Coaramlessa 10mg+2.5mg+10mg tableta

Lek Coaramlessa je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čijije krvni pritisak kontrolisan kombinacijom perindoprila/indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u istim dozama.

Doziranje

1 od 30

Jedna film tableta leka Coaramlessa dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, predoručka.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti individualnim komponentama.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3 i 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Coaramlessa u dozama 10 mg/2,5 mg/5 mgi 10 mg/2,5 mg/10 mg. Preporučljivo je da se prvo započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata kombinacije. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lek Coaramlessa je kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lek Coaramlessa treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Starije osobe (videti odeljak 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti mogu biti lečeni lekom Coaramlessa u skladu sa njihovom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Coaramlessa kod pedijatrijske populacije nije utvrđena. Podaci nisu raspoloživi.

Način primene Oralna upotreba.

- Pacijenati na dijalizi;

- Pacijenati sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom; - Teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);

- Umerena insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) za doze leka Coaramlessa koje sadrže kombinaciju perindopril/indapamid u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno lek Coaramlessa

10 mg/2,5 mg/5 mgi 10 mg/2,5 mg/10 mg);

- Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

- Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom primenom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);

- Hereditarni/idiopatski angioedem(videti odeljak 4.4);

- Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6); - Hepatička encefalopatija;

- Teška insuficijencija jetre; - Hipokalemija;

- Teška hipotenzija;

- Šok, uključujući i kardiogeni šok;

- Opstrukcija izlaznog trakta leve ventrikule (npr. stenoza aorte visokog stepena);

- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;

2 od 30

- Istovremena primena leka Coaramlessa sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

- Istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom Coaramlessa se ne sme započeti ranije od 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5);

- Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak4.5);

- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u nastavku su primenljiva na lek Coaramlessa kao fiksnu kombinaciju.

Litijum

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindopril/indapamid obično se ne preporučuje (videti odeljak4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum

Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena soli koji sadrže kalijumse običnone preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba koristitisa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Hipersenzitivnost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U ovim slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i treba uvesti odgovarajuće praćenje kako bi se osigurao potpuni oporavak od simptoma pre otpuštanja pacijenta. U ovim slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

3 od 30

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti smrtonosan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primentiti odgovarajuću terapiju koja može uključivati supkutano primenjeni rastvor epinefrina 1: 1000 (0,3 mL do0,5 mL) i/ili mere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod pripadnika crne rasekoja prima ACE inhibitore češća u odnosu na populaciju koja nije crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa terapijomACE inhibitorima, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko primaju ACE inhibitore(videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti simptome opisuju kao bol u abdomenu (sa mučninomi povraćanjem ili bez njih); ponekad se javlja bez oticanja lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 satinakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ilijezika, sa oštećenjemrespiratorne funkcijeili bez njega) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitore.

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom terapije desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata sa alergijama, i izbegavatikod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenom obustavom ACE inhibitora najmanje 24 sata pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojizahtevaju i ACE inhibitore i desenzibilizaciju.

Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69®) uz istovremenu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata, treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom običnone reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća

Upotreba ACE inhibitora se ne sme započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima

4 od 30

koji imaju utvrđen bezbednosni profil za korišćenje u trudnoći. Terapija ACE inhibitorima se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa alternativnomterapijom (videti odeljke4.3 i 4.6).

Hepatična encefalopatija

Kod oštećenefunkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu uzrokovati, posebno u slučaju elektolitnog disbalansa, hepatičnu encefalopatiju, koja može progredirati u hepatičnu komu. Ako se to dogodi, potrebno je odmah prekinuti primenu diuretika.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnostisu prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primenu diuretika, preporučuje se da se zaštititeizloženi delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Mere opreza pri upotrebi

Funkcija bubrega

U slučajevima teške insuficijencijebubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Coaramlessa koji sadrži kombinaciju perindopril/indapamid u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno Coaramlessa 10 mg/2,5 mg/5 mgi 10 mg/2,5 mg/10 mg).

Kod izvesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu insuficijenciju bubrega, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje bubrega je uglavnom prijavljeno kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije.

Upotreba ovog leka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencijebubrega (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca ili ciroze sa edemom i ascitesom. Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vreme prve primene i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanje vrednosti kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada retko, ovo može biti akutno i sa promenljivim vremenom nastanka. U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti sa manjimdozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L za odrasle). Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina u plazmi treba da bude prilagođenetako da se uzme u obzir životna dob, telesna masa i pol pacijenta.

Hipovolemija koja je posledica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku terapije izaziva smanjenje glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova

5 od 30

prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Pacijenti koji bolujuod insuficijencije bubrega mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu dovedene u vezu sa stepenom oštećenja funkcije bubrega.

Dejstvo leka Coaramlessa nije testirano kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega. Kod oštećenja funkcije bubrega, doze leka Coaramlessa treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisusutvu prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga, treba sprovesti sistematsko testiranje na kliničke znake gubitka vode i elektrolita, koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentraciju elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak terapije. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili smanjenomdozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

Smanjenje koncentracija natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i4.9). Svaka terapija diureticima može izaizvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.

Koncentracije kalijuma

Kombinacija indapamida sa perindoprilomi amlodipinom ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracija kalijuma u plazmi.

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju zato što oni inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamtereniliamilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzin receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata soli kojisadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzin receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kojiprimaju ACE inhibitore, a treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih lekova neophodna i ne može se izbeći, treba je sprovoditi uz oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Smanjenje kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalemija može uzrokovati mišićne poremećaje. Prijavljenisu slučajevi rabdomiolize, uglavnom povezani sa teškom hipokalemijom. Rizik smanjenja koncentracija kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, kod pacijenti sa cirozom praćenom

6 od 30

edemom i ascitesom, kao i kod pacijenta sa koronarnom bolešću i kod pacijenta sa insuficijencijom srca. U ovim slučajevima, hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma. Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsade de pointes, što može imati smrtniishod. U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovestiu prvoj nedelji nakon početka terapije. Ako je utvrđena mala koncentracija kalijuma, neophodno je korigovati. Hipokalemija povezana sa malom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti rezistentna na terapiju, osim, akose ne koriguje magnezijum u serumu.

Koncentracija magnezijuma u plazmi

Dokazano je da tiazidi i tiazidima slični diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može rezultirati hipomagnezemijom(videti odeljke4.5 i 4.8).

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanje koncentracijekalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili kod pacijenata kod kojih hirurška intervencija nije moguća.

Ako je lek Coaramlessa propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim uslovima sa malomdozom, dok bi funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna renalna insuficijencija koja je reverzibina kada se terapija prekine.

Kašalj

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima prijavljenisu slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivna kriza

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) učestalost pojave plućnog edema je bila veća u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenta sa hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju bi trebalo započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom dozom. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo prekidatiterapiju beta-blokatorima:samo dodati ACE inhibitor terapiji beta-blokatorom.

7 od 30

Stenoza aortnog ilimitralnog zaliska/Hipertofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanje koncentracije kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.

U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

Praćenje koncentracije glukoze u krvi je značajnoza pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego onih koji nisu crne rase, verovatno zbog učestalije pojave niskog nivoa renina kod populacije crne rasesa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurgija/Anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik primenjujelek sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril prekine, ukoliko je moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Oštećenje funkcije jetre

Upotreba ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičnu nekrozu, a (ponekad) i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do izraženog povećanja enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primenu ACE inhibitora, i obezbediti odgovarajuće medicinsko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre; nisu utvrđenepreporuke za doziranje. Amlodipin zato kod ovih pacijenata treba primenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije jetre, neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljivopraćenje.

Dejstvo leka Coaramlessa kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lek Coaramlessa je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok ga pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre treba davati uz oprez.

Mokraćna kiselina

Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Starije osobe

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početnu dozu treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata, dozu amlodipina treba oprezno povećavati (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Horoidalna efuzija, akutna miopatija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratičnu reakciju koja može dovesti do horoidalne efuzije uz oštećenje vidnog polja, prolazne miopatije i akutnogglaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedelja od početka uzimanja leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti lečenje što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili hirurškim zahvatom. Faktoririzika za

8 od 30

razvojakutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti anamnestički podatacio alergijama na sulfonamide ili peniciline.

Sportisti

Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može dovesti do pozitivne reakcije kod testiranja na doping testu.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke4.3 i 4.4). Primena sakubitrila/valsartana se može započeti tek 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila.

Ako se lečenje sakubitrilom/valsartanom prekida, lečenje perindoprilom mora se započeti tek 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može takođe povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije

Iako kalijum u serumu obično ostaje u referentnim vrednostima, kod nekih pacijenata lečenih lekom Coaramlessa može se pojaviti hiperkalemija. Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparin, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih lekova povećava rizik za nastanak hiperkalemije. Shodno tome, ne preporučuje se istovremena primena leka Coaramlessa sa gore navedenim lekovima. Ukoliko je indikovana istovremena primena, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenomfunkcijombubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran-sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo bi razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Komponenta

perindopril/indapamid

Poznata interakcija sa sledećim lekom litijum

Interakcija sa drugim lekom

Reverzibilno povećanje koncentracijelitijuma u serumu i toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima.

9 od 30

perindopril

amlodipin

aliskiren

Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima angiotenzin II receptora

estramustin

diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli)

dantrolen (infuzija)

grejpfrut ili sok od grejpfruta

Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, trebalo bi pažljivo pratititi koncentraciju litijuma (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa dijabetesom ili oštećenomfunkcijombubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan (videti odeljak 4.4).

U literaturi je prijavljenoda je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa krajnjim oštećenjem organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzin II receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporednom primenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora) treba da bude ograničena samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Hiperkalemija (potencijalno letalna) naročito u kombinaciji sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalemijska dejstva). Kombinacija perindoprila sa prethodno-pomenutim lekovima se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ako je i pored toga, istovremena primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti„Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez”.

Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps nakon primene verapamila i intravenskidantrolena.

Usled rizika od pojave hiperkalemije, preporučuje se izbegavanje uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i u lečenju maligne hipertermije. Bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što može rezultirati pojačanim dejstvom smanjenja krvnog pritiska.

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez

Komponenta

perindopril/indapamid

Poznata interakcija sa sledećim lekom baklofen

nesteroidni

Interakcija sa drugim lekom

Pojačava antihipertenzivno dejstvo. Pratitikrvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa

10 od 30

antiinflamatorni lekovi (uključujući acetilsalicilnu kiselinu u velikim dozama)

perindopril antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

diuretici koji ne štede kalijum

diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju bi trebalo primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije, i povremeno nakon toga.

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije bubrega.

Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je zapremina telesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidomprimene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila.

U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, mora se isključiti diuretik pre uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

Kod kongestivne srčane insuficijencije lečene diureticima, primenu ACE inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, bubrežna funkcija (koncentracija kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom. U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozamaod 12,5 mg do 50 mg na dan i sa malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od pojave hiperkalemije, potencijalno smrtonosne,

11 od 30

indapamid lekovi koji izazivaju torsades de pointes

naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije. Pre početka primene ove kombinacije, treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija i oštećenja funkcije bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije jednom nedeljno tokom prvog meseca, a potom jednom mesečno.

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su, ali nisu ograničeni na:

- antiaritmici klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin,dizopiramid);

- antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);

- neki neuroleptici: fenotiazini(npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), ostali neuroleptici (npr. pimozid);

- drugi lekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin.

amfotericin B (i.v. način primene), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulativnilaksativi kardiotonični glikozidi

alopurinol

amlodipin induktori CYP3A4

inhibitori CYP3A4

Prevencija male koncentracije kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenjeQT intervala. Povećavaju rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulativnelaksative.

Mala koncentracija kalijuma i/ili hipomagnezemija potenciraju toksična dejstva kardiotoničnih glikozida. Treba pratiti koncentraciju kalijuma, magnezijuma i EKG, i ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

Istovremena terapija saindapamidom može dovesti do povećanja incidence reakcija hipersenzitivnosti naalopurinol.

Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da varira.

Takođe, krvni pritisak bi trebalo pratiti i razmotriti prilagođavanje doze kako tokom tako i nakon istovremene primene sa lekovima koji su naročito snažniinduktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion - Hypericum perforatum).

Istovremena upotreba amlodipina sa snažnimili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao što je

12 od 30

eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti neophodni. Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Pažljivo praćenje pacijenata je preporučenokada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju

Komponenta

perindopril/indapamid/amlodipin

perindopril

indapamid

Poznata interakcija sa sledećim lekom imipraminu slični antidepresivi(triciklični), neuroleptici

drugi antihipertenzivni lekovi

kortikosteroidi, tetrakosaktid

antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid anestetici

diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje)

simpatomimetici

zlato

metformin

Interakcija sa drugim lekom

Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Upotreba drugih antihipertenzivnih lekova može dodatno da snizi krvni pritisak.

Smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode izazvana kortikosteroidima).

Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno da snizi krvni pritisak.

Istovremena primena sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od nastanka leukopenije.

ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo nekih anestetičkih lekova.

Prethodna terapija sa velikim dozama diuretika može da dovede do smanjenja volumena tečnosti i rizika od hipotenzije na početku terapije perindoprilom.

Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivna dejstva ACE inhibitora.

Retko su prijavljene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata koji su bili na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorom, uključujući i perindopril.

Laktatna acidoza usled primene metformina izazvana mogućom insuficijencijom funkcije bubrega

13 od 30

jodirana kontrastna sredstva

kalcijum (soli)

ciklosporin

amlodipin atorvastatin, digoksinili varfarin

takrolimus

mehanistička meta rapamicina (mTOR) inhibitora

ciklosporin

simvastatin

povezanom sa primenom diuretika, i posebno diuretika Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je koncentracija kreatinina u plazmi iznad 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima, postoji povećan rizik od akutne insuficijencije bubrega, posebno kada se koriste velike doze jodiranih kontrastnih sredstava. Treba sprovoditi rehidrataciju pre primene jodiranih jedinjenja.

Rizik od povećanih koncentracija kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Rizik od povećanih koncentracija kreatinina bez promena cirkulišuće koncentracije ciklosporina, čak i kada nema gubitka solii vode.

U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Postoji rizik od povećanih koncentracija takrolimusa u krvi kada se istovremeno primenjuje sa amlodipinom. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Sa istovremenom upotrebom mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi. Istovremena primena ponovljenih doza

14 od 30

od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina je rezultovala povećanjem izloženostisimvastatinu od 77%, u poređenju sa simvastatinom datim samostalno. Dozu simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju amlodipin trebalo ograničiti na 20 mg na dan.

Na osnovu podataka o pojedinačnim aktivnim supstancama vezano za trudnoću i dojenje: Primena leka Coaramlessa se ne preporučuje tokom prvogtrimestra trudnoće. Lek Coaramlessa je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestratrudnoće.

Primena leka Coaramlessa se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Coaramlessa mora se doneti uzimajući u obzir korist od terapije za ženu.

Trudnoća

Povezano sa perindoprilom

Ne preporučuje se primena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4).

Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nijeneophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima, koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i treba započetisa drugom terapijom.

Poznato je da primena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke4.3 i 4.4).

Povezano sa indapamidom

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće).

Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.Dodatno, prijavljeni su retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku neposredno pred porođaj. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Povezano sa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama, primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

15 od 30

Dojenje

Primena leka Coaramlessa se ne preporučuje tokom perioda dojenja.

Povezano sa perindoprilom

S obzirom na to da podaci u veziupotrebe perindoprila tokom dojenja nisu dostupni, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje druga terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.

Povezano sa indapamidom

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Može doći do preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Povezano sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodpina na odojče nije poznato.

Plodnost

Povezano sa perindoprilom i indapamidom

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Povezano sa amlodipinom

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni.

U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedenestudije uticaja leka Coaramlessa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Perindopril i indapamid nemaju uticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija povezanih sa padomkrvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent bolujeod vrtoglavice, glavobolje, zamora, slabostiili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena.

Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjene reakcije pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastrointestinalni poremećaji (bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje,

16 od 30

promene u ritmu pražnjenja creva), hipokalemija, pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, oticanjezglobova, astenija, edem i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

MedDRA klasa sistema organa

Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnogsistema

Poremećaji imunskog sistema

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Neželjena dejstva

rinitis eozinofilija

agranulocitoza (videti odeljak 4.4) aplastična anemija

pancitopenija

leukopenija (videti odeljak 4.4)

neutropenija (videti odeljak 4.4)

hemolitička anemija

trombocitopenija (videti odeljak 4.4) hipersenzitivnost

sindrom nedovoljne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH) hipoglikemija (videti odeljke 4.4 i 4.5) hiperkalemija, reverzibilna po prekidu terapije (videti odeljak 4.4)

hiponatremija (videti odeljak 4.4) hiperglikemija

hiperkalcemija

hipokalemija (videti odeljak 4.4)

hipohloremija hipomagnezemija

insomnija

promene raspoloženja (uključujući anksioznost)

Perindopril

veoma retko povremeno* veoma retko

-

veoma retko veoma retko

veoma retko

veoma retko

veoma retko

-

retko

povremeno*

povremeno*

povremeno*

-

-

-

-

-

-

povremeno

Učestalost Indapamid

-

-

veoma retko veoma retko

-

veoma retko

-

veoma retko veoma retko povremeno

-

-

-

povremeno

-

veoma retko često

retko retko

-

-

Amlodipin

povremeno

-

-

-

-

veoma retko

-

-

veoma retko veoma retko

-

-

-

-

veoma retko

-

-

-

-

povremeno povremeno

17 od 30

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

depresija poremećaj spavanja stanje konfuzije vrtoglavica glavobolja parestezija somnolencija hipoestezija disgeuzija

tremor sinkopa

hipertonija

periferna neuropatija

ekstrapiramidalni poremećaj (ekstrapiramidalni sindrom) moždani udar, moguće kao posledica prekomerne hipotenzije kod pacijenata sa velikimrizikom (videti odeljak 4.4)

mogućnost nastanka hepatične encefalopatije u slučaju insuficijencije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4) oštećenje vida

akutni glaukom zatvorenog ugla

horoidalna efuzija

diplopija

povremeno* povremeno veoma retko često

često često

povremeno

-

često

-

povremeno*

-

-

-

veoma retko

-

često

-

-

-

-

-

-

-

retko retko

-

-

-

-

nepoznata učestalost

-

-

-

-

nepoznata učestalost

nepoznata učestalost nepoznata učestalost nepoznata učestalost

-

povremeno

-

retko često često

povremeno često povremeno povremeno povremeno povremeno

veoma retko veoma retko nepoznata učestalost

-

-

često

-

-

često

miopija -

zamućen vid -

nepoznata -učestalost nepoznata -učestalost

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

tinitus vertigo palpitacije tahikardija

angina pektoris (videti odeljak 4.4)

često često

povremeno* povremeno* veoma retko

- povremeno retko -

- često

- -

- -

aritmija (uključujući veoma retko veoma povremeno

bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju)

infarkt miokarda, moguće veoma retko zbog prekomerne

hipotenzije kod pacijenata sa velikimrizikom (videti odeljak 4.4)

retko

- veoma retko

18 od 30

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Torsade de pointes (potencijalno smrtonosne) (videti odeljke 4.4 i 4.5) naleti crvenila

hipotenzija (i dejstva povezani sa hipotenzijom) (videti odeljak 4.4) vaskulitis

Raynaud-ov fenomen

kašalj (videti odeljak 4.4) dispneja

bronhospazam eozinofilna pneumonija bol u abdomenu konstipacija

dijareja dispepsija mučnina povraćanje suva usta

poremećaj pražnjenja creva hiperplazija gingive

pankreatitis

gastritis

hepatitis (videti odeljak 4.4)

žutica

poremećaj funkcija jetre

pruritus osip

makulopapularni osip urtikarija (videti odeljak 4.4)

angioedem (videti odeljak 4.4)

alopecija purpura

promena boje kože hiperhidroza egzantem

reakcija fotosenzitivnosti

pogoršanje psorijaze pemfigoid

-

retko često

povremeno*

nepoznata učestalost često često

povremeno veoma retko često

često često često često često

povremeno

-

-

veoma retko

-

veoma retko

-

-

često često

-

povremeno

povremeno

-

-

-

povremeno

-

povremeno*

retko povremeno*

nepoznata učestalost

-

veoma retko

-

-

-

-

-

-

-

retko

-

-

retko povremeno retko

-

-

veoma retko

-

nepoznata učestalost

-

veoma retko

-

-

često veoma retko veoma retko

-

povremeno

-

-

-

nepoznata učestalost (videti odeljak 4.4)

-

-

-

često povremeno

veoma retko

-

povremeno često

-

-

često često često često često

povremeno povremeno često veoma retko veoma retko veoma retko veoma retko veoma retko

-

povremeno povremeno

-

povremeno

veoma retko povremeno povremeno povremeno povremeno povremeno veoma retko

-

-

19 od 30

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

erythema multiforme

Stevens Johnson-ov sindrom

eksfolijativni dermatitis

toksična epidermalna nekroliza

Quincke-ov edem

mišićni spazmi

oticanjezglobova artralgija

slabost u mišićima

mijalgija rabdomioliza

bol u leđima

veoma retko

-

-

-

-

često

-

povremeno*

-

povremeno*

-

-

-

veoma retko

-

veoma retko

-

nepoznata učestalost

-

-

nepoznata učestalost

-

nepoznata učestalost

-

veoma retko veoma retko veoma retko nepoznata učestalost veoma retko često

često povremeno

-

povremeno

-

povremeno

moguće pogoršanje -postojećeg sistemskog eritemskog lupusa

nepoznata -učestalost

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

poremećaj mikturicije nokturija

polakiurija

akutna insuficijencija bubrega

insuficijencija bubrega

anurija/oligurija poremećaj erektilne funkcije ginekomastija

astenija umor edem

bol u grudima bol malaksalost periferni edem pireksija

povećana telesna masa smanjena telesna masa povećana koncentracija uree u krvi

povećana koncentracija kreatinina u krvi povećana koncentracija bilirubina u krvi

povećana vrednost enzima jetre

-

-

-

retko

povremeno

retko povremeno

-

često

-

-

povremeno*

-

povremeno* povremeno* povremeno*

-

-

povremeno*

povremeno*

retko

retko

-

-

-

veoma retko veoma retko

-

povremeno

-

-

retko

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

nepoznata učestalost

povremeno povremeno povremeno

-

-

povremeno

povremeno

često često veoma često

povremeno povremeno povremeno

-

-

povremeno povremeno

-

-

-

veoma retko

20 od 30

Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije

smanjena koncentracija hemoglobina i smanjena vrednost hematokrita (videti odeljak 4.4)

produžen QT interval na elektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i 4.5) povećana koncentracija glukoze u krvi

povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi padovi

veoma retko

-

-

-

povremeno*

- -

nepoznata -učestalost

nepoznata -učestalost nepoznata -učestalost

- -

* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje, zabeležene iz spontanih prijava.

Opis odabranih neželjenih reakcija:

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i 2,5 mg, analiza kalijuma u plazmi je pokazala dozno-zavisno dejstvo indapamida:

Indapamid 1,5 mg: Kalijum u plazmi<3,2 mmol/L kod 4% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Posle 12 nedelja terapije, srednji pad kalijuma u plazmi je bio 0,23 mmol/L.

Indapamid 2,5 mg: Kalijum u plazmi <3,2 mmol/L kod 10% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Posle 12 nedelja terapije, srednji pad kalijuma u plazmi je bio 0,41 mmol/L.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje podaci o predoziranju lekom Coaramlessa kod ljudi.

Kombinacija perindopril/indapamid

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Mogu se javiti poremećaji elektrolita i vode(male koncentracije natrijuma, male koncentracijekalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka(ova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim uspostaviti ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate na normalne vrednosti. Ukoliko dođe do izražene hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora ili se može

21 od 30

primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena. Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Amlodipin

Iskustvo sa namernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi je ograničeno.

Simptomi

Dostupni podaci pokazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i moguća, refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije, uključujući stanje šoka sa smrtnimishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rane mere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Kliničkiznačajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala. Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakom primene10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.

Farmakoterapijskagrupa: Lekovi koji deluju na sistem renin-angiotenzin, ACE inhibitori, druge kombinacije

ATC šifra: C09BX01

Lek Coaramlessa je kombinacija tri aktivne supstance sa antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod pacijenata koji boluju od hipertenzije. Soperindopril-arginina je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamid jehlorosulfamoilni diuretik i amlodipin blokator kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina.

Farmakološke osobine leka Coaramlessa potiču od svake aktivne supstance uzete posebno. Dodatno, kombinacija perindopril/indapamid daje aditivno sinergističko antihipertenzivno dejstvo dva leka.

Mehanizam dejstva

Perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

22 od 30

smanjenjemsekrecijealdosterona,

povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnuspregu, smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne sudove u mišićima i

bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa malimili normalnim koncentracijama renina.

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril smanjujesrčani rad:

preko vazodilatatornog dejstva na vene, verovatno izazvanog promenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenjeprethodnog opterećenja (engl. pre-load),

preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: smanjenje naknadnog opterećenja(engl. after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

smanjenjepritiska punjenja u levoj i desnojkomori, smanjenjeukupnog perifernog vaskularnogotpora,

povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanogindeksa,

povećanje regionalnog protoka krvi umišiću.

Rezultati testova opterećenja, takođe, pokazuju poboljšanje.

Indapamid

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Farmakodinamska dejstva

Perindopril/indapamid

Kombinacija perindopril/indapamid kod pacijenata sa hipertenzijom ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivniuticaj na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i uspravnom položaju, nezavisno od starosne kategorije pacijenta. U kliničkim studijama jeiastovremena upotreba perindoprila i indapamida dala antihipertenzivno sinergističko delovanje u odnosu na svaki lek primenjenpojedinačno.

Perindopril

Perindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i u uspravnompoložaju.

Antihipertenzivna aktivnost posle pojedinačne doze dostiže maksimum između 4. i 6. sata i održava se tokom 24 sata.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima posle 24 sata, približno 80%. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lek, normalizacija krvnog pritiska se postiže posle jednog meseca i održava se beztahifilakse.

Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

23 od 30

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promene u arterijama u kojima postoji otpor i dovodi do smanjenja hipertrofije leve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koja nastaje kod primene samog diuretika.

Indapamid

Indapamid, primenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobineminimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i smanjenju ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid smanjujehipertrofiju leve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se povećanje neželjenih dejstava nastavlja. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati. Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umerenog i dugog trajanja, indapamid:

nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola iHDL-holesterola, nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa

dijabetesom.

Amlodipin

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica direktnog relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva dejstva:

Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (after-load) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovimrasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.

Mehanizam dejstva amlodipina verovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regijama. Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova angina).

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbeđuje se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka dejstva, akutna hipotenzija nije karakteristika primene amlodipina.

Primena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih dejstava ili promenama koncentracije lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Coaramlessa nije bio ispitivan u kontekstu morbiditeta i mortaliteta.

Perindopril/indapamid

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju leve komore) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks mase leve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100 g/m² kod žena) su raspodeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina)/indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina

24 od 30

(ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina)/0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).

Na kraju terapije, LVMI se značajno više smanjio u grupi lečenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m2) nego u grupi lečenoj enalaprilom (-1,1 g/m2) u ukupnoj populaciji randomizovanih pacijenata. Međugrupna razlika u LVMI je iznosila -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0),p<0,0001).

Bolje dejstvo na LVMI je postignutosa većim dozama perindoprila/indapamida od odobrenih doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procenjena srednja razlika između grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9),

p = 0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Studija ADVANCE je multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko unakrsno, multifaktorijalno dizajnirana studija koja je imala za cilj utvrđivanje prednosti snižavanja krvnog pritiska fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid vs placebo kao dodatak postojećoj, standardnoj terapiji (dvostruko slepo poređenje) i intenzivne terapijske strategije za kontrolu nivoa glukoze u krvi koja je zasnovana na gliklazidu MR (cilj: HbA1c 6,5% ili niže) vs standardna kontrola glukoze (PROBE [engl. Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] dizajn) na glavne makrovaskularne i mikrovaskularne događaje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Primarni ishod je bio složen i sastojao se od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularne smrti, nesmrtonosnoginfarkta miokarda, nesmrtonosnogšloga) i mikrovaskularnih (nova ili pogoršana nefropatija i bolesti oka) događaja.

Ukupno, 11140 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (srednjih vrednosti: starost 66 godina, BMI 28 kg/m2, trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c 7,5% i SKP/DKP 145/81 mmHg) su uključeni u studiju. Među njima, 83% su imali hipertenziju, 32% i 10% su imali makro- ili mikro- vaskularne bolesti u anamnezi, a 27% je imalo mikroalbuminuriju. Istovremena terapija je uključivala lekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), za smanjenje koncentracije lipida (35 %, uglavnom statini 28%), acetilsalicilnu kiselinu ili druge antikoagulanse (47%).

Nakon 6 nedelja run-in perioda na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid i uobičajene terapije za smanjenje koncentracijeglukoze u krvi, pacijenti su randomizovani u placebo grupu (n = 5571) ili perindopril/indapamid grupu (n = 5569).

Posle srednjeg perioda praćenja od 4,3 godine, terapija kombinacijom perindopril/indapamid je rezultovala značajnim smanjenjem relativnog rizika od 9% za primarni ishod (95% CI [0,828; 0,996], p = 0,041).

Ovaj rezultat je zasnovan na značajnom smanjenju relativnog rizika od 14% za ukupan mortalitet (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), 18% za kardiovaskularnu smrt (95% CI [0,68; 0,98], p = 0,027) i 21% za ukupne bubrežne događaje (95% CI [0,74; 0,86], p <0,001) u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu.

U podgrupi hipertenzivnih pacijenata, došlo je do smanjenja relativnogrizika od 9% u kombinovanim velikim makrovaskularnim i mikrovaskularnim događajima u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu (95% CI [0,82; 1,00], p = 0,052).

Postojalo je takođe značajno smanjenje relativnog rizika od 16% u ukupnom mortalitetu (95% CI [0,73; 0,97], p = 0,019), od 20% u kardiovaskularnim smrtnim slučajevima (95% CI [0,66; 0,97], p = 0,023) i od 20% u ukupnim bubrežnimdogađajima (95% CI [0,73; 0,87], p <0,001) kod perindopril/indapamid grupe u odnosu na placebo grupu.

25 od 30

Prednosti intervencije u snižavanju krvnog pritiska su bile nezavisne od onih primećenih sa intenzivnom terapijskom strategijom za kontrolu koncentracije glukoze u krvi.

Amlodipin

Randomizovana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi se uporedile novije terapije u blagoj do umerenoj hipertenziji: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linija terapije sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godina ili starijih su randomizovani i praćeni tokom srednjeg perioda od 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili šlog (> 6 meseci pre uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku CVD (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarni parametar praćenja je bio složen od smrtonosnogCHD i nesmrtonosnoginfarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije amlodipinom i hlortalidonom: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07), p = 0,65). Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog ishoda) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa hlortalidon grupom (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52], p < 0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02], p = 0,20).

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosterons sistema (RAAS)

Dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajno povoljno dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen povećani rizik od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

S obzirom na njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obe. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o upotrebi leka Coaramlessa kod dece.

26 od 30

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obavezepodnošenje rezultata ispitivanja lekaCoaramlessa u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hipertenzijom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Coaramlessa

Istovremena primena perindoprila/indapamida sa amlodipinom ne menja njihove farmakokinetičke osobine, u poređenju sa odvojenomprimenom.

Perindopril

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata (perindopril je prolek, perindoprilat je aktivni metabolit). Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat. Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so perindopril-arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru pre obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je približno0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. Dvadeset sedam procenata unetog perindoprila u cirkulaciju dolazi kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored aktivnog perindoprilata, perindopril ima još pet metabolita, ali neaktivnih. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže posle 3 do 4h.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegovog prisustva u plazmi.

Posebnepopulacije

- Stariji pacijenti: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba, kao i kod pacijenata sa insuficijencijomsrca ilibubrega.

- Oštećenje funkcije bubrega: Prilagođavanjedoze u insuficijenciji bubrega je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

- U slučaju dijalize: Klirens perindoprilata je 70mL/min.

- Kod pacijenata sa cirozom: Farmakokinetika perindoprila je izmenjena, hepatički klirens osnovnog molekula je smanjenza polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i4.4).

Indapamid

Resorpcija

Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.

Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže približno jedan sat posle oralne primene leka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Metabolizam i eliminacija

27 od 30

Poluvreme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosečno 18 sati). Ponovljena primena ne dovodi do akumulacije.

Eliminacija se uglavnom odvija putem urina (70% unete doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, farmakokinetika je nepromenjena.

Amlodipin

Resorpcija i bioraspoloživost

Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primene terapijskih doza uz postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i80%.

Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je približno 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se intezivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. 60% primenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% kao neizmenjeni lek.

Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme iznosi otprilike 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno.

Posebne populacije

- Primena kod starijih pacijenata: Vreme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja što dovodi do povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanje vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanjima u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanicipripadali.

- Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: Veoma ograničeni klinički podaci su raspoloživi o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijejetre. Pacijenti koji boluju od insuficijencije funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do većegpoluvremena eliminacije i povećanja vrednosti PIK približno 40-60%.

Perindopril

U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primeni (kod pacova i majmuna) ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.

Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primećeno mutageno dejstvo.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne pokazuju znake embriotoksičnosti ni teratogenosti.

Međutim, pokazano je da ACE inhibitori, kao grupa, ispoljavaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj koji dovodo dosmrti fetusa i kongenitalnim dejstvima na glodarei kuniće: primećene su renalne lezije i povećani peri i postnatalni mortalitet. Nije bilo uticaja na plodnost kod mužjaka ni ženki pacova.

Karcinogena dejstva nisu primećena u dugotrajnim studijama na pacovima i miševima.

28 od 30

Indapamid

Najveće doze primenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) pokazale su egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama akutne toksičnosti indapamida primenjenog intravenski ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida, odnosno bradipneja i periferna vazodilatacija.

Indapamid nije pokazao mutagena ni karcinogena negativna svojstva u testovima.

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksična ili teratogena dejstva na pacovima, miševima ikunićima.

Nije bilo uticaja na plodnost kod mužjaka ni ženki pacova.

Perindopril/indapamid

Kombinacija perindoprila i indapamida ima slabo pojačanu toksičnost u odnosu na pojedinačne supstance. Izgleda da renalne promene nisu potencirane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksična dejstva na majkama mogu biti pojačana kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim rasponima koji odgovaraju veoma izraženoj granici bezbednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije sprovedene sa perindoprilom i indapamidom odvojeno nisu pokazale genotoksični, karcinogeni, ni teratogeni potencijal.

Amlodipin

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene dozeza ljude izražene u mg/kg.

Nije bilo uticaja na plodnost pacova koji su primali amlodipin (mužjaci tokom 64, ženke tokom 14 dana pre parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8 puta* veće od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg kao mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na mg/kg, primećene su smanjene doze folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom dvegodine u dozama koje obezbeđuju dnevne koncentracije od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu primećena karcinogena dejstva. Najveća doza (za miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 mgna bazi mg/m2, a za pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se toleriše za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu otkrilebilo kakva dejstva vezana za lek ni na nivou gena ni na nivou hromozoma. *Zasnovano na telesnoj masi pacijenta od 50 kg.

Kalcijum-hlorid, heksahidrat; Celuloza, mikrokristalna; Skrob, preželatinizovan; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Natrijum-hidrogenkarbonat;

29 od 30

Silicijum-dioksid, koloidni, hidratisani; Magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvatiu originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanje: Blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10tableta.

Spoljašnjepakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3blistera (ukupno30 tableta) odpo10 tableta iUputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.