanika farmakokinetika kobimetiniba primenjenog nakon obroka (sa visokim sadržajem masti) ne menja se u odnosu na farmakokinetiku nakon primene leka natašte. Kako hrana ne menja farmakokinetiku kobimetiniba, on se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Distribucija

In vitro, 94,8% kobimetiniba se vezuje za humane proteine plazme. Nije uočeno preferencijalno vezivanje za eritrocite (odnos krvi i plazme: 0,93).

Volumen distribucije iznosio je 1050 L kod zdravih ispitanika koji su primali intravensku dozu od 2 mg. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, prividni volumen distribucije kod pacijenata sa malignim tumorom iznosio je 806 L.

Kobimetinib je supstrat P-glikoproteina in vitro. Nije poznato da li prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Biotransformacija

Čini se da su oksidacija pomoću CYP3A i glukoronidacija pomoću UGT2B7 glavni putevi metabolizma kobimetiniba. Kobimetinib je predominantni oblik u plazmi. U plazmi nije uočen udeo metabolita nastalih u procesima oksidacije veći od 10% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti kao ni metaboliti specifični za ljude. Lek u neizmenjenom obliku izlučen fecesom ili urinom činio je 6,6%, odnosno 1,6% primenjene doze, respektivno, što ukazuje na to da se kobimetinib primarno metaboliše uz minimalno izlučivanje putem bubrega. In vitro podaci ukazuju na to da kobimetinib nije inhibitor OAT1, OAT3 ili OCT2.

Eliminacija

Kobimetinib i njegovi metaboliti okarakterisani su u ispitivanju balansa mase kod zdravih ispitanika. U proseku, 94% doze izlučeno je za 17 dana. Kobimetinib se obimno metabolisao i eliminisao putem fecesa.

Nakon intravenske primene doze od 2 mg kobimetiniba, srednja vrednost klirensa plazme (CL) bila je 10,7 L/h. Srednja vrednost prividnog klirensa (CL) nakon peroralne primene doze od 60 mg kod pacijenata sa malignim tumorom iznosila je 13,8 L/h. Srednja vrednost poluvremena eliminacije nakon peroralne

primene kobimetiniba iznosila je 43,6 sati (raspon: 23,1 do 69,6 sati). Dakle, može biti potrebno i do 2 nedelje nakon prestanka lečenja kobimetinibom da bi se on potpuno uklonio iz sistemske cirkulacije.

Posebne populacije

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, pol, rasa, etnička pripadnost, početne vrednosti ECOG statusa, blago i umereno oštećenje funkcije bubrega nisu uticali na farmakokinetiku kobimetiniba. Početna starosna dob i početna telesna masa definisani su kao statistički značajne kovarijante za klirens kobimetiniba i volumen distribucije. Međutim, analiza osetljivosti ukazuje na to da nijedna od tih kovarijanti nije imala klinički značajan uticaj na izloženost u stanju ravnoteže.

Pol

Pol nije imao uticaja na izloženost kobimetinibu, na osnovu analize farmakokinetike u populaciji koja je uključivala 210 žena i 277 muškaraca.

Starija populacija

Starsona dob nema uticaja na izloženost kobimetinibu, na osnovu analize farmakokinetike u populaciji koja je uključivala 133 pacijenta, starosne dobi ≥ 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu pretkliničkih podataka i ispitivanja balansa mase na ljudima, kobimetinib se uglavnom metaboliše, uz minimalno izlučivanje putem bubrega. Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija na pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega.

Populaciona farmakokinetička analiza podataka prikupljenih kod 151 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatina (CRCL) 60 do manje od 90 mL/min), 48 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CRCL 30 do manje od 60 mL/min) i 286 pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (CRCL veći ili jednak 90 mL/min), pokazala je da CRCL nema značajnog uticaja na izloženost kobimetinibu. Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče na izloženost kobimetinibu na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Postoji malo podataka o primeni leka Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kobimetiniba je procenjivana kod 6 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum A), 6 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B), 6 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum C) i 10 zdravih ispitanika. Ukupne sistemske izloženosti kobimetinibu nakon jedne doze su bile slične kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima, dok su ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre imali manje ukupne izloženosti kobimetinibu (odnos geometrijskih srednjih vrednosti PIK0→∞ u poređenju sa zdravim ispitanicima je iznosio 0,69) što se ne smatra klinički značajnim. Izloženosti nevezanom kobimetinibu su bile slične između ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom fukcijom jetre dok su ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre imali približno dva puta veću izloženost (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika kobimetiniba kod pedijatrijskih pacijenata.

Nisu sprovedena ispitivanja kancerogenosti kobimetiniba. Standardna ispitivanja genotoksičnosti kobimetiniba bila su negativna.

Nisu sprovedena posebna ispitivanja uticaja kobimetiniba na plodnost kod životinja. U studijama toksičnosti uočene su degenerativne promene na reproduktivnim tkivima uključujući povećanu apoptozu/nekrozu žutog tela i semenih mehurića, epitelnih ćelija epididimisa i vagine kod pacova, kao i epitelnih ćelija epididimisa kod pasa. Klinički značaj navedenih uticaja nije poznat.

Kada je primenjivan gravidnim ženkama pacova, kobimetinib je uzrokovao embrioletalnost i malformacije velikih krvnih sudova i lobanje fetusa pri sistemskim izloženostima sličnim onima koje se postižu kod ljudi pri primeni preporučene doze.

Kardiovaskularna bezbednost primene kobimetiniba u kombinaciji sa vemurafenibom nije procenjivana in vivo. In vitro, kobimetinib je uzrokovao umerenu inhibiciju hERG jonskog kanala (IC50꞊ 0,5 mikromol

[266 nanograma/mL]), što je otprilike 18 puta više od maksimalnih koncentracija u plazmi (Cmax) postignutih nakon primenjene doze od 60 mg koja će se nalaziti na tržištu (Cmax nevezanog leka ꞊ 14 nanograma/mL [0,03 mikromol]).

Ispitivanja toksičnosti na pacovima i psima uglavnom su otkrila reverzibilne degenerativne promene u koštanoj srži, probavnom traktu, koži, timusu, nadbubrežnoj žlezdi, jetri, slezini, limfnom čvoru, bubregu, srcu, jajniku i vagini pri izloženosti koncentracijama u plazmi manjim od klinički delotvornih koncentracija. Toksičnosti koje su ograničavale dozu uključivale su ulceracije kože, površinske eksudate i akantozu kod pacova i aktivno hronično zapaljenje i degeneraciju jednjaka povezane s različitim stepenima gastroenteropatija kod pasa.

Kada je reč o studiji toksičnosti ponovljenih doza kod juvenilnih pacova, sistemske izloženosti kobimetinibu bile su 2 do 11 puta veće 10. dana po rođenju nego 38. dana po rođenju kada su izloženosti bile slične onima kod odraslih pacova. Kod juvenilnih pacova, uzimanje kobimetiniba dovelo je do sličnih promena kakve su uočene u ključnim ispitivanjima toksičnosti kod odraslih, uključujući i reverzibilne degenerativne promene na timusu i jetri, smanjenje mase slezine i tiroidne/paratiroidne žlezde, povećane koncentracije fosfora, bilirubina i povećanu masu eritrocita i smanjene vrednosti triglicerida. Smrt je kod juvenilnih životinja nastupila pri dozi (3 mg/kg) koja nije dovela do uginuća kod odraslih životinja.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460); Kroskarmeloza-natrijum (E468); Magnezijum-stearat (E470b).

Film obloga tablete

boja Opadry II White 85F18422 sastava: Polivinilalkohol;

Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350;

Talk (E553b).

Nije primenljivo.

5 godina.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je dvoslojni providni blister (PVC/PVDC) dupleks sa pokrovnom aluminijumskom folijom koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Cotellic sadrži aktivnu supstancu kobimetinib i koristi se za lečenje kancera (raka).

Lek Cotellic se koristi za lečenje odraslih pacijenata koji boluju od jedne vrste raka kože koji se naziva melanom, i koji se proširio na druge delove tela ili se ne može ukloniti hirurškim putem.

• Koristi se u kombinaciji sa još jednim lekom za lečenje raka koji se naziva vemurafenib.
• Može se koristiti samo kod pacijenata čiji rak ima promenu (mutaciju) u proteinu pod nazivom BRAF. Pre početka lečenja, lekar će Vam uraditi test na ovu mutaciju. Moguće je da je ta promena dovela do razvoja melanoma.

Kako lek Cotellic deluje

Lek Cotellic ciljano deluje na protein pod nazivom MEK, koji je važan za kontrolu rasta ćelija raka. Kada se lek Cotellic koristi u kombinaciji sa vemurafenibom (koji ciljano deluje na izmenjeni BRAF protein), to dodatno usporava ili zaustavlja rast raka.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na kobimetinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek Cotellic.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego šo uzmete lek Cotellic ukoliko imate:

• Krvarenje

Lek Cotellic može prouzrokovati teško krvarenje, posebno u mozgu ili stomaku (videti takođe deo „Teška krvarenja“ u odeljku „Moguća neželjena dejstva“). Odmah obavestite svog lekara ukoliko imate bilo kakvo neuobičajeno krvarenje ili bilo koji od sledećih simptoma: glavobolju, vrtoglavicu, slabost, krv u stolici ili crne stolice i povraćanje krvi.

• Problemi sa očima

Lek Cotellic može da prouzrokuje probleme sa očima (vidite takođe deo „Problemi sa očima (vidom)“ u odeljku „Moguća neželjena dejstva“). Odmah obavestite svog lekara ako primetite sledeće simptome: zamagljen vid, iskrivljen vid, delimičan gubitak vida ili bilo koju drugu promenu vida koja nastupi tokom lečenja. Ukoliko se tokom lečenja lekom Cotellic pojave novi ili pogoršaju postojeći problemi sa vidom, potrebno je da Vam lekar pregleda oči.

• Problemi sa srcem

Lek Cotellic može da smanji količinu krvi koju pumpa Vaše srce (vidite takođe deo „Problemi sa srcem“ u odeljku „Moguća neželjena dejstva“). Vaš lekar pre i tokom lečenja lekom Cotellic treba da obavi pregled kako bi utvrdio koliko dobro srce može da pumpa krv. Odmah obavestite svog lekara ako osetite lupanje srca, ubrzane ili nepravilne otkucaje, ili ako primetite vrtoglavicu, osećaj padanja u nesvest, nedostatak vazduha, umor ili oticanje nogu.

• Problemi sa jetrom

Lek Cotellic može povećati vrednosti nekih enzima jetre u krvi tokom lečenja. Vaš lekar će uraditi analize krvi kako bi proverio te vrednosti i kontrolisao koliko dobro Vaša jetra radi.

• Problemi sa mišićima

Lek Cotellic može da prouzrokuje povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze, enzima koji se uglavnom nalazi u mišićima, srcu i mozgu. Ovo može biti znak oštećenja mišića (rabdomiolize) (videti takođe deo „Problemi sa mišićima“ u odeljku „Moguća neželjena dejstva“). Vaš lekar će Vam uraditi analize krvi kako bi to pratio. Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od ovih simptoma: bolove u mišićima, grčeve u mišićima, slabost, ili tamno ili crveno obojen urin.

• Proliv

Odmah obavestite svog lekara, ako dobijete proliv (dijareju). Težak proliv može da uzrokuje gubitak telesnih tečnosti (dehidraciju). Sledite uputstva svog lekara šta treba da radite kako biste sprečili ili lečili proliv.

Deca i adolescenti

Primena leka Cotellic se ne preporučuje kod dece i adolescenata. Dejstva leka Cotellic kod osoba mlađih od 18 godina nisu poznata.

Drugi lekovi i lek Cotellic

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je važno jer lek Cotellic može da utiče na to kako deluju neki drugi lekovi. Takođe, neki drugi lekovi mogu da utiču na to kako deluje lek Cotellic.

Obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek Cotellic ako uzimate:

Uzimanje leka Cotellic sa hranom i pićima

Izbegavajte uzimanje leka Cotellic sa sokom od grejpfruta jer on može povećati količinu leka Cotellic u krvi.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Lek Cotellic se ne preporučuje tokom trudnoće – iako dejstvo leka Cotellic nije proučavano kod trudnica, on može uzrokovati trajno oštećenje ili urođene mane kod nerođenog deteta.
• Ako zatrudnite tokom lečenja lekom Cotellic ili u periodu od 3 meseca nakon uzimanja poslednje doze, odmah o tome obavestite svog lekara.
• Nije poznato da li lek Cotellic prelazi u majčino mleko. Vaš lekar će sa Vama porazgovarati o koristima i rizicima uzimanja leka Cotellic, ukoliko dojite.

Primena leka Cotellic i kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste dve delotvorne metode zaštite od trudnoće (kontracepcije), kao što su prezervativ ili druge barijerne metode (sa spermicidom, ako je moguće) tokom lečenja i još najmanje tri meseca nakon završetka uzimanja leka. Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljoj kontracepciji za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Cotellic može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Izbegavajte upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama ako imate problema sa vidom ili drugih problema koji mogu uticati na Vašu sposobnost npr. ukoliko osetite vrtoglavicu ili umor. Razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko niste sigurni.

Lek Cotellic sadrži laktozu i natrijum

Tablete sadrže laktozu (vrstu šećera). Ako Vam je Vaš lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite sa svom lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

Preporučena doza je 3 tablete (ukupno 60 mg) jednom dnevno.

• Uzimajte tablete svakog dana tokom 21 dana (što se naziva „period lečenja“).
• Nakon 21 dana nemojte uzimati tablete leka Cotellic 7 dana. Tokom 7-dnevne pauze uzimanja leka Cotellic, treba da nastavite sa uzimanjem vemurafeniba u skladu sa preporukom lekara.
• Nakon 7-dnevne pauze započnite sledeći 21-dnevni period lečenja lekom Cotellic.
• Ako budete imali neželjena dejstva, Vaš lekar može da odluči da smanji dozu, privremeno ili trajno prekine lečenje. Lek Cotellic uvek uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar ili farmaceut.

Način primene

• Progutajte cele tablete sa vodom.
• Lek Cotellic se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako povratite

Ako povratite nakon uzimanja leka Cotellic, nemojte uzimati dodatnu dozu leka Cotellic tog dana. Sledećeg dana nastavite sa uobičajenim uzimanjem leka Cotelic.

Ako ste uzeli više leka Cotellic nego što treba

Ako ste uzeli više leka Cotellic nego što je trebalo, odmah se obratite svom lekaru. Ponesite pakovanje leka i ovo uputstvo sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cotellic

• Ako je do Vaše sledeće doze preostalo više od 12 sati, uzmite propuštenu dozu čim se setite.
• Ako je do Vaše sledeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Cotellic

Važno je da nastavite sa uzimanjem leka Cotellic onoliko dugo koliko Vam lekar propiše.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ukoliko osetite neželjena dejstva, Vaš lekar može odlučiti da smanji dozu, privremeno ili trajno prekine lečenje.

Molimo Vas da pogledate uputstvo za lek vemurafenib, koji se koristi u kombinaciji sa lekom Cotellic.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koje od neželjenih dejstava koja su navedena u nastavku ili ako se ona pogoršaju.

Teška krvarenja (česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Lek Cotellic može da prouzrokuje teška krvarenja, posebno u mozgu i stomaku. U zavisnosti od mesta krvarenja, simptomi mogu uključivati:

• glavobolje, vrtoglavicu, ili slabost,
• povraćanje krvi,
• bol u stomaku,
• crveno ili crno prebojene stolice.

Problemi sa očima (vidom) (veoma česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Lek Cotellic može da prouzrokuje probleme sa očima. Neki od tih problema sa očima mogu biti posledica „serozne retinopatije“ (nakupljanja tečnosti ispod mrežnjače u oku). Simptomi serozne retinopatije uključuju:

• zamagljen vid,
• iskrivljen vid,
• delimični gubitak vida,
• bilo koje druge promene vida.

Problemi sa srcem (česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Lek Cotellic može da smanji količinu krvi koju Vaše srce pumpa. U simptome mogu da spadaju:

• osećaj vrtoglavice,
• osećaj padanja u nesvest,
• osećaj nedostatka vazduha,
• osećaj umora,
• osećaj lupanja srca, ubrzane ili nepravilne otkucaje,
• oticanje nogu.

Problemi sa mišićima (povremena neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Lek Cotellic može dovesti do razgradnje mišića (rabdomioliza), simptomi mogu uključivati:

• bolove u mišićima,
• grčeve u mišićima i slabost,
• tamno ili crveno prebojen urin.

Proliv (veoma često neželjeno dejstvo: može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Odmah obavestite svog lekara ako dobijete proliv i poštujte uputstva lekara o tome šta je potrebno uraditi da biste sprečili ili lečili proliv.

Ostala neželjena dejstva

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• pojačana osetljivost kože na sunčevu svetlost,
• kožni osip,
• osećaj mučnine,
• groznica (povišena telesna temperatura),
• jeza (drhtavica),
• povećane vrednosti enzima jetre (vidljive u analizama krvi),
• odstupanja u rezultatima krvi koji se odnose na keratin fosfokinazu, enzim koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima,
• povraćanje,
• osip na koži sa ravnom bledom površinom ili uzdignuta kvržica nalik na akne,
• visok krvni pritisak,
• anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija (zrnaca)),
• krvarenje,
• neuobičajeno zadebljanje kože.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• neke vrste raka kože, kao što su karcinom bazalnih ćelija, planocelularni karcinom kože i keratoakantom,
• dehidracija, kada Vaše telo nema dovoljno tečnosti,
• smanjene vrednosti fosfata ili natrijuma (vidljive u analizama krvi),
• povećana vrednost šećera (vidljiva u analizama krvi),
• povišena vrednost pigmenta jetre (koji se zove bilirubin) u krvi. Znakovi uključuju žutu prebojenost kože ili beonjača,
• zapaljenje pluća koja može da prouzrokuje teškoće u disanju i može da bude ugrožavajuće po život (naziva se pneumonitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

• Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
• Ne smete koristiti lek Cotellic posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
• Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
• Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: kobimetinib-hemifumarat. Jedna film tableta sadrži 20 mg kobimetiniba u obliku kobimetinib-hemifumarata.
• Pomoćne supstance su (videti odeljak “Lek Cotellic sadrži laktozu i natrijum“ u odeljku „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Cotellic“):
• Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza- natrijum (E468); magnezijum-stearat (E470b);
• Film obloga tablete: boja Opadry II White 85F18422 sastava: polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); makrogol 3350; talk (E553b).

Kako izgleda lek Cotellic i sadržaj pakovanja

Okrugle film tablete bele boje, prečnika otprilike 6,6 mm, na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka

„COB“.

Unutrašnje pakovanje je dvoslojni providni blister (PVC/PVDC) dupleks sa pokrovnom aluminijumskom folijom koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a, Beograd

Proizvođač:

F.HOFMANN-LA ROCHE LTD

Viaduktstrasse 33, Bazel, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept. Broj i datum dozvole:

515-01-00064-21-003 od 10.08.2021.