Clozapine Remedica 25mg tableta

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Lek Clozapine Remedica je indikovan za terapiju pacijenata sa shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, kao i kod pacijenata sa shizofrenijom koji na druge antipsihotične lekove, uključujući atipične antipsihotike, imaju teške, neurološke neželjene reakcije rezistentne na simptomatsku terapiju.

Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja uprkos primeni adekvatnih doza, najmanje dva različita antipsihotika, uključujući jedan atipični antipsihotik, koji su primenjivani u dovoljno dugom vremenskom periodu.

Psihotični poremećaji koji se javljaju u sklopu Parkinsonove bolesti

Lek Clozapine Remedica je, takođe, indikovan u terapiji psihotičnih poremećaja koji se javljaju u sklopu Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije bila uspešna.

Doziranje

Doziranje je potrebno prilagoditi individualno. Kod svakog pacijenta treba primenjivati najmanju efektivnu dozu. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti druge dostupne jačine ovog leka. Pažljivo titriranje doze i doziranje u podeljenim dozama je neophodno kako bi se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću meru.

Započinjanje terapije ovim lekom mora biti ograničeno samo na pacijente kod kojih je broj leukocita ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/L), a ukupan broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/L), u okviru standardizovanih normalnih granica.

Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji uzimaju lekove koji imaju farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa prethodne antipsihotične terapije na lek Clozapine Remedica

Opšta preporuka je da se lek Clozapine Remedica ne sme primenjivati u kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti terapiju ovim lekom kod pacijenata koji su već na oralnoj terapiji antipsihoticima, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi primena drugog antipsihotika.

Preporučuje se sledeće doziranje:

Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna terapija

12,5 mg jednom ili dva puta, prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Ako se lek dobro podnosi, dnevna doza se može polako povećavati za po 25 do 50 mg, kako bi se tokom 2 do 3 nedelje postigle doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećavati za po 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedelje ili, još bolje, nedelju dana.

Raspon terapijske doze

Kod većine pacijenata, postizanje antipsihotičnog efekta se može očekivati pri primeni doze od 200 do 450 mg/dan, u podeljenim dozama. Ukupna dnevna doza se može neravnomerno podeliti, sa većom dozom primenjenom uveče pred spavanje.

Maksimalna doza

Da bi se postiglo potpuno terapijsko dejstvo, malom broju pacijenata mogu biti potrebne veće doze, kada je dozvoljeno oprezno povećanje doze, (za ne više od 100 mg) do 900 mg/dan. Međutim, pri primeni doza većih od 450 mg/dan treba imati u vidu mogućnost povećanja učestalosti neželjenih reakcija, posebno epileptičnih napada.

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog dejstva, kod mnogih pacijenata dejstvo se može efikasno održavati manjim dozama. Zbog toga se preporučuje pažljiva nishodna titracija doze. Terapiju treba održavati tokom najmanje 6 meseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, lek se može primenjivati jednom dnevno, uveče.

Završetak terapije

U slučaju planiranog obustavljanja terapije ovim lekom, preporučuje se postepeno smanjivanje doze tokom perioda od 1 do 2 nedelje. Ako je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma obustave leka (videti odeljak 4.4).

Ponovno uvođenje terapije

Kod pacijenata kod kojih je prošlo više od 2 dana od poslednje doze leka, terapiju treba ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno, prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titriranje doze do terapijske doze održavanja, nego što se preporučuje kod inicijalnog uvođenja terapije. Međutim, ponovno uvođenje terapije treba sprovesti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata kod kojih je pri inicijalnom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja (videti odeljak 4.4), ali je zatim uspešno sprovedena titracija do terapijske doze.

Psihotični poremećaji u sklopu Parkinsonove bolesti, u slučaju kada primena standardne terapije nije imala uspeha

Početna terapija

Početna doza ne sme da bude veća od 12,5 mg/dan i uzima se uveče. Dalje povećanje doze mora biti za po 12,5 mg, sa najviše dva povećanja nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan. Doza od 50 mg se sme postići tek na kraju druge nedelje. Preporuka je da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza uveče.

Raspon terapijske doze

Prosečna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da terapija dozom od 50 mg/dan, tokom najmanje jedne nedelje, ne daje zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može uz oprez povećavati za po 12,5 mg/nedeljno.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan može biti prekoračena samo u izuzetnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan nikada se ne sme prekoračiti.

U slučaju da se jave ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili konfuzija, treba ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pratiti vrednost krvnog pritiska.

Doza održavanja

Kada dođe do potpunog nestanka psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 nedelje, moguće je povećati dozu antiparkinsonika, ako je to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ukoliko ovaj pristup dovede do ponovne pojave psihotičnih simptoma, doza leka Clozapine Remedica može se povećavati za po 12,5 mg/nedeljno, do maksimalne doze od 100 mg/dan, primenjene jednom dnevno ili u dve podeljene doze (videti tekst iznad).

Završetak terapije

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze za po 12,5 mg, tokom najmanje jedne (poželjno tokom dve) nedelje.

Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju pojave neutropenije ili agranulocitoze (videti odeljak 4.4). U ovim situacijama, veoma je važno pažljivo praćenje pacijenta od strane psihijatra, s obzirom na to da se simptomi bolesti vrlo brzo mogu ponovo javiti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre lek Clozapine Remedica treba primenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje testova funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijske studije nisu sprovedene. Bezbednost i efikasnost leka Clozapine Remedica kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu ustanovljene. Klozapin ne treba primenjivati u ovoj populaciji pacijenata, sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Primena kod pacijenata starijih od 60 godina

Preporučuje se započinjanje terapije veoma malim dozama (12,5 mg jednom dnevno prvog dana), sa daljim povećanjem doze ograničenim na 25 mg/dan.

Način primene

Lek Clozapine Remedica se uzima oralno.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Pacijenti koji nisu u mogućnosti da se podvrgavaju redovnim laboratorijskim analizama krvi.
• Toksična ili idiosinkratska granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze koje su posledica prethodne hemioterapije).
• Agranulocitoza indukovana klozapinom u istoriji bolesti.
• Terapija lekom Clozapine Remedica se ne sme započinjati istovremeno sa lekovima za koje se zna da imaju značajan potencijal da izazovu agranulocitozu; takođe, se ne preporučuje istovremena upotreba antipsihotika u obliku depo preparata.
• Oštećenje funkcije koštane srži.
• Nekontrolisana epilepsija.
• Alkoholne i druge toksične psihoze, intoksikacije lekovima, komatozna stanja.
• Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a iz bilo kog razloga.
• Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).
• Aktivno oboljenje jetre udruženo sa mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivno oboljenje jetre, insuficijencija jetre.
• Paralitički ileus.

Agranulocitoza

Primena leka Clozapine Remedica može da dovede do pojave agranulocitoze. Incidenca agranulocitoze i stopa smrtnosti pacijenata kod kojih se razvije agranulocitoza je značajno smanjena nakon uvođenja kontrole broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila. Sledeće mere opreza su zbog toga obavezne i treba ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.

Zbog rizika koji su povezani sa primenom leka Clozapine Remedica, njegova upotreba je ograničena na pacijente kod kojih je terapija indikovana kao što je prikazano u odeljku 4.1 i:

• kod pacijenata koji na početku terapije imaju normalne laboratorijske nalaze leukocita u krvi (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/L) i ukupni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/L)), i
• kod pacijenata kod kojih se može sprovesti redovna kontrola broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije i najmanje svake 4 nedelje posle toga. Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon prestanka terapije lekom Clozapine Remedica.

Pre započinjanja terapije klozapinom pacijente treba uputiti da urade laboratorijske analize krvi (videti

„agranulocitoza“), zatim uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled. Pacijente koji u anamnezi imaju oboljenje srca ili izmenjen srčani nalaz ustanovljen fizikalnim pregledom, treba uputiti kod specijaliste radi daljih ispitivanja koja mogu uključiti EKG, a pacijentu propisati terapiju samo u slučaju kada očekivana korist jasno prevazilazi rizik (videti odeljak 4.3). Lekar koji propisuje lek treba da razmotri sprovođenje EKG pregleda pre propisivanja terapije.

Praćenje broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila

Broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se uraditi tokom 10 dana pre početka terapije lekom Clozapine Remedica, kako bi se osiguralo da će samo pacijentima sa normalnim vrednostima broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/L) i ukupni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/L)), biti propisan lek Clozapine Remedica. Nakon započinjanja terapije lekom Clozapine Remedica, mora se vršiti redovna kontrola broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, a nakon toga kontrole se moraju sprovoditi najmanje na svake četiri nedelje.

Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon potpune obustave terapije lekom Clozapine Remedica ili dok ne dođe do hematološkog oporavka (videti “Smanjen broj belih krvnih ćelija/nizak ukupni broj neutrofila“ u nastavku teksta). Pri svakoj konsultaciji, pacijenta je neophodno podsetiti da kontaktira lekara koji mu propisuje lek odmah nakon nastanka bilo kakve infekcije, povišene telesne temperature, bola u grlu ili drugih simptoma sličnih gripu. Ukoliko se jave bilo kakvi simptomi ili znaci infekcije, broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se odmah odrediti.

Smanjen broj belih krvnih ćelija/ukupni broj neutrofila

Ukoliko se tokom terapije lekom Clozapine Remedica broj belih krvnih ćelija smanji između 3500/mm3 (3,5 x 109/L) i 3000/mm3 (3,0 x 109/L) ili ukupni broj neutrofila smanji između 2000/mm3 (2,0 x 109/L) i 1500/mm3 (1,5 x 109/L), hematološke procene se moraju sprovoditi najmanje dva puta nedeljno dok se broj belih krvnih ćelija kod pacijenta ne stabilizuje u opsegu 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 x 109/L) i ukupni broj neutrofila u opsegu 1500-2000/mm3 (1,5-2,0 x 109/L) ili više.

Hitan prekid terapije lekom Clozapine Remedica je obavezan ukoliko je broj belih krvnih ćelija manji 3000/mm3 (3,0 x 109/L) ili apsolutan broj neutrofila iznosi manje od 1500/mm3 (1,5 x 109/L), tokom terapije lekom Clozapine Remedica. Broj belih krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku treba određivati svakog dana, a pacijente treba pažljivo pratiti zbog simptoma sličnih gripu ili drugih simptoma koji bi ukazivali na infekciju. Preporučuje se potvrđivanje hematoloških vrednosti sa dve krvne slike urađene u toku dva uzastopna dana; ipak, terapiju lekom Clozapine Remedica treba prekinuti nakon prve analize krvi.

Nakon ukidanja leka Clozapine Remedica, potrebne su hematološke procene sve dok ne dođe do hematološkog oporavka.

Tabela 1

Ako je prekinuta primena leka Clozapine Remedica, a ipak dođe do daljeg pada broja belih krvnih ćelija ispod 2000/mm³ (2,0 x 109/L) ili vrednosti ukupnog broja neutrofila ispod 1000/mm³ (1,0 x 109/L), potrebno je da terapiju stanja ovakvog pacijenta vodi iskusan hematolog.

Prekid terapije iz hematoloških razloga

Pacijenti kod kojih je terapija lekom Clozapine Remedica obustavljena zbog smanjenja broja belih krvnih ćelija ili ukupnog broja neutrofila (videti u prethodnom delu teksta), ne smeju ponovo uzimati lek Clozapine Remedica.

Lekarima koji propisuju lek savetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i preduzmu neophodne korake kako bi se sprečilo da pacijent u budućnosti ponovo slučajno uzima lek.

Prekid terapije zbog drugih razloga

Pacijenti koji su bili na terapiji lekom Clozapine Remedica više od 18 nedelja, i prekinuli terapiju na više od 3 dana ali manje od 4 nedelje, treba da urade kontrolne laboratorijske analize broja belih krvnih ćelija i ukupnog broja neutrofila, svake nedelje tokom narednih 6 nedelja. Ukoliko ne dođe do hematoloških poremećaja, može se ponovo uspostaviti praćenje u intervalima koji nisu duži od 4 nedelje. Ukoliko je terapija lekom Clozapine Remedica prekinuta na 4 nedelje ili duže, nedeljno praćenje je obavezno u narednih 18 nedelja terapije uz ponovno titriranje doze (videti odeljak 4.2).

Druge mere opreza

Eozinofilija

U slučaju pojave eozinofilije, prekid terapije lekom Clozapine Remedica se preporučuje ukoliko broj eozinofila prelazi 3000/mm3 (3,0 x 109/L); terapiju treba ponovo započeti samo ukoliko se broj eozinofila smanji na manje od 1000/mm3 (1,0 x 109/L).

Trombocitopenija

U slučaju pojave trombocitopenije, prekid terapije lekom Clozapine Remedica se preporučuje ukoliko se broj trombocita smanji na manje od 50000/mm3 (50 x 109/L).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, može se javiti tokom terapije lekom Clozapine Remedica. Stanje kolapsa retko može biti duboko i može biti praćeno srčanim i/ili respiratornim zastojem. Ovakvi događaji se češće javljaju tokom istovremene upotrebe benzodiazepina ili bilo kog drugog psihotropnog leka (videti odeljak 4.5) i tokom inicijalne titracije povezane sa brzim povećanjem doze; veoma retko ovi događaji se mogu javiti čak i posle prve doze. Zbog toga je neophodan poseban nadzor pacijenata koji počinju terapiju lekom Clozapine Remedica. Praćenje krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju je neophodno tokom prvih nedelja terapije pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Analiza bezbednosnih podataka ukazuje da je primena klozapina povezana sa povećanim rizikom od miokarditisa naročito, ali ne samo tokom prva dva meseca terapije. Neki slučajevi miokarditisa su bili sa smrtnim ishodom.

Perikarditis/perikardijalna efuzija i kardiomiopatija su takođe prijavljivani u vezi sa upotrebom klozapina; ovi izveštaji takođe uključuju smrtne ishode. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji imaju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito u prva dva meseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjivi zamor, dispnea, tahipnea), ili simptome koji „imitiraju“ infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti dodatno prisutni pored gore navedenih su simptomi slični gripu.

Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju lekom Clozapine Remedica treba odmah prekinuti, a pacijenta treba hitno uputiti kardiologu.

Kod pacijenata kojima je postavljena dijagnoza kardiomiopatije tokom terapije klozapinom, postoji mogućnost razvoja insuficijencije mitralnog zaliska. Insuficijencija mitralnog zaliska je prijavljena u slučajevima kardiomiopatije povezane sa terapijom klozapinom. U ovim slučajevima insuficijencije mitralnog zaliska prijavljena je blaga ili umerena mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa klozapinom indukovanim miokarditisom ili kardiomiopatijom ne smeju ponovo uzimati lek Clozapine Remedica.

Infarkt miokarda

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi infarkta miokarda, uključujući i one sa smrtnim ishodom. U većini ovih slučajeva procena uzročnosti bila je teška zbog ozbiljnosti već postojećeg srčanog oboljenja i drugih mogućih uzroka.

Produženje QT intervala

Kao i kod drugih antipsihotika, savetuje se oprez kod pacijenata sa poznatom kardiovaskularnom bolešću ili

produženjem QT intervala u porodičnoj anamnezi.

Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez pri propisivanju klozapina sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval.

Cerebrovaskularni neželjeni događaji

U randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim studijama zabeležen je oko 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata sa demencijom koji su na terapiji nekim atipičnim antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanja rizika nije poznat. Povećani rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike niti za druge grupe pacijenata. Klozapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

S obzirom na to da se primena klozapina može povezati sa pojavom tromboembolije, treba izbegavati imobilizaciju pacijenata.

Pri primeni antipsihotika prijavljivani su slučajevi venske tromboembolije (VTE). S obzirom na to da se kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima često javljaju stečeni faktori rizika za VTE, potrebno je pre i tokom terapije lekom Clozapine Remedica identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

Epileptični napadi

Pacijente sa epilepsijom u anamnezi treba pažljivo pratiti tokom terapije lekom Clozapine Remedica s obzirom na to da su prijavljivane dozno zavisne konvulzije. U ovakvim slučajevima, dozu treba smanjiti (videti odeljak 4.2) i ako je neophodno, treba započeti antikonvulzivnu terapiju.

Antiholinergička dejstva

Klozapin ispoljava antiholinergičku aktivnost, što može izazvati sistemska neželjena dejstva. Pažljivo praćenje je indikovano kod postojanja uvećanja prostate i glaukoma uskog ugla. Verovatno zahvaljujući svojim antiholinergičkim svojstvima, primena klozapina je povezana sa različitim stepenom poremećaja crevne peristaltike, koje varira od konstipacije do crevne opstrukcije, fekalne impakcije, paralitičkog ileusa, megakolona i infarkta/ishemije creva (videti odeljak 4.8). U retkim slučajevima ovakvi događaji su se završavali smrtnim ishodom. Neophodna je posebna pažnja kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji lekovima za koje se zna da izazivaju konstipaciju (posebno onih sa antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), kod pacijenata koji imaju oboljenje debelog creva u anamnezi ili hiruršku intervenciju donjeg dela abdomena u anamnezi, jer to može pogoršati stanje. Izuzetno je značajno da se konstipacija prepozna i aktivno leči.

Povišena telesna temperatura (groznica)

Tokom terapije klozapinom kod pacijenata može doći do prolaznog povišenja telesne temperature iznad 38 °C, sa najvišom incidencom u toku prve 3 nedelje terapije. Ovakva povišena telesna temperatura je

obično benigna. Povremeno, ona može biti udružena sa povećanim ili smanjenim brojem belih krvnih ćelija. Pacijente sa povišenom telesnom temperaturom treba pažljivo pratiti da bi se isključila mogućnost postojeće infekcije ili razvoja agranulocitoze. Kod pojave visoke telesne temperature, mora se razmotriti mogućnost razvoja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Ukoliko se potvrdi dijagnoza NMS, treba odmah obustaviti terapiju lekom Clozapine Remedica i preduzeti odgovarajuće medicinske mere.

Padovi

Primena klozapina može dovesti do konvulzija, somnolencije, posturalne hipotenzije, motorne i senzorne nestabilnosti, što može uzrokovati padove, i posledično, frakture ili druge povrede. Kod pacijenata sa oboljenjima, stanjima ili terapijom koja može pogoršati ove efekte, potrebna je kompletna procena rizika od padova pri započinjanju antipsihotične terapije i rekurentno za pacijente na hroničnoj antipsihotičnoj terapiji.

Metaboličke promene

Atipični antipsihotici, uključujući klozapin, povezani su sa promenama metabolizma koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te promene metabolizma mogu uključiti hiperglikemiju, dislipidemiju i povećanje telesne mase. Iako atipični antipsihotici mogu izazvati neke metaboličke promene, svaki lek u grupi ima svoj specifičan profil.

Hiperglikemija

U retkim slučajevima tokom terapije klozapinom prijavljen je poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetes melitusa. Mehanizam ove moguće povezanosti još uvek nije utvrđen. Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom su veoma retko prijavljivani kod pacijenata bez hiperglikemije u anamnezi, pri čemu su neki od njih bili sa smrtnim ishodom. Kada su podaci o praćenju bili dostupni, prekid terapije klozapinom je uglavnom dovodio do povlačenja poremećaja tolerancije glukoze, dok je ponovno uvođenje klozapina dovelo do njegovog ponovnog javljanja. Pacijente sa utvrđenom dijagnozom dijabetes melitusa koji započinju terapiju sa atipičnim antipsihoticima treba redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Pacijentima sa faktorima rizika za dijabetes melitus (npr. gojaznost, dijabetes melitus u porodičnoj anamnezi) koji započinju lečenje sa atipičnim antipsihoticima potrebno je proveriti koncentraciju glukoze natašte na početku terapije i periodično tokom nje. Pacijentima kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije tokom lečenja atipičnim antipsihoticima treba proveriti koncentraciju glukoze natašte. U nekim slučajevima, hiperglikemija se povlači prekidom terapije atipičnim antipsihotikom; međutim, nekim pacijentima je potrebno nastaviti lečenje antidijabeticima uprkos prekidu terapije suspektnim lekom. Prekid terapije klozapinom treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je aktivna medicinska terapija hiperglikemije bila neuspešna.

Dislipidemija

Kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihoticima, uključujući i klozapin, zabeležene su neželjene promene lipida. Kod pacijenata koji uzimaju klozapin preporučuje se kliničko praćenje, uključujući praćenje koncentracije lipida na početku kao i periodično tokom terapije.

Povećanje telesne mase

Zabeleženo je povećanje telesne mase pri upotrebi atipičnih antipsihotika, uključujući i klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje telesne mase.

Povratni (rebound) efekat i efekti obustavljanja terapije

Akutne reakcije obustave leka su prijavljivane nakon naglog prekida terapije klozapinom, pa se zbog toga preporučuje postepeno obustavljanje terapije. Ako je neophodan nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati ponovna pojava psihotičnih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa stabilnim postojećim poremećajima jetre mogu uzimati lek Clozapine Remedica, ali se moraju podvrgavati redovnom testiranju funkcije jetre. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata koji tokom terapije lekom Clozapine Remedica dobiju simptome moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina,

povraćanje i/ili anoreksija. Ukoliko su povećanja vrednosti enzima jetre klinički značajna (više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti), ili se pojave simptomi žutice, terapija lekom Clozapine Remedica se mora prekinuti. Terapija se može nastaviti (videti „Ponovno uvođenje terapije“ u odeljku 4.2) samo nakon normalizacije rezultata funkcionalnih testova jetre. U ovakvim slučajevima, funkciju jetre treba pažljivo pratiti i posle ponovnog uvođenja leka Clozapine Remedica.

Stariji pacijenti (60 godina i stariji)

Preporučuje se da se terapija kod pacijenata životnog doba 60 godina i stariji započne manjom dozom (videti odeljak 4.2).

Ortostatska hipotenzija se može javiti kod terapije klozapinom, i postoje izveštaji o tahikardiji, koja može biti stalna. Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji, naročito oni sa kompromitovanom kardiovaskularnom funkcijom, mogu biti osetljiviji na pojavu ovih efekata.

Pacijenti životnog doba 60 godina i stariji mogu takođe biti naročito osetljivi na antiholinergička dejstva leka Clozapine Remedica, kao što su urinarna retencija i konstipacija.

Povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom

Podaci iz dve velike opservacione studije su pokazali da kod starijih osoba sa demencijom koje su na terapiji antipsihoticima postoji malo povećanje rizika od smrti u poređenju sa onima koji nisu na terapiji.

Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži pouzdana procena tačnog obima rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat.

Primena leka Clozapine Remedica nije odobrena za terapiju pacijenata sa demencijom koja je povezana sa poremećajima ponašanja.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lekovi koji su kontraindikovani za istovremenu upotrebu

Lekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal da smanje funkciju koštane srži ne smeju se koristiti istovremeno sa lekom Clozapine Remedica (videti odeljak 4.3).

Dugodelujući depo oblici antipsihotika (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smeju se koristiti istovremeno sa lekom Clozapine Remedica, zato što ne mogu biti brzo eliminisani iz organizma u situacijama kada to može biti neophodno, npr. u slučaju neutropenije (videti odeljak 4.3).

Alkohol ne treba konzumirati tokom terapije lekom Clozapine Remedica zbog mogućeg pojačanja sedacije. Mere opreza uključujući prilagođavanje doze

Lek Clozapine Remedica može pojačati centralno dejstvo CNS depresora, kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Savetuje se poseban oprez kada se terapija lekom Clozapine Remedica započinje kod pacijenata koji već uzimaju benzodiazepin ili bilo koji drugi psihotropni lek. Ovi pacijenti mogu imati povećan rizik od cirkulatornog kolapsa, koji u retkim slučajevima može biti ozbiljan i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno da li srčani ili respiratorni zastoj mogu biti sprečeni prilagođavanjem doze.

Zbog mogućeg aditivnog dejstva, neophodan je poseban oprez kod istovremene upotrebe lekova koji imaju antiholinergičko, hipotenzivno dejstvo ili lekova koji deluju depresorno na respiraciju.

Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama, klozapin može smanjiti dejstvo norepinefrina ili drugih predominantno alfa-adrenergičkih lekova na povećanje krvnog pritiska i može reverzno uticati na presorne efekte epinefrina.

Istovremena upotreba lekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih citohrom P450 izozima može povećati koncentraciju klozapina u krvi, pa je moguće da će doza klozapina morati da bude smanjena da bi se sprečio nastanak neželjenih dejstava. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP1A2 kao što je kofein (videti u nastavku teksta), perazin i selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i u manjem stepenu, sertralin, su inhibitori CYP2D6 i, kao posledica toga, značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje verovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP3A4 kao što su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze su malo verovatne, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Zbog toga, započinjanje ili prekid primene hormonskih kontraceptiva, može zahtevati prilagođavanje doze klozapina u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju klozapina u plazmi, dok se nakon perioda od 5 dana bez kofeina ona smanjuje za skoro 50%, pa zbog toga može biti potrebno prilagođavanje doze klozapina kada dođe do promene u navici konzumiranja napitaka koji sadrže kofein. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do povećanja koncentracije klozapina u plazmi, što dalje povećava mogućnost nastanka neželjenih dejstava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, koja može povećati rizik od nastanka neželjenih dejstava povezanih sa klozapinom. Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.

Istovremena upotreba lekova za koje se zna da indukuju enzime citohroma P450 može smanjiti koncentraciju klozapina u plazmi, dovodeći do smanjenja efikasnosti leka. Lekovi za koje je poznato da indukuju aktivnost enzima citohroma P450, a za koje su prijavljene interakcije sa klozapinom uključuju, npr. karbamazepin

(ne sme se koristiti istovremeno sa klozapinom zbog njegovog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina. Kada se koristi u kombinaciji sa ovim lekovima, treba razmotriti mogućnost smanjenja efikasnosti klozapina.

Ostalo

Istovremena upotreba litijuma ili drugih lekova koji deluju na CNS može povećati rizik od nastanka neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Pri istovremenoj primeni klozapina sa valproinskom kiselinom prijavljivani su retki ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada, uključujući i pojavu epileptičnih napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, kao i izolovani slučajevi delirijuma. Moguće je da su ovi efekti posledica farmakodinamske interakcije, čiji mehanizam još nije utvrđen.

Kod pacijenata koji se istovremeno leče ili inhibitorima ili induktorima citohrom P450 izozima potreban je oprez pri primeni ovog leka. Do sada nisu zapažene klinički značajne interakcije sa tricikličnim antidepresivnima, fenotiazinima i antiaritmicima grupe 1C, za koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.

Kao i u slučaju drugih antipsihotika, potrebno je oprezno propisivati klozapin sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval, ili da izazivaju poremećaj ravnoteže elektrolita.

U tabeli 2 koja sledi u nastavku, dat je pregled interakcija klozapina sa drugim lekovima za koje se smatra da su od najvećeg značaja. Lista nije potpuna.

Tabela 2: Napomene o najčešćim interakcijama lekova sa klozapinom

Trudnoća

Podaci o primeni klozapina kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Potreban je oprez pri propisivanju ovog leka trudnicama.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući klozapin) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju rizik od pojave neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja. Postoje izveštaji o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju ishrane. Zbog toga, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Studije na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u majčino mleko i da ima dejstvo na odojče; zbog toga, majke koje uzimaju lek Clozapine Remedica ne treba da doje.

Plodnost

Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni i nedovoljni za konačan zaključak. Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin nije imao uticaj na plodnost kada se primenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Uspostavljanje normalnog menstrualnog ciklusa se može javiti kao rezultat prelaska sa drugog antipsihotika na klozapin. Zbog toga se kod žena u reproduktivnom periodu moraju primenjivati odgovarajuće kontraceptivne mere.

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U najvećem delu, profil neželjenih događaja klozapina je predvidiv na osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važan izuzetak je sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (videti odeljak 4.4). Zbog ovog rizika, njegova upotreba je ograničena na lečenje shizofrenije rezistentne na prethodnu terapiju i psihoze tokom Parkinsonove bolesti u slučajevima kada je standardno lečenje bilo neuspešno. Dok je kontrola krvne slike suštinski deo brige o pacijentima koji primaju klozapin, lekar treba da bude svestan i drugih retkih, ali ozbiljnih neželjenih reakcija koje mogu biti dijagnostikovane u ranim fazama samo pažljivim posmatranjem i ispitivanjem pacijenta u cilju sprečavanja morbiditeta i mortaliteta.

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su se javile pri upotrebi klozapina su agranulocitoza, epileptični napadi, kardiovaskulana dejstva i povišena telesna temperatura (videti odeljak 4.4). Najčešća neželjena dejstva su pospanost/sedacija, vrtoglavica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su promenljiv udeo pacijenata lečenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) kojima je terapija obustavljena usled neželjenog događaja, uključujući samo one koje se mogu opravdano pripisati klozapinu. Najčešći događaji koji se smatraju uzrokom prekida lečenja su leukopenija, somnolencija, vrtoglavica (izuzimajući vertigo) i psihotični poremećaj.

Krv i limfni sistem

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je nerazdvojiv rizik terapije klozapinom. Iako je u principu reverzibilna nakon prekida terapije, agranulocitoza može da dovede do sepse i smrtnog ishoda. Zbog potrebe za trenutnim prekidom terapije kako bi se sprečio razvoj po život opasne agranulocitoze, praćenje broja leukocita je obavezno (videti odeljak 4.4). U tabeli 3 u nastavku, sumirana je procena učestalosti agranulocitoze za svaki period terapije klozapinom.

Tabela 3: Procenjena učestalost agranulocitoze1

1 Iz “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience”, podaci za period između 1989. i 2001.

2 Pacijent-vreme je zbir pojedinačnih jedinica vremena u kom su pacijenti iz registra bili izloženi klozapinu pre nego što su dobili agranulocitozu. Na primer, 100000 pacijent-nedelja je moglo biti posmatrano kod 1000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedelja (100*1000=100000), ili kod 200 pacijenata koji su bili u registru tokom 500 nedelja (200*500=100000) pre nego što su dobili agranulocitozu.

Kumulativna učestalost agranulocitoze u “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience” (0-11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) se javlja tokom prvih 18 nedelja terapije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Tokom terapije klozapinom retko su prijavljivani poremećaj tolerancije na glukozu i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetes melitusa. Tokom terapije klozapinom, kod pacijenata bez hiperglikemije u anamnezi, u veoma retkim slučajevima je prijavljivana teška hiperglikemija, koja je nekada dovodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Koncentracija glukoze se kod većine pacijenata normalizovala nakon obustave klozapina, a u nekoliko slučajeva se hiperglikemija ponovo javila kada je terapija ponovo uvedena. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za insulin nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe dokumentovana kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte neželjene reakcije uključuju pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.

Klozapin može izazvati EEG promene, uključujući pojavu spike i wave kompleksa. Snižava prag za epileptične napade na dozno zavisan način i može indukovati mioklonične trzaje ili generalizovane napade. Verovatnije je da će se ovi simptomi pojaviti kod brzih povećanja doze i pacijenata sa već postojećom epilepsijom. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu i, ukoliko je potrebno, uvesti antikonvulzivnu terapiju. Karbamazepin treba izbegavati zbog njegovog potencijala da izazove depresiju funkcije koštane srži, a za ostale antikonvulzivne lekove treba razmotriti mogućnost farmakokinetičke interakcije. U retkim slučajevima, kod pacijenata lečenih klozapinom, može doći do delirijuma.

Tardivna diskinezija je veoma retko prijavljivana kod pacijenata na terapiji klozapinom koji su bili lečeni drugim antipsihoticima. Pacijentima kod kojih se javila tardivna diskinezija pri primeni drugih antipsihotika stanje se poboljšalo pri primeni klozapina.

Kardiološki poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa sinkopom ili bez nje se mogu javiti, naročito u prvim nedeljama terapije. Prevalenca i težina hipotenzije su pod uticajem brzine i raspona titracije doze. Pri primeni klozapina prijavljivan je cirkulatorni kolaps kao rezultat teške hipotenzije, naročito u vezi sa agresivnom titracijom, sa mogućim ozbiljnim posledicama u vidu srčanog ili plućnog zastoja.

Manji broj pacijenata lečenih klozapinom je imao EKG promene slične onima koje su viđene i kod drugih antipsihotika, uključujući depresiju S-T segmenta i zaravnjivanje ili inverziju T talasa, koje su se normalizovale nakon obustave terapije klozapinom. Klinički značaj ovih promena nije razjašnjen. Međutim, ovakve nepravilnosti su primećene i kod pacijenata sa miokarditisom, pa bi ih zato trebalo razmotriti.

Prijavljeni su izolovani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izliva i miokarditisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva miokarditisa se javila tokom prva dva meseca od uvođenja terapije klozapinom. Kardiomiopatija se obično javljala kasnije u toku terapije.

Eozinofilija je bila prijavljivana istovremeno sa nekim od slučajeva miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izliva; međutim nije poznato da li je eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv zamor, dispnea, tahipnea) ili simptome koji „imitiraju” infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni uz predhodno navedene, uključuju simptome slične gripu.

Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt javlja među psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvencionalne antipsihotike, ali takođe i među nelečenim psihijatrijskim pacijentima. Takvi smrtni slučajevi su veoma retko prijavljivani kod pacijenata koji primaju klozapin.

Vaskularni poremećaji

Retko su prijavljeni slučajevi tromboembolije.

Respiratorni sistem

Respiratorna depresija ili zastoj su se javljali veoma retko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni sistem

Veoma često su zabeležene konstipacija i hipersalivacija, a mučnina i povraćanje često. Veoma retko se može javiti ileus (videti odeljak 4.4). Terapija klozapinom retko može biti povezana sa disfagijom. Aspiracija unete hrane se može javiti kod pacijenata sa disfagijom ili kao posledica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja vrednosti enzima jetre i, retko, hepatitis i holestatska žutica. Veoma retko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ukoliko se javi žutica treba obustaviti primenu klozapina (videti odeljak 4.4). U retkim slučajevima je prijavljen akutni pankreatitis.

Poremećaji bubrega

Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa povezanog sa terapijom klozapinom.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Prijavljeni su veoma retki slučajevi prijapizma.

Opšti poremećaji

Slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali klozapin bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa litijumom ili drugim lekovima koji deluju na CNS.

Prijavljene su reakcije akutne obustave (videti odeljak 4.4). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4 prikazane neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i tokom kliničkih ispitivanja.

Tabela 4: Procena učestalosti neželjenih dejstava na osnovu spontanih i izveštaja iz kliničkih ispitivanja Neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti, korišćenjem sledeće konvencije: veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do < 1/100), retko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 4.

* Neželjene reakcije na lek iz postmarketinškog iskustva dobijene spontanim prijavljivanjem slučajeva i slučajeva iz literature.

** Neželjene reakcije koje ponekad mogu biti sa smrtnim ishodom

Zabeleženi su veoma retki slučajevi ventrikularne tahikardije i produženja QT intervala što može biti povezano sa torsade de pointes, iako nije potvrđena uzročno-posledična povezanost sa primenom ovog leka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Na osnovu do sada dostupnih podataka o ishodu u slučajevima akutnog namernog ili slučajnog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Većina smrtnih ishoda je povezana sa srčanom insuficijencijom ili pneumonijom uzrokovanom aspiracijom i javljala se pri dozama većim od 2000 mg. Bilo je izveštaja o oporavku pacijenata nakon predoziranja sa preko 10000 mg. Ipak, kod nekoliko odraslih osoba, koje primarno nisu prethodno bile izložene klozapinu, ingestija doze od samo 400 mg je dovela do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i, u jednom slučaju do smrtnog ishoda. Kod dece manjeg uzrasta, uzimanje 50 mg do 200 mg je dovelo do jake sedacije ili kome bez smrtnog ishoda.

Znaci i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost; hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona pneumonija, dispnea, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za klozapin.

Lavaža želuca i/ili primena aktivnog uglja u toku prvih 6 sati nakon ingestije klozapina. Delotvornost peritonealne dijalize i hemodijalize je malo verovatna. Simptomatska terapija, uz kontinuirano kardiološko praćenje, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Upotrebu adrenalina treba izbegavati u lečenju hipotenzije, zbog mogućnosti pojave reverznog adrenalinskog dejstva.

Pažljiv medicinski nadzor neophodan je tokom najmanje 5 dana zbog mogućih odloženih reakcija.

Farmakoterapijska grupa: psiholeptici; diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini

ATC šifra: N05AH02 Mehanizam dejstva

Pokazano je da je klozapin antipsihotik koji se razlikuje od ostalih klasičnih antipsihotika. U farmakološkim

eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje katalepsiju niti inhibira apomorfinom ili amfetaminom indukovano stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slabu antagonističku aktivnost na dopaminskim D1, D2, D3 i D5 receptorima, ali pokazuje visoki afinitet za D4 receptore.

Farmakodinamsko dejstvo

Klozapin ispoljava snažno antagonističko dejstvo na alfa adrenergičke receptore, antiholinergičko, antihistaminsko kao i inhibitorno dejstvo na ekcitatorne reakcije. Takođe je pokazano da poseduje i antiserotoninergička svojstva.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički, klozapin izaziva brzu i izraženu sedaciju i ispoljava antipsihotično delovanje kod pacijenata sa shizofrenijom rezistentnom na drugu terapiju. U ovakvim slučajevima, klozapin se pokazao efikasnim u ublažavanju i pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, većinom u kratkotrajnim studijama. U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji, sprovedenoj na 319 pacijenata rezistentnih na terapiju, u trajanju od 12 meseci,

klinički značajno poboljšanje uočeno je kod 37% pacijenata tokom prve nedelje lečenja i kod dodatnih 44% pacijenata do isteka perioda od 12 meseci. Poboljšanje je bilo definisano kao smanjenje od oko 20% u skoru BPRS skale u odnosu na početnu vrednost (engl. Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS). Pored toga, opisano je i poboljšanje u pojedinim aspektima kognitivne disfunkcije.

U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin manje izaziva značajne ekstrapiramidalne reakcije kao što su akutna distonija, neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatizija. Za razliku od klasičnih antipsihotika, klozapin ne povećava ili dovodi do malog povećanja koncentracije prolaktina, tako da ne dovodi do neželjenih dejstava kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije izazvane terapijom klozapinom su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procenjenom incidencom od 3% i 0,7%, redom. Uzimajući u obzir ovaj rizik, primena klozapina treba da bude ograničena na pacijente koji su rezistentni na drugu terapiju ili na pacijente sa psihozom u sklopu Parkinsonove bolesti u slučajevima kada su drugi terapijski pristupi bili neuspešni (videti odeljak 4.1) i kod kojih se redovno mogu pratiti hematološki parametri (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Resorpcija

Resorpcija oralno primenjenog klozapina iznosi 90 do 95%; hrana ne utiče na brzinu i stepen resorpcije. Klozapin podleže umerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50 do 60%.

Distribucija

U ravnotežnom stanju, kada se primenjuje dva puta dnevno, maksimalne koncentracije u krvi javljaju se u proseku nakon 2,1 sat (raspon 0,4 do 4,2 sati). Volumen distribucije je 1,6 L/kg. Procenat vezivanja klozapina za proteine plazme je oko 95%.

Biotransformacija/metabolizam

Klozapin se pre izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše putem CYP1A2 i CYP3A4, i u određenoj meri putem CYP2C19 i CYP2D6. Od glavnih metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je aktivan. Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost klozapina, ali je značajno slabija i kraćeg trajanja.

Eliminacija

Eliminacija je bifazna, sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 12 sati (raspon 6 do 26 sati). Nakon primene pojedinačne doze od 75 mg srednje terminalno poluvreme eliminacije bilo je 7,9 sati; ono je produženo na 14,2 sata kada je ravnotežno stanje postignuto primenom dnevnih doza od 75 mg tokom najmanje 7 dana.

Neizmenjen lek je detektovan samo u tragovima u urinu i fecesu. Približno 50% primenjene doze izlučuje se u obliku metabolita urinom, a 30% fecesom.

Linearnost/nelinearnost

Pokazano je da povećanje doze od 37,5 mg na 75 mg i 150 mg, dva puta dnevno, dovodi tokom stanja ravnoteže do linearnog dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena (PIK), i maksimalnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi (za reproduktivnu toksičnost, videti odeljak 4.6).

Clozapine Remedica, 25 mg, tablete:

celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat;

talk;

laktoza, monohidrat; povidon;

skrob, kukuruzni.

Clozapine Remedica, 100 mg, tablete:

celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat;

talk;

laktoza, monohidrat; povidon;

skrob, kukuruzni.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC-Aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Clozapine Remedica je klozapin, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju antipsihotici (lekovi koji se koriste za terapiju određenih mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Lek Clozapine Remedica se koristi za terapiju osoba sa shizofrenijom kod kojih lečenje drugim lekovima nije bilo uspešno (shizofrenija rezistentna na terapiju). Shizofrenija je mentalna bolest koja utiče na mišljenje, osećanja i ponašanje. Ovaj lek bi trebalo da koristite samo u slučaju da prethodna primena najmanje dva druga leka za lečenje shizofrenije (uključujući jedan iz novije grupe tzv. atipičnih antipsihotika) nije pokazala dejstvo ili je uzrokovala teška neželjena dejstva koja nije bilo moguće lečiti.

Lek Clozapine Remedica se takođe koristi za lečenje teških poremećaja mišljenja, emocija i ponašanja (psihotičnih poremećaja) kod osoba sa Parkinsonovom bolešću kod kojih je druga terapija bila neuspešna.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na klozapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako niste u mogućnosti da se redovno podvrgavate kontroli krvne slike;
• ako Vam je ikada rečeno da imate smanjen broj belih krvnih zrnaca (npr. leukopenija ili agranulocitoza), naročito ako je to stanje bilo izazvano lekovima; ovo se ne odnosi na slučaj kada je smanjen broj belih krvnih zrnaca (leukocita) nastao kao posledica prethodne hemioterapije;
• ako ste ranije morali da prekinete terapiju klozapinom zbog teških neželjenih dejstava (npr. agranulocitoza ili problemi sa srcem);
• ako ste se ranije lečili ili se sada lečite dugodelujućim (depo) injekcijama antipsihotika;
• ako imate ili ste ikada imali oboljenje koštane srži;
• ako imate nekontrolisanu epilepsiju (grčeve ili epileptične napade);
• ako imate akutno mentalno oboljenje prouzrokovano alkoholom ili lekovima (npr. narkotici);
• ako imate poremećaj svesti i tešku pospanost;
• ako imate cirkulatorni kolaps koji može nastati kao posledica teškog šoka;
• ako imate bilo koje teško oboljenje bubrega;
• ako imate miokarditis (zapaljenje srčanog mišića);
• ako imate bilo koje drugo teško oboljenje srca;
• ako imate simptome akutnog oboljenja jetre kao što je žutica (žuto prebojena koža i beonjače, mučnina i gubitak apetita);
• ako imate bilo koje teško oboljenje jetre;
• ako imate paralitički ileus (Vaša creva ne rade pravilno i imate tešku konstipaciju (otežano pražnjenje creva));
• ako upotrebljavate bilo koji lek koji remeti normalan rad koštane srži;
• ako upotrebljavate bilo koji lek koji dovodi do smanjenja broja belih krvnih ćelija u krvi.

Ako se nešto od predhodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara jer u tom slučaju ne smete uzimati lek Clozapine Remedica.

Lek Clozapine Remedica se ne sme dati osobi koja je bez svesti ili u komi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Clozapine Remedica.

Bezbednosne mere navedene u ovom odeljku su veoma važne. Morate se pridržavati navedenih mera da biste smanjili rizik od pojave teških životno ugrožavajućih neželjenih dejstava.

Pre nego što započnete terapiju lekom Clozapine Remedica, obavestite svog lekara ako imate ili ste ikada imali:

• krvne ugruške ili je neko u Vašoj porodici imao krvne ugruške, s obzirom na to da je primena lekova kao što je Clozapine Remedica povezana sa formiranjem krvnih ugrušaka;
• glaukom (povišen očni pritisak);
• šećernu bolest (dijabetes); povećane (nekada značajno) vrednosti šećera (glukoze) u krvi su se javile kod pacijenta sa ili bez šećerne bolesti u anamnezi (videti odeljak 4);
• probleme sa prostatom ili teškoće sa mokrenjem;
• bilo koje oboljenje srca, bubrega ili jetre;
• hronično otežano pražnjenje creva, ili ako uzimate lekove koji mogu uzrokovati otežano pražnjenje creva (kao što su antiholinergici);
• kontrolisanu epilepsiju;
• oboljenja debelog creva;
• hiruršku intervenciju stomaka (abdomena);
• srčano oboljenje ili je neko u Vašoj porodici imao poremećaj sprovođenja u srcu koji se zove "produženje QT intervala";
• rizik od pojave moždanog udara (šloga), na primer ako imate visok krvni pritisak, kardiovaskularne probleme ili probleme sa krvnim sudovima mozga;
• intoleranciju na galaktozu, nedostatak laktaze ili glukozno-galaktoznu malapsorpciju.

Odmah obavestite svog lekara, pre uzimanja sledeće tablete leka Clozapine Remedica ako:

• se kod Vas jave znaci prehlade, porast telesne temperature, simptomi slični gripu, bol u grlu ili bilo koja druga infekcija; biće potrebno da Vam se hitno uradi analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem ovog leka;
• imate iznenadan nagli porast telesne temperature i ukočenost mišića koji mogu dovesti do gubitka svesti (neuroleptički maligni sindrom); ovo je teško neželjeno dejstvo koje zahteva hitno lečenje;
• imate ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, palpitacije (osećaj lupanja srca), kratak dah, bol u grudima ili neobjašnjivi zamor; Vaš lekar će uraditi pregled srca i ako je potrebno odmah će Vas uputiti kod kardiologa;
• imate mučninu, povraćanje i/ili gubitak apetita; Vaš lekar će proveriti funkciju jetre;
• imate otežano pražnjenje creva; Vaš lekar će Vam dati terapiju kako bi se izbegle dalje komplikacije;
• imate otežano pražnjenje creva, bol u stomaku, osetljivost stomaka, porast telesne temperature, naduvenost i/ili pojavu krvi u mekoj, vodenastoj stolici (tokom proliva); Vaš lekar će morati da Vas pregleda.

Lekarski pregledi i analize krvi

Pre započinjanja terapije lekom Clozapine Remedica, Vaš lekar će Vam postaviti pitanja o Vašim ranijim oboljenjima i uputiti Vas na test krvi kako bi bio siguran da imate normalan broj belih krvnih zrnaca. Ovo je veoma važno utvrditi, s obzirom na to da je za adekvatnu odbranu Vašeg organizma od infekcije neophodan normalan broj belih krvnih zrnaca.

Veoma je važno da imate redovne analize krvi pre započinjanja terapije, tokom terapije i nakon prekida terapije lekom Clozapine Remedica.

• Vaš lekar će Vam reći tačno kada i gde treba da uradite ove analize. Lek Clozapine Remedica možete uzimati samo ako imate normalan broj krvnih ćelija.
• Lek Clozapine Remedica može izazvati ozbiljno smanjenje broja belih krvnih zrnaca u krvi (agranulocitoza). Samo redovne analize krvi mogu ukazati lekaru na rizik od razvoja agranulocitoze.
• Tokom prvih 18 nedelja terapije, potrebno je raditi analizu krvi jednom nedeljno. Nakon toga, testiranje je neophodno najmanje jednom mesečno.
• Ako dođe do pada broja belih krvnih zrnaca, moraćete odmah da obustavite terapiju lekom Clozapine Remedica. Broj belih krvnih zrnaca bi tada trebalo da se vrati u normalu.
• Nakon prekida terapije lekom Clozapine Remedica potrebno je da još naredne 4 nedelje radite analize krvi.

Vaš lekar će pre početka lečenja takođe uraditi fizikalni pregled. Ako je zaista neophodno ili ako ste zabrinuti zbog Vašeg zdravstvenog stanja, Vaš lekar može uraditi EKG (elektrokardiogram), radi provere funkcije Vašeg srca.

Ako imate poremećaj funkcije jetre imaćete redovne kontrole funkcije jetre sve dok ste na terapiji lekom Clozapine Remedica. Ako su kod Vas prisutne povećane vrednosti šećera u krvi (dijabetesa) Vaš lekar može redovno proveravati vrednosti šećera u krvi.

Lek Clozapine Remedica može da izazove promenu vrednosti masnoća (lipida) u krvi. Lek Clozapine Remedica može dovesti do porasta telesne mase. Moguće je da će Vaš lekar pratiti Vašu telesnu masu i vrednost masnoća u krvi.

Ukoliko već osećate ili ako primena leka Clozapine Remedica dovodi do osećaja ošamućenosti, vrtoglavice ili nesvestice, budite oprezni pri ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja, jer ova stanja mogu povećati mogućnost padova.

Ako je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji ili ako iz nekog razloga ne možete da hodate tokom dužeg vremenskog perioda, razgovarajte sa Vašim lekarom o upotrebi leka Clozapine Remedica, jer postoji rizik od pojave tromboze (zgrušavanje krvi u venama).

Deca i adolescenti mlađi od 16 godina

Lek Clozapine Remedica nije namenjen deci i adolescentima mlađim od 16 godina, jer nema dovoljno podataka o primeni leka u ovoj starosnoj grupi.

Stariji pacijenti (60 godina i stariji)

Verovatnije je da se kod starijih pacijenata (60 godina i stariji) jave sledeća neželjena dejstva tokom terapije lekom Clozapine Remedica: nesvestica ili ošamućenost nakon promene položaja tela, vrtoglavica, ubrzan srčani rad, otežano mokrenje i otežano pražnjenje creva (zatvor).

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako bolujete od stanja koje se zove demencija.

Drugi lekovi i Clozapine Remedica

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koje ste nabavili bez lekarskog recepta i biljne lekove. Možda će biti potrebno da uzimate drugačije doze Vaših lekova ili da uzimate druge lekove.

Ne smete uzimati lek Clozapine Remedica zajedno sa lekovima koji sprečavaju normalan rad koštane srži i/ili smanjuju broj krvnih ćelija, kao što su:

• karbamazepin (lek koji se koristi za terapiju epilepsije);
• određeni antibiotici (hloramfenikol, sulfonamidi kao što je kotrimoksazol);
• određeni lekovi protiv bolova (pirazolonski analgetici kao što je fenilbutazon);
• penicilamin (lek za terapiju reumatskih zapaljenja zglobova);
• citotoksični lekovi (lekovi koji se koriste u terapiji karcinoma);
• injekcije dugodelujućih (depo) antipsihotika.

Ovi lekovi povećavaju rizik od razvoja agranulocitoze (nedostatak belih krvnih zrnaca).

Uzimanje leka Clozapine Remedica istovremeno sa drugim lekom može uticati na delovanje leka Clozapine Remedica i/ili drugog leka. Obavestite Vašeg lekara ako planirate da uzmete, ako uzimate (čak iako se terapija uskoro završava) ili ako ste nedavno morali da prekinete sa uzimanjem nekih od sledećih lekova:

• lekovi koji se koriste za terapiju depresije kao što su litijum, fluvoksamin, triciklični antidepresivi, inhibitori MAO, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin;
• drugi antipsihotici koji se upotrebljavaju za terapiju mentalnih oboljenja, kao što je perazin;
• benzodiazepini i drugi lekovi za terapiju uznemirenosti (anksioznosti) ili poremećaja spavanja;
• narkotici ili drugi lekovi koji mogu uticati na disanje;
• lekovi koji se koriste za kontrolu epilepsije kao što su fenitoin i valproinska kiselina;
• lekovi za terapiju visokog ili niskog krvnog pritiska kao što su adrenalin i noradrenalin;
• varfarin, lek za sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka;
• antihistaminici, lekovi koji se koriste kod prehlade ili alergije kao što je polenska groznica;
• antiholinergički lekovi, koji se koriste za olakšavanje stomačnih grčeva, spazama i bolesti putovanja;
• lekovi za terapiju Parkinsonove bolesti;
• digoksin, lek za terapiju srčanih oboljenja;
• lekovi za terapiju ubrzanog ili nepravilnog rada srca;
• neki lekovi za terapiju čira na želucu, kao što su omeprazol ili cimetidin;
• neki antibiotici, kao što su eritromicin i rifampicin;
• neki lekovi za terapiju gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaze, koji se koriste u terapiji HIV infekcije);
• atropin, koji se može koristiti u nekim kapima za oči ili preparatima za kašalj i prehladu;
• adrenalin, lek koji se koristi u urgentnim stanjima;
• hormonski kontraceptivi (”pilule” za sprečavanje neželjene trudnoće).

Ova lista nije kompletna. Vaš lekar i farmaceut imaju više informacija o lekovima sa kojima je neophodan oprez ili koje treba izbegavati za vreme uzimanja leka Clozapine Remedica. Takođe će znati da li lekovi koje uzimate pripadaju navedenim grupama. Zato je važno da se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Uzimanje leka Clozapine Remedica sa hranom i pićima

Nemojte konzumirati alkohol tokom terapije lekom Clozapine Remedica.

Obavestite svog lekara ste pušač i koliko često konzumirate napitke koji sadrže kofein (kafa, čaj, kola). Iznenadne promene u navici pušenja ili konzumiranja napitaka sa kofeinom mogu takođe uticati na dejstvo leka Clozapine Remedica.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o koristima i mogućim rizicima primene ovog leka tokom trudnoće. Odmah obavestite lekara ako ostanete trudni tokom terapije lekom Clozapine Remedica.

Sledeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi majki koje su uzimale klozapin tokom poslednjeg trimestra (poslednja tri meseca trudnoće): drhtavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i teškoće sa ishranom. Ako se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma potrebno je da se obratite lekaru.

Pojedine žene koje uzimaju neke lekove za lečenje mentalnih oboljenja imaju neredovne menstrualne cikluse, ili ih uopšte nemaju. Ako se ovo odnosi na Vas, Vaši ciklusi se mogu normalizovati kada pređete na terapiju lekom Clozapine Remedica. Ovo znači da bi trebalo da primenjujete odgovarajuće mere kontracepcije.

Nemojte dojiti Vaše dete tokom uzimanja leka Clozapine Remedica. Klozapin, aktivna supstanca leka Clozapine Remedica, može se izlučiti u majčino mleko i uticati na odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Clozapine Remedica ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije ovim lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Lek Clozapine Remedica sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kako bi se na najmanju moguću meru smanjio rizik od pojave niskog krvnog pritiska, epileptičnih napada i pospanosti potrebno je da Vaš lekar postepeno povećava Vašu dozu.

Nemojte menjati dozu ili prekidati terapiju lekom Clozapine Remedica, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom. Uzimajte lek onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Ako imate 60 godina ili više, Vaš lekar može započeti terapiju manjom dozom i povećavati ih veoma postepeno, zbog toga što se kod starijih osoba češće mogu javiti neka neželjena dejstva (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Terapija shizofrenije

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg) jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Progutajte tabletu sa dovoljno vode. Ako dobro podnosite lek, Vaš lekar će nastaviti da postepeno povećava dozu leka u koracima od 25-50 mg tokom naredne 2-3 nedelje do postizanja doze do 300 mg dnevno. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može povećati u koracima od 50 do 100 mg dva puta nedeljno, ili još bolje, jednom nedeljno.

Efikasna dnevna doza je obično između 200 mg i 450 mg, podeljeno u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana. Kod nekih pacijenata je potrebna veća doza. Dozvoljena je dnevna doza do 900 mg.

Može doći do češće pojave neželjenih dejstava (posebno epileptičkih napada) pri primeni dnevnih doza većih od 450 mg. Uvek uzimajte najmanju efikasnu dozu za Vas. Većina pacijenata uzima deo dnevne doze ujutro, a deo uveče. Vaš lekar će Vam reći tačno kako da podelite Vašu dnevnu dozu. Ako je Vaša dnevna doza samo 200 mg, možete je uzeti jednom dnevno, uveče. Kada se jednom postignu zadovoljavajući rezultati primenom leka Clozapine Remedica tokom određenog perioda, lekar Vam može smanjiti dozu. Ovaj lek je potrebno da uzimate najmanje 6 meseci.

Terapija teških poremećaja mišljenja kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg), uveče. Progutajte tabletu sa dovoljno vode. Vaš lekar će zatim postepeno povećavati dozu od po 12,5 mg, ne više od dva puta nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg do kraja druge nedelje. Povećanje doze treba prekinuti ili odložiti ako imate nesvesticu, ošamućenost ili ste konfuzni. Da bi se izbegli ovi simptomi, lekar će Vam tokom prvih nekoliko nedelja terapije meriti krvni pritisak.

Uobičajena efikasna dnevna doza je između 25 mg i 37,5 mg, uzeta jednom dnevno, uveče. Samo u posebnim okolnostima može se dati dnevna doza veća od 50 mg. Maksimalna dnevna doza je 100 mg. Uvek uzimajte najmanju efikasnu dozu za Vas.

Ako ste uzeli više leka Clozapine Remedica nego što treba

Ako mislite da ste uzeli previše tableta, ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah obavestite lekara ili pozovite hitnu medicinsku pomoć.

Simptomi predoziranja su: pospanost, zamor, nedostatak energije, gubitak svesti, koma, konfuzija, halucinacije (vidite, čujete ili osećate stvari koje nisu prisutne), uznemirenost, nepovezan govor, ukočenost ekstremiteta, drhtanje ruku, grčevi (epileptični napadi), povećano lučenje pljuvačke, proširenje zenica, zamagljen vid, nizak krvni pritisak, kolaps, ubrzan ili nepravilan rad srca, plitko ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Clozapine Remedica

Ako ste zaboravili da uzmete lek, uzmite ga čim se setite i nastavite sa propisanim doziranjem. Ipak, ako je uskoro vreme za sledeću dozu, izostavite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Obratite se svom lekaru što pre, ako niste uzeli lek Clozapine Remedica duže od 2 dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Clozapine Remedica

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Clozapine Remedica pre nego što pitate Vašeg lekara, jer ćete možda dobiti reakcije sindroma obustave. Ove reakcije uključuju znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv. Ako imate bilo koji od navedenih znakova, odmah obavestite svog lekara. Ove znake mogu da prate ozbiljnija neželjena dejstva, ukoliko se odmah ne leče. Vaši prvobitni simptomi se mogu vratiti. Ako morate da obustavite terapiju, preporučuje se postepeno smanjenje doze u koracima od po 12,5 mg tokom jedne do dve nedelje. Vaš lekar će Vas posavetovati kako da smanjite dnevnu dozu. Ako morate naglo da prekinete terapiju lekom Clozapine Remedica, morate biti pod lekarskim nadzorom.

Ako lekar odluči da Vam ponovo započne terapiju lekom Clozapine Remedica, a Vaša poslednja doza je bila pre više od dva dana, početna doza će biti 12,5 mg.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i zahtevaju urgentnu medicinsku pažnju:

Obavestite svog lekara odmah, pre uzimanja sledeće tablete leka Clozapine Remedica, ukoliko Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• ako imate izuzetno teško pražnjenje creva; Vaš lekar će Vam dati terapiju kako bi se izbegle dalje komplikacije;
• ako imate ubrzan rad srca.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• ako dobijete znake prehlade, povećane telesne temperature, simptome slične gripu, bol u grlu ili bilo koju drugu infekciju; biće potrebno da Vam se hitno uradi laboratorijska analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem ovog leka;
• ako imate epileptične napade;
• ako dođe do iznenadnog kratkotrajnog gubitka svesti praćenog slabošću mišića (sinkopa).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• ako imate iznenadni nagli porast telesne temperature, ukočenost mišića koji mogu dovesti do besvesnog stanja (neuroleptički maligni sindrom); to je teško neželjeno dejstvo koje zahteva urgentnu medicinsku pomoć;
• ako osetite ošamućenost, vrtoglavicu ili nesvesticu pri ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja, jer može povećati mogućnost padova.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ako Vam se jave znaci infekcije disajnih puteva ili pneumonije (zapaljenje pluća) kao što su povećana telesna temperatura, kašalj, otežano disanje, čujno disanje (zviždanje u grudima);
• ako osetite jak, žareći bol u gornjem delu stomaka, koji se širi na leđa i koji je praćen mučninom i povraćanjem, zbog zapaljenja gušterače (pankreas);
• ako osetite nesvesticu i slabost mišića zbog izrazitog pada krvnog pritiska (cirkulatorni kolaps);
• ako dođe do poteškoća sa gutanjem, što može dovesti da hrana dospe u disajne puteve, infekcija donjih partija respiratornog trakta;
• ako imate mučninu, povraćanje i/ili gubitak apetita; Vaš lekar će proveriti funkciju jetre;
• ako imate kratkotrajni prekid disanja u snu, sa ili bez hrkanja;
• ako dođe do naglog porasta telesne mase ili pogoršanja već postojeće gojaznosti;
• povećane vrednosti kreatinina u krvi;

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) ili veoma retka

neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ako imate ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, subjektivni osećaj lupanja srca (palpitacije), otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjivi zamor; Vaš lekar će pregledati Vaše srce i ako je neophodno odmah će Vas uputiti kod kardiologa.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ako se javi dugotrajna i bolna erekcija kod muškaraca (prijapizam); ukoliko imate erekciju koja traje duže od 4 sata možda će biti neophodna hitna medicinska pomoć da bi se sprečile dalje komplikacije;
• ako primetite spontano krvarenje ili pojavu modrica, što mogu biti znaci smanjenog broja krvnih pločica (trombociti);
• ako Vam se jave simptomi koji su posledica nekontrolisanih vrednosti šećera u krvi (kao što su mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, jaka žeđ, preterano mokrenje, dezorijentacija ili stanje konfuzije);
• ako primetite bol u stomaku, grčeve, oticanje stomaka, povraćanje, otežano pražnjenje creva ili poteškoće sa oslobađanjem gasova, što sve mogu biti znaci i simptomi opstrukcije creva;
• ako primetite gubitak apetita, oticanje stomaka, bol u stomaku, žutu prebojenost kože, tešku slabost i malaksalost, ovi simptomi mogu ukazivati na početak razvoja oboljenja jetre koje može napredovati do teškog oštećenja koje se zove fulminantna nekroza jetre;
• ako se jave mučnina, povraćanje, zamor, gubitak telesne mase, što mogu biti simptomi zapaljenja bubrega.

Nepoznata učestalost (ne može se odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• ako osetite jak bol u grudima, osećaj stezanja u grudima, pritisak ili stiskanje (bol iz grudi se može širiti u levu ruku, vilicu, vrat i gornji deo stomaka), kratak dah, znojenje, slabost, ošamućenost, mučninu, povraćanje i lupanje srca (simptomi srčanog udara); trebalo bi odmah da potražite hitnu medicinsku pomoć;
• ako osetite pritisak u grudima, osećaj težine, stezanja u grudima, stiskanja, žarenja ili gušenja (znaci nedovoljnog priliva krvi i kiseonika u srčani mišić) što može dovesti do smrti; Vaš lekar će morati da uradi pregled Vašeg srca;
• ako osetite preskakanje ili lupanje srca (palpitacije);
• ako osetite brz i nepravilan srčani rad (atrijalna fibrilacija), povremeno se mogu javiti palpitacije, nesvestica, kratak dah ili osećaj nelagodnosti u grudima; Vaš lekar će morati da uradi pregled Vašeg srca;
• ako osetite simptome niskog krvnog pritiska kao što su ošamućenost, vrtoglavica, nesvestica, zamućenje vida, neuobičajen zamor, hladna i vlažna koža ili mučnina;
• ako imate znake pojave krvnih ugrušaka u venama, posebno u nogama (simptomi mogu biti oticanje, bol i crvenilo nogu), koji mogu da se kreću kroz krvne sudove do pluća i uzrokuju bol u grudima i otežano disanje;
• ako je potvrđeno da imate infekciju ili postoji velika sumnja na nju, uz povišenu ili sniženu telesnu temperaturu, izrazito ubrzano disanje, ubrzan srčani rad, promene u reaktivnosti i svesnosti, pad krvnog pritiska (sepsa);
• ako imate obilno znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv (simptomi holinergičkog sindroma);
• ako imate ozbiljno otežano i smanjenje mokrenja (znak otkazivanja bubrega);
• ako imate alergijsku reakciju (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, koje može biti praćeno svrabom ili bolom);
• ako imate gubitak apetita, oticanje stomaka, bol u stomaku, žutu prebojenost kože, izraženu slabost i malaksalost, što možda ukazuje na poremećaje jetre koji uključuju zamenu zdravog tkiva jetre ožiljnim, što dalje dovodi do gubitka funkcije jetre, uključujući one događaje koji mogu dovesti do životno ugrožavajućih posledica kao što je otkazivanje jetre (što može dovesti do smrti), oštećenje jetre (oštećenje ćelija jetre, žučnih puteva ili i jednih i drugih) ili presađivanje (transplantacija) jetre;
• ako primetite otežano pražnjenje creva, bol u stomaku, osetljivost stomaka, povišenu telesnu temperaturu, nadimanje stomaka, pojavu krvi u mekoj, tečnoj stolici (tokom proliva), što može ukazati na megakolon (uvećanje creva) ili infarkt/ishemiju creva (smanjeni protok krvi u tkivu creva); Vaš lekar će morati da Vas pregleda;
• ako osetite oštar bol u grudima uz kratak dah, sa ili bez kašlja;
• ako osetite pojavu ili pojačanje slabosti mišića, grčeve mišića, bol u mišićima, što može ukazivati na mišićni poremećaj (rabdomioliza); Vaš lekar će morati da Vas pregleda;
• ako osetite oštar bol u grudima ili stomaku uz kratak dah, sa ili bez kašlja ili povišene telesne temperature;
• ako osetite žareći bol i neprijatnost u gornjem delu stomaka, posebno između obroka, rano ujutro ili nakon konzumiranja kiselih pića; crnu stolicu, stolicu boje katrana ili krv u stolici, nadimanje, gorušicu, mučninu ili povraćanje, rani osećaj sitosti (čir na želucu i/ili crevima) što može dovesti do smrti;
• ako osetite jake bolove u stomaku pojačane kretanjem, mučninu, povraćanje, uključujući povraćanje krvi (ili tečnosti koja izgleda kao talog kafe); tvrd stomak sa (povratnom) osetljivošću koja se širi od mesta perforacije preko stomaka; povišenu telesnu temperaturu i/ili drhtavicu (perforacija stomačnog zida i/ili creva ili pucanje creva) što može dovesti do smrti; Vaš lekar će morati da Vas pregleda;
• tokom primene klozapina zabeležene su izrazito intenzivne i ozbiljne kožne reakcije, kao što je reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom). Ova neželjena reakcija na koži može se pojaviti u obliku osipa sa plikovima ili bez njih. Iritacija kože, edemi, povišena telesna temperatura i simptomi nalik gripu se takođe mogu pojaviti. Simptomi DRESS sindroma obično se pojavljuju otprilike 2-6 nedelja (moguće do 8 nedelja) nakon započinjanja terapije.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara, pre nego što uzmete sledeću tabletu leka Clozapine Remedica.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): pospanost, vrtoglavica, povećeno stvaranje pljuvačke.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

povećan broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza), povećan broj određene vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija), povećanje telesne mase, zamagljen vid, glavobolja, podrhtavanje, ukočenost, nemir, konvulzije, trzaji, neuobičajeni pokreti, nemogućnost da se započne pokret, nemogućnost da se ostane u stanju mirovanja, promene u EKG-u, visok krvni pritisak, nesvestica ili ošamućenost pri promeni položaja tela, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suvoća usta, manji poremećaji rezultata testova funkcije jetre, gubitak kontrole mokrenja, tegobe sa mokrenjem, umor, povišena telesna temperatura, pojačano znojenje, poremećaji govora (npr. nerazgovetan govor).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): nedostatak belih krvnih zrnaca (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), nemir, uznemirenost, konfuzija, delirijum, nepravilan rad srca, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) ili ovojnice srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija), povećane vrednosti šećera u krvi, šećerna bolest, prisustvo krvnog ugruška u plućima (tromboembolija), zapaljenje jetre (hepatitis), oboljenje jetre koje prouzrokuje žutu prebojenost kože i beonjača, taman urin, svrab, povećane vrednosti enzima (koji se naziva kreatinin fosfokinaza) u krvi.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): povećan broj krvnih pločica sa mogućim stvaranjem ugrušaka u krvnim sudovima, nekontrolisani pokreti usta/jezika i ekstremiteta, opsesivne misli i kompulzivno ponašanje koje se ponavlja (opsesivno-kompulzivni simptomi), reakcije na koži, oticanje predela ispred uha (uvećanje pljuvačnih žlezda), kratak dah, veoma povećana vrednost triglicerida ili holesterola u krvi, poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), srčani zastoj, iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

promene u zapisu moždanih talasa (elektroencefalogram/EEG), proliv, nelagodnost u stomaku, gorušica, nelagodnost u stomaku nakon obroka, slabost mišića, grčevi mišića, bol u mišićima, zapušen nos, noćno mokrenje, iznenadan nekontrolisan porast krvnog pritiska (pseudofeohromocitom), nekontrolisano krivljenje tela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaj ejakulacije kod muškaraca gde semena tečnost ulazi u mokraćnu bešiku umesto ejakulacije kroz penis (suvi orgazam ili retrogradna ejakulacija), osip, ljubičasto- crvene mrlje, povišena telesna temperatura ili svrab usled zapaljenja krvnog suda, zapaljenje debelog creva koje dovodi do proliva, bola u stomaku, povišena telesna temperatura (groznica), promena boje kože,

„leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, zaumor (sistemski eritemski lupus), sindrom

nemirnih nogu (izrazito jaka potreba da se pomeraju ruke i noge, obično praćena neprijatnim osećajem u periodima odmora, posebno uveče ili tokom noći, uz privremeno olakšanje tokom pokreta).

Kod starijih osoba sa demencijom, prijavljeno je blago povećanje broja umrlih pacijenata koji su bili na terapiji antipsihoticima u odnosu na one koji nisu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Clozapine Remedica posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je klozapin.

Clozapine Remedica, 25 mg, tablete: jedna tableta sadrži 25 mg klozapina.

Clozapine Remedica, 100 mg, tablete: jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.

Pomoćne supstance

Clozapine Remedica, 25 mg, tablete:

celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat; talk; laktoza, monohidrat; povidon; skrob, kukuruzni.

Clozapine Remedica, 100 mg, tablete:

celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat; talk; laktoza, monohidrat; povidon; skrob, kukuruzni.

Kako izgleda lek Clozapine Remedica i sadržaj pakovanja

Clozapine Remedica, 25 mg, tablete

Okrugle normalno konveksne tablete, žute boje sa podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na dve jednake doze.

Clozapine Remedica, 100 mg, tablete

Okrugle, blago bikonveksne tablete žute boje sa unakrsnom podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na dve ili četiri jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC-Aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

Proizvođač

REMEDICA LTD, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Clozapine Remedica, tablete (50 x 25 mg): 515-01-04673-21-001 od 16.11.2022.

Clozapine Remedica, tablete (50 x 100 mg): 515-01-04966-19-001 od 20.10.2020.