Cosentyx® 300mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Plak psorijaza kod odraslih osoba

Lek Cosentyx je indikovan za lečenje umerene do teške plak psorijaze kod odraslih osoba koje su kandidati za sistemsku terapiju.

Pedijatrijska plak psorijaza

Lek Cosentyx je indikovan za lečenje umerene do teške plak psorijaze kod dece i adolescenata uzrasta od 6 godina koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (engl. Hidradenitis suppurativa, HS)

Lek Cosentyx je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa /acne inversa) kod odraslih osoba kod kojih odgovor na konvencionalno sistemsko lečenje nije bio odgovarajući (videti odeljak 5.1).

Psorijazni artritis

Lek Cosentyx, sam ili u kombinaciji sa metotreksatom (MTX), je indikovan za lečenje aktivnog psorijaznog artritisa kod odraslih pacijenata kada odgovor na prethodnu terapiju antireumatskim lekom koji modifikuje bolest (DMARD, engl. disease modifying anti rheumatic drug) nije bio odgovarajući (videti odeljak 5.1).

Aksijalni spondiloartritis (axSpA)

Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)

Lek Cosentyx je indikovan za lečenje aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih koji nisu imali adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Lek Cosentyx je indikovan za lečenje aktivnog neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa sa jasnim znacima inflamacije što se potvrđuje povećanim vrednostima C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili pomoću snimka magnetnom rezonancom (engl. Magnetic resonance imaging, MRI) prisutnog kod odraslih koji nisu imali adekvatan odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Artritis povezan sa entezitisom (engl. enthesitis-related arthritis, ERA)

Lek Cosentyx, sam ili u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) je indikovan za lečenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta od 6 i više godina koji nemaju odgovarajući odgovor na konvencionalno lečenje ili ga ne podnose (videti odeljak 5.1).

Juvenilni psorijazni artritis (JPsA)

Lek Cosentyx, sam ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX) je indikovan za lečenje aktivnog juvenilnog psorijaznog artritisa kod pacijenata uzrasta od 6 i više godina, koji nemaju odgovarajući odgovor na konvencionalno lečenje ili ga ne podnose (videti odeljak 5.1).

Lek Cosentyx je namenjen za upotrebu koju vodi i nadgleda lekar sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i lečenju bolesti za koje je lek Cosentyx indikovan.

Doziranje

Plak psorijaza kod odraslih

Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba primenom supkutane injekcije sa početnim doziranjem u 0, 1, 2,

3. i 4. nedelji, nakon čega sledi mesečna doza održavanja. Na osnovu kliničkog odgovora, pacijenti čija je telesna masa 90 kg ili više mogli bi imati dodatne koristi od doze održavanja od 300 mg svake dve nedelje.. Jedna doza od 300 mg se primenjuje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dve supkutane injekcije od 150 mg.

Pedijatrijska plak psorijaza (adolescenti i deca uzrasta od 6 godina)

Preporučena doza se određuje na osnovu telesne mase (Tabela 1) i primenjuje se supkutanom injekcijom sa početnim doziranjem u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega sledi mesečna doza održavanja. Jedna doza od 75 mg se primenjuje kao jedna supkutana injekcija od 75 mg. Jedna doza od 150 mg se daje se kao jedna supkutana injekcija od 150 mg. Jedna doza od 300 mg se primenjuje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dve supkutane injekcije od 150 mg.

Tabela 1 Preporučena doza za pedijatrijsku plak psorijazu

Telesna masa u vreme doziranja	Preporučena doza
<25 kg	75 mg
25 do <50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg (*može se povećati do 300 mg)

*Neki pacijenti bi mogli imati dodatne koristi od veće doze.

Doze od 150 mg i 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu i u napunjenom injekcionom penu nisu indikovane za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase <50 kg.

Lek Cosentyx može biti dostupan u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima shodno individualnim potrebama terapije.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (HS)

Preporučena doza je 300 mg sekukinumaba supkutanom injekcijom sa početnim doziranjem u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega sledi mesečna doza održavanja. Na osnovu kliničkog odgovora, doza održavanja se može povećati na 300 mg svake 2 nedelje. Jedna doza od 300 mg se daje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dve supkutane injekcije od 150 mg.

Psorijazni artritis (PsA)

Za pacijente sa istovremenom umerenom do teškom plak psorijazom, molimo pogledajte preporuke za plak psorijazu kod odraslih.

Za pacijente koji nemaju adekvatan terapijski odgovor na anti-TNFalfa (engl. inadequate responders, IR), preporučena doza je 300 mg primenom supkutane injekcije, sa početnim doziranjem u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega sledi mesečna doza održavanja. Jedna doza od 300 mg se primenjuje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dve supkutane injekcije od 150 mg.

Za ostale pacijente preporučena doza je 150 mg primenom supkutane injekcije sa početnim doziranjem u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega sledi mesečna doza održavanja. U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza se može povećati do 300 mg.

Aksijalni spondiloartritis (axSpA)

Ankilozirajući spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)

Preporučena doza je 150 mg primenom supkutane injekcije sa početnim doziranjem u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega sledi mesečna doza održavanja. U zavisnosti od kliničkog odgovora, doza se može povećati do 300 mg.

Jedna doza od 300 mg se primenjuje kao jedna supkutana injekcija od 300 mg ili kao dve supkutane injekcije od 150 mg.

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Preporučena doza je 150 mg primenom supkutane injekcije sa početnim doziranjem u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega sledi mesečna doza održavanja.

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Artritis povezan sa entezitisom (ERA) i juvenilni psorijazni artritis (JPsA)

Preporučena doza se zasniva na telesnoj masi (Tabela 2) i primenjuje se supkutanom injekcijom u 0, 1, 2, 3. i

4. nedelji, nakon čega sledi mesečna doza održavanja. Jedna doza od 75 mg se daje kao jedna supkutana injekcija od 75 mg. Jedna doza od 150 mg daje se kao jedna supkutana injekcija od 150 mg.

Tabela 2 Preporučena doza za juvenilni idiopatski artritis

Telesna masa u vreme doziranja	Preporučena doza
<50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg

Doze od 150 mg i 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu i u napunjenom injekcionom penu nisu indikovane za primenu kod pedijatrijskih pacijenata mase <50 kg.

Lek Cosentyx može biti dostupan u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima shodno individualnim potrebama terapije.

Za sve prethodno navedene indikacije, dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u toku 16 nedelja lečenja. Potrebno je razmotriti prekid lečenja kod pacijenata koji nije postignut terapijski odgovor

do 16. nedelje lečenja. Delimičan početni odgovor kod nekih pacijenata može da se poboljša sa nastavkom terapije nakon 16. nedelje.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (starosti 65 godina i više godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega/jetre

Lek Cosentyx nije ispitivan u ovim grupama pacijenata. Nije moguće dati preporuku doziranja.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Cosentyx kod dece s plak psorijazom, ERA i JPsA oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) mlađe od 6 godina još uvek nisu utvrđeni.

Nisu utvrđene bezbednost i efikasnost primene leka Cosentyx kod dece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Cosentyx se primenjuje supkutanom injekcijom. Ukoliko je moguće, kao mesto primene injekcije treba izbegavati delove kože zahvaćene psorijaznim promenama. Pen se ne sme tresti.

Nakon odgovarajuće obuke o tehnici primene supkutanih injekcija, pacijenti mogu sami sebi da primenjuju lek Cosentyx ili im ga može primenjivati negovatelj ukoliko lekar proceni da je to prikladno. Ipak, lekar treba da obezbedi odgovarajuće praćenje pacijenta.

Pacijente ili negovatelje treba uputiti da ubrizgaju celokupnu količinu leka Cosentyx u skladu sa uputstvima priloženim u uputstvu za pacijenta. Detaljna uputstva o primeni su data u uputstvu za pacijenta.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Klinički značajna, aktivna infekcija, npr. aktivna tuberkuloza (videti odeljak 4.4).

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova, ime leka i broj serije primenjenog leka treba jasno evidentirati.

Infekcije

Sekukinumab može da poveća rizik od infekcija. Nakon stavljanja leka u promet, uočene su ozbiljne infekcije kod pacijenata koji su primali sekukinumab. Potreban je oprez kada se razmatra primena sekukinumaba kod pacijenata sa hroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi.

Pacijente treba uputiti da potraže savet lekara u slučaju pojave znakova ili simptoma koji ukazuju na infekciju. Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je pacijenta pažljivo pratiti i sekukinumab ne bi trebalo primenjivati dok se infekcija ne izleči.

U kliničkim studijama, primećene su infekcije kod pacijenata koji su primali sekukinumab (videti odeljak 4.8). Većina njih su bile blage do umerene infekcije gornjih delova respiratornog trakta kao što je nazofaringitis i nisu zahtevale prekid lečenja.

Povezano sa mehanizmom dejstva sekukinumaba, u kliničkim studijama za psorijazu, mukokutane infekcije izazvane kandidom koje nisu bile ozbiljne prijavljivane su češće za sekukinumab nego za placebo (3,55 na 100 pacijent-godina za sekukinumab u dozi od 300 mg u odnosu na 1 na 100 pacijent-godina za placebo) (videti odeljak 4.8).

U kliničkim studijama nije prijavljena povećana podložnost tuberkulozi. Ipak, sekukinumab ne treba primenjivati kod pacijenata sa aktivnom tuberkulozom. Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom, treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre početka primene sekukinumaba.

Inflamatorna bolest creva (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis)

Prijavljeni su novi slučajevi ili pogoršanja inflamatorne bolesti creva kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se primena sekukinumaba pacijentima sa inflamatornom bolešću creva. Ukoliko se kod pacijenta razviju znaci i simptomi inflamatorne bolesti creva ili dođe do pogoršanja prethodno postojeće inflamatorne bolesti creva, treba prekinuti upotrebu sekukinumaba i započeti odgovarajuću terapiju.

Reakcije preosetljivosti

U kliničkim studijama uočeni su retki slučajevi anafilaktičkih reakcija kod pacijenata koji su primali sekukinumab. U slučaju pojave anafilaktičke ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primenu sekukinumaba treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

Vakcinacije

Žive vakcine ne treba primenjivati istovremeno sa sekukinumabom.

Pacijenti koji primaju sekukinumab mogu istovremeno da prime inaktivisane ili nežive vakcine. U studiji, nakon primene vakcine protiv meningokoka ili inaktivisane vakcine protiv gripa, sličan udeo zdravih dobrovoljaca koji su primili 150 mg sekukinumaba i onih koji su primili placebo uspeo je da postigne odgovarajući imuni odgovor od najmanje četvorostrukog povećanja titra antitela na meningokoknu vakcinu i vakcinu protiv gripa. Ovi podaci ukazuju da sekukinumab ne suprimira humoralni imuni odgovor na vakcine protiv meningokoka i gripa.

Pre započinjanja terapije lekom Cosentyx, preporuka je da se prvo završi imunizacija pedijatrijskih pacijenata svim potrebnim vakcinama prema važećim smernicama, u skladu sa njihovim uzrastom.

Istovremeno lečenje imunosupresivima

U studijama sprovedenim kod pacijenata sa psorijazom nije procenjivana efikasnost i bezbednost primene sekukinumaba u kombinaciji sa imunosupresivima, uključujući biološku terapiju ili fototerapiju. Sekukinumab je primenjen istovremeno sa metotreksatom (MTX), sulfasalazinom i/ili kortikosteroidima u studijama sprovedenim kod pacijenata sa artritisom (ukuljučujući pacijente sa psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom). Potrebno je obratiti pažnju prilikom razmatranja istovremene primene drugih imunosupresiva i sekukinumaba (videti takođe odeljak 4.5).

Žive vakcine ne treba primenjivati istovremeno sa sekukinumabom (videti odeljak 4.4).

U studiji sprovedenoj kod odraslih ispitanika koji imaju plak psorijazu, nisu uočene interakcije između sekukinumaba i midazolama (CYP3A4 supstrata).

Nisu uočene interakcije prilikom istovremene primene sekukinumaba i metotreksata (MTX) i/ili kortikosteroida u studijama sprovedenim kod pacijenata sa artritisom (koje su uključivala pacijente sa psorijaznim artritisom i aksijalnim spondiloartritisom).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i najmanje 20 nedelja nakon lečenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sekukinumaba kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje upotrebe leka Cosentyx tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se sekukinumab izlučuje u majčino mleko. Imunoglobulini se izlučuju u majčino mleko i nije poznato da li se sekukinumab sistemski resorbuje nakon gutanja. Zbog mogućih neželjenih reakcija sekukinumaba kod odojčadi, odluku o prekidu dojenja tokom lečenja i do 20 nedelja nakon lečenja ili o prekidu terapije lekom Cosentyx treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Uticaj sekukinumaba na plodnost kod ljudi nije procenjivan. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na plodnost.

Lek Cosentyx nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile infekcije gornjeg dela respiratornog trakta (17.1 %) (najčešće nazofaringitis, rinitis).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama kao i prijavljene nakon stavljanja leka u promet (Tabela 3) navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, pri čemu su najčešće reakcije navedene prve. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Više od 20000 pacijenata je bilo lečeno sekukinumabom u slepim i otvorenim kliničkim studijama za razne indikacije (plak psorijaza, psorijazni artritis, aksijalni spondiloartritis, gnojno zapaljenje znojnih žlezda i druga autoimuna stanja), što predstavlja izloženost 34908 pacijent-godina. Od toga, više od 14000 pacijenata je bilo izloženo sekukinumabu najmanje godinu dana. Bezbednosni profil sekukinumaba je konzistentan kod svih indikacija.

Tabela 3 Prikaz neželjenih reakcija zabeleženih u kliničkim studijama1) i iz iskustva nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa	Učestalost	Neželjena reakcija
Infekcije i infestacije	veoma često	infekcije gornjih delova respiratornog trakta
	često	oralni herpes
	povremeno	oralna kandidijaza
		zapaljenje spoljašnjeg uva
		infekcije donjih delova respiratornog trakta
		tinea pedis
	nepoznato	mukozna i kutana kandidijaza (uključujući
Poremećaji krvi i limfnog	povremeno	neutropenija
Poremećaji imunskog	retko	anafilaktičke reakcije
Poremećaji nervnog	često	glavobolja
Poremećaji oka	povremeno	konjunktivitis
Respiratorni, torakalni i	često	rinoreja
Gastrointestinalni poremećaji	često	dijareja
	često	mučnina
	povremeno	zapaljenska bolest creva
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	povremeno	urtikarija
		dishidrotični ekcem
	retko	eksfolijativni dermatitis2)
		hipersenzitivni vaskulitis
	nepoznato	pyoderma gangrenosum
Opšti poremećaji i reakcije na mestu	često	umor
1) Placebo kontrolisane kliničke studije (faza III) kod pacijenata sa plak psorijazom, PsA, AS, nr-AxSpA i HS izloženih dozama od 300 mg, 150 mg, 75 mg ili placebu tokom 12 nedelja (psorijaza) ili 16 nedelja

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

U placebo kontrolisanom periodu kliničkih studija sprovedenim kod pacijenata sa plak psorijazom (ukupno 1382 pacijenta na terapiji sekukinumabom i 694 pacijenta na placebu do 12 nedelja), infekcije su prijavljene kod 28,7% pacijenata na terapiji sekukinumabom u poređenju sa 18,9% pacijenata koji su primali placebo. Većina infekcija su bile blage do umerene infekcije gornjih delova respiratornog trakta koje nisu bile ozbiljne, kao što je nazofaringitis, zbog kojih nije bilo neophodno prekinuti lečenje. Zabeležen je povećan broj slučajeva mukozne ili kutane kandidijaze, u skladu sa mehanizmom dejstva, ali su ovi slučajevi bili blage ili umerene težine, nisu bili ozbiljni, odgovarali su na standardno lečenje i nije bilo potrebno prekidati lečenje. Ozbiljne infekcije su se pojavile kod 0,14% pacijenata na terapiji sekukinumabom i kod 0,3% pacijenata na placebu (videti odeljak 4.4)

Tokom celog perioda lečenja (ukupno 3430 pacijenata na terapiji sekukinumabom do 52 nedelje za većinu pacijenata) infekcije su prijavljene kod 47,5% pacijenata na terapiji sekukinumabom (0,9 po pacijent-godini praćenja). Ozbiljne infekcije su prijavljene kod 1,2% pacijenata na terapiji sekukinumabom (0,015 po pacijent-godini praćenja).

Stopa infekcija uočenih u kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajući spondilitis i neradiografski aksijalni spondiloartritis) je bila slična onoj koja je uočena u studijama sprovedenim kod pacijenata sa psorijazom.

Pacijenti sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) su podložniji infekcijama. U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (ukupno 721 pacijent je lečen sekukinumabom i 363 pacijeanta je primalo placebo u periodu do 16 nedelja), infekcije su bile brojnije u odnosu na one primećene u ispitivanjima pacijenata sa psorijazom (30,7% pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa 31,7% pacijenta koji su primali placebo). Većina njih nije bila ozbiljna, bila je blage ili umerene težine i nije zahtevala trajni ili privremeni prekid lečenja.

Neutropenija

U kliničkim studijama faze III sprovedenim kod pacijenata sa psorijazom, neutropenija je češće uočena tokom primene sekukinumaba nego kod placeba, ali je većina slučajeva bila blaga, prolazna i reverzibilna. Neutropenija <1,0- 0,5x109/L (CTCAE stepena 3) prijavljena je kod 18 od 3430 (0,5%) pacijenata na terapiji sekukinumabom, nezavisno od doze i bez vremenske povezanosti sa infekcijama u 15 od 18 slučajeva. Nije bilo prijavljenih slučajeva teže neutropenije. Infekcije koje nisu bile ozbiljne sa uobičajenim odgovorom na standardnu terapiju i koje nisu zahtevale prekid terapije sekukinumabom su prijavljene u preostala 3 slučaja.

Učestalost neutropenije kod pacijenata sa psorijaznim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajući spondilitis i neradiografski aksijalni spondiloartritis) i gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda je slična kao kod pacijenata sa psorijazom.

Prijavljeni su retki slučajevi neutropenije <0,5x109/L (CTCAE stepena 4).

Reakcije preosetljivosti

U kliničkim studijama su primećeni urtikarija i retki slučajevi anafilaktičke reakcije na sekukinumab (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa psorijazom, psorijaznim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajući spondilitis i neradiografski aksijalni spondiloartritis) i gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, kod manje od 1% pacijenata na terapiji sekukinumabom su se razvila antitela na sekukinumab do 52. nedelje lečenja. Oko polovine antitela koja su se javila tokom terapije su bila neutrališuća, ali to nije bilo povezano sa gubitkom efikasnosti ili farmakokinetičkim nepravilnostima.

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva kod pedijatrijskih bolesnika uzrasta od 6 godina sa plak psorijazom

Bezbednost sekukinumaba procenjivana je u dve studije faze III kod pedijatrijskih bolesnika sa plak psorijazom. Prva studija (pedijatrijska studija 1) je bila dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sprovedena kod 162 pacijenta uzrasta od 6 do manje od 18 godina sa teškom plak psorijazom. Druga studija (pedijatrijska studija 2) je otvorena studija sprovedena kod 84 pacijenata uzrasta od 6 do manje od 18 godina s umerenom do teškom plak psorijazom. Bezbednosni profil prijavljen u te dve studije je bio u skladu sa bezbednosnim profilom prijavljenim kod odraslih pacijenata s plak psorijazom.

Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa JIA

Bezbednost sekukinumaba je takođe procenjivana i u ispitivanju faze III na 86 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom sa ERA i JPsA uzrasta od 2 do manje od 18 godina. Bezbednosni profil prijavljen u tom ispitivanju je bio u skladu sa bezbednosnim profilom prijavljenim kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Doze do 30 mg/kg (približno 2000 do 3000 mg) su bile primenjivane intravenski u kliničkim studijama bez dozno zavisne toksičnosti. U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pojave bilo kojih znakova ili simptoma neželjenih reakcija kod pacijenta i započinjanje odgovarajućeg simptomatskog lečenja.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; Inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC10 Mehanizam dejstva

Sekukinumab je potpuno humano IgG1/κ monoklonsko antitelo koje se selektivno vezuje i neutrališe proinflamatorni citokin interleukin 17A (IL-17A). Sekukinumab deluje tako što se usmerava na IL-17A i inhibira interakciju između njega i receptora za IL-17, koji je prisutan na različitim tipovima ćelija, uključujući keratinocite. Kao rezultat, sekukinumab inhibira oslobađanje proinflamatornih citokina, hemokina i medijatora oštećenja tkiva i smanjuje uticaj IL-17A na razvoj autoimunih i zapaljenskih bolesti. Klinički značajne količine sekukinumaba dolaze do kože i smanjuju lokalne indikatore zapaljenja. Direktna posledica lečenja sekukinumabom je smanjenje eritema, zadebljanja i ljuštenja prisutnih kod lezija plak psorijaze.

IL-17A je citokin koji se prirodno javlja i uključen je u normalne zapaljenske i imunske odgovore. IL-17A ima ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze, gnojnog zapaljenja znojnih žlezda, psorijaznog artritisa i aksijalnog spondiloartritisa (ankilozirajući spondilitis i neradiografski aksijalni spondiloartritis) i nivo mu je povećan u koži sa lezijama za razliku od kože bez lezija kod pacijenata sa plak psorijazom i u sinovijalnom tkivu pacijenata sa psorijaznim artritisom. Nivo IL-17A je takođe povećan u lezijama uzrokovanim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa), a primećeni su i povišeni nivoi IL-17A u serumu ovih pacijenata. Učestalost ćelija koje proizvode IL-17 je takođe značajno veća u subhondrijalnoj koštanoj srži fasetnih zglobova pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom. Povećani broj limfocita koji proizvode IL-17A je takođe pronađen kod pacijenata sa neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. Inhibicija IL- 17A se pokazala efektivnom u terapiji ankilozirajućeg spondilitisa, čime je uspostavljena ključna uloga ovog citokina u aksijalnom spondiloartritisu.

Farmakodinamski efekti

Vrednosti ukupnog IL-17A u serumu (slobodan i IL-17A vezan za sekukinumab) su u početku povećane kod pacijenata koji primaju sekukinumab. Nakon toga dolazi do sporog smanjenja usled smanjenog klirensa IL- 17A koji je vezan za sekukinumab, što ukazuje da sekukinumab selektivno vezuje slobodan IL-17A, koji ima ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze.

U ispitivanju primene sekukinumaba, infiltrirani epidermalni neutrofili i različiti markeri povezani sa neutrofilima, koji su povećani u kožnim lezijama kod pacijenata sa plak psorijazom, značajno su smanjeni nakon jedne do dve nedelje lečenja.

Pokazano je da sekukinumab smanjuje (u toku 1 do 2 nedelje lečenja) vrednosti C-reaktivnog proteina, koji je marker zapaljenja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Plak psorijaza kod odraslih

Efikasnost i bezbednost sekukinumaba su procenjivane u četiri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa umerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Efikasnost i bezbednost primene sekukinumaba u dozama od 150 mg i 300 mg procenjivane su u odnosu ili na placebo ili na etanercept. Dodatno, jedna studija je procenjivala režim hroničnog lečenja u odnosu na režim „ponovnog lečenja po potrebi“ [SCULPTURE].

Od 2403 pacijenta koji su bili uključeni u placebo kontrolisane studije, 79% nije prethodno primalo biološku terapiju, kod 45% je lečenje nebiološkim lekovima bilo neuspešno, a kod 8% je lečenje biološkim lekovima bilo neuspešno (kod 6% je lečenje anti-TNF-om bilo neuspešno, a kod 2% je lečenje anti-p40 bilo neuspešno). Približno 15 do 25% pacijenata u studiji faze III je na početku studije imalo psorijazni artritis (PsA).

Studija 1 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (ERASURE) procenjivala je 738 pacijenata. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca. Studija 2 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (FIXTURE) je procenjivala 1306 pacijenata. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca. Pacijenti randomizovani da primaju etanercept su primali dozu od 50 mg dva puta nedeljno tokom 12 nedelja, nakon čega su primali 50 mg svake nedelje. I u studiji 1 i u studiji 2, pacijenti randomizovani na placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 12. nedelji su prevođeni na sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg) u 12, 13, 14. i 15. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca, počevši od 16. nedelje. Svi pacijenti su praćeni do 52. nedelje nakon prve primene ispitivane terapije.

Studija 3 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (FEATURE) je procenjivala 177 pacijenata uz korišćenje napunjenog injekcionog šprica u poređenju sa placebom nakon 12 nedelja lečenja radi procene efikasnosti, podnošljivosti i mogućnosti samostalne primene sekukinumaba pomoću napunjenog injekcionog šprica. Studija 4 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (JUNCTURE) je procenjivala 182 pacijenta uz korišćenje napunjenog injekcionog pena u poređenju sa placebom nakon 12 nedelja lečenja radi procene bezbednosti, podnošljivosti i mogućnosti samostalne primene sekukinumaba pomoću napunjenog injekcionog pena. I u studiji 3 i u studiji 4, pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca. Pacijenti su takođe randomizovani da primaju placebo u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji nakon čega je sledila ista doza svakog meseca.

Studija 5 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (SCULPTURE) je procenjivala 966 pacijenata. Svi pacijenti su primali sekukinumab u dozi 150 mg ili 300 mg u 0, 1, 2, 3, 4, 8. i 12. nedelji i zatim su bili randomizovani ili na režim održavanja u istoj dozi svakog meseca počevši od 12. nedelje ili na režim

„ponovnog lečenja po potrebi“ istom dozom. Pacijenti randomizovani u grupu sa režimom „ponovno lečenje po potrebi“ nisu postigli odgovarajuće održavanje odgovora i zbog toga se preporučuje fiksni mesečni režim održavanja.

Koprimarni parametar praćenja efikasnosti u placebo i aktivno kontrolisanim studijama su bili udeo pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i IGA mod 2011 odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ u poređenju sa placebom u 12. nedelji (videti tabele 4 i 5). Doza od 300 mg je omogućila poboljšano čišćenje kože, posebno za „čistu“ ili „gotovo čistu“ kožu kao parametar praćenja efikasnosti, tj. odgovore PASI 90, PASI 100 i IGA mod 2011 0 ili 1 u svim studijama, pri čemu su najbolji efekti uočeni u 16. nedelji, pa se zbog toga preporučuje ova doza.

Tabela 4 Sažetak kliničkih odgovora PASI 50/75/90/100 i IGA⃰ mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ u Studijama 1, 3 i 4 sprovedenim kod pacijenata sa psorijazom (ERASURE, FEATURE i JUNCTURE)

	12. nedelja			16. nedelja		52. nedelja
	Placebo	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg
Studija 1
Broj pacijenata	246	244	245	244	245	244	245
Odgovor PASI 50 n (%)	22	203	222	212	224	187	207
	(8,9%)	(83,5%)	(90,6%)	(87,2%)	(91,4%)	(77%)	(84,5%)
Odgovor PASI 75 n (%)	11	174	200	188	211	146	182
	(4,5%)	(71,6%)**	(81,6%)**	(77,4%)	(86,1%)	(60,1%)	(74,3%)
Odgovor PASI 90 n (%)	3 (1,2%)	95	145	130	171	88	147
		(39,1%)**	(59,2%)**	(53,5%)	(69,8%)	(36,2%)	(60,0%)
Odgovor PASI 100 n (%)	2 (0,8%)	31	70	51	102	49	96
		(12,8%)	(28,6%)	(21,0%)	(41,6%)	(20,2%)	(39,2%)
Odgovor IGA mod 2011	6	125	160	142	180	101	148
„čista“ ili „gotovo čista“	(2,40%)	(51,2%)**	(65,3%)**	(58,2%)	(73,5%)	(41,4%)	(60,4%)
n (%)
Studija 3
Odgovor PASI 50 n (%)	3 (5,1%)	51	51	-	-	-	-
		(86,4%)	(87,9%)
Odgovor PASI 75 n (%)	0 (0,0%)	41 (69,5%)** 27	44 (75,9%)** 35	-	-	-	-
		(45,8%)	(60,3%)
Odgovor PASI 100 n (%)	0 (0,0%)	5	25	-	-	-	-
		(8,5%)	(43,1%)
Odgovor IGA mod 2011	0 (0,0%)	31 (52,5%)**	40 (69,0%)**	-	-	-	-
n (%)
Studija 4
Odgovor PASI 50 n (%)	5 (8,2%)	48	58	-	-	-	-
		(80,0%)	(96,7%)
Odgovor PASI 75 n (%)	2 (3,3%)	43 (71,7%)**	52 (86,7%)**	-	-	-	-
Odgovor PASI 90 n (%)	0 (0,0%)	24	33	-	-	-	-
		(40,0%)	(55,0%)
Odgovor PASI 100 n(%)	0 (0,0%)	10	16	-	-	-	-
		(16,7%)	(26,7%)
Odgovor IGA mod 2011	0 (0,0%)	32 (53,3%)**	44 (73,3%)**	-	-	-	-
n (%)

• IGA mod 2011 je skala od 5 kategorija koja uključuje ocene „0 = čista“, „1 = gotovo čista“, „2 = blaga“,

„3 = umerena“ ili „4 = teška“ i označava ukupnu procenu težine psorijaze od strane lekara sa fokusom na zadebljanja, eritem i ljuštenje. Uspeh lečenja „čista“ ili „gotovo čista“ značio je da nema znakova psorijaze ili normalnu do ružičastu boju lezija, bez zadebljanja plaka i bez ili sa minimalnim fokalnim ljuštenjem.

** p vrednosti u odnosu na placebo i prilagođeno za mnogostrukost: p<0,0001.

Tabela 5 Sažetak kliničkih odgovora u Studiji 2 sa psorijazom (FIXTURE)

	12. nedelja				16. nedelja			52. nedelja
	Placebo	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept
Broj	324	327	323	323	327	323	323	327	323	323
pacijenata
Odgovor	49	266	296	226	290	302	257 (79,6%)	249	274	234 (72,4%)
PASI 50	(15,1%)	(81,3%)	(91,6%)	(70,0%)	(88,7%)	(93,5%)		(76,1%)	(84,8%)
n (%)
Odgovor	16	219	249	142	247	280	189 (58,5%)	215	254	179 (55,4%)
PASI 75	(4,9%)	(67,0%)	(77,1%)	(44,0%)	(75,5%)	(86,7%)		(65,7%)	(78,6%)
n (%)		**	**
Odgovor	5 (1,5%)	137	175	67 (20,7%)	176	234	101 (31,3%)	147	210	108 (33,4%)
PASI 90		(41,9%)	(54,2%)		(53,8%)	(72,4%)		(45,0%)	(65,0%)
n (%)
Odgovor	0 (0%)	47	78	14 (4,3%)	84	119	24 (7,4%)	65	117	32 (9,9%)
PASI 100		(14,4%)	(24,1%)		(25,7%)	(36,8%)		(19,9%)	(36,2%)
n (%)
Odgovor	9 (2,8%)	167	202	88 (27,2%)	200	244	127 (39,3%)	168	219	120 (37,2%)
IGA mod		(51,1%)	(62,5%)		(61,2%)	(75,5%)		(51,4%)	(67,8%)
2011 „čista“		**	**
ili „gotovo
čista“ n (%)

** p vrednosti u odnosu na etanercept: p=0,0250

U dodatnoj studiji psorijaze (CLEAR) procenjivano je 676 pacijenata. Primena sekukinumaba u dozi od 300 mg je postigla primarne i sekundarne parametre praćenja pokazujući superiornost u odnosu na ustekinumab na osnovu odgovora PASI 90 u 16. nedelji (primarni parametar praćenja), brzine pojave odgovora PASI 75 u 4. nedelji i dugoročni odgovor PASI 90 u 52. nedelji. Veća efikasnost za sekukinumab u poređenju sa ustekinumabom za parametre PASI 75/90/100 i IGA mod 2011 odgovor 0 ili 1 („čista“ ili

„skoro čista“) je rano uočena i trajala je do 52. nedelje.

Tabela 6 Sažetak kliničkog odgovora u CLEAR studiji

	4. nedelja		16. nedelja		52. nedelja
	sekukinumab 300 mg	ustekinumab*	sekukinumab 300 mg	ustekinumab*	sekukinumab 300 mg	ustekinumab*
Broj pacijenata	334	335		335	334	335
Odgovor PASI 75 n (%)	166 (49,7%)**	69 (20,6%)	311 (93,1%)	276 (82,4%)	306 (91,6%)	262 (78,2%)
Odgovor PASI 90 n (%)	70 (21,0%)	18 (5,4%)	264 (79,0%)**	192 (57,3%)	250 (74,9%)***	203 (60,6%)
Odgovor PASI 100 n (%)	14 (4,2%)	3 (0,9%)	148 (44,3%)	95 (28,4%)	150 (44,9%)	123 (36,7%)
Odgovor IGA	128 (38,3%)	41 (12,2%)	278 (83,2%)	226 (67,5%)	261 (78,1%)	213 (63,6%)

mod 2011 „čista“ ili „skoro čista“ n (%)

• pacijenti na terapiji sekukinumabom primili su doze od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega su primili iste doze na svake 4 nedelje do 52. nedelje. Pacijenti na terapiji ustekinumabom primili su 45 mg ili 90 mg u 0. i 4. nedelji, zatim na svakih 12 nedelja do 52. nedelje (doziranje po telesnoj masi prema odobrenom doziranju)

** p vrednosti u odnosu na ustekinumab: p<0,0001 za primarni parametar praćenja PASI 90 u 16. nedelji i sekundarni

parametar praćenja PASI 75 u 4. nedelji

*** p vrednosti u odnosu na ustekinumab: p=0,0001 za sekundarni parametar praćenja PASI 90 u 52. nedelji

Sekukinumab je bio efikasan kod pacijenata koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju, koji nisu primali biološku terapiju, kao i kod pacijenata koji su bili izloženi biološkoj/anti-TNF terapiji i kod kojih je biološka/anti-TNF terapija bila neuspešna. Poboljšanja odgovora PASI 75 kod pacijenta sa istovremenim psorijaznim artritisom na početku su bila slična onima u ukupnoj populaciji sa plak psorijazom.

Primena sekukinumaba je bila povezana sa brzim nastupanjem dejstva uz smanjenje od 50% srednje vrednosti odgovora PASI do 3. nedelje za dozu od 300 mg.

Slika 1 Vremenski tok procentualne promene srednje vrednosti PASI u odnosu na početnu vrednost u Studiji 1 (ERASURE)

Nedelje lečenja

n = broj procenjenih pacijenata

• sekukinumab 150 mg (n=243) ○ sekukinumab 300 mg (n=245) □ Placebo (n=245)

Posebne lokacije/oblici plak psorijaze

U dve dodatne placebom kontrolisane studije, poboljšanje je uočeno i u psorijazi noktiju (TRANSFIGURE, 198 pacijenata) i u palmoplantarnoj plak psorijazi (GESTURE, 205 pacijenata). U TRANSFIGURE studiji, sekukinumab je bio superioran u odnosu na placebo u 16. nedelji (46,1% za dozu od 300 mg, 38,4% za dozu od 150 mg i 11,7% za placebo) što je procenjeno značajnim poboljšanjem u odnosu na početnu vrednost prema indeksu težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI %) za pacijente sa umerenom do teškom plak psorijazom kod kojih su zahvaćeni nokti. U GESTURE studiji, sekukinumab je bio superioran u odnosu na placebo u 16. nedelji (33,3% za dozu od 300 mg, 22,1% za dozu od 150 mg, i 1,5% za placebo) što je procenjeno značajnim poboljšanjem ppIGA 0 ili 1 odgovora (“čista” ili “skoro čista”) za pacijente sa umerenom do teškom palmoplantarnom plak psorijazom.

Placebom kontrolisana studija procenjivala je 102 pacijenta sa umerenom do teškom psorijazom vlasišta glave, definisanom Indeksom ozbiljnosti psorijaze skalpa (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) ≥12, IGA mod 2011 skalp samo sa skorom 3 ili većim i najmanje 30% površine vlasišta glave da je zahvaćeno. Sekukinumab u dozi od 300 mg bio je superioran u odnosu na placebo u 12. nedelji, prema proceni sa značajnim poboljšanjem u odnosu na početak u oba odgovora PSSI 90 (52,9% u odnosu na 2,0%) i IGA mod 2011 odgovor samo vlasišta glave 0 ili 1 (56,9% u odnosu na 5,9%). Poboljšanje kod oba parametra praćenja je održano za sekukinumab kod pacijenata koji su nastavili terapiju do 24. nedelje.

Kvalitet života/ishodi koje su prijavili pacijenti

Statistički značajna poboljšanja u 12. nedelji (Studije 1-4) u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom su pokazane DLQI indeksom (Dermatološki indeks kvaliteta života, engl. Dermatology Life Quality Index). Srednja smanjenja (poboljšanja) u DLQI u odnosu na početne vrednosti su bila u rasponu između -10,4 i -11,6 sa sekukinumabom u dozi od 300 mg, od -7,7 do -10,1 sa sekukinumabom u dozi od 150 mg u odnosu na -1,1 do -1,9 za placebo u 12. nedelji. Ova poboljšanja su se održala tokom 52 nedelje (Studija 1 i 2).

Četrdeset procenata učesnika u Studiji 1 i 2 su popunili Dnevnik simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Diary©). Za učesnike koji su popunili dnevnik u svakoj od ovih studija, pokazana su statistički značajna poboljšanja u 12. nedelji u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u znakovima i simptomima svraba, bola i ljuštenja koje su prijavili pacijenti.

Statistički značajna poboljšanja u 4. nedelji u odnosu na početne vrednosti kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa pacijentima lečenim ustekinumabom (CLEAR) pokazana su DLQI indeksom i ova poboljšanja su se održala do 52. nedelje.

Statistički značajna poboljšanja simptoma i znakova svraba, bola i perutanja koje su prijavljivali pacijenti u

16. nedelji i 52. nedelji (CLEAR) pokazana su Dnevnikom Simptoma Psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Diary©) kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa pacijentima lečenim ustekinumabom.

Statistička značajna poboljšanja (smanjenja) u 12. nedelji u odnosu na početne vrednosti u studijama psorijaze skalpa pokazana su za simptome i znakove svraba skalpa, bola i perutanja koje su prijavljivali pacijenti u poređenju sa placebom.

Fleksibilnost doziranja kod plak psorijaze

Randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično ispitivanje je procenjivalo dva režima doziranja primenom doze održavanja (doza od 300 mg svake 2 nedelje [Q2W] i 300 mg svake 4 nedelje [Q4W]), primenjene pomoću napunjenog injekcionog šprica jačine 150 mg kod 331 pacijenta telesne težine ≥90 kg sa umerenom do teškom plak psorijazom. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 kako sledi:

• sekukinumab u dozi od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svake 2 nedelje (Q2W) do 52. nedelje (n=165).
• sekukinumab u dozi od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svake 4 nedelje (Q4W) do 16. nedelje (n=166).
• Pacijenti randomizovani na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W kod kojih je postignut odgovor PASI 90 u 16. nedelji su nastavili da primaju isti režim doziranja do

52. nedelje. Pacijenti randomizovani na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W kod kojih nije postignut odgovor PASI 90 u 16. nedelji su ili nastavili da primaju isti režim doziranja, ili su bili preraspodeljeni na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg Q2W do

52. nedelje.

Sveukupno, procenat odgovora u pogledu efikasnosti u grupi lečenoj svake 2 nedelje je bio veći nego u grupi koja je bila na režimu doziranja svake 4 nedelje (Tabela 7).

Tabela 7 Sažetak kliničkog odgovora u ispitivanju fleksibilnosti doziranja kod plak psorijaze*

	16. nedelja	52. nedelja
	sekukinumab 300 mg Q2W	sekukinumab 300 mg Q4W	sekukinumab 300 mg Q2W	sekukinumab 300 mg Q4W1
Broj pacijenata	165	166	165	83
Odgovor PASI 90 n	121 (73,2%) **	92 (55,5%)	126 (76,4%)	44 (52,4%)
Odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili	122 (74,2%)2	109 (65,9%)2	125 (75,9%)	46 (55,6%)
* Višestruka imputacija

Kod pacijenata koji nisu postigli odgovor PASI 90 u 16. nedelji, a kojima je povećana doza na sekukinumab 300 mg Q2W, procenat odgovora PASI 90 je bio bolji u odnosu na one koji su ostali na režimu doziranja sekukinumab 300 mg Q4W, dok je procenat odgovora IGA mod 2011 0/1 ostao stabilan tokom vremena u obe terapijske grupe.

Bezbednosni profili dva režima doziranja, lek Cosentyx u dozi 300 mg primenjen svake 4 nedelje i lek Cosentyx u dozi 300 mg primenjen svake 2 nedelje, kod pacijenata telesne težine ≥90 kg su bili uporedivi i konzistentni sa bezbednosnim profilom prijavljenim kod pacijenata sa psorijazom.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa, HS)

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba su procenjivani kod 1084 pacijenta u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III, kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda koji su bili kandidati za biološku terapiju. Bilo je potrebno da, pacijenti na početku ispitivanja imaju najmanje pet zapaljenskih lezija koje zahvataju najmanje dva anatomska područja. U 1. ispitivanju (SUNSHINE), 4,6% pacijenata je imalo Hurley-stadijum I, 61,4% Hurley-stadijum II i 34,0% Hurley-stadijum III, a u 2. ispitivanju (SUNRISE), 2,8% pacijenata je imalo Hurley-stadijum I, 56,7% Hurley-stadijum II i 40,5% Hurley-stadijum III. Procenat pacijenata sa telesnom masom ≥90 kg bio je 54,7% SUNSINE i 50,8% u SUNRISE ispitivanju. Pacijenti u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu umerenog do teškog gnojnog zapaljenja znojnih žlezda u proseku 7,3 godine i 56,3% učesnika u ispitivanjima su bile žene.

U SUNSINE ispitivanju 23,8% pacijenata je bilo prethodno lečeno biološkom terapijom, a u SUNRISE ispitivanju 23,2%. U 1. HS ispitivanju, 82,3% pacijenata je prethodno lečeno sistemskim antibiotikom, odnosno 83,6% u 2. HS ispitivanju.

Prvo ispitivanje je procenjivalo 541 pacijenata, a 2. ispitivanje 543 pacijenata, od kojih je 12,8%, odnosno 10,7% istovremeno primalo stabilnu dozu antibiotika. U oba ispitivanja, pacijenti koji su bili randomizovani na sekukinumab su primali dozu od 300 mg supkutano u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je usledila doza od 300 mg svake 2 nedelje (Q2W) ili svake 4 nedelje (Q4W). U 16. nedelji, pacijenti koji su bili randomizovani na primanje placeba su prešli na sekukinumab u dozi od 300 mg u 16., 17., 18., 19. i

20. nedelji, nakon čega je usledio ili sekukinumab u dozi od 300 mg Q2W ili sekukinumab u dozi od 300 mg Q4W.

Mera primarnog ishoda u oba ispitivanja je bio procenat pacijenata koji su postigli klinički odgovor na gnojno zapaljenje znojnih žlezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR), definisan kao smanjenje broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i/ili bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrednost (HiSCR50) u 16. nedelji. Smanjenje bola na koži uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, procenjivalo se kao mera sekundarnog ishoda na objedinjenim podacima 1. i 2. ispitivanja upotrebom brojčane lestvice ocenjivanja (engl. Numerical Rating Scale, NRS) kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više.

U 1. i 2. ispitivanju, veći procenat pacijenata lečenih sekukinumabom u dozi od 300 mg Q2W je u 16. nedelji postigao je odgovor HiSCR50 sa smanjenjem broja apscesa i upalnih nodula (AN) u poređenju sa placebom. U 2. ispitivanju, razlika između odgovora HiSCR50 i broja AN-a je uočena i pri režimu doziranja sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W. U grupi koja je primala sekukinumab u dozi od 300 mg Q2W u

1. ispitivanju i u grupi koja je primala sekukinumab u dozi od 300 mg Q4W u 2. ispitivanju, niži procenat pacijenata je imao pogoršanje bolesti u poređenju sa placebom do 16. nedelje. Veći procenaat pacijenata lečenih sekukinumabom u dozi od 300 mg Q2W (objedinjeni podaci) je u 16. nedelji doživeo klinički relevantno smanjenje bola kože uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) u poređenju sa placebom. (Tabela 8).

Tabela 8 Klinički odgovor u 1. i 2. ispitivanju u 16. nedelji1

	1. ispitivanje	2. ispitivanje
	Placebo	300 mg	300 mg	Placebo	300 mg	300 mg
Broj	180	180	181	183	180	180
HiSCR50, n (%)	61	75	82	57	83	76

Broj AN-a, srednja vrednost % promene	-24,3	-42,4	-46,8*	-22,4	-45,5*	-39,3*
Pogoršanje bolesti, n	52	42	28	50	28	36
	Objedinjeni podaci (1. i 2. HS ispitivanje)
	Placebo	300 mg Q4W	300 mg Q2W
Broj pacijenata sa	251	252	266
Smanjenje bola kože	58 (23,0)	84 (33,5)	97 (36,6*)
1 Za rukovanje podacima koji nedostaju koristila se višestruka imputacija n: Zaokruženi prosečni broj ispitanika s odgovorima u 100 imputacija

U oba ispitivanja, delovanje sekukinumaba je nastupilo već u 2. nedelji, delovanje se progresivno povećavalo do 16. nedelje i bilo je održano do 52. nedelje.

Poboljšanja su primećena za meru primarnog ishoda i ključne mere sekundarnog ishoda kod pacijenata sa HS nevezano za prethodno ili istovremeno lečenje antibioticima.

Odgovori HiSCR50 su se poboljšali u 16. nedelji i kod pacijenata koji nisu prethodno primali biološku terapiju i kod onih koji su joj bili izloženi.

U poređenju sa placebom, u 16. nedelji su dokazana veća poboljšanja kvaliteta života merena Dermatološkim indeksom kvaliteta života.

Psorijazni artritis

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba su procenjivane kod 1999 pacijenata u tri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena i ≥3 osetljiva zgloba) uprkos lečenju nesteroidnim antiinflamatorima (NSAIL), kortikosteroidima i anti- reumatskim lekovima koji modifikuju tok bolest (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD). Pacijenti sa svim podtipovima PsA su bili uključeni u ove studije, uključujući poliartrikularni artritis bez dokaza o reumatoidnim čvorovima, spondilitis sa perifernim artritisom, asimetrični periferni artritis, zahvaćenost distalnih interfalangealnih zglobova i artritis mutilans. Pacijenti u ovim studijama su imali dijagnozu PsA najmanje pet godina. Većina pacijenata je takođe imala aktivne psorijazne kožne lezije ili zabeleženu psorijazu u anamnezi. Preko 61%, odnosno 42% pacijenata sa PsA su na početku imali entezitis odnosno daktilitis. U svim studijama, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio ACR 20 (Američki koledž za reumatologiju, engl. American College of Rheumatology, ACR) odgovor. Za studiju 1 sa psorijaznim astritisom (PsA studija 1) i Studiju 2 sa psorijaznim artritisom (PsA studija 2), primarni parametar praćenja efikasnosti bio je u 24-oj nedelji. Za studiju 3 sa psorijaznim artritisom (PsA studija 3) primarni parametar praćenja efikasnosti bio je u 16-oj nedelji sa sekundarnim parametrom praćenja efikasnosti, promena modifikovanog ukupnog Šarp skora (mTSS) u odnosu na početnu vrednost, u 24-oj nedelji.

U PsA studiji 1, PsA studiji 2 i PsA studiji 3, 29%, 35% odnosno 30% pacijenata su prethodno lečeni anti- TNFalfa lekovima i prekinuli su terapiju anti-TNFalfa lekovima ili zbog nedostatka efikasnosti ili zbog intolerancije (pacijenti sa neadekvatnim terapijskim odgovorom na anti-TNFalfa, odnosno anti-TNFalfa-IR pacijenti).

PsA studija 1 (FUTURE 1) procenjivala je 606 pacijenata, od kojih je 60,7% istovremeno primalo MTX. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u 0, 2. i 4. nedelji, nakon čega su dobijali 75 mg ili 150 mg supkutano svakog meseca počevši od 8. nedelje. Pacijenti randomizovani

na placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 16. nedelji (ranija primena sekukinumaba radi uklanjanja simptoma) i ostali pacijenti na placebu u 24. nedelji su prevedeni da primaju sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano) nakon čega su dobijali istu dozu svakog meseca.

PsA studija 2 (FUTURE 2) je procenjivala 397 pacijenata, od kojih je 46,6% istovremeno primalo MTX. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 75 mg, 150 mg ili 300 mg supkutano u 0, 1, 2,

3. i 4. nedelji, nakon čega su dobijali istu dozu svakog meseca. Pacijenti randomizovani da primaju placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 16. nedelji (rana primena sekukinumaba radi uklanjanja simptoma) su prevedeni da primaju sekukinumab (150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. nedelji, nakon čega su primali istu dozu svakog meseca. Pacijenti randomizovani na placebo koji su odgovorili u 16. nedelji, u 24. nedelji su prevedeni da primaju sekukinumab (150 mg ili 300 mg supkutano) nakon čega su primali istu dozu svakog meseca.

PsA studija 3 (FUTURE 5) je procenjivala 996 pacijenata, od kojih je 50,1% istovremeno primalo MTX. Pacijenti koji su bili randomizovani da primaju sekukinumab su primali 150 mg, 300 mg ili placebo supkutano u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega su dobijali istu dozu svakoga meseca, ili jednom mesečno dozu sekukinumaba od 150 mg (bez početnog nedeljnog doziranja). Pacijenti randomizovani da primaju placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 16. nedelji (rana primena sekukinumaba radi uklanjanja simptoma) su prevedeni da primaju sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. nedelji, nakon čega su primali istu dozu svakog meseca. Pacijenti randomizovani na placebo koji su odgovorili u 16. nedelji, u

24. nedelji su prevedeni da primaju sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg supkutano) nakon čega su primali istu dozu svakog meseca.

Znaci i simptomi

Terapija sekukinumabom ima za rezultat značajno poboljšanje u merama aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16. i 24. nedelji (videti Tabelu 9).

Tabela 9 Klinički odgovor u PsA studiji 2 i PsA studiji 3 u 16. i u 24. nedelji

	PsA studija 2 PsA studija 3
	Placebo	150 mg1	300 mg1	Placebo	150 mg1	300 mg1
Broj	98	100	100	332	220	222
ACR20 odgovor
n (%)
16. nedelja	18	60	57	91◊	122◊	139◊
	(18,4%)	(60,0%***)	(57,0%***)	(27,4%)	(55,5%***)	(62,6%***)
24. nedelja	15◊	51◊	54◊	78	117	141
	(15,3%)	(51,0%***)	(54,0%***)	(23,5%)	(53,2%***)	(63,5%***)
ACR50 odgovor
n (%)
16. nedelja	6	37	35	27	79	88
	(6,1%)	(37,0%***)	(35,0%***)	(8,1%)	(35,9%*)	(39,6%*)
24. nedelja	7	35	35	29	86	97
	(7,1%)	(35,0%)	(35,0%**)	(8,7%)	(39,1%***)	(43,7%***)
ACR70 odgovor
n (%)
16. nedelja	2	17	15	14	40	45
	(2,0%)	(17,0%**)	(15,0%**)	(4,2%)	(18,2%***)	(20,3%***)
24. nedelja	1	21	20	13	53	57
	(1,0%)	(21,0%**)	(20,0%**)	(3,9%)	(24,1%***)	(25,7%***)
DAS28-CRP
16. nedelja	-0,50	-1,45***	-1,51***	-0,63	-1,29*	-1,49*
24. nedelja	-0,96	-1,58**	-1,61**	-0,84	-1,57***	-1,68***

Broj pacijenata sa	43	58	41	162	125	110
PASI 75 odgovor
n (%)
16. nedelja	3	33	27	20	75	77
	(7,0%)	(56,9%***)	(65,9%***)	(12,3%)	(60,0%*)	(70,0%*)
24. nedelja	7	28	26	29	80	78
	(16,3%)	(48,3%**)	(63,4%***)	(17,9%)	(64,0%***)	(70,9%***)
PASI 90 odgovor
n (%)
16. nedelja	3	22	18	15	46	59
	(7,0%)	(37,9%***)	(43,9%***)	(9,3%)	(36,8%*)	(53,6%*)
24. nedelja	4	19	20	19	51	60
	(9,3%)	(32,8%**)	(48,8%***)	(11,7%)	(40,8%***)	(54,5%***)
Povlačenje
daktilisa n (%) †
16. nedelja	10	21	26	40	46	54
	(37%)	(65,6%*)	(56,5%)	(32,3%)	(57,5%*)	(65,9%*)
24. nedelja	4	16	26	42	51	52
	(14,8%)	(50,0%**)	(56,5%**)	(33,9%)	(63,8%***)	(63,4%***)
Povlačenje
entezitisa n (%) ‡
16. nedelja	17	32	32	68	77	78
	(26,2%)	(50,0%**)	(57,1%***)	(35,4%)	(54,6%*)	(55,7%*)
24. nedelja	14	27	27	66	77	86
	(21,5%)	(42,2%*)	(48,2%**)	(34,4%)	(54,6%***)	(61,4%***)
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo

Početak dejstva sekukinumaba je nastupio već u 2. nedelji. Statistički značajna razlika u ACR 20 u poređenju sa placebom je dostignuta u 3. nedelji.

Procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor po poseti prikazan je u Slici 2.

Slika 2 Odgovor ACR 20 u PsA studiji 2 tokom vremena do 52. nedelje

Procenat pacijenata sa terapijskim odgovorom

Vreme (nedelje)

Slični odgovori za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja efikasnosti su uočeni kod pacijenata sa PsA bez obzira da li su istovremeno bili na terapiji MTX-om ili ne. U PsA studiji 2, u 24. nedelji, pacijenti na terapiji sekukinumabom uz istovremenu upotrebu MTX su imali veći ACR 20 odgovor (47,7% i 54,4% za 150 mg i 300 mg redom, u poređenju sa placebom 20,0%) i ACR 50 odgovor (31,8% i 38,6% za 150 mg i 300 mg redom u odnosu na placebo 8,0%). Pacijenti na terapiji sekukinumabom koji nisu istovremeno primali MTX su imali veći ACR 20 odgovor (53,6% i 53,6% za 150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom 10,4%) i ACR 50 odgovor (37,5% i 32,1% za 150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom 6,3%).

U PsA studiji 2 i pacijenti koji nisu prethodno primali anti-TNFalfa i anti-TNFalfa-IR pacijenti na terapiji sekukinumabom su imali značajno veći ACR 20 odgovor u odnosu na placebo u 24. nedelji, sa nešto većim odgovorom u grupi koja nije prethodno primala anti-TNFalfa terapiju (bez prethodne anti-TNFalfa terapije: 64% i 58% za 150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom 15,9%; anti TNFα IR: 30% i 46% za 150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom 14,3%). U podgrupi anti-TNFalfa-IR pacijenata, samo je doza od 300 mg pokazala značajno veću stopu ACR 20 odgovora u poređenju sa placebom (p<0,05) i pokazala je klinički značajnu korist u odnosu na 150 mg s obzirom na više sekundarnih parametara efikasnosti. Poboljšanja u PASI 75 odgovoru su uočena u obe podgrupe i doza od 300 mg je pokazala statistički značajnu korist kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na anti-TNFalfa.

Poboljšanja su pokazana u svim komponentama ACR rezultata, uključujući procenu bola od strane pacijenata. U PsA studiji 2, procenat pacijenata koji su postigli odgovor prema modifikovanim kriterijumima odgovora kod PsA (engl. PsA Response Criteria, PsARC) bio je veći kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (59,0% i 61,0% za 150 mg i 300 mg, redom) u poređenju sa placebom (26,5%) u 24. nedelji.

U PsA Studiji 1 i PsA Studiji 2, efikasnost je održana do 104. nedelje. U PsA studiji 2, među 200 pacijenata inicijalno randomizovanih da primaju sekukinumab u dozi od 150 mg i 300 mg, 178 (89%) pacijenata je bilo i dalje na lečenju u 52. nedelji. Od 100 pacijenata randomizovanih da primaju sekukinumab u dozi od 150 mg, 64, 39 i 20 su imali ACR 20/50/70 odgovor, redom. Od 100 pacijenata randomizovanih da primaju sekukinumab 300 mg, 64, 44 i 24 su imali ACR 20/50/70 odgovor, redom.

Radiografski odgovor

U PsA studiji 3, inhibicija progresije strukturnih oštećenja procenjivana je radiografski i izražena je modifikovanim ukupnim Šarp skorom (mTSS) i njegovim komponentama, Skorom erozije (engl. Erosion Score, ES) i Skorom za sužavanje zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score, JSN). Radiografije ruku, zglobova i stopala su dobijene na početku, u 16. nedelji i/ili 24. nedelji i ocenjivane su nezavisno od najmanje 2 procenjivača koji nisu znali ni terapijsku grupu niti broj vizite. Terapija sekukinumabom u dozi od 150 mg i 300 mg značajno je inhibirala stopu oštećenja perifernih zglobova u poređenju sa terapijom placebom, mereno kao promena mTSS u odnosu na početne vrednosti u 24. nedelji (Tabela 8).

Inhibicija progresije strukturnih oštećenja je takođe procenjivana u PsA studiji 1 u 24. i 52. nedelji, u odnosu na početne vrednosti. Podaci iz 24. nedelje su prikazani u Tabeli 10.

Tabela 10 Promena u modifikovanom ukupnom Šarp skoru kod psorijaznog artritisa

	Placebo n=296	PsA studija 3 sekukinumab sekukinumab 150 mg1 300 mg1	PsA studija 1 Placebo sekukinumab n=179 150 mg2
Ukupan skor
Početna vrednost	15,0	13,5	12,9	28,4	22,3
Srednja vrednost promene u 24.	0,50	0,13*	0,02*	0,57	0,13*
*p<0.05 zasnovano na nominalnoj, ali ne i prilagođenoj p-vrednosti

U PsA studiji 1, inhibicija strukturnih oštećenja se održala do 52. nedelje uz terapiju sekukinumabom.

U PsA studiji 3, procenat pacijenata bez progresije bolesti (definisano kao promena u odnosu na početnu vrednost mTSS≤0,5) od randomizacije do 24. nedelje je bio 80,3% uz terapiju sekukinumabom u dozi od 150 mg, 88,5% uz terapiju sekukinumabom u dozi od 300 mg i 73,6% za placebo. Efekat inhibicije strukturnih oštećenja je uočen kod pacijenata koji nisu primali anti-TNFalfa i anti-TNFalfa-IR pacijenata i kod pacijenata lečenih istovremeno sa ili bez MTX.

U PsA studiji 1, procenat pacijenata bez progresije bolesti (definisano kao promena u odnosu na početnu vrednost mTSS ≤0,5) od randomizacije do 24. nedelje je bio 82,3% uz opterećenje intravenskom primenu sekukinumaba u dozi od 10 mg/kg – nakon koje sledi održavanje supkutanom primenom doze od 150 mg i 75,7% kod placeba. Procenat pacijenata bez progresije bolesti od 24. nedelje do 52. nedelje uz opterećenje intravenskom primenom sekukinumaba u dozi od 10 mg/kg – nakon koje je sledilo održavanje supkutanom dozom od 150 mg, kao i za pacijente na placebu koji su se prevedeni na dozu od 75 mg ili 150 mg supkutanom primenom svake 4 nedelje u 16. nedelji ili 24. nedelji je bio 85,7% odnosno 86,8%.

Aksijalne manifestacije u PsA

Randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje (MAXIMISE) procenjivalo je efikasnost sekukinumaba kod 485 PsA pacijenata sa aksijalnim manifestacijama koji prethodno nisu primali biološku terapiju i nisu imali odgovarajući odgovor na NSAIL. Primarni ishod, poboljšanje od najmanje 20% u kriterijima Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS 20) postignut je u 12. nedelji. Lečenje sekukinumabom u dozi od 300 mg i 150 mg u poređenju sa placebom je takođe rezultiralo većim poboljšanjem znakova i simptoma (uključujući smanjenje spinalnog bola u odnosu na početne vrednosti) i poboljšanje telesne funkcije (videti Tabelu 11).

Tabela 11 Klinički odgovor u MAXIMISE ispitivanju u 12. nedelji

	Placebo (n=164)	150 mg (n=157)	300 mg (n=164)
ASAS 20 odgovor, %	31,2 (24,6; 38,7)	66,3 (58,4; 73,3)*	62,9 (55,2; 70,0)*
ASAS 40 odgovor, %	12,2 (7,8; 18,4)	39,5 (32,1; 47,4)**	43,6 (36,2; 51,3)**
BASDAI 50, %	9,8 (5,9; 15,6)	32,7 (25,8; 40,5)**	37,4 (30,1; 45,4)**
Spinalna bol, VAS	-13,6 (-17,2; -10,0)	-28,5 (-32,2; -24,8)**	-26,5 (-30,1; -
Telesna funkcija, HAQ-DI	-0,155 (-0,224; -0,086)	-0,330 (-0,401;	-0,389 (-0,458;
* p<0,0001; u odnosu na placebo koristeći višestruku imputaciju.

Poboljšanja u ASAS 20 i ASAS 40 za obe doze sekukinumaba uočene su do 4. nedelje i održale su se do 52. nedelje.

Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem

U PsA studiji 2 i PsA studiji 3, pacijenti na terapiji sekukinumabom u dozi od 150 mg (p=0,0555 i p<0,0001) i 300 mg (p=0,0040 i p<0,0001) su pokazali poboljšanje u fizičkim funkcijama u poređenju sa pacijentima na placebu, što je procenjeno Upitnikom za procenu zdravlja – Indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) u 24. nedelji odnosno 16. nedelji. Poboljšanja u HAQ- DI rezultatu su uočena nezavisno od prethodne izloženosti anti-TNFalfa. Slični odgovori su uočeni u PsA studiji 1.

Pacijenti na terapiji sekukinumabom su prijavili značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem mereno skorom zbirne komponente fizičkog zdravlja u kratkom Upitniku-36 za procenu zdravlja (engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Takođe su pokazana statistički značajna poboljšanja eksploratornih parametara praćenja efikasnosti ocenjenih skorom za funkcionalnu procenu umora u hroničnoj terapiji bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) za doze od 150 mg i 300 mg u poređenju sa placebom (7,97 odnosno 5,97 u odnosu na 1,63) i ova poboljšanja su se održala do 104. nedelje u PsA studiji 2.

Slični odgovori su uočeni u PsA studiji 1, a efikasnost se održala do 52. nedelje.

Aksijalni spondiloartritis (axSpA)

Ankilozirajući spondilitis (AS)/ Radiografski aksijalni spondiloartritis

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba su procenjivane kod 816 pacijenta u tri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (AS)

koji su imali Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI ) ≥4 uprkos lečenju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima ili anti-reumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD). Pacijenti sa ankilozirajućim spondilitisom u studiji 1 (AS Studija 1) i sa ankilozirajućim spondilitisom u studiji 2 (AS Studija 2) su imali dijagnozu AS sa medijanom od 2,7 do 5,8 godina. U obe studije, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio poboljšanje od bar 20% prema kriterijumima Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS 20) u 16. nedelji.

U studiji 1 sprovedenoj kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 1), studiji 2 sprovedenoj kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 2) i studiji 3 sprovedenoj kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 3), 27,0%, 38,8% i 23,5% pacijenata su prethodno bili na terapiji anti-TNFalfa lekovima i prekinuli su primenu anti-TNFalfa zbog nedostatka efikasnosti ili zbog intolerancije (anti-TNFalfa-IR pacijenti).

AS studija 1 (MEASURE 1) je procenjivala 371 pacijenta, od kojih su 14,8% odnosno 33,4% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u 0, 2. i 4. nedelji, nakon čega su primali 75 mg ili 150 mg supkutano svakog meseca počevši od

8. nedelje. Pacijenti randomizovani na placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 16. nedelji (rana primena sekukinumaba radi uklanjanja simptoma) i svi ostali pacijenti u placebo grupi, u 24. nedelji su prevedeni na sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je sledila ista doza svakog meseca.

AS studija 2 (MEASURE 2) je procenjivala 219 pacijenta, od kojih su 11,9% odnosno 14,2% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 75 mg ili 150 mg supkutano u 0, 1, 2, 3 i 4. nedelji, nakon čega su primali istu dozu svakog meseca. U 16. nedelji su pacijenti koji su na početku bili randomizovani u placebo grupu ponovo bili randomizovani da primaju sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano) svakog meseca.

AS studija 3 (MEASURE 3) je procenjivala 226 pacijenta, od kojih su 13,3% odnosno 23,5% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u 0, 2. i 4. nedelji, nakon čega su primali 150 mg ili 300 mg supkutano svakog meseca. U 16. nedelji, pacijenti koji su na početku bili randomizovani u placebo grupu su ponovo bili randomizovani na primenu sekukinumaba (bilo 150 mg ili 300 mg supkutano) svakog meseca. Primarni parametar praćenja studije je bio ASAS 20 u 16. nedelji. Pacijenti do 52. nedelje nisu znali koji režim lečenja primaju, a studija je nastavljena do 156. nedelje.

Znaci i simptomi

U AS studiji 2, terapija sekukinumabom u dozi od 150 mg je imala za posledicu veće procenjeno poboljšanje aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16. nedelji (videti Tabelu 12).

Tabela 12 Klinički odgovor u AS Studiji 2 u 16. nedelji

Ishod (p-vrednost u odnosu na placebo)	Placebo (n = 74)	75 mg	150 mg
Odgovor ASAS 20, %	28,4	41,1	61,1***
Odgovor ASAS 40, %	10,8	26,0	36,1***
hsCRP, (odnos nakon PV-a/PV)	1,13	0,61	0,55***
ASAS 5/6, %	8,1	34,2	43,1***
ASAS delimična remisija, %	4,1	15,1	13,9
BASDAI 50, %	10,8	24,7*	30,6**
ASDAS-CRP veliko poboljšanje	4,1	15,1*	25,0***
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; u odnosu na placebo

Početak dejstva sekukinumaba u dozi od 150 mg je nastupio već u 1. nedelji za ASAS 20 i u 2. nedelji za ASAS 40 (superiorniji u odnosu na placebo) u AS Studiji 2.

ASAS 20 odgovori su bili poboljšani u 16. nedelji i kod pacijenata koji nisu prethodno primali anti-TNFalfa terapiju (68,2% u odnosu na 31,1%; p<0,05) i kod anti-TNFalfa-IR pacijenata (50,0% u odnosu na 24,1%; p<0,05) za sekukinumab u dozi od 150 mg u poređenju sa placebom.

U AS studiji 1 i AS studiji 2, kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (150 mg u AS studiji 2 i oba režima u AS studiji 1) pokazano je značajno poboljšanje znakova i simptoma u 16. nedelji, sa uporedivom veličinom odgovora i efikasnosti održanom do 52. nedelje i kod pacijenata koji nisu prethodno primali anti-TNFalfa i kod anti-TNFalfa-IR pacijenata. U AS studiji 2, od 72 pacijenta randomizovanih da primaju sekukinumab u dozi od 150 mg na početku, 61 (84,7%) pacijent je bio i dalje na lečenju u 52. nedelji. Od 72 pacijenta randomizovanih da primaju sekukinumab u dozi od 150 mg, 45 odnosno 35 su imali ASAS 20/40 odgovor.

U AS studiji 3, kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (150 mg i 300 mg) je pokazano poboljšanje znakova i simptoma, i imali su uporedive odgovore u pogledu efikasnosti bez obzira na dozu, koji su bili superiorni u onosu na placebo grupu u 16. nedelji za primarni parametar praćenja studije (ASAS 20). Generalno gledano, stope odgovora u pogledu efikasnosti u grupi koja je primala 300 mg su bile konzistentno veće u poređenju sa grupom koja je primala 150 mg za mere sekundarnih ishoda. Tokom slepog perioda, odgovori ASAS 20 i ASAS 40 su bili 69,7% odnosno 47,6% za dozu od 150 mg, i 74,3% odnosno 57,4% za dozu od 300 mg u 52. nedelji. Odgovori ASAS 20 i ASAS 40 su se održali do 156. nedelje (69,5% i 47,6% za dozu od 150 mg, u odnosu na 74,8% i 55,6% za dozu od 300 mg). Veće stope odgovora u korist 300 mg, takođe su primećene i za ASAS odgovor delimične remisije (ASAS PR) (engl. partial remission, PR) u 16. nedelji i održale su se do 156. nedelje. Veće razlike u stopama odgovora u korist doze od 300 mg u odnosu na dozu od 150 mg su primećene kod anti-TNFalfa-IR pacijenata (n=36) u poređenju sa pacijentima koji nisu primali anti-TNFalfa (n=114).

Spinalna pokretljivost

Kod pacijenata na terapiji sekukinumabom u dozi od 150 mg je pokazano poboljšanje u spinalnoj pokretljivosti merenoj promenom u odnosu na početne vrednosti u BASMI u 16. nedelji i u AS studiji 1 (- 0,40 u odnosu na -0,12 za placebo; p=0,0114) i u AS Studiji 2 (-0,51 u odnosu na -0,22 za placebo; p=0,0533). Ova poboljšanja su se održala do 52. nedelje.

Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem

U AS studiji 1 i studiji 2, kod pacijenata na terapiji sekukinumabom u dozi od 150 mg su pokazana poboljšanja u kvalitetu života povezanim sa zdravljem mereno putem AS Upitnika za kvalitet života (engl. AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) i SF 36 Upitnika ukupne komponente fizičkog zdravlja (engl. SF-36 Physical Component Summary, SF-36PCS) (p<0,001). Pacijenti na terapiji sekukinumabom 150 mg su takođe pokazali statistički značajna poboljšanja eksploratornih parametara praćenja u fizičkoj funkciji ocenjenoj putem Bath-ovog funkcionalnog indeksa za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI), u poređenju sa placebom ( -2,15 u odnosu na -0,68) i u umoru ocenjenom putem skale za funkcionalnu procenu umora u lečenju hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) u poređenju sa placebom (8,10 u odnosu na 3,30). Ova poboljšanja su se održala do 52. nedelje.

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba je procenjena kod 555 pacijenata u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (PREVENT), koja se sastojala od dvogodišnje osnovne faze i dvogodišnje faze produžetka, kod pacijenta sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom (nr-axSpA), koji su ispunjavali kriterijum za klasifikaciju Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS) za aksijalni spondiloartritis (axSpA) bez radiografskih znakova promena u sakroilijačnim zglobovima prema modifikovanim New York kriterijumima za ankilozirajući spondilitis (AS). Pacijenti koji su učestvovali u studiji su imali aktivnu bolest, definisanu prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4, vizuelno analognom skalom (VAS) za bol u leđima ≥40 (na skali od 0 do 100 mm), uprkos postojećoj ili prethodnoj terapiji nesteroidnim antiinflamatornim lekom (NSAIL) i povišenim vrednostima C-reaktivnog proteina (CRP-om) i/ili potvrđenom sakroileitisu na magnetnoj rezonanci (MR). Pacijenti koji su učestvovali u ovoj studiji su imali dijagnozu axSpA prosečno u trajanju od 2,1 do 3,0 godina, a 54% ispitanika su bile žene.

U studiji PREVENT 9,7% pacijenata je prethodno lečeno anti-TNFalfa lekom i prekinulo je primenu anti- TNFalfa leka ili zbog nedostatka efiakasnosti ili zbog intolerancije (anti-TNFalfa-IR pacijenti).

U studiji PREVENT, 9,9% pacijenata je istovremeno uzimalo MTX, a 14,8% sulfasalazin. U dvostruko slepom periodu, pacijenti su primali ili placebo ili sekukinumab tokom 52 nedelje. Pacijenti koji su bili randomizirani da primaju sekukinumab, primali su 150 mg supkutano u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca, ili injekciju sekukinumaba od 150 mg jednom mesečno. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo poboljšanje od najmanje 40% prema kriterijumima Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (ASAS 40) u 16. nedelji kod pacijenata koji ranije nisu primali anti-TNFalfa.

Znaci i simptomi:

U PREVENT studiji, lečenje sekukinumabom u dozi od 150 mg je dovelo do značajnih procenjenih poboljšanja aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16. nedelji. Ove mere uključuju odgovor ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI rezultat, BASDAI 50, CRP test visoke osetljivosti (hsCRP), ASAS 20 i ASAS odgovor delimične remisije u poređenju sa placebom (Tabela 13). Odgovori su održani do 52. nedelje.

Tabela 13 Klinički odgovor u PREVENT studiji u 16. nedelji

Ishod (p-vrednost u odnosu na placebo)	Placebo	150 mg1
Broj randomizovanih pacijenata koji ranije nisu uzimali anti-TNFalfa	171	164
Odgovor ASAS 40, %	29,2	41,5*
Ukupni broj randomizovanih pacijenata	186	185
Odgovor ASAS 40, %	28,0	40,0*
ASAS 5/6, %	23,7	40,0*
BASDAI, LS srednja vrednost promene od početnog rezultata	-1,46	-2,35*
BASDAI 50, %	21,0	37,3*
hsCRP, (odnos nakon PV-a/PV)	0,91	0,64*
Odgovor ASAS 20, %	45,7	56,8*
ASAS delimična remisija, %	7,0	21,6*
*p<0,05 u odnosu na placebo

Početak dejstva sekukinumaba u dozi od 150 mg se pojavio već u 3. nedelji za ASAS 40 kod pacijenata koji nisu ranije uzimali anti-TNFalfa (superioran u odnosu na placebo) u PREVENT studiji. Procenat pacijenata koji su postigli ASAS 40 odgovor među pacijentima koji nisu ranije uzimali anti-TNFalfa prikazan je prema poseti na Slici 3.

Slika 3 ASAS 40 odgovori kod pacijenata koji nisu ranije uzimali anti-TNFalfa u PREVENT studiji tokom vremena do 16. nedelje

Procenat pacijenta sa terapijskim odgovorom

Vreme (nedelje)

ASAS 40 odgovori su se takođe poboljšali u 16. nedelji kod anti-TNFalfa-IR pacijenata za sekukinumab u dozi od 150 mg u poređenju sa placebom.

Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem

Pacijenti lečeni sekukinumabom u dozi od 150 mg, pokazali su statistički značajna poboljšanja u kvalitetu života do 16. nedelje u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, ocenjeno pomoću BASFI indeksa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (16. nedelja: -1,75 u odnosu na -1,01, p<0,05). Pacijenti lečeni sekukinumabom prijavili su značajna poboljšanja u kvalitetu života povezanom sa zdravljem u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo do 16. nedelje, ocenjeno pomoću ASQoL-a (LS srednja vrednost promene: 16. nedelja: -3,45 u odnosu na -1,84, p<0,05) i zbirnog skora telesne komponente upitnika SF-36 (SF-36 PCS) (LS srednja vrednost promene: 16. nedelja: 5,71 u odnosu na 2,93, p<0,05). Ova poboljšanja su se održala do 52. nedelje.

Spinalna mobilnost:

Spinalna mobilnost je bila procenjivana pomoću BASMI do 16. nedelje. Brojčano veća poboljšanja su pokazana kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u 4, 8,

12. i 16. nedelji.

Inhibicija zapaljenja na snimcima magnetnom rezonancom (MR):

Znaci zapaljenja procenjivani su pomoću MR na početku i u 16. nedelji i izraženi su kao promena od početka u rezultatu za edem u SI zglobovima prema Berlinskoj metodi za sakroilijačne zglobove, rezultatu za ASspiMR i prema Berlinskoj metodi za kičmu. Inhibicija znakova zapaljenja u sakroilijačnim zglobovima i kičmi je bila zabeležena kod pacijenata lečenih sekukinumabom. Srednja vrednost promene od početne vrednosti u rezultatu za edem u SI zglobovima prema Berlinskoj metodi je bila -1,68 za pacijente lečene sekukinumabom u dozi od 150 mg (n=180) u odnosu na -0,39 za pacijente koji su primali placebo (n=174) (p<0,05).

Pedijatrijska populacija

Plak psorijaza kod dece

Pokazalo se da sekukinumab poboljšava znake i simptome kao i kvalitet života povezan sa zdravljem kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 i više godina sa plak psorijazom (videti Tabele 13 i 15).

Teška plak psorijaza

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba su procenjeni u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom i etanerceptom kontrolisanoj studiji faze III kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do <18 godina sa teškom plak psorijazom, koja je definisana PASI skorom ≥20, IGA mod 2011 skorom od 4 i zahvaćenošću ≥10% telesne površine, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju. Otprilike 43% pacijenata je prethodno bilo izloženo fototerapiji, 53% konvencionalnoj sistemskoj terapiji, 3% biološkim lekovima, a 9% je istovremeno imalo psorijazni artritis.

Studija 1 sprovedena kod dece sa psorijazom procenjivala je 162 pacijenta koji su bili randomizovani da primaju nisku dozu sekukinumaba (75 mg kod dece telesne mase <50 kg ili 150 mg kod dece telesne mase

≥50 kg), visoku dozu sekukinumaba (75 mg kod dece telesne mase <25 kg, 150 mg kod dece telesne mase

≥25 kg i <50 kg, ili 300 mg kod dece telesne mase ≥50 kg), ili placebo u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji nakon čega je sledila ista doza svake 4 nedelje, ili etanercept. Pacijenti randomizovani da primaju etanercept su primali 0,8 mg/kg nedeljno (do maksimalno 50 mg). Raspodela pacijenata prema masi i uzrastu kod randomizacije opisana je u Tabeli 14.

Tabela 14 Raspodela pacijenata prema telesnoj masi i uzrastu u studiji 1 sprovedenoj kod dece sa psorijazom

Nivoi randomizacije	Opis	Niska doza	Visoka doza	Placebo	Etanercept	Ukupno N=162
Uzrast	6-<12	8	9	10	10	37
	≥12-<18	32	31	31	31	125
Telesna masa	<25 kg	2	3	3	4	12
	≥25-<50 kg	17	15	17	16	65
	≥50 kg	21	22	21	21	85

Pacijenti randomizovani da primaju placebo, koji nisu imali odgovor u 12. nedelji, prevedeni su ili u grupu s niskom dozom sekukinumaba ili u onu s visokom dozom (doza prema pripadajućoj grupi na osnovu telesne mase) pa su primili ispitivani lek u 12, 13, 14. i 15. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svake 4 nedelje počevši od 16. nedelje. Koprimarni parametri praćenja ishoda bili su udeo pacijenata koji su postigli odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) u 12. nedelji.

Tokom 12-nedeljnog placebom kontrolisanog perioda, efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je uporediva za koprimarne parametre praćenja ishoda. Procene odnosa verovatnoće (engl. odds ratio) u korist obe doze sekukinumaba su bile statistički značajne i za odgovor PASI 75 i za odgovor IGA mod 2011 0 ili 1.

Svi pacijenti su bili praćeni u cilju utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti tokom 52 nedelje nakon prve doze. Udeo pacijenata koji su postigli odgovore PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) pokazao je razdvajanje između terapijskih grupa sa sekukinumabom i placebom u prvoj poseti nakon početne, u 4. nedelji, a ta razlika je postala izraženija u 12. nedelji. Odgovor je održan tokom celog 52-nedeljnog perioda (videti Tabelu 15). Poboljšanje stopa odgovora PASI 50, 90, 100 i rezultati indeksa dermatološkog kvaliteta života dece (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) vrednosti 0 ili 1 takođe su se održali tokom 52-nedeljnog perioda.

Uz to, stope odgovora PASI 75, IGA 0 ili 1, PASI 90 u 12. i 52. nedelji za obe grupe pacijenata koji su primali sekukinumab, u niskoj i visokoj dozi, bile su veće od stopa kod pacijenata lečenih etanerceptom (videti Tabelu 15).

Nakon 12. nedelje efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba je bila uporediva iako je efikasnost visoke doze bila veća za pacijente ≥50 kg. Bezbednosni profili niske doze i visoke doze su bili uporedivi i u skladu sa bezbednosnim profilom kod odraslih.

Tabela 15 Sažetak kliničkog odgovora kod teške pedijatrijske psorijaze u 12. i 52. nedelji (studija 1 sprovedena kod dece sa psorijazom)*

Kriterijum odgovora	Poređenje lečenja	'ispitivana'	'kontrolna'	odnosi verovatnoće (engl. odds ratio)
	'ispitivana' naspram 'kontrolna'	n**/m (%)	n**/m (%)
U 12. nedelji***
PASI 75	niska doza sekukinumaba naspram	32/40 (80,0)	6/41 (14,6)	25,78 (7,08; 114,66)	<0,0001
	placeba
	visoka doza sekukinumaba naspram	31/40 (77,5)	6/41 (14,6)	22,65 (6,31; 98,93)	<0,0001
	placeba
	niska doza sekukinumaba naspram	32/40 (80,0)	26/41 (63,4)	2,25 (0,73; 7,38)
	etanercepta
	visoka doza sekukinumaba naspram	31/40 (77,5)	26/41 (63,4)	1,92 (0,64; 6,07)
	etanercepta
IGA 0/1	niska doza sekukinumaba naspram	28/40 (70,0)	2/41 (4,9)	51,77 (10,02; 538,64)	<0,0001
	placeba
	visoka doza sekukinumaba naspram.	24/40 (60,0)	2/41 (4,9)	32,52 (6,48; 329,52)	<0,0001
	placeba
	niska doza sekukinumaba naspram	28/40 (70,0)	14/41 (34,1)	4,49 (1,60; 13,42)
	etanercepta
	visoka doza sekukinumaba naspram	24/40 (60,0)	14/41 (34,1)	2,86 (1,05; 8,13)
	etanercepta
PASI 90	niska doza sekukinumaba naspram	29/40 (72,5)	1/41 (2,4)	133,67 (16,83; 6395,22)	<0,0001
	placeba
	visoka doza sekukinumaba naspram	27/40 (67,5)	1/41 (2,4)	102,86 (13,22; 4850,13)	<0,0001
	placeba
	niska doza sekukinumaba naspram	29/40 (72,5)	12/41 (29,3)	7,03 (2,34; 23,19)
	etanercepta
	visoka doza sekukinumaba naspram	27/40 (67,5)	12/41 (29,3)	5,32 (1,82; 16,75)
	etanercepta
U 52. nedelji
PASI 75	niska doza sekukinumaba naspram etanercepta	35/40 (87,5)	28/41 (68,3)	3,12 (0,91; 12,52)
IGA 0/1	niska doza sekukinumaba naspram etanercepta	29/40 (72,5)	23/41 (56,1)	2,02 (0,73; 5,77)
PASI 90	niska doza sekukinumaba naspram etanercepta	30/40 (75,0)	21/41 (51,2)	2,85 (1,02; 8,38)
* za vrednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata kod kojih nije postignut odgovor

Veći procenat pedijatrijskih pacijenata lečenih sekukinumabom prijavio je poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, merene vrednošću za CDLQI od 0 ili 1 u poređenju s placebom u 12. nedelji (niska doza 44,7%, visoka doza 50%, placebo 15%). Tokom vremena do i uključujući 52. nedelju obe grupe prema dozi sekukinumaba su bile brojčano veće od etanercept grupe (niska doza 60,6%, visoka doza 66,7%, etanercept 44,4%).

Umerena do teška plak psorijaza

Bilo je predviđeno da će sekukinumab biti efikasan za lečenje pedijatrijskih pacijenata s umerenom plak psorijazom na osnovu pokazanog odnosa efikasnosti i odgovora na izloženost kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom plak psorijazom, sličnosti toka bolesti, patofiziologije i dejstva leka kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata pri istim nivoima izloženosti.

Nadalje, bezbednost i efikasnost sekukinumaba bile su procenjene u otvorenoj multicentričnoj studiji faze III s dve paralelne grupe pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do <18 godina sa umerenom do teškom plak psorijazom, koja je definisana PASI skorom ≥12, IGA mod 2011 skorom ≥3 i zahvaćenošću telesne površine

≥10%, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju.

Studija 2 sprovedena kod dece sa psorijazom procenjivala je 84 pacijenata koji su bili randomizovani da primaju nisku dozu sekukinumaba (75 mg kod dece telesne mase <50 kg ili 150 mg kod dece telesne mase

≥50 kg) ili visoku dozu sekukinumaba (75 mg kod dece telesne mase <25 kg, 150 mg kod dece telesne mase između ≥25 kg i <50 kg, ili 300 mg kod dece telesne mase ≥50 kg) u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega sledi ista doza svake 4 nedelje. Raspodela pacijenata prema masi i uzrastu kod randomizacije opisana je u Tabeli 16.

Tabela 16 Raspodela pacijenata prema telesnoj masi i uzrastu za studiju 2 sprovedenu kod dece sa psorijazom

Podgrupe	Opis	Niska doza sekukinumaba	Visoka doza sekukinumaba	Ukupno
Uzrast	6-<12 godina	17	16	33
	≥12-<18 godina	25	26	51
Telesna masa	<25 kg	4	4	8
	≥25-<50 kg	13	12	25
	≥50 kg	25	26	51

Parametri praćenja koprimarnih ishoda bili su udeo pacijenata koji su postigli odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) u 12. nedelji.

Efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je uporediva i pokazala statistički značajno poboljšanje u poređenju s placebom za mere koprimarnih parametara praćenja ishoda. Procenjena posteriorna verovatnoća pozitivnog učinka lečenja je bila 100%.

Pacijenti su bili praćeni tokom 52 nedelje nakon prve primene radi utvrđivanja efikasnosti. Efikasnost (definisana kao odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ [0 ili 1]) je bila primećena već u prvoj poseti nakon početka studije, u 2. nedelji, a udeo pacijenata koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) povećao se do 24. nedelje i bio održan do 52. nedelje. Poboljšanja odgovora PASI 90 i PASI 100 su takođe bila primećena u 12. nedelji, povećala su se do 24. nedelje i bila održana do 52. nedelje (videti Tabelu 17).

Bezbednosni profili niske doze i visoke doze su bili uporedivi i u skladu sa bezbednosnim profilom kod odraslih.

Tabela 17 Sažetak kliničkih odgovora kod umerene do teške psorijaze kod dece u 12. i 52. nedelji (studija 2 sprovedena kod dece sa psorijazom)*

	12. nedelja	52. nedelja
	Niska doza	Visoka doza	Niska doza	Visoka doza
Broj pacijenata	42	42	42	42
Odgovor PASI 75 n (%)	39 (92,9%)	39 (92,9%)	37 (88,1%)	38 (90,5%)
Odgovor IGA mod 2011 „čista“	33 (78,6%)	35 (83,3%)	36 (85,7%)	35 (83,3%)
Odgovor PASI 90 n (%)	29 (69%)	32 (76,2%)	32 (76,2%)	35 (83,3%)
Odgovor PASI 100 n (%)	25 (59,5%)	23 (54,8%)	22 (52,4%)	29 (69,0%)
* za vrednosti koje nedostaju koristila se imputacija bolesnika bez odgovora

Ovi ishodi su u pedijatrijskoj populaciji sa umerenom do teškom plak psorijazom potvrdili prethodno navedene predviđene pretpostavke na osnovu odnosa efikasnosti i odgovora na izloženost kod odraslih pacijenata.

U grupi s niskom dozom, 50% pacijenata je postiglo CDLQI vrednost 0 ili 1 u 12. nedelji, a 70,7% u

52. nedelji. U grupi s visokom dozom, 61,9% pacijenata je postiglo CDLQI vrednost 0 ili 1 u 12. nedelji, a 70,3% u 52. nedelji.

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Artritis povezan sa entezitisom (ERA) i juvenilni psorijazni artritis (JPsA)

Efikasnost i bezbednost sekukinumaba su procenjeni na 86 pacijenata u 3-nedeljoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, događajima vođenoj, randomizovanoj studiji faze III sa pacijentima uzrasta od 2 do

<18 godina sa aktivnim ERA ili JPsA dijagnostifikovanim na osnovu modifikovanih kriterijuma Međunarodne lige reumatoloških udruženja (engl. International League of Associations for Rheumatology, ILAR) za klasifikaciju JIA. Studija se sastojala od otvorenog dela (1. deo) u kome su svi pacijenti primali sekukinumab do 12. nedelje. Pacijenti, koji su pokazali odgovor JIA ACR 30 u 12. nedelji, su ušli u 2. deo, dvostruko slepu fazu, gde su randomizovani u odnosu 1:1 na nastavak lečenja sekukinumabom ili na započinjanje lečenja placebom (randomizovani prekid terapije) do 104. nedelje ili do ponovne pojave znakova bolesti. Pacijenti kod kojih je došlo do pojave znakova bolesti su zatim ušli u otvoreno lečenje sekukinumabom do 104. nedelje (3. deo).

Podtipovi JIA pacijenata su u trenutku ulaska u ispitivanje bili: 60,5% ERA i 39,5% JPsA, koji su ili imali neadekvatan odgovor ili su bili netolerantni na ≥1 antireumatski lek koji modifikuje tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) i ≥1 nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAIL). Na početku, upotreba MTX je prijavljena kod 65,1% pacijenata; (63,5% [33/52] pacijenata sa ERA i 67,6% [23/34] pacijenata sa JPsA). 12 od 52 pacijenta sa ERA je istovremeno lečeno sulfasalazinom (23,1%). Pacijentima telesne mase <50 kg je na početku (n=30) primenjena doza od 75 mg i pacijentima telesne mase ≥50 kg je na početku (n=56) primenjena doza od 150 mg. Starost na početku je bila u rasponu od 2 do 17 godina, sa 3 pacijenta između 2 i <6 godina, 22 pacijenta između 6 i <12 godina i 61 pacijentom između 12 i

<18 godina. Na početku, rezultat aktivnosti bolesti juvenilnog artritisa JADAS-27 (engl. Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS) je bio 15,1 (SD:7,1).

Mera primarnog ishoda je bilo vreme do ponovne pojave znakova bolesti u randomizovanom periodu prekida terapije (2. deo). Ponovna pojava znakova bolesti je bila definisana kao pogoršanje od ≥30% u najmanje tri od šest kriterijuma odgovora prema JIA ACR i poboljšanje od ≥30% u ne više od jednom od šest kriterijuma odgovora prema JIA ACR i minimalno dva zahvaćena zgloba.

Na kraju 1. dela, 75 od 86 (87,2%) pacijenata je pokazalo odgovor JIA ACR 30 i ušlo u 2. deo ispitivanja.

Ispitivanje je ispunilo svoju meru primarnog ishoda pokazujući statistički značajno produženje vremena do ponovne pojave znakova bolesti kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa placebom u 2. delu. Rizik od ponovne pojave znakova bolesti je bio smanjen za 72% kod pacijenata koji su primali sekukinumab u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u 2. delu (stopa rizika=0,28; 95% CI: 0,13 do 0,63;

p<0,001) (Slika 4 i Tabela 18). Tokom 2. dela, ukupno 21 pacijent u grupi koja je primala placebo je doživeo događaj ponovnog javljanja simptoma bolesti (11 JPsA i 10 ERA) u poređenju sa 10 pacijenata u grupi koja je primala sekukinumab (4 JPsA i 6 ERA).

Slika 4 . Kaplan-Meier-ove procene vremena do ponovne pojave znakova bolesti u 2. delu

Udeo pacijenata sa pojavom znakova bolesti (%)

Broj pacijenata pod rizikom

Vreme (dani)

Sekukinumab ------Placebo u 2. delu + Cenzurisani

Sekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

Placebo u 2. delu 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

Tabela 18 Analiza preživljavanja za vreme do ponovne pojave znakova bolesti – 2. deo

	Sekukinumab	Placebo u 2. delu
Broj događaja ponovnog javljanja simptoma bolesti	10 (27,0)	21 (55,3)
Kaplan-Meierove procene:
Medijana, u danima (95% CI)	NI (NI, NI)	453,0 (114,0; NI)
Stopa bez javljanja simptoma bolesti u 6. mesecu (95%	85,8 (69,2; 93,8)	60,1 (42,7; 73,7)
Stopa bez javljanja simptoma bolesti u 12. mesecu (95%	76,7 (58,7; 87,6)	54,3 (37,1; 68,7)
Stopa bez javljanja simptoma bolesti u 18. mesecu (95%	73,2 (54,6; 85,1)	42,9 (26,7; 58,1)
Stepen rizika prema placebu: Procena (95% CI)	0,28 (0,13; 0,63)
p-vrednost iz stratifikovanog log-rang testa	<0,001**
Analiza je sprovedena na svim randomizovanim pacijentima koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka u

U otvorenom 1. delu ispitivanja, svi pacijenti su primali sekukinumab do 12. nedelje. U 12. nedelji, 83,7% dece je bilo je sa odgovorom JIA ACR 50, 67,4% sa odgovorom JIA ACR 70, i 38,4% sa odgovorom JIA ACR 90 (Slika 5). Početak delovanja sekukinumaba je nastupio već u 1. nedelji. U 12. nedelji rezultat JADAS-27 je bio 4,64 (SD:4,73) i srednja vrednost smanjenja u JADAS-27 od početne vrednosti je bila -10,487 (SD:7,23).

Slika 5. Odgovor JIA ACR 30/50/70/90 za ispitanike do 12. nedelje u 1. delu*

Procenat ispitanika sa odgovorom

Vreme (nedelje)

*za vrednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata bez odgovora

Podaci u uzrasnoj grupi od 2 do <6 godina nisu dovoljni za donošenje zaključka zbog malog broja pacijenata mlađih od 6 godina uključenih u ispitivanje.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata studija leka Cosentyx za plak psorijazu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do 6 godina i za hronični idiopatski artritis za pedijatrijske pacijente uzrasta od rođenja do 2 godine (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Većina farmakokinetičkih svojstava uočenih kod pacijenata sa plak psorijazom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom je bila slična.

Resorpcija

Nakon pojedinačne supkutane doze od 300 mg u tečnoj formulaciji kod zdravih dobrovoljaca, sekukinumab je dostigao maksimalne koncentracije u serumu od 43,2±10,4 mikrograma/mL između 2. i 14. dana nakon primene doze.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nakon primene pojedinačne supkutane doze od 150 mg ili 300 mg kod pacijenata sa plak psorijazom, sekukinumab je dostigao maksimalne koncentracije u serumu od 13,7±4,8 mikrograma/mL odnosno 27,3±9,5 mikrograma/mL, između 5. i 6. dana nakon primene doze.

Nakon početnog nedeljnog doziranja tokom prvog meseca, vreme do postizanja maksimalne koncentracije je bilo između 31. i 34. dana na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Na osnovu simuliranih podataka, maksimalne koncentracije u ravnotežnom stanju (Cmax,ss) nakon supkutane primene doze od 150 mg ili 300 mg su bile 27,6 mikrograma/mL odnosno 55,2 mikrograma/mL. Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da se ravnotežno stanje postiže nakon 20 nedelja uz mesečne režime doziranja.

U poređenju sa izloženošću nakon primene pojedinačne doze, populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da su pacijenti imali dvostruko povećanje maksimalnih koncentracija u serumu i površine ispod krive (PIK) nakon ponovljenog mesečnog doziranja tokom održavanja.

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da se sekukinumab resorbovao sa prosečnom apsolutnom bioraspoloživošću od 73% kod pacijenata sa plak psorijazom. U svim studijama su izračunate apsolutne bioraspoloživosti u rasponu od 60% do 77%.

Bioraspoloživost sekukinumaba kod pacijenata sa PsA je bila 85% na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela.

Nakon primene pojedinačne supkutane injekcije od 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu kod pacijenata sa plak psorijazom, sistemska izloženost sekukinumabu je bila slična onoj koja je prethodno zabeležena sa primenom 2 injekcije od 150 mg.

Nakon supkutane primene doze od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji nakon koje sledi 300 mg svake 2 nedelje, srednja vrednost ± SD najniže koncentracije sekukinumaba u stanju dinamičke ravnoteže u 16. nedelji je bila otprilike 55,1±26,7 mikrograma/mL u 1. HS ispitivanju, odnosno 58,1±30,1 mikrograma/mL u 2. HS ispitivanju.

Distribucija

Srednji volumen distribucije tokom završne faze (Vz) nakon pojedinačne intravenske primene je bio u opsegu od 7,10 do 8,60 L kod pacijenata sa plak psorijazom, što ukazuje na to da sekukinumab ima ograničenu distribuciju u perifernim prostorima.

Biotransformacija

Većina eliminacije IgG se odvija putem unutarćelijskog katabolizma, nakon fluidne faze endocitoze ili endocitoze posredovane receptorom.

Eliminacija

Srednji sistemski klirens (CL) nakon pojedinačne intravenske primene kod pacijenata sa plak psorijazom je bio u opsegu od 0,13 do 0,36 L/dan. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski klirens (CL) je bio 0,19 L/dan kod pacijenata sa plak psorijazom. Pol nije imao uticaj na CL. Klirens je bio dozno i vremenski nezavisan.

Srednje poluvreme eliminacije, procenjeno iz populacione farmakokinetičke analize, je bilo 27 dana kod pacijenata sa plak psorijazom, u opsegu od 18 do 46 dana u studijama psorijaze sa intravenskom primenom.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski CL nakon supkutane primene doze od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji nakon koje sledi 300 mg svake 2 nedelje kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) je bio 0,26 L/dan.

Srednje poluvreme eliminacije, procenjeno iz populacione farmakokinetičke analize, je bilo 23 dana kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pojedinačnih i višestrukih doza sekukinumaba kod pacijenata sa plak psorijazom je bila utvrđena u nekoliko studija sa intravenskim dozama u opsegu od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg i sa supkutanim dozama u rasponu od 1x 25 mg do višestrukih doza od 300 mg. Izloženost je bila proporcionalna dozi u svim režimima doziranja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa ograničenim brojem starijih pacijenata (n=71 za uzrast

≥65 godina i n=7 za uzrast ≥75 godina), klirens je bio sličan kod starijih pacijenata i kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka koji se odnose na pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Očekuje se da će eliminacija nepromenjenog sekukinumaba, koji je IgG monoklonsko antitelo, putem bubrega biti slaba i od malog značaja. IgG se uglavnom eliminišu putem katabolizma i ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre uticati na klirens sekukinumaba.

Uticaj telesne mase na farmakokinetiku

Klirens i volumen distribucije sekukinumaba se povećavaju sa povećanjem telesne mase.

Pedijatrijska populacija Plak psorijaza

U objedinjenim podacima dve pedijatrijske studije, pacijentima sa umerenom do teškom plak psorijazom (uzrasta od 6 do manje od 18 godina) bio je primenjen sekukinumab prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske pacijente. U 24. nedelji pacijenti telesne mase ≥25 i <50 kg su imali srednju vrednost ± SD najmanje koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 19,8 ± 6,96 mikrograma/mL (n=24) nakon primene 75 mg sekukinumaba i pacijenti telesne mase ≥50 kg imali su srednju vrednost ± SD najmanje koncentracije od 27,3 ± 10,1 mikrograma/mL (n=36) nakon primene 150 mg sekukinumaba. Srednja vrednost ± SD najmanje koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata telesne mase <25 kg (n=8) bila je 32,6 ± 10,8 mikrograma/mL u 24. nedelji nakon doze od 75 mg.

Juvenilni idiopatski artritis

U pedijatrijskom ispitivanju, sprovedenom na pacijentima sa ERA i JPsA (uzrasta od 2 do manje od 18 godina), bio je primenjen sekukinumab prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske pacijente. U 24. nedelji, pacijenti telesne mase <50 kg i ≥50 kg su imali srednju vrednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 25,2 ± 5,45 mikrograma/mL (n=10) odnosno 27,9 ± 9,57 mikrograma/mL (n=19)

Pretklinički podaci nisu otkrili nikakvu posebnu opasnost za ljude (odrasle ili pedijatrijske pacijente) na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, studija ponavljanih doza i reproduktivne toksičnosti ili ukrštene reaktivnosti tkiva.

Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama za procenu karcinogenog potencijala sekukinumaba.

Trehaloza, dihidrat Histidin

Histidin-hidrohlorid, monohidrat Metionin

Polisorbat 80 Voda za injekcije.

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Ukoliko je neophodno, lek Cosentyx može da bude izvan frižidera u jednokratnom periodu do 4 dana na sobnoj temperaturi, ali ne iznad 30 ºC.

Čuvati u frižideru (2ºC - 8ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric namenjen za pojedinačnu primenu, koji je postavljen u pen kvadratnog oblika sa providnim kontrolnim prozorčićem i nalepnicom. Napunjeni injekcioni špric unutar pena je stakleni špric od 2,25 mL sa klipnim čepom od bromobutilne gume obloženim silikonom, pričvršćenom iglom 27G x ½″ i čvrstim štitnikom igle od sintetičke poliizoprenske gume.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjen injekcioni pen (1 x 2 mL) i Uputstvo za lek.

Lek Cosentyx, 300 mg, rastvor za injekciju je pakovan u napunjeni injekcioni pen za jednokratnu primenu namenjen za individualnu upotrebu. Pen treba izvaditi iz frižidera 30-45 minuta pre primene kako bi se omogućilo da dostigne sobnu temperaturu.

Pre upotrebe se preporučuje vizuelni pregled napunjenog injekcionog pena. Tečnost treba da bude bistra. Boja može da joj varira od bezbojne do svetložute. Možda ćete videti mehurić vazduha, što je normalno. Nemojte ga upotrebljavati ako tečnost sadrži lako vidljive čestice, ako je zamućena ili izrazito smeđa. Detaljna uputstva za upotrebu su navedena u Uputstvu za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Cosentyx sadrži aktivnu supstancu sekukinumab. Sekukinumab je monoklonsko antitelo, koje pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori interleukina (IL). Ovaj lek deluje tako što neutrališe aktivnost proteina IL-17A, koji je prisutan u povećanim vrednostima kod bolesti kao što su psorijaza, gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa), psorijazni artritis i aksijalni spondiloartritis.

Lek Cosentyx se koristi za lečenje sledećih zapaljenskih bolesti:

• plak psorijaza,
• gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)
• psorijazni artritis,
• aksijalni spondiloartritis, uključujući ankilozirajući spondilitis (radiografski aksijalni spondiloartritis) i neradiografski aksijalni spondiloartritis.

Plak psorijaza

Lek Cosentyx se koristi za lečenje kožne bolesti koja se naziva „plak psorijaza“, koja izaziva zapaljenje koje zahvata kožu. Lek Cosentyx smanjuje zapaljenje i druge simptome bolesti. Lek Cosentyx se koristi kod odraslih osoba, adolescenata i dece (uzrasta od 6 i više godina) sa umerenom do teškom plak psorijazom.

Korišćenje leka Cosentyx kod plak psorijaze će Vam pomoći tako što će dovesti do poboljšanja čišćenja kože i smanjenja simptoma kao što su ljuštenje, svrab i bol.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Lek Cosentyx se koristi za lečenje bolesti koja se naziva gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa), koja se naziva i inverzne akne (Acne inversa) ili Verneuileva bolest. To je hronična i bolna zapaljenska bolest kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su osetljivi na dodir i apscese (čireve) iz kojih može cureti gnoj. Često zahvata određene delove kože, poput područja ispod dojki i pazuha kao i područja na unutarašnjem delu butina, preponama i zadnjici. Na zahvaćenim mestima mogu nastati i ožiljci.

Lek Cosentyx može da smanji broj nodula i apscesa koje imate kao i bol koja je često povezana sa bolešću. Ako imate gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa), prvo će vam biti propisani drugi lekovi. Ako ne budete dovoljno dobro reagovali na te lekove, biće Vam propisan lek Cosentyx.

Lek Cosentyx se koristi kod odraslih osoba koji imaju gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) i može se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa antibioticima.

Psorijazni artritis

Lek Cosentyx se koristi za lečenje bolesti koja se naziva „psorijazni artritis“. To je zapaljenska bolest zglobova, često praćena psorijazom. Ako imate aktivni psorijazni artritis, prvo će Vam biti propisani drugi lekovi. Ako ne budete dovoljno dobro reagovali na te lekove, biće Vam propisan lek Cosentyx da bi se smanjili znakovi i simptomi aktivnog psorijaznog artritisa, poboljšale fizičke funkcije i usporilo oštećenje hrskavice i kostiju zglobova zahvaćenih bolešću.

Lek Cosentyx se koristi kod odraslih osoba sa aktivnim psorijaznim artritisom i može da se koristi samostalno ili sa drugim lekom koji se zove metotreksat.

Upotreba leka Cosentyx kod psorijaznog artritisa će Vam koristiti tako što će umanjiti znakove i simptome bolesti, usporiće oštećenje hrskavice i kostiju zglobova i povećaće Vašu sposobnost obavljanja uobičajenih svakodnevnih aktivnosti.

Aksijalni spondiloartritis, uključujući ankilozirajući spondilitis (radiografski aksijalni spondiloartritis) i neradiografski aksijalni spondiloartritis

Lek Cosentyx se koristi za lečenje bolesti koje se zovu „ankilozirajući spondilitis“ i „neradiografski aksijalni spondiloartritis“. Ovo su zapaljenske bolesti koje u prvom redu zahvataju kičmu, što izaziva zapaljenje

kičmenih zglobova. Ako imate ankilozirajući spondilitis ili neradiografski aksijalni spondiloartritis, prvo će Vam biti propisani drugi lekovi. Ako ne budete dovoljno dobro reagovali na druge lekove, biće Vam propisan lek Cosentyx radi smanjivanja znakova i simptoma bolesti, smanjivanja zapaljenja i poboljšanja fizičke funkcije.

Lek Cosentyx se koristi kod odraslih osoba sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

Primena leka Cosentyx kod ankilozirajućeg spondilitisa i neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa će Vam koristiti tako što će umanjiti znakove i simptome bolesti i poboljšaće Vašu fizičku funkciju.

• ukoliko ste alergični na sekukinumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako mislite da biste mogli da budete alergični, pitajte svog lekara za savet pre nego što počnete da upotrebljavate lek Cosentyx.

• ako imate aktivnu infekciju za koju Vaš lekar smatra da je važna.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, medicinskom sestrom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Cosentyx:

• ako trenutno imate infekciju;
• ako imate dugotrajne ili ponavljane infekcije;
• ako imate tuberkulozu;
• ako imate inflamatornu (zapaljenjsku) bolest koja zahvata Vaša creva, koja se naziva Kronova bolest;
• ako imate zapaljenje debelog creva koje se naziva ulcerozni kolitis;
• ako ste nedavno primili vakcinu ili ako treba da primite vakcinu tokom lečenja lekom Cosentyx.
• ako primate bilo koju drugu terapiju za psorijazu, kao što je neki drugi imunosupresiv ili fototerapija ultraljubičastim (UV) svetlom.

Inflamatorna bolest creva (Kronova bolest ili ulcerozni kolitis)

Prestanite sa upotrebom leka Cosentyx i odmah se obratite svom lekaru ili potražite medicinsku pomoć ukoliko primetite neuobičajene grčeve ili bol u stomaku, dijareju (proliv), gubitak telesne mase, krv u stolici ili bilo koje druge znake oboljenja creva.

Pazite na infekcije i alergijske reakcije

Primena leka Cosentyx potencijalno može da dovede do pojave ozbiljnih neželjenih dejstava, uključujući infekcije i alergijske reakcije. Morate da obratite pažnju na znakove ovih stanja dok primate lek Cosentyx.

Prestanite da primenjujete lek Cosentyx i odmah se obratite svom lekaru ili potražite medicinsku pomoć ukoliko primetite bilo kakve znakove koji ukazuju na moguću ozbiljnu infekciju ili alergijsku reakciju. Takvi znakovi su navedeni u odeljku 4 pod naslovom „Ozbiljna neželjena dejstva“.

Deca i adolescenti

Lek Cosentyx se ne preporučuje deci sa plak psorijazom mlađoj od 6 godina jer nije ispitivan u ovoj uzrasnoj grupi.

Lek Cosentyx se ne preporučuje deci i adolescentima (mlađim od 18 godina) u drugim indikacijama zato što nije bio ispitivan u ovoj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Cosentyx

Obavestite svog lekara ili farmaceuta:

• ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.
• ukoliko ste se nedavno vakcinisali ili treba uskoro da se vakcinišete. Ne smete da primite određene vrste vakcina (žive vakcine) dok primate lek Cosentyx.

Trudnoća, dojenje i plodnost

• Preporučuje se izbegavanje primene leka Cosentyx tokom trudnoće. Efekti ovog leka kod trudnica nisu poznati. Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu, preporučuje se da izbegavate da zatrudnite i morate koristiti odgovarajuće metode kontracepcije dok uzimate lek Cosentyx i najmanje 20 nedelja nakon poslednje doze leka Cosentyx.

Obratite se svom lekaru ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.

• Obratite se svom lekaru ako dojite ili planirate da dojite. Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li ćete dojiti ili primati lek Cosentyx. Ne treba da radite oboje. Ako primate lek Cosentyx, ne treba da dojite najmanje 20 nedelja nakon primene poslednje doze.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da lek Cosentyx utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom, medicinskom sestrom ili farmaceutom.

Lek Cosentyx se daje primenom injekcije pod kožu (što se naziva supkutana ili potkožna primena). Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li ćete sami sebi primenjivati lek Cosentyx.

Važno je da ne pokušavate da sami sebi primenjujete injekciju dok Vas za to ne obuči Vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut. Osoba koja se brine o Vama takođe može da Vam primeni injekciju leka Cosentyx nakon odgovarajuće obuke.

Za detaljna uputstva o primeni injekcije leka Cosentyx videti „Uputstvo za upotrebu leka Cosentyx 300 mg UnoReady napunjenog injekcionog pena“ na kraju ovog uputstva.

Koliko leka Cosentyx primeniti i koliko dugo

Vaš lekar će odlučiti koliko leka Cosentyx Vam je potrebno i koliko dugo treba da ga primate.

Plak psorijaza

Odrasli

• Preporučena doza je 300 mg primenom supkutane injekcije.
• jedna doza od 300 mg se dobija primenom jedne injekcije od 300 mg

Nakon prve doze, sledeće nedeljne doze ćete primiti u 1, 2, 3. i 4. nedelji, a zatim ćete injekcije primati mesečno. Na osnovu Vašeg odgovora, lekar Vam može preporučiti dalje prilagođavanje doze. U svakoj od tih vremenskih tačaka ćete primiti dozu od 300 mg koja će se dobiti primenom jedne injekcije od 300 mg.

Deca uzrasta od 6 i više godina

• Preporučena doza se određuje na osnovu telesne mase kako sledi:
• Telesna masa manja od 25 kg: 75 mg supkutanom injekcijom.
• Telesna masa 25 kg ili više, ali manje od 50 kg: 75 mg supkutanom injekcijom.
• Telesna masa 50 kg ili više: 150 mg supkutanom injekcijom. Vaš lekar može povećati dozu do 300 mg.
• Jedna doza od 300 mg se daje primenom jedne injekcije od 300 mg ili kao dve injekcije od 150 mg. Za primenu doze od 75 mg ili 150 mg, mogu biti dostupne druge doze / farmaceutski oblici.

Doze od 150 mg i 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu i u napunjenom injekcionom penu nisu indikovane za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase <50 kg.

Lek Cosentyx može biti dostupan u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima shodno individualnim potrebama terapije.

Nakon prve doze sledeće nedeljne doze ćete primati u 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega slede mesečne doze.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

• Preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom
• jedna doza od 300 mg se dobija primenom jedne injekcije od 300 mg

Nakon prve doze, sledeće nedeljne doze ćete primiti u 1, 2, 3. i 4. nedelji, a zatim ćete injekcije primati mesečno. Na osnovu Vašeg odgovora, lekar Vam može preporučiti dalje prilagođavanje doze.

Psorijazni artritis

Za pacijente sa psorijaznim artritisom koji takođe imaju i umerenu do tešku plak psorijazu, lekar može po potrebi preporučiti prilagođavanje doze.

Za pacijente koji nisu dobro reagovali na lekove koji se zovu blokatori faktora nekroze tumora (TNF):

• Preporučena doza je 300 mg primenjena supkutanom injekcijom
• Jedna doza od 300 mg se dobija primenom jedne injekcije od 300 mg

Nakon prve doze sledeće nedeljne doze ćete primiti u 1, 2, 3. i 4. nedelji, a zatim ćete injekcije primati mesečno. U svakoj od tih vremenskih tačaka ćete primiti dozu od 300 mg koja će se dobiti primenom jedne injekcije od 300 mg.

Za ostale pacijente sa psorijaznim artritisom

• Preporučena doza je 150 mg primenom supkutane injekcije.

Nakon prve doze sledeće nedeljne doze ćete primiti u 1, 2, 3. i 4. nedelji, a zatim ćete injekcije primati mesečno.

U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar može Vašu dozu povećati na 300 mg. Ankilozirajući spondilitis (radiografski aksijalni spondiloartritis)

• Preporučena doza je 150 mg primenom supkutane injekcije.

Nakon prve doze sledeće nedeljne injekcije ćete primiti u 1, 2, 3. i 4. nedelji, a zatim ćete injekcije primati mesečno.

U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar može povećati Vašu dozu na 300 mg. Jedna doza od 300 mg se dobija primenom jedne injekcije od 300 mg.

Neradiografski aksijalni spondiloartritis

• Preporučena doza je 150 mg primenom supkutane injekcije.

Nakon prve doze sledeće nedeljne injekcije ćete primati u 1, 2, 3. i 4. nedelji, a zatim ćete injekcije primati mesečno.

Lek Cosentyx je namenjen za dugotrajno lečenje. Vaš lekar će redovno pratiti Vaše stanje kako bi proverio da li se terapijom postiže željeni efekat.

Ako ste primili više leka Cosentyx nego što treba

Ako ste primili više leka Cosentyx nego što je potrebno ili je doza primljena ranije nego što lekar propisao, obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da primite lek Cosentyx

Ako ste zaboravili da primenite dozu leka Cosentyx, primite sledeću dozu čim se setite. Zatim se obratite Vašem lekaru da proverite kada je potrebno da primite narednu dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Cosentyx

Prestanak primene leka Cosentyx nije opasan. Međutim, ako prestanete, simptomi psorijaze, psorijaznog artritisa ili aksijalnog spondiloartritisa bi mogli da se ponovo pojave.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Prestanite da upotrebljavate lek Cosentyx i odmah se obratite svom lekaru ili potražite medicinsku pomoć ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Moguća ozbiljna infekcija – znaci mogu uključivati:

• povišena telesna temperatura, simptomi nalik gripu, noćno znojenje;
• osećaj umora ili nedostatka vazduha, kašalj koji ne prolazi;
• topla, crvena i bolna koža, ili bolni osip po koži sa plikovima;
• osećaj peckanja pri mokrenju.

Ozbiljna alergijska reakcija – znaci mogu uključivati:

• otežano disanje ili gutanje;
• nizak krvni pritisak, koji može da dovede do vrtoglavice ili ošamućenosti;
• oticanje lica, usana, jezika ili grla;
• težak svrab kože, sa crvenim osipom ili uzdignutim kvržicama. Vaš doktor će odlučiti da li ćete i kada moći ponovo da započnete lečenje.

Ostala neželjena dejstva

Većina sledećih neželjenih dejstava su blaga do umerena. Ukoliko neko od ovih neželjenih dejstava postane teško, obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije gornjih delova disajnih puteva sa simptomima kao što su bol u grlu i zapušen nos (nazofaringitis, rinitis)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• ranice u usnoj duplji (oralni herpes)
• proliv
• curenje iz nosa (rinoreja)
• glavobolja
• mučnina
• umor

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija usta gljivicom kandidom (oralna kandidijaza)
• znakovi malih vrednosti belih krvnih zrnaca, kao što su povišena telesna temperatura (groznica), zapaljenje grla ili ranice u ustima uzrokovane infekcijama (neutropenija)
• infekcija spoljašnjeg uva (otitis externa)
• curenje iz oka praćeno svrabom, crvenilom i oticanjem oka (konjunktivitis)
• osip praćen svrabom (koprivnjača)
• infekcije donjeg dela respiratornog trakta
• grčevi i bol u stomaku, proliv, gubitak telesne mase ili krv u stolici (znaci oboljenja creva)
• mali mehurići koji svrbe na dlanovima, tabanima te rubovima prstiju na rukama i nogama (dishidrotični ekcem)
• atletsko stopalo (tinea pedis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teška alergijska reakcija sa šokom (anafilaktička reakcija)
• crvenilo i ljuštenje kože koje zauzuma veće površine tela, koje može da svrbi ili bude bolno (eksfolijativni dermatitis)
• zapaljenje malih krvnih sudova, koja može dovesti do kožnog osipa sa sitnim crvenim ili ljubičastim izbočinama (vaskulitis)

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka):

• gljivične infekcije kože i sluzokože (uključujući infekciju jednjaka gljivicom kandida)
• bolne promene ili čvorovi na koži koji prelaze u čireve (pyoderma gangrenosum)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece. Nemojte koristiti ovaj lek:

• posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
• ako tečnost sadrži lako uočljive čestice, ako je zamućena ili izrazito smeđa.

Pen čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC). Ne zamrzavati. Ne tresti.

Ukoliko je neophodno, lek Cosentyx može da bude izvan frižidera u jednom periodu do 4 dana na sobnoj temperaturi, ali ne iznad 30 ºC.

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odložite lek koji Vam više nije potreban.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je sekukinumab. Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 300 mg sekukinumaba.
• Pomoćne supstance: trehaloza, dihidrat; histidin; histidin-hidrohlorid, monohidrat; metionin; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Cosentyx i sadržaj pakovanja

Lek Cosentyx rastvor za injekcije je bistra tečnost. Boja može da joj varira od bezbojne do svetložute.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric namenjen za pojedinačnu primenu, koji je postavljen u pen kvadratnog oblika sa providnim kontrolnim prozorčićem i nalepnicom. Napunjeni injekcioni špric unutar pena je stakleni špric od 2,25 mL sa klipnim čepom od bromobutilne gume obloženim silikonom, pričvršćenom iglom 27G x ½″ i čvrstim štitnikom igle sintetičke poliizoprenske gume.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjen injekcioni pen (1x 2 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

• NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska
• SANDOZ GMBH – BETRIEBSSTATTE / MANUFACTURING SITE ASEPTICS DRUG PRODUCT

SCHAFTENAU (ASEPTICS DPS), Biochemiestrasse 10, Langkampfen, Austrija

• NOVARTIS PHARMACEUTICAL MANUFACTURING GMBH, Biochemiestrasse 10, Langkampfen Austrija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02556-21-001 od 18.04.2022.

Uputstvo za upotrebu leka Cosentyx 300 mg UnoReady napunjenog injekcionog pena sekukinumab

Vaš Cosentyx 300 mg UnoReady napunjen injekcioni pen:

Ne koristite Cosentyx UnoReady napunjen injekcioni pen ako je kutija odlepljena.

Kako biste Cosentyx UnoReady napunjen injekcioni pen zaštitili od svetla, čuvajte ga u neodlepljenoj kartonskoj kutiji dok niste spremni da ga upotrebite.

Čuvajte svoj Cosentyx UnoReady pen u frižideru na temperaturi između 2 °C i 8 °C i van domašaja dece.

• Nemojte zamrzavati pen.
• Nemojte tresti pen.
• Nemojte koristiti pen ukoliko je ispušten

bez poklopca.

Prikaz Cosentyx 300 mg UnoReady pena sa skinutim poklopcem. Ne uklanjajte poklopac sve dok niste spremni za primenu.

Iglu prekriva štitnik igle pa se ona ne vidi. Ne dirajte i ne pritiskajte štitnik igle, jer se možete povrediti

od uboda igle.

Šta Vam je još potrebno za primenu injekcije:

Uključeno u pakovanje: Nije u sklopu pakovanja leka:

Nov i neiskorišćen Cosentyx 300 mg UnoReady pen

• Tupfer nakvašen alkoholom
• Pamučna vata ili gaza
• Kontejner za odlaganje oštrih predmeta

Pre primene:

Izvadite Cosentyx 300 mg UnoReady napunjen injekcioni pen iz frižidera 30 do 45 minuta pre ubrizgavanja

kako bi dostigao sobnu temperaturu.

Rok trajanja (EXP)