Coraxan® 7.5mg film tableta

Simptomatska terapija hronične stabilne angine pektoris

Ivabradin je indikovan za simptomatsku terapiju hronične stabilne angine pektoris kod odraslih pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija i normalnim sinusnim ritmom, čija je srčana frekvencija ≥ 70 otkucaja u minutu.

Ivabradin je indikovan:

• kod odraslih pacijenata koji ne podnose beta-blokatore ili kod kojih je terapija beta-blokatorima kontraindikovana ili
• u kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola simptoma bolesti sa optimalnom dozom beta-blokatora.

Terapija hronične srčane insuficijencije

Ivabradin je indikovan u terapiji hronične srčane insuficijencije NYHA klase II do IV sa sistolnom disfunkcijom, kod pacijenata sa normalnim sinusnim ritmom, čija je srčana frekvencija ≥ 75 otkucaja u minutu, u kombinaciji sa standardnom terapijom, uključujući terapiju beta-blokatorima ili kod pacijenata kod kojih je terapija beta-blokatorima kontraindikovana ili se ne podnosi (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Za različito doziranje, na raspolaganju su film tablete ivabradina u dozama od 5 mg i 7,5 mg.

Simptomatska terapija hronične stabilne angine pektoris

Preporučuje se da se odluka o uvođenju terapije ili titriranju doze donese nakon serije merenja srčane frekvencije putem EKG-a ili nakon 24-časovnog ambulantnog praćenja.

Početna doza ivabradina ne sme prelaziti 5 mg dva puta dnevno kod pacijenata mlađih od 75 godina. Ako su nakon tri do četiri nedelje lečenja kod pacijenta i dalje prisutni simptomi, a inicijalna doza se dobro podnosi i ako se srčana frekvencija u mirovanju održava iznad 60 otkucaja u minutu, doza se kod pacijenata koji uzimaju 2,5 mg dva puta dnevno ili 5 mg dva puta dnevno, može povećati na sledeću veću dozu. Doza održavanja ne sme prelaziti 7,5 mg dva puta dnevno.

Ukoliko se nakon 3 meseca od uvođenja terapije ne postigne poboljšanje simptoma angine, terapiju ivabradinom treba prekinuti.

Dodatno, prekid terapije treba razmotriti i kada postoji samo ograničeni odgovor na simptomatsku terapiju i ukoliko nema klinički značajnog smanjenja srčane frekvencije u mirovanju, tokom tri meseca.

Ukoliko tokom terapije, srčana frekvencija u mirovanju padne ispod 50 otkucaja u minutu, ili se javljaju simptomi bradikardije, kao što su vrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza se mora smanjiti, uključujući najnižu dozu od 2,5 mg dva puta dnevno (polovina tablete od 5 mg dva puta dnevno). Srčanu frekvenciju treba pratiti posle smanjenja doze (videti odeljak 4.4). Terapija se mora prekinuti ukoliko uprkos smanjenju doze srčana frekvencija ostane ispod 50 otkucaja u minutu ili simptomi bradikardije perzistiraju.

Terapija hronične srčane insuficijencije

Terapija se može započeti samo kod pacijenata sa stabilnom srčanom insuficijencijom. Preporučuje se da terapiju sprovodi lekar koji ima iskustva u lečenju hronične srčane insuficijencije.

Uobičajena preporučena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta na dan. Posle dve nedelje terapije, doza može biti povećana na 7,5 mg dva puta na dan ako je srčana frekvencija u mirovanju preko 60 otkucaja u minutu u kontinuitetu, ili smanjena na 2,5 mg dva puta na dan (jedna polovina tablete od 5 mg dva puta na dan) ako je srčana frekvencija u mirovanju ispod 50 otkucaja u minutu u kontinuitetu, ili u slučaju pojave simptoma povezanih sa bradikardijom kao što su vrtoglavica, umor ili hipotenzija. Ako je srčana frekvencija između 50 i 60 otkucaja u minutu, potrebno je održavati dozu od 5 mg dva puta na dan.

Ukoliko se tokom terapije srčana frekvencija u mirovanju i dalje smanjuje ispod 50 otkucaja u minutu ili pacijent oseti simptome povezane sa bradikardijom, doza mora biti smanjena na sledeću manju dozu kod pacijenata koji uzimaju 7,5 mg ili 5 mg dva puta na dan. Ako se srčana frekvencija konstantno povećava na iznad 60 otkucaja u minutu u mirovanju, doza se može povećati na sledeću veću dozu kod pacijenata koji uzimaju 2,5 mg ili 5 mg dva puta na dan.

Terapija se mora obustaviti ako srčana frekvencija ostane ispod 50 otkucaja u minutu ili simptomi bradikardije perzistiraju (videti odeljak 4.4).

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe

Kod pacijenata starosti 75 godina i više, trebalo bi razmotriti manju početnu dozu (2,5 mg dva puta dnevno, odnosno pola tablete od 5 mg dva puta dnevno). Ukoliko je neophodno, doza se može postepeno povećati.

Oštećenje funkcije bubrega

Ukoliko je klirens kreatinina iznad 15 mL/min, nije potrebno nikakvo podešavanje doze za pacijente koji boluju od bubrežne insuficijencije (videti odeljak 5.2).

Ne postoje podaci o pacijentima čiji je klirens kreatinina manji od 15 mL/min, pa kod ovih pacijenata ivabradin treba primenjivati uz oprez.

Oštećenje funkcije jetre

Kod blagih oštećenja funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Treba biti oprezan pri propisivanju leka kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, zbog nedostatka podataka o njegovom dejstvu u ovoj populaciji, u kojoj se može očekivati veliki porast ivabradina u sistemskoj cirkulaciji (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Deca i adolescenti

Efikasnost i bezbednost primene ivabradina nije utvrđena kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina. Dostupni podaci opisani su u odeljcima 5.1 i 5.2, ali nema preporuka o doziranju.

Način primene

Tablete se moraju uzimati oralno dva puta dnevno, odnosno ujutru i uveče, u toku obroka (videti odeljak 5.2).

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• srčana frekvencija u mirovanju manja od 70 otkucaja u minuti pre početka terapije
• kardiogeni šok
• akutni infarkt miokarda
• teška hipotenzija (< 90/50 mmHg)
• teška insuficijencija jetre
• sindrom bolesnog sinusa
• sino-atrijalni blok
• nestabilna ili akutna srčana insuficijencija
• pacijenti sa pejsmejkerom (srčana frekvencija je uslovljena isključivo pejsmejkerom)
• nestabilna angina
• AV blok trećeg stepena
• kombinacija sa snažnim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, josamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (videti odeljke 4.5 i 5.2)
• kombinacija sa verapamilom ili diltiazemom, koji su umereni inhibitori CYP3A4 sa karakteristikama smanjenja srčane frekvencije (videti odeljak 4.5)
• trudnoća, dojenje i žene u reproduktivnom dobu, koje ne koriste kontraceptivna sredstva (videti odeljak 4.6)

Posebna upozorenja

Izostanak poboljšanja kliničkih ishoda kod pacijenata sa simptomatskom, hroničnom, stabilnom anginom pektoris

Ivabradin je indikovan samo za simptomatsko lečenje hronične stabilne angine pektoris, jer ivabradin nema povoljan uticaj na kardiovaskularne ishode (npr. infarkt miokarda ili kardiovaskularnu smrt) (videti odeljak 5.1).

Merenje srčane frekvencije

S obzirom na to da srčana frekvencija može znatno varirati tokom vremena, prilikom određivanja srčane frekvencije u mirovanju pre uvođenja terapije ivabradinom ili povećanja doze ivabradina, treba razmotriti sprovođenje serije merenja srčane frekvencije EKG-om ili 24-časovnim ambulantnim merenjem. Ovo se, takođe, odnosi na pacijente sa niskom srčanom frekvencijom, naročito kada srčana frekvencija pada ispod 50 otkucaja u minutu ili posle smanjenja doze (videti odeljak 4.2).

Srčane aritmije

Ivabradin nije delotvoran u lečenju ili prevenciji srčanih aritmija, a verovatno je da gubi efikasnost kada dođe do tahiaritmije (npr. ventrikularne ili supraventrikularne tahikardije). Ivabradin se stoga ne preporučuje pacijentima koji pate od atrijalne fibrilacije ili drugih aritmija koje su povezane sa funkcijom SA čvora.

Kod pacijenata lečenih ivabradinom je povećan rizik od pojave atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.8). Atrijalna fibrilacija se češće javljala kod pacijenata koji istovremeno uzimaju amjodaron ili potentne antiaritmike klase I. Preporuka je da se pacijenti koji koriste ivabradin redovno klinički prate zbog mogućnosti nastanka atrijalne fibrilacije (dugotrajne ili paroksizmalne), što uključuje i kontrolu EKG-a ako za to postoje indikacije (npr. u slučaju anginoznog napada, palpitacija ili nepravilnog pulsa).

Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima atrijalne fibrilacije i savetovati ih da se jave svom lekaru ako primete neki od ovih simptoma.

Ako se atrijalna fibrilacija pojavi tokom terapije, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika nastavka terapije ivabradinom.

Pacijente sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa defektima intraventrikularnog sprovođenja (blokada leve ili desne sprovodne grane) i ventrikularnom desinhronizacijom treba pažljivo pratiti.

Upotreba kod pacijenata sa AV blokom drugog stepena

Ivabradin se ne preporučuje kod pacijenata sa AV blokom drugog stepena.

Upotreba kod pacijenata sa niskom srčanom frekvencijom

Ivabradin se ne sme primeniti kod pacijenata čija je srčana frekvencija u mirovanju, pre početka lečenja, manja od 70 otkucaja u minutu (videti odeljak 4.3).

Ukoliko tokom terapije srčana frekvencija u mirovanju perzistentno pada na vrednost manju od 50 otkucaja u minutu ili se javljaju simptomi bradikardije, kao što su vrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza

se mora smanjiti ili lečenje treba obustaviti ako srčana frekvencija ostane ispod 50 otkucaja u minutu ili simptomi bradikardije perzistiraju (videti odeljak 4.2).

Upotreba sa blokatorima kalcijumskih kanala

Istovremena upotreba ivabradina sa blokatorima kalcijumskih kanala koji usporavaju rad srca, kao što su verapamil ili diltiazem je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Do sada nisu proistekla bezbednosna pitanja vezano za kombinovanje terapije ivabradinom sa nitratima i blokatorima kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina, kao što je amlopidin. Dodatna efikasnost ivabradina u kombinaciji sa dihidropiridinskim blokatorima kalcijumskih kanala nije ustanovljena (videti odeljak 5.1).

Hronična srčana insuficijencija

Srčana insuficijencija mora biti kontrolisana pre nego što se razmotri uvođenje ivabradina u terapiju. Ivabradin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom stepena IV prema NYHA funkcionalnoj klasifikaciji, zbog ograničenog broja podataka koji se odnose na ovu populaciju pacijenata.

Moždani udar

Primena ivabradina se ne preporučuje neposredno nakon moždanog udara, jer nema dostupnih kliničkih podataka o primeni u ovim stanjima.

Vid

Ivabradin utiče na funkciju retine. Ne postoji dokaz o toksičnom delovanju ivabradina na retinu tokom dugotrajnog lečenja (videti odeljak 5.1). Treba razmotriti prekid lečenja ako dođe do bilo kakvog neočekivanog pogoršanja vida. Potreban je oprez pri primeni ivabradina pacijentima koji pate od retinitis pigmentosa.

Mere opreza pri upotrebi

Pacijenti sa hipotenzijom

Ivabradin treba primenjivati s oprezom kod pacijenata sa blagom do umerenom hipotenzijom, usled ograničenog broja podataka u ovoj populaciji pacijenata. Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom hipotenzijom (krvni pritisak <90/50 mmHg) (videti odeljak 4.3).

Atrijalna fibrilacija – srčane aritmije

Pri farmakološkoj konverziji u sinusni ritam, kod pacijenata koji su na terapiji ivabradinom, nije zabeležen rizik od razvoja (prekomerne) bradikardije. Međutim, s obzirom na to da nema dovoljno podataka, elektivna DC-kardioverzija se može razmotriti 24 sata nakon poslednje doze ivabradina.

Upotreba kod pacijenata sa kongenitalnim QT sindromom / kod pacijenata koji uzimaju lekove za produženje QT intervala

Potrebno je izbegavati upotrebu ivabradina kod pacijenata sa kongenitalnim QT sindromom ili kod onih koji uzimaju lekove koji produžavaju QT interval (videti odeljak 4.5). Ako se ispostavi da je kombinovanje ova dva leka neophodno, potrebno je pažljivo nadzirati rad srca.

Redukcija srčane frekvencije, koju uzrokuje ivabradin, može pojačati efekat produženja QT intervala, što može izazvati teške aritmije, naročito torsade de pointes.

Upotreba kod hipertenzivnih pacijenata kod kojih je neophodno modifikovati terapiju za regulaciju krvnog pritiska

U SHIFT studiji veći broj pacijenata lečenih ivabradinom doživelo je epizode povišenog krvnog pritiska (7,1%) u poređenju sa placebom (6,1%). Ove epizode su se najčešće dešavale ubrzo posle modifikacije

terapije za regulaciju krvnog pritiska, bile su prolaznog karaktera i nisu uticale na terapijsko dejstvo ivabradina. Kada se modifikuje terapija za regulaciju krvnog pritiska kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom koji uzimaju ivabradin, neophodno je praćenje krvnog pritiska u odgovarajućim intervalima (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Coraxan, film tablete sadrže pomoćnu supstancu laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Lekovi koji produžavaju QT interval

• kardiovaskularni lekovi koji produžavaju QT interval (npr. hinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amjodaron).
• nekardiovaskularni lekovi koji produžavaju QT interval (npr. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokvin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, eritromicin i.v.).

Treba izbegavati istovremenu primenu kardiovaskularnih i nekardiovaskularnih lekova koji produžavaju QT interval sa ivabradinom jer produženje QT intervala može usporiti rad srca. Ukoliko je istovremena primena ovih lekova ipak neophodna, potrebno je sprovesti pažljiv kardiološki nadzor (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena uz mere opreza

Diuretici koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi (tiazidni diuretici i diuretici Henleove petlje): hipokalemija može povećati rizik od pojave aritmija. Kako ivabradin može uzrokovati bradikardiju, rezultat kombinacije hipokalemije i bradikardije može biti uzrok za pojavu ozbiljnih aritmija, naročito kod pacijenata sa sindromom produženog QT intervala, bilo da je urođen ili uzrokovan lekovima.

Farmakokinetičke interakcije

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin se metaboliše samo putem CYP3A4, i veoma je slab inhibitor ovog citohroma. Pokazano je da ivabradin ne utiče na metabolizam i koncentracije u plazmi drugih CYP3A4 supstrata (blagih, umerenih i snažnih inhibitora). CYP3A4 inhibitori i induktori su podložni interakciji sa ivabradinom i mogu uticati na njegov metabolizam i farmakokinetku u klinički značajnoj meri. Studije o uticaju jednog leka na drugi utvrdile su da CYP3A4 inhibitori povećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, dok je induktori smanjuju. Povećana koncentracija ivabradina u plazmi može biti povezana sa rizikom od teške bradikardije (videti odeljak 4.4).

Kontraindikacije za istovremenu primenu

Kontraindikovana je istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, josamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (videti odeljak 4.3). Snažni CYP3A4 inhibitori ketokonazol (200 mg jednom dnevno) i josamicin (1 g dva puta dnevno) povećali su srednju izloženost ivabradinu u plazmi 7 do 8 puta.

Umereni CYP3A4 inhibitori: specifične studije interakcija sprovedene na zdravim ispitanicima i pacijentima pokazale su da kombinovanje ivabradina sa lekovima za smanjenje srčane frekvencije kao što su diltiazem ili verapamil izaziva povećanje izloženosti ivabradinu (povećanje PIK 2 do 3 puta) i dodatno usporavanje rada srca za 5 otkucaja u minutu. Istovremena primena ivabradina sa ovim lekovima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Sok od grejpfruta: nakon istovremene primene sa sokom od grejpfruta, izloženost ivabradinu je povećana 2 puta. Stoga treba izbegavati unos soka od grejpfruta tokom terapije ivabradinom.

Istovremena primena uz mere opreza

• umereni inhibitori CYP3A4: istovremena primena ivabradina sa drugim umerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazol) može se uzeti u obzir pri početnoj dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ukoliko je srčana frekvencija u mirovanju veća od 70 otkucaja u minuti, uz praćenje frekvencije rada srca.
• induktori CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum (kantarion)) mogu smanjiti koncentraciju i aktivnost ivabradina. Paralelna upotreba lekova koji indukuju CYP3A4 može zahtevati prilagođavanje doze ivabradina. Pokazano je da kombinovanje 10 mg ivabradina dva puta dnevno sa kantarionom upola smanjuje PIK. Treba smanjiti unos kantariona tokom lečenja ivabradinom.

Istovremena primena drugih supstanci

Studije interakcija određenih lekova nisu pokazale klinički značajan efekat sledećih lekova na farmakokinetiku i farmakodinamiku ivabradina: inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori HMG koenzim A reduktaze (simvastatin), dihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala (amlodipin, lacidipin), digoksin i varfarin. Takođe, nije bilo klinički značajnog efekta ivabradina na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, na farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina, niti na farmakodinamiku aspirina.

U III fazi pivotalnih kliničkih istraživanja, sledeći lekovi su rutinski primenjivani sa ivabradinom, bez dokaza o bezbednosnim problemima: inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, antagonisti angiotenzina II, beta-blokatori, diuretici, antagonisti aldosterona, nitrati kratkog i dugog dejstva, inhibitori HMG koenzim A reduktaze, fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni antidijabetici, aspirin i drugi antiagregacioni lekovi.

Pedijatrijaska populacija

Studije interakcija sa drugim lekovima su rađene samo kod odraslih pacijenata.

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom dobu tokom terapije treba da koriste kontraceptivna sredstva (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o korišćenju ivabradina kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost. Ove studije su pokazale embriotoksično i teratogeno dejstvo (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Stoga, je upotreba ivabradina u trudnoći kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Studije na životinjama su pokazale da se ivabradin izlučuje u mleko. Stoga, ivabradin je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Žene kojima je neophodna terapija ivabradinom moraju prekinuti dojenje i izabrati drugi način hranjenja deteta.

Fertilitet

U ispitivanjima na pacovima nije primećen uticaj na fertilitet mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Radi utvrđivanja mogućeg uticaja ivabradina na sposobnost upravljanja vozilom, sprovedena je specifična studija na zdravim dobrovoljcima, prilikom koje nisu zapažene nikakve promene sposobnosti upravljanja vozilom.

Međutim, u postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi smanjenja sposobnosti za vožnju usled pojave simptoma vezanih za vid. Ivabradin može prouzrokovati pojavu privremenih svetlosnih fenomena, uglavnom svetlucanja pred očima (videti odeljak 4.8). Treba uzeti u obzir mogućnost pojavljivanja takvih svetlosnih fenomena pri upravljanju vozilom ili rukovanju mašinama u situacijama u kojima može doći do nagle promene intenziteta svetlosti, naročito pri noćnoj vožnji.

Ivabradin nema uticaja na sposobnost rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ivabradin je proučavan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila skoro 45000 učesnika.

Najčešća neželjena dejstva ivabradina, svetlosni fenomeni (svetlucanje pred očima) i bradikardija su dozno zavisni i povezani su sa farmakološkim dejstvom ovog leka.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Tokom kliničkih ispitivanja, primećena su sledeća neželjena dejstva koja su rangirana prema učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija za neželjena dejstva otkrivena spontanim prijavljivanjem

Opis određenih neželjenih dejstava

Svetlosni fenomeni (svetlucanje pred očima), prijavljeni od strane 14,5% pacijenata, opisani su kao prolazna pojačana svetlost u ograničenoj oblasti vidnog polja. Obično su pokrenuti iznenadnom promenom intenziteta svetlosti. Svetlosni fenomeni takođe mogu biti opisani i kao oreol, dekompozicija slike (efekti nalik stroboskopu ili kaleidoskopu), obojena jaka svetla ili višestruka slika (retinalna perzistencija). Svetlucanje pred očima se najčešće dešava tokom prva dva meseca lečenja, nakon čega se može ponovno javljati. Prijavljeni slučajevi svetlucanja pred očima najčešće su bili blagog do umerenog intenziteta. Kod svih prijavljenih slučajeva je došlo do povlačenja tokom ili nakon lečenja, od čega se veći deo (77,5%) povukao tokom lečenja. Manje od 1% pacijenata je promenilo svoje dnevne aktivnosti ili prekinulo lečenje zbog pojave ovog neželjenog dejstva.

Bradikardija je prijavljena od strane 3,3% pacijenata, naročito tokom prva dva do tri meseca od početka lečenja. 0,5% pacijenata doživelo je tešku bradikardiju sa frekvencijom od 40 bpm ili manjom.

U studiji SIGNIFY atrijalna fibrilacija je zabeležena kod 5,3% pacijenata koji su uzimali ivabradin u poređenju sa 3,8% pacijenata u placebo grupi. U zbirnoj analizi svih dvostruko slepih, kontrolisanih kliničkih studija faze II/III koje su trajale najmanje 3 meseca i uključivale preko 40000 pacijenata,

incidenca atrijalne fibrilacije je bila 4,86% kod pacijenata koji su uzimali ivabradin u poređenju sa 4,08% u kontrolnim grupama, što odgovara vrednosti hazard ratio od 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Predoziranje može dovesti do teške i produžene bradikardije (videti odeljak 4.8).

Zbrinjavanje

Tešku bradikardiju treba lečiti simptomatski u zdravstvenim ustanovama. U slučaju bradikardije sa lošom hemodinamskom tolerancijom, može se razmotriti simptomatsko lečenje koje uključuje intravensku primenu stimulatora beta-adrenergičkih receptora, kao što je izoprenalin. U slučaju potrebe, može se uvesti privremeni pejsmejker.

Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi u terapiji bolesti srca

ATC kod: C01EB17

Mehanizam dejstva

Ivabradin je lek za usporavanje srčane frekvencije koji deluje selektivnom i specifičnom inhibicijom If kanala u sprovodnom sistemu srca koji kontroliše spontanu dijastolnu depolarizaciju u sinusnom čvoru i reguliše frekvenciju rada srca. Srčani efekti su specifični za sinusni čvor i nemaju efekta na intraatrijalno, atrioventrikularno ili intraventrikularno vreme provođenja, niti na sposobnost kontrakcije miokarda ili ventrikularnu repolarizaciju.

Ivabradin takođe može uticati na retinalni kanal Ih koji je veoma sličan srčanom If kanalu. Učestvuje u temporalnoj rezoluciji sistema vida, suzbijanjem odgovora retine na jake svetlosne stimuluse. Pri okolnostima koje uzrokuju poremećaje (npr. pri brzim promenama intenziteta svetlosti), delimična inhibicija kanala Ih uzrokuje svetlosne fenomene koje pacijenti mogu doživeti s vremena na vreme. Pacijenti te svetlosne fenomene (svetlucanje pred očima) opisuju kao privremenu pojačanu svetlost u ograničenoj oblasti vidnog polja (videti odeljak 4.8).

Farmakodinamski efekti

Glavno farmakodinamsko svojstvo ivabradina kod ljudi je dozno zavisno usporavanje srčane frekvencije. Analiza usporavanja srčane frekvencije dozama do 20 mg dva puta dnevno ukazuje na trend koji se kreće do efekta platoa koji je u skladu sa umanjenim rizikom od teške bradikardije, sa manje od 40 otkucaja u minutu (videti odeljak 4.8).

Pri uobičajenim preporučenim dozama, usporavanje srčane frekvencije iznosi približno 10 otkucaja u minutu u mirovanju, kao i tokom fizičke aktivnosti. Ovo dovodi do redukcije radnog opterećenja srca i potrošnje kiseonika u srčanom mišiću. Ivabradin ne utiče na intrakardijalnu provodljivost, kontraktilnost (nema negativan inotropni efekat), niti na ventrikularnu repolarizaciju:

• u kliničkim elektrofiziološkim studijama, ivabradin nije imao nikakvog efekta na atrioventrikularno ili intraventrikularno vreme provođenja, niti na korigovane QT intervale;
• kod pacijenata sa disfunkcijom leve komore (ejekciona frakcija leve komore (LVEF) između 30% i 45%), ivabradin nije imao nikakvog štetnog uticaja na LVEF.

Efikasnost i bezbednost u kliničkim studijama

Antianginozno i anti-ishemijsko dejstvo ivabradina ispitivano je u pet dvostruko-slepih randomizovanih kliničkih studija (tri u odnosu na placebo, a po jedna u odnosu na atenolol i amlodipin). U ove studije bilo je uključeno ukupno 4111 pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom pektoris, a od toga je 2617 primalo ivabradin.

Pokazalo se da je doza od 5 mg ivabradina dva puta dnevno delotvorna na parametre testa fizičkog opterećenja, u roku od 3 do 4 nedelje lečenja. Efikasnost je potvrđena i kod doze od 7,5 mg dva puta dnevno. U referentnoj kontrolisanoj studiji u odnosu na atenolol ustanovljena je dodatna korist pri primanju doze od 5 mg ivabradina dva puta dnevno: ukupno trajanje fizičkog opterećenja je povećano za oko 1 minut nakon jednomesečnog lečenja dozom od 5 mg dva puta dnevno, a dalje se poboljšalo za skoro 25 sekundi nakon dodatnog tromesečnog lečenja povećanom dozom od 7,5 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji, potvrđeno je antianginozno i antiishemično dejstvo ivabradina kod pacijenata starosti 65 godina ili više. Efikasnost doza od 5 mg i 7,5 mg dva puta dnevno na parametre testa fizičkog opterećenja bila je konzistentna tokom studija (ukupno trajanje fizičkog opterećenja, vreme do ograničavanja angine, vreme do pojave anginoznog napada i vreme do depresije ST segmenta od 1 mm) i povezana je sa smanjenjem učestalosti anginoznih napada za oko 70%. Režim doziranja ivabradina dva puta dnevno rezultirao je ujednačenom efikasnošću tokom 24 sata.

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 889 pacijenata, primenom ivabradina uz već postojeću terapiju atenololom (u dozi od 50 mg jednom dnevno), pokazao je dodatnu efikasnost na sve parametre u testu opterećenja (engl. excercise tolerance test - ETT) pri minimalnoj koncentraciji leka u plazmi (12 sati nakon oralne primene ivabradina).

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 725 pacijenata, pokazano je da se primenom ivabradina uz već postojeću terapiju amlodipinom (u dozi od 10 mg jednom dnevno) ne postiže dodatna efikasnost kada se merenje izvrši pri minimalnoj koncentraciji leka u plazmi (12 sati nakon oralne primene ivabradina), dok je dodatna efikasnost zabeležena pri maksimalnoj koncentraciji leka u plazmi (3-4 sata nakon oralne primene ivabradina).

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sa 1277 pacijenata, ivabradin je pokazao statistički značajnu dodatnu efikasnost u odgovoru na terapiju (definisanu kao smanjenje za najmanje 3 napada angine nedeljno i / ili povećanje vremena do 1 mm depresije ST segmenta najmanje 60 sekundi tokom

testa opterećenja na traci-ETT) kao dodatak amlodipinu 5 mg jednom dnevno ili nifedipinu GITS 30 mg jednom dnevno u toku najmanje aktivnosti leka (12 sati nakon oralnog unosa ivabradina) tokom perioda lečenja od 6 nedelja (OR = 1,3; 95% CI [1,0-1,7]; p = 0,012). Ivabradin nije pokazao dodatnu efikasnost na sekundarnim krajnjim tačkama parametara ETT-a pri najnižoj aktivnosti leka, dok je dodatna efikasnost pokazana na vrhuncu (3-4 sata nakon oralnog unosa ivabradina).

U ispitivanjima efikasnosti, ivabradin je pokazao efikasnost tokom tromesečnog ili četvoromesečnog perioda lečenja. Nije dokazano da se tokom terapije razvija farmakološka tolerancija (gubitak efikasnosti), niti povratni (rebound) fenomen nakon naglog prekida terapije. Antianginozno i antiishemijsko dejstvo ivabradina povezano je sa dozno zavisnom redukcijom srčane frekvencije, kao i sa značajnim smanjenjem vrednosti koja predstavlja umnožak srčane frekvencije i sistolnog krvnog pritiska u mirovanju i tokom fizičkog napora. Uticaji na krvni pritisak i periferni vaskularni otpor bili su neznatni i bez kliničkog značaja.

Perzistentna redukcija srčane frekvencije zableležena je kod pacijenata koji su lečeni ivabradinom najmanje godinu dana (n=713). Nije zabeležen nikakav uticaj na metabolizam glukoze ili lipida.

Antianginozna i antiishemijska efikasnost ivabradina očuvana je kod pacijenata koji boluju od dijabetesa (n=457) uz sličan bezbednosni profil u poređenju sa ukupnom populacijom.

Velika studija ishoda BEAUTIFUL, sprovedena je na 10917 pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija i disfunkcijom leve komore (LVEF < 40%), kao dodatak optimalnoj osnovnoj terapiji, od kojih je 86,9% pacijenata primalo beta-blokatore. Osnovni parametar efikasnosti u studiji bio je kardiovaskularni mortalitet, hospitalizacija zbog akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija zbog novonastale ili pogoršane postojeće srčane insuficijencije. U studiji je pokazano da nema razlike u učestalosti kardiovaskularnih događaja obuhvaćenih navedenim složenim primarnim ishodom, između grupe koja je primala ivabradin i placebo grupe (relativni rizik: ivabradin/placebo 1,00, p=0,945).

U post-hoc analizi podgrupe pacijenata sa simptomatskom anginom pektoris (n=1507, pri randomizaciji), nije zabeleženo prisustvo bezbednosnih signala u pogledu smrtnih ishoda izazvanih kardiovaskularnim događajima, hospitalizacijom usled akutnog infarkta miokarda ili zbog srčane insuficijencije (ivabradin 12,0% vs placebo 15,5%, p=0,05).

Ishod velike studije, SIGNIFY, koja je sprovedena na 19102 pacijenta sa koronarnom arterijskom bolešću, bez kliničkih znakova srčane insuficijencije (LVEF > 40%), kao dodatak optimalnoj osnovnoj terapiji. Terapijska šema je podrazumevala veće doze od odobrenih (početna doza od 7,5 mg dva puta dnevno (5 mg dva puta dnevno, ako pacijent ima ≥ 75 godina) i titracija do 10 mg dva puta dnevno). Glavni kriterijum efikasnosti bio je skup kardiovaskularne smrtnosti ili nefatalni infarkt miokarda. Studija nije pokazala postojanje razlike u primarnom složenom ishodu (PCE) u grupi koja je uzimala ivabradin u poređenju sa placebo grupom (relativni rizik ivabradin/placebo 1,08, p=0,197). Bradikardija je prijavljena kod 17,9% pacijenata u grupi koja je primala ivabradin (2,1% u placebo grupi). Verapamil, diltiazem ili jake inhibitore CYP3A4 je tokom studije primalo 7,1% pacijenata.

Malo, ali statistički značajno povećanje u PCE je primećeno u prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početno utvrđenom anginom pektoris, CCS klase II ili više (n=12049) (godišnja učestalost 3,4% prema 2,9%, relativni rizik ivabradin/placebo 1,18, p=0,018), ali ne i u podgrupi celokupne populacije pacijenata sa anginom CCS klase ≥ I (n=14286) (relativni rizik ivabradin/placebo 1,11, p=0,110).

Upotreba doze veće od odobrenih u ovoj studiji nije u potpunosti objasnila ovakve rezultate.

SHIFT studija je velika multicentrična, internacionalna, randomizovana dvostruko slepa placebo kontrolisana studija ishoda, sprovedena na 6505 odraslih pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom

insuficijencijom (tokom ≥ 4 nedelje), NYHA klase II do IV sa redukovanom ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF ≤ 35%) i sa srčanom frekvencijom u mirovanju ≥ 70 otkucaja u minutu.

Pacijenti su primali standardnu terapiju uključujući beta blokatore (89%), ACE inhibitore i/ili antagoniste angiotenzina II (91%), diuretike (83%) i antagoniste aldosterona (60%). U grupi pacijenata koji su primali ivabradin, 67% pacijenata su uzimali 7,5 mg dva puta na dan. Srednje vreme praćenja je bilo 22,9 meseci. Terapija ivabradinom povezana je sa prosečnim smanjenjem srčane frekvencije za 15 otkucaja u minutu, u odnosu na početne vrednosti od 80 otkucaja u minuti. Razlika u srčanoj frekvenciji između grupe koja je primala ivabradin i grupe koja je primala placebo bila je 10,8 otkucaja u minuti nakon 28 dana, 9,1 otkucaja u minuti nakon 12 meseci i 8,3 otkucaja u minuti nakon 24 meseca praćenja.

Studija je pokazala klinički i statistički značajno smanjenje relativnog rizika za 18% u učestalosti složenog primarnog ishoda: kardiovaskularna smrtnost i hospitalizacija zbog pogoršanja srčane insuficijencije (hazard ratio: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), a što je postalo uočljivo tokom prva

3 meseca od početka lečenja. Smanjenje apsolutnog rizika iznosilo je 4,2%. Rezultati primarnog parametra praćenja uglavnom potiču od ishoda povezanih sa srčanom insuficijencijom, hospitalizacije usled pogoršanja srčane insuficijencije (apsolutno smanjenje rizika za 4,7%) i smrti usled srčane insuficijencije (apsolutno smanjenje rizika za 1,1%).

Efekat lečenja na složeni primarni ishod, njegove pojedine komponente i sekundarne ishode:

Redukcija primarnog ishoda zabeleženo je nezavisno od pola, NYHA klase, ishemijske ili neishemijske etiologije srčane insuficijencije i prisustva dijabetesa ili hipertenzije u istoriji bolesti.

U podgrupi pacijenata sa srčanom frekvencijom ≥ 75 otkucaja u minuti (n=4150), zabeleženo je veće smanjenje primarnog složenog ishoda, koje je iznosilo 24% (hazard ratio: 0,76, interval poverenja 95% [0,68; 0,85] – p < 0,0001) i za sve druge sekundarne ishode, uključujući smrt zbog svih uzroka (hazard ratio: 0,83, interval poverenja 95% [0,72; 0,96] – p=0,0109) i smrt od kardiovaskularnih uzroka (hazard ratio: 0,83, interval poverenja 95% [0,71; 0,97] – p=0,0166). U ovoj podgrupi pacijenata, bezbednosni profil ivabradina je u skladu sa onim u opštoj populaciji.

Zabeležen je značajan efekat na primarni složeni ishod u celoj grupi pacijenata koji primaju terapiju beta- blokatorima (hazard ratio: 0,85, interval poverenja 95% [0,76; 0,94]). U podgrupi pacijenata sa srčanom

frekvencijom ≥ 75 otkucaja u minuti koji su primali preporučenu dozu beta-blokatora, nije primećen statistički značajan uticaj na složeni primarni ishod (hazard ratio: 0,97; interval poverenja 95% [0,74;1,28]) i na druge sekundarne ishode, uključujući hospitalizaciju usled pogoršanja srčane insuficijencije (hazard ratio: 0,79, interval poverenja 95% [0,56; 1,10]) ili smrt usled srčane

insuficijencije (hazard ratio: 0,69, interval poverenja 95% [0,31; 1,53]).

Postojalo je značajno poboljšanje u NYHA klasi na poslednjoj zabeleženoj vrednosti gde je kod 887 (28%) pacijenata koji su primali ivabradin zabeleženo poboljšanje u odnosu na 776 (24%) pacijenata koji su primali placebo (p=0,001).

U randomizovanoj placebo-kontrolisanoj studiji sa 97 pacijenata, podaci prikupljeni tokom specifičnih oftalmoloških istraživanja, čiji je cilj dokumentovanje funkcije konusnog i štapnog sistema i uzlaznog vizuelnog puta (tj. elektroretinograma, statičkih i kinetičkih vidnih polja, vida u boji, oštrine vida ), kod pacijenata lečenih ivabradinom za hroničnu stabilnu anginu pektoris tokom 3 godine, nije pokazala nikakvu retinalnu toksičnost.

Pedijatrijska populacija

Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje sprovedeno je na 116 pedijatrijskih pacijenata (17 godina starosti [6-12 [meseci, 36 godina starosti [1-3 [godine i 63 godine starosti [3-18 [godina) sa CHF i dilatiranom kardiomiopatijom (DCM). ) kao dodatak optimalnoj pozadinskoj terapiji. Sedamdesetčetvoro ih je primilo ivabradin (odnos 2:1).

Početna doza bila je 0,02 mg / kg bid u starosnoj podgrupi [6-12 [meseci, 0,05 mg / kg bid u [1-3 [godine i [3-18 [godina <40 kg, i 2,5 mg bid u [3]. -18 [godina i ≥ 40 kg. Doza je prilagođena u zavisnosti od terapijskog odgovora sa maksimalnim dozama od 0,2 mg / kg bid, 0,3 mg / kg bid i 15 mg bid. U ovoj studiji, ivabradin je primenjivan kao oralna tečna formulacija ili tableta dva puta dnevno. Odsustvo farmakokinetičke razlike između dve formulacije je pokazano u otvorenoj, randomizovanoj, unakrsnoj studiji, koja se odvijala u dva perioda, kod 24 odraslih zdravih dobrovoljaca.

Smanjenje srčane frekvencije od 20%, bez bradikardije, postignuto je kod 69,9% pacijenata u grupi ivabradina u odnosu na 12,2% u placebo grupi tokom perioda titracije od 2 do 8 nedelja (Odnos koeficijenta: E = 17,24, 95% CI [5,91] ; 50.30]).

Srednje doze ivabradina koje su dozvoljavale da se postigne 20% HRR bile su 0,13 ± 0,04 mg / kg bid, 0,10 ± 0,04 mg / kg bid i 4,1 ± 2,2 mg bid u starosnoj podgrupi [1-3 [godine, [3-18 [godine] i <40 kg i [3- 18 [godina i ≥ 40 kg, respektivno.

Srednja vrednost LVEF se povećala sa 31,8% na 45,3% na M012 u grupi ivabradina u odnosu na 35,4% do 42,3% u placebo grupi. Došlo je do poboljšanja u NIHA klasi kod 37,7% pacijenata sa ivabradinom u odnosu na 25,0% u placebo grupi. Ova poboljšanja nisu bila statistički značajna.

Bezbednosni profil, preko jedne godine, bio je sličan onom opisanom kod odraslih pacijenata sa CHF.

Dugoročni efekti ivabradina na rast, pubertet i opšti razvoj, kao i dugoročna efikasnost terapije ivabradinom u detinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta nisu proučavani.

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata studija efikasnosti ivabradina u lečenju angine pektoris kod svih podgrupa pedijatrijskih pacijenata.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata studija efikasnosti ivabradina u lečenju hronične srčane insuficijencije kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta mlađih od 6 meseci.

Pod fiziološkim uslovima, ivabradin se brzo oslobadja iz tableta i veoma lako se rastvara u vodi (>10 mg/mL). Ivabradin je S-enantiomer bez biokonverzije pokazane in vivo. Utvrđeno je da je N-demetilovani derivat ivabradina glavni aktivni metabolit kod ljudi.

Resorpcija i bioraspoloživost

Ivabradin se brzo i gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralne primene, dok uzet na prazan stomak, maksimalnu vrednost koncentracije u plazmi dostiže za oko 1 sat. Apsolutna bioraspoloživost film tablete iznosi oko 40% usled efekta prvog prolaska kroz crevo i jetru.

Hrana odlaže resorpciju za oko 1 sat, i povećava koncentraciju u plazmi za 20 do 30%. Preporučuje se uzimanje film tableta u toku obroka, da bi se smanjila intraindividualna varijabilnost koncentracija u plazmi (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Približno 70% ivabradina je vezano za proteine plazme i volumen distribucije u stanju ravnoteže kod pacijenata, iznosi približno 100 L. Maksimalna koncentracija u plazmi nakon dugotrajne primene preporučene doze od 5 mg dva puta dnevno iznosi 22 nanograma/mL (CV=29%). Prosečna koncentracija u plazmi iznosi 10 nanograma/mL (CV=38%) u stanju ravnoteže.

Biotransformacija

Ivabradin se u velikoj meri metaboliše u jetri i crevima, oksidacijom samo putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Glavni aktivni metabolit je N-demetilovani derivat (S 18982) čija je koncentracija oko 40% od polazne koncentracije neizmenjene aktivne supstance. Metabolizam ovog aktivnog metabolita takođe uključuje CYP3A4. Ivabradin ima nizak afinitet za CYP3A4, ne pokazuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju CYP3A4 i stoga je malo verovatno da će modifikovati metabolizam supstrata CYP3A4 ili njihovu koncentraciju u plazmi. Obrnuto, snažni inhibitori i induktori mogu znatno uticati na koncentraciju ivabradina u plazmi (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije ivabradina iz plazme je 2 sata (70-75% PIK) a efektivno poluvreme eliminacije je 11 sati. Ukupni klirens iznosi oko 400 mL/min, a bubrežni klirens oko 70 mL/min. Izlučivanje metabolita se vrši u približno istoj meri preko stolice i preko urina. Oko 4% oralno uzete doze se izlučuje nepromenjeno putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika ivabradina je linearna u rasponu oralne doze od 0,5 – 24 mg.

Posebne grupe pacijenata

• Stariji: nisu primećene nikakve farmakokinetičke razlike (PIK i Cmax) između starijih pacijenata (> 65 godina), odnosno veoma starih pacijenata (> 75 godina) i ukupne populacije (videti odeljak 4.2).
• Oštećenje funkcije bubrega: uticaj bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina od 15 do 60 mL/min) na farmakokinetiku ivabradina je minimalan, zbog malog udela bubrežnog klirensa (oko 20%) u ukupnoj eliminaciji ivabradina i njegovog glavnog metabolita S 18982 (videti odeljak 4.2).
• Oštećenje funkcije jetre: kod pacijenata koji pate od blagog oštećenja jetre (Child Pugh skor do 7) PIK nevezanog ivabradina i njegovog glavnog metabolita bio je za oko 20% veći nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka za donošenje zaključaka o primeni leka kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre. Nema podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).
• Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički profil ivabradina kod dece sa hroničnom srčanom insuficijencijom starosti od 6 meseci do manje od 18 godina je sličan farmakokinetici opisanoj kod odraslih kada se primenjuje šema titracije na osnovu starosti i telesne mase.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)

Analiza odnosa PK/PD pokazala je da se rad srca usporava gotovo linearno pri povećavanju koncentracija ivabradina i S 18982 u plazmi za doze do 15 - 20 mg dva puta dnevno. Pri većim dozama, usporavanje srčane frekvencije više nije proporcionalno koncentraciji ivabradina u plazmi i teži da dostigne plato. Visoka izloženost ivabradinu do koje može doći kada se ivabradin daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 može dovesti do izrazitog upsoravanja srčane frekvencije, iako je ovaj rizik znatno manji sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5). Odnos farmakokinetike i farmakodinamike ivabradina kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom uzrasta 6 meseci do manje od 18 godina, sličan je odnosu kod starijih pacijenata.

Pretklinički podaci na osnovu studija bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala pokazuju da nema štetnog dejstva na ljude. Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su da ivabradin nema uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki pacova. Kada su skotne životinje bile izložene ivabradinu tokom organogeneze u dozama bliskim terapijskim, pojavila se viša incidenca srčanih mana kod fetusa pacova, kao i mali broj fetusa sa ektrodaktilijom kod zečeva.

Kod pasa koji su dobijali ivabradin godinu dana (doze od 2; 7 ili 24 mg/kg dnevno), primećene su reverzibilne promene u funkciji retine, ali one nisu dovedene u vezu sa bilo kakvim oštećenjima struktura na nivou oka. Ovi podaci su u skladu sa farmakološkim efektom ivabradina u vezi sa njegovom interakcijom sa hiperpolarizacijom-aktiviranih Ih struja u retini, koje su veoma slične If struji srčanog predvodnika.

Druge dugoročne studije ponovljenih doza i kancerogenosti nisu pokazale klinički značajne promene.

Procena rizika za okolinu

Procena rizika koji ivabradin može imati na okolinu urađena je u skladu sa smernicama u Evropskoj Uniji.

Ishod ovih procena ukazuje da ne postoji rizik ivabradina po okolinu i da, u skladu sa tim ivabradin ne predstavlja opasnost za okolinu.

Coraxan, film tableta, 5 mg; Coraxan, film tableta, 7,5 mg:

Jezgro tablete

laktoza, monohidrat magnezijum-stearat (E470 B) skrob, kukuruzni maltodekstrin

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Film (obloga) tablete hipromeloza (E464) titan-dioksid (E171) makrogol 6000 glicerol (E422)

magnezijum-stearat (E470 B) gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije poznata.

3 godine

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Coraxan, film tableta, 5 mg; Coraxan, film tableta, 7,5 mg:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/PVC blister, koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Coraxan sadrži aktivnu supstancu ivabradin. Coraxan je lek za srce koji se koristi za lečenje:

• simptomatske stabilne angine pektoris (koja dovodi do bola u grudima) kod odraslih pacijenata čija je srčana frekvencija veća ili jednaka 70 otkucaja u minutu. Primenjuje se kod odraslih pacijenata koji ne podnose ili ne smeju uzimati lekove za srce koji se zovu beta-blokatori. Lek Coraxan se takođe primenjuje u kombinaciji sa beta-blokatorima kod odraslih pacijenata kod kojih simptomi angine pektoris nisu u potpunosti kontrolisani beta-blokatorima.
• hronične srčane insuficijencije (srčana slabost) kod odraslih pacijenata čija je srčana frekvencija jednaka ili veća od 75 otkucaja u minuti. Koristi se u kombinaciji sa standardnom terapijom, uključujući terapiju beta-blokatorima ili kada je terapija beta-blokatorima kontraindikovana ili se ne podnosi.

O stabilnoj angini pektoris (koja se uobičajeno naziva „angina“):

Stabilna angina je srčano oboljenje do koga dolazi kada srce ne dobija dovoljno kiseonika. Obično se javlja u životnoj dobi između 40 i 50 godina. Najčešći simptom angine je bol ili nelagodnost u grudima. Veća je verovatnoća da će do angine doći kada srce radi brže u situacijama kao što su fizička aktivnost, snažne emocije, izloženost hladnoći ili nakon jela. Kod ljudi koji boluju od angine, ovo ubrzanje rada srca može izazvati bol u grudima.

O hroničnoj srčanoj insuficijenciji:

Hronična srčana insuficijencija je bolest srca do koje dolazi kada Vaše srce ne može da pumpa dovoljno krvi u ostatak tela. Najčešći simptomi srčane insuficijencije su nedostatak daha, opšta slabost, umor i oticanje zglobova.

Kako deluje lek Coraxan?

Coraxan najvećim delom deluje tako što usporava rad srca za nekoliko otkucaja po minuti. Tako se smanjuje potreba srca za kiseonikom, naročito u situacijama u kojima postoji veća verovatnoća da će doći do napada angine. Na taj način Coraxan pomaže da se kontroliše i smanji broj napada angine.

Pored toga, kako povišena srčana frekvencija nepovoljno utiče na rad srca i prognozu kod pacijenata koji boluju od hronične srčane insuficijencije, samo dejstvo ivabradina koje se zasniva na smanjenju srčane frekvencije, poboljšava rad srca i prognozu kod ovih pacijenata.

• ako ste alergični (preosetljivi) na ivabradin ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu ovog leka (navedenu u odeljku 6);
• ako Vam je srčana frekvencija u mirovanju, pre početka lečenja suviše mala (manja od 70 otkucaja u minuti);
• ako bolujete od kardiogenog šoka (stanje srca koje se leči u bolnici);
• ako bolujete od poremećaja srčanog ritma;
• ako imate infarkt (srčani udar);
• ako bolujete od veoma niskog krvnog pritiska;
• ako bolujete od nestabilne angine (težak oblik angine pri kojem se bol u grudima javlja veoma često i bez obzira da li se fizički naprežete ili ne);
• ako imate srčanu slabost koja se nedavno pogoršala;
• ako imate pejsmejker;
• ako imate teške problema sa jetrom;
• ako već uzimate lekove za lečenje gljivičnih infekcija (kao što su ketokonazol, itrakonazol), makrolidne antibiotike (kao što su josamicin, klaritromicin, telitromicin ili eritromicin koji se uzima oralno), lekove za lečenje HIV infekcija (kao što su nelfinavir, ritonavir), nefazodon (lek za lečenje depresije) ili diltiazem, verapamil (lek kojim se leče visok krvni pritisak ili angina pektoris);
• ako ste žena u reproduktivnom period (žena koja može da ostane u drugom stanju), a ne koristite pouzdana kontraceptivna sredstva;
• ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite;
• ako dojite.

Upozorenja i mere opreza:

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Coraxan.

• ako bolujete od poremećaja srčanog ritma (kao što su nepravilan rad srca, subjektivni osećaj lupanja srca, pojačani bol u grudima), atrijalne fibrilacije (vrsta nepravilnog rada srca) ili poremećaja elektrokardiograma (EKG) koji se naziva „sindrom produženog QT intervala“,
• ako imate simptome kao što su zamor, vrtoglavica ili nedostatak daha (to može značiti da Vam srce radi suviše sporo),
• ako imate simptome atrijalne fibrilacije (neuobičajeno visok puls u mirovanju (preko 110 otkucaja u minutu) ili nepravilan puls, bez očiglednog razloga, što otežava merenje),
• ako ste nedavno imali šlog (moždani udar),
• ako imate blago do umereno nizak krvni pritisak,
• ako bolujete od visokog krvnog pritiska koji nije dobro kontrolisan, naročito nakon promene Vaše antihipertenzivne terapije (terapije protiv visokog krvnog pritiska),
• ako bolujete od teške hronične srčane slabosti, ili srčane slabosti udružene sa poremećajem EKG- a koji se naziva „blokada sprovodne grane“,
• ako bolujete od hronične bolesti retine (mrežnjače),
• ako patite od umerenih problema sa jetrom,
• ako patite od teških problema sa bubrezima.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate lek Coraxan ili dok ga budete uzimali.

Deca i adolescenti

Lek Coraxan nije namenjen za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Coraxan

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavezno recite Vašem lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, jer može biti potrebno prilagođavanje doze leka Coraxan ili nadzor terapije:

• flukonazol (lek za lečenje gljivičnih infekcija),
• rifampicin (antibiotik),
• barbiturate (lekovi za lečenje poremećaja spavanja i epilepsije),
• fenitoin (lek za lečenje epilepsije),
• Hypericum perforatum ili kantarion (biljna terapija za depresiju),
• lekove koji produžavaju QT interval, bilo za lečenje poremećaja srčanog ritma ili za druga stanja:
• hinidin, dizopiramid, ibutilid, sotalol, amjodaron (za lečenje poremećaja srčanog ritma),
• bepridil (za lečenje angine pektoris),
• određeni lekovi u terapiji anksioznosti, šizofrenije ili drugih psihoza (kao što su pimozid, ziprasidon, sertindol),
• lekovi protiv malarije (kao što su meflokvin ili halofantrin),
• eritromicin (antibiotik) za intravensku primenu,
• pentamidin (antiparazitik),
• cisaprid (za lečenje gastro-ezofagealnog refluksa),
• neke vrste diuretika koje mogu uzrokovati smanjenje nivoa kalijuma u krvi, kao što su furosemid, hidrohlortiazid, indapamid (koji se koristi za lečenje edema i povišenog krvnog pritiska).

Primena leka Coraxan sa hranom ili pićima

Dok ste na terapiji lekom Coraxan, izbegavajte konzumiranje soka od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Coraxan ako ste trudni ili planirate trudnoću (videti odeljak „Lek Coraxan ne smete koristiti“).

Ako ste trudni, a uzimali ste lek Coraxan, razgovarajte sa svojim lekarom.

Ne smete uzimati lek Coraxan ako možete da zatrudnite, osim ako ne koristite pouzdana kontraceptivna sredstva (vidite odeljak „Lek Coraxan ne smete koristiti“).

Ne smete uzimati lek Coraxan ako dojite (videti odeljak „Lek Coraxan ne smete koristiti“). Razgovarajte sa svojim lekarom ako dojite ili nameravate da dojite, s obzirom na to da bi dojenje trebalo obustaviti ako uzimate lek Coraxan.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Coraxan može izazvati privremeno svetlucanje pred očima (opisani su kao prolazna pojačana svetlost u ograničenoj oblasti vidnog polja, vidite odeljak „Moguća neželjena dejstva”). Ako Vam se ovo dogodi, budite oprezni dok upravljate vozilom ili rukujete mašinama u prilikama kada može doći do naglih promena intenziteta svetlosti, naročito kada vozite noću.

Lek Coraxan sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Coraxan uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek Coraxan treba uzimati tokom obroka.

Ako uzimate lek Coraxan za lečenje stabilne angine pektoris

Početna doza ne sme da prelazi jednu tabletu leka Coraxan od 5 mg dva puta na dan. Ako i dalje imate simptome angine i ako podnosite 5 mg dva puta na dan, doza može biti povećana. Doza održavanja ne sme da prelazi 7,5 mg dva puta na dan. Vaš lekar će odlučiti i propisati odgovarajuću dozu za Vas. Uobičajena doza je jedna tableta ujutru i jedna uveče. U nekim slučajevima (npr. ako ste starija osoba), Vaš lekar može propisati polovinu doze, odnosno, polovinu tablete leka Coraxan od 5 mg (što odgovara 2,5 mg ivabradina) ujutru i polovinu tablete od 5 mg uveče.

Ako uzimate lek Coraxan za lečenje hronične srčane insuficijencije

Uobičajena preporučena početna doza je jedna tableta leka Coraxan od 5 mg dva puta dnevno, što se u slučaju potrebe može povećati do doze od jedne tablete leka Coraxan od 7,5 mg dva puta dnevno. Vaš lekar će odlučiti koja je odgovarajuća doza za Vas. Uobičajeno doziranje je jedna tableta ujutru i jedna tableta uveče. U nekim slučajevima (npr. ako ste starija osoba), lekar Vam može propisati pola doze, tj. pola tablete leka Coraxan od 5 mg (što odgovara dozi od 2,5 mg ivabradina) ujutru i pola tablete leka Coraxan od 5 mg uveče.

Ako ste uzeli više leka Coraxan nego što treba

Velika doza leka Coraxan može dovesti do osećaja gubitka daha ili osećaja umora, usled usporenog srčanog rada. Ako se ovo dogodi, odmah kontaktirajte svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Coraxan

Ako zaboravite da uzmete dozu leka Coraxan, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili onu koju ste propustili.

Kalendar odštampan na blisteru u kome su film tablete trebalo bi da Vam pomogne da se setite kada ste poslednji put uzeli tabletu leka Coraxan.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Coraxan

Pošto je terapija angine ili hronične srčane insuficijencije obično doživotna, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što prestanete da uzimate ovaj lek.

Ako mislite da je efekat leka Coraxan previše jak ili slab, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom. Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može prouzrokovati neželjena dejstva iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Način navođenja učestalosti neželjenih dejstava:

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)
• Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Najčešća neželjena dejstva su dozno-zavisna i u vezi su sa mehanizmom delovanja leka.

Veoma česta:

Svetlosni vizuelni fenomen (kratki trenuci pojačane svetlosti, najčešče prouzrokovani naglim promenama u intenzitetu svetla). Takođe, može biti opisan kao oreol, obojeno blještavo svetlo, dekompozicija slike ili višestruke slike. Najčešće se pojavljuju u prva dva meseca terapije posle čega se mogu ponavljati i nestati tokom ili nakon terapije.

Česta:

Promene u radu srca (simptom je usporavanje rada srca). Naročito se javlja u prvih 2-3 meseca terapije. Ostala prijavljena neželjena dejstva:

Česta:

Nepravilne, brze kontrakcije srca, neuobičajen osećaj lupanja srca, nekontrolisani krvni pritisak, glavobolja, vrtoglavica i zamagljen vid. .

Povremena:

Subjektivni osećaj lupanja srca, ekstrasistole, osećaj slabosti (mučnina), otežano pražnjenje creva, dijareja (proliv), bol u stomaku, vertigo, otežano disanje (dispneja), grčevi mišića i promene u laboratorijskim parametrima:velike vrednosti mokraćne kiseline u krvi, povećan broj eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca) i povećane vrednosti kreatinina u krvi (proizvod razgradnje mišića), osip, angioedem (oticanje lica, jezika ili grla, poteškoće prilikom disanja ili gutanja), nizak krvni pritisak, nesvestica, osećaj umora, osećaj slabosti, nepravilan EKG nalaz, dvostruke slike, poremećaji vida.

Retka:

Koprivnjača, svrab, crvenilo kože, loše opšte stanje organizma.

Veoma retka:

Nepravilni otkucaji srca. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece!

Ne smete koristiti lek Coraxan posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do“). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Coraxan

Aktivna supstanca je ivabradin (u obliku ivabradin-hidrohlorida).

Coraxan, film tablete, 5 mg:

Jedna film tableta sadrži 5 mg ivabradina (što odgovara 5,390 mg ivabradin-hidrohlorida).

Coraxan, film tablete, 7,5 mg:

Jedna film tableta sadrži 7,5 mg ivabradina (što odgovara 8,085 mg ivabradin-hidrohlorida). Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; magnezijum–stearat (E470 B); skrob, kukuruzni; maltodekstrin; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); makrogol 6 000; glicerol (E422); magnezijum-stearat (E470 B); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Coraxan i sadržaj pakovanja

Coraxan, film tableta, 5 mg su ovalne film tablete boje lososa sa podeonim linijama utisnutim na bočnim stranama i utisnutim oznakama “5” na jednoj strani i logom kompanije na drugoj strani.

Film tableta se može podeliti na dve jednake doze.

Coraxan, film tableta, 7,5 mg su trouglaste film tablete boje lososa sa utisnutim oznakama “7.5” na jednoj strani i logom kompanije na drugoj strani.

Coraxan, film tablete, 5 mg; Coraxan, film tablete, 7,5 mg:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/PVC blister, koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

SERVIER D.O.O.

Milutina Milankovića 11a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

905, route de Saran, Gidy, Francuska

SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD

Co. Wicklow, Moneylands, Gorey Road, Arklow, Irska

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Coraxan, film tablete, 5 mg: 515-01-04387-19-001 od 03.08.2020.

Coraxan, film tablete, 7,5 mg: 515-01-04388-19-001 od 03.08.2020.