Cinqaero® 10mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Cinqaero je indikovan kao dodatna terapija kod odraslih pacijenata sa teškom eozinofilnom astmom koja nije odgovarajuće kontrolisana uprkos visokoj dozi inhalatornih kortikosteroida i drugih lekova za terapiju održavanja (videti odeljak 5.1).

Cinqaero propisuju lekari sa iskustvom u dijagnozi i terapiji gore navedene indikacije (videti odeljak 4.1).

Doziranje

Cinqaero se daje kao intravenska infuzija jedanput svake četiri nedelje.

Pacijenti telesne mase manje od 35 kg ili veće od 199 kg

Preporučena doza je 3 mg/kg telesne mase. Potreban volumen (u mL) iz bočice(a) treba izračunati na sledeći način: 0,3 x telesna masa pacijenta (u kg).

Pacijenti telesne mase između 35 kg i 199 kg

Preporučena doza postiže se prema šemi doziranja na osnovu broja bočica prikazanoj u tabeli 1 niže. Preporučena doza određuje se po telesnoj masi pacijenta i sme se promeniti samo u slučaju značajnih promena u telesnoj masi.

Tabela 1: Šema doziranja na osnovu broja bočica* za pacijente telesne mase između 35 kg i 199 kg

Trajanje terapije

Cinqaero je namenjen za dugotrajnu terapiju.

O nastavku terapije odlučuje se najmanje jedanput godišnje na osnovu težine bolesti i stepena kontrole egzacerbacija.

Propuštena doza

Ako se propusti primena infuzije reslizumaba planiranog datuma, doziranje treba nastaviti što pre u indikovanoj dozi i režimu. Ne sme se primeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Dostupni podaci o primeni reslizumaba kod pacijenata starijih od 75 godina su ograničeni. Na osnovu

slične izloženosti reslizumabu kod pacijenata starijih od 65 godina u poređenju sa pacijentima uzrasta od 18 do <65 godina, ne preporučuje se prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2)

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost leka Cinqaero kod dece i adolescenata uzrasta do 17 godina nisu ustanovljene za indikaciju leka Cinqaero. Nema dostupnih podataka za decu uzrasta do 11 godina. Trenutno dostupni podaci za adolescente uzrasta od 12 do 17 godina opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primene

Intravenska primena.

Cinqaero se primenjuje samo intravenskom infuzijom. Ne sme se primeniti supkutano, peroralno ili intramuskularno.

Odgovarajuću zapreminu leka Cinqaero treba dodati u infuzionu kesu koja sadrži 50 mL rastvora natrijum- hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%).

Razblaženi lek zatim treba primeniti kao intravensku infuziju u trajanju od 20 do 50 minuta kroz sterilni, nepirogeni, infuzioni filter sa niskim afinitetom vezivanja proteina (pora veličine 0,2 mikrometara), za jednokratnu upotrebu. Cinqaero se ne sme primeniti kao bolus injekcija ili kao nerazblaženi koncentrat.

Infuzija se mora odmah prekinuti ako pacijent razvije reakciju preosetljivosti na reslizumab ili neku od pomoćnih supstanci (videti odeljak 4.4).

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Reslizumab se ne sme primenjivati za terapiju akutnih egzacerbacija astme.

Tokom terapije mogu nastupiti simptomi vezani za astmu ili egzacerbacije astme. Pacijentima treba savetovati da potraže savet lekara ako im nakon početka terapije, astma i dalje bude nekontrolisana ili se pogorša.

Reakcije preosetljivosti i reakcije povezane sa primenom

Zabeležene su akutne sistemske reakcije povezane sa reslizumabom, uključujući anafilaktičke reakcije (videti odeljak 4.8). Ove neželjene reakcije bile su zapažene tokom ili unutar 20 minuta nakon završetka infuzije. Pacijente treba nadzirati tokom primene i tokom odgovarajućeg perioda nakon primene reslizumaba. Ako nastane anafilaktička reakcija, primenu reslizumaba treba odmah prekinuti i osigurati odgovarajuću terapiju; primena reslizumaba mora se trajno prekinuti (videti odeljak 4.3).

Parazitarne infekcije (helminti)

U imunološkom odgovoru na neke infekcije helmintima učestvuju eozinofili. Pacijente sa već postojećim infekcijama helmintima treba lečiti pre početka terapije reslizumabom. Ako se pacijenti inficiraju dok primaju terapiju reslizumabom i ne odgovore na terapiju antihelminticima, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja interakcija reslizumaba. In vitro podaci pokazuju da IL-5 i reslizumab najverojatnije neće uticati na aktivnost CYP1A2, 3A4 ili 2B6. Na osnovu karakteristika reslizumaba, ne očekuju se interakcije sa lekovima. Rezultati analize populacione farmakokinetike potvrđuju da istovremena primena bilo antagonista leukotriena, bilo sistemskih kortikosteroida ne utiče na farmakokinetiku reslizumaba (videti odeljak 5.2).

Reslizumab nije ispitan kod pacijenata koji istovremeno uzimaju imunosupresivne lekove koji nisu peroralni kortikosteroidi (OCS); zbog toga profil bezbednosti i efikasnosti reslizumaba kod ovih pacijenata nije poznat.

Reslizumab nije ispitan kod pacijenata koji primaju žive vakcine. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prenosu infekcije sa osoba koje su primile živu vakcinu na pacijente koji primaju reslizumab ili o odgovoru pacijenta koji primaju reslizumab na novu imunizaciju.

Nema podataka ili su podaci o primeni reslizumaba kod trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan učinak na reprodukciju. Kao mera opreza, preporučuje se izbegavati primenu leka Cinqaero tokom trudnoće. Reslizumab ima dugo poluvreme eliminacije (videti odeljak 5.2). To treba uzeti u obzir.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se reslizumab u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se reslizumab izlučuje u mleko. Kod ljudi se antitela mogu preneti na novorođenčad putem mleka tokom prvih nekoliko dana nakon rođenja. U tom se kratkom razdoblju ne može isključiti rizik za dojeno dete. Nakon tog razdoblja, Cinqaero se može primenjivati tokom dojenja ako se to smatra potrebnim.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Dostupni pretklinički podaci ne ukazuju na uticaj na plodnost.

Cinqaero nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena reakcija tokom terapije bila je povišena kreatin fosfokinaza u krvi, što se dogodilo kod približno 2% pacijenata. Anafilaktička reakcija (videti odeljak 4.4) javila se kod manje od 1% pacijenata.

Tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja, udeo pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog nekog neželjenog dejstva iznosio je 5% i u grupi koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg i u onoj koja je primala placebo.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sveukupno je 2195 ispitanika primilo najmanje jednu dozu reslizumaba. Među njima je

1006 pacijenata sa astmom bilo izloženo leku najmanje 6 meseci, 759 najmanje 1 godinu, a 237 duže od 2 godine (do 3 godine). Sledeće neželjene reakcije zabeležene su tokom placebom kontrolisanih ispitivanja astme uz trajanje terapije reslizumabom do 52 nedelje u dozi od 3 mg/kg koja se davala intravenski (1028 ispitanika). Neželjene reakcije su navedene niže u tabeli 2 prema klasi sistema organa i učestalosti (učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povemeno (≥ 1/1000 do

<1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela2: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija Anafilaktička reakcija

Tokom placebom kontrolisanih i otvorenih ispitivanja astme zabeležena je ozbiljna neželjena anafilaktička reakcija, a smatrala se povezanom sa reslizumabom kod 3 pacijenta (0,19%). Te su reakcije bile opažene tokom ili unutar 20 minuta od završetka infuzije reslizumaba i bile su zabeležene već kod druge doze reslizumaba. Potpuno su se povukle uz standardnu terapiju bez rezidualnog učinka. Manifestacije su uključivale zahvaćenost kože ili sluznica, dispneju, zviždanje pri disanju, gastrointestinalne simptome i groznicu. Ovi slučajevi su doveli do prekida terapije. Zbog preklapanja znakova i simptoma nije bilo moguće u svim slučajevima razlikovati anafilaktičku reakciju od neke druge reakcije preosetljivosti i infuzijske reakcije (videti odeljak 4.4).

Mijalgija

U placebom kontroliranim ispitivanjima astme, mijalgija je bila zabeležena u 0,97% pacijenata (10 od 1028) u grupi koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg u poređenju sa 0,55% pacijenata (4 od 730) u grupi koja je primala placebo.

Povišena kreatin fosfokinaza u krvi

Povećanja vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi bila su prolazna i asimptomatska i nisu dovela do prekida terapije.

Maligne bolesti

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, 6 od 1028 pacijenata (0,6%) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imalo je barem jednu prijavljenu malignu promenu u poređenu sa 2 od 730 pacijenata (0,3%) u grupi koja je primala placebo. Maligne bolesti opažene kod pacijenata lečenih reslizumabom bile su raznolike prirode i nisu zahvatale neku određenu vrstu tkiva.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odelajk 5.1). Podaci nisu pokazivali razliku u bezbednosnom profilu reslizumaba između pedijatrijskih i odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Najveća pojedinačna doza primenjena intravenski bila je 12,1 mg/kg i nije imala nikakvih kliničkih posledica za tog pacijenta. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzor pacijenta zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija i primena odgovarajuće simptomatske terapije.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi za opstruktivne bolesti disajnih puteva; ostali sistemski lekovi za opstruktivne bolesti disajnih puteva

ATC šifra: R03DX08 Mehanizam dejstva

Reslizumab je humanizovano monoklonsko antitelo (IgG4, κ) protiv ljudskog interleukina-5 (IL-5). Reslizumab se veže specifično za IL-5 i ometa vezivanje IL-5 za njegove receptore na površini ćelije. IL-5 je ključni citokin odgovoran za diferencijaciju, sazrevanje, regrutaciju i aktivaciju ljudskih eozinofila. Reslizumab se veže za ljudski IL-5 pikomolarnim afinitetom blokirajući njegovu biološku funkciju; posledično, preživljavanje i aktivnost eozinofila su smanjeni.

Farmakodinamsko dejstvo

Uticaj na eozinofile u sputumu

Učinak reslizumaba kod pacijenata sa astmom i povećanim brojem eozinofila u sputumu (najmanje 3%) bio je procenjen u 15-nedeljnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom

ispitivanju faze 2 u kom se davao u dozi od 3 mg/kg. Eozinofili u sputumu bili su izmereni u podgrupi od 38 odraslih pacijenata na kraju terapije. U tom ispitivanju, početna srednja vrednost procenta eozinofila u sputumu od 17,4% (standardna devijacija: 15,9%) u grupi koja je primala reslizumab smanjila se do kraja terapije za 82%.

Uticaj na eozinofile u krvi

U kliničkim ispitivanjima I i II sa reslizumabom u dozi od 3 mg/kg, nakon prve doze opažena su smanjenja broja eozinofila u krvi koja su se održala tokom 52 nedelje terapije bez ikakvih znakova tahifilaksije. U objedinjenim podacima, na početku je srednja vrednost broja eozinofila bila 655 mikrolitara-1 (n=476) u grupi koja je primala placebo i 654 mikrolitara-1 (n=477) u terapijskoj grupi koja je primala reslizumab i 514 mikrolitara-1 (n=405) odnosno 61 mikrolitara-1 (n=407) u 52. nedelji. Broj eozinofila počeo se vraćati prema početnim vrednostima kod pacijenata lečenih reslizumabom kod kojih je završena procena nakon 90 dana praćenja (394 mikrolitara-1, n=36). Smanjenje broja eozinofila u krvi bilo je povezano sa koncentracijom reslizumaba.

Smanjenje broja eozinofila u krvi izazvano reslizumabom kod pacijenata sa pozitivnim nalazom antitela protiv reslizumaba nije se razlikovalo od onog kod pacijenata sa negativnim nalazom antitela protiv reslizumaba.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost reslizumaba kod eozinofilne astme (eozinofili u krvi ≥400 mikrolitara-1) bila je procenjena u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja (Ispitivanja I do III) u trajanju od 16 do 52 nedelje, koja su uključila 1268 pacijenata sa umerenom do teškom astmom koja nije bila odgovarajuće kontrolisana pomoću srednjih do visokih doza inhalatornih kortikosteroida (najmanje 440 mikrograma flutikazon propionata dnevno) uz primenu drugih lekova za kontrolu astme ili bez njih; bila je dopuštena prethodna stabilna alergenska imunoterapija.

Ispitivanja I i II bila su randomizovana, placebom kontrolisana ispitivanja u trajanju od 52 nedelje kod pacijenata sa najmanje jednom egzacerbacijom astme koja je zahtevala primenu sistemskih kortikosteroida tokom prethodnih dvanaest meseci. Bila je dopuštena terapija održavanja peroralnim kortikosteroidima (ekvivalent prednizonu u dozi do10 mg na dan). Pacijenti su primili ili 13 doza placeba ili reslizumaba u dozi od 3 mg/kg koje su se davale jedanput svake 4 nedelje.

Ispitivanje III bilo je randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 16 nedelja. Za ovo ispitivanje prethodna egzacerbacija astme nije bila uslov. Nije bila dopuštena terapija održavanja peroralnim kortikosteroidima. Pacijenti su primili četiri doze placeba ili reslizumaba u dozi od 0,3 mg/kg ili 3 mg/kg koje su se davale jedanput svake 4 nedelje.

Tabela 3 prikazuje demografske i početne karakteristike Ispitivanja I, II i III.

Tabela 3: demografske i početne karakteristike Ispitivanja I - III.

Ispitivanja I i II

Primarna mera efikasnosti u ispitivanjima I i II bila je učestalost egzacerbacija astme kod svakog pacijenta tokom perioda terapije od 52 nedelje. U oba je ispitivanja egzacerbacija astme bila definisana kao pogoršanje astme koje je zahtevalo sledeću terapiju:

• primenu sistemskih kortikosteroida ili povećanu primenu inhalacijskih kortikosteroida tokom 3 ili više dana, i/ili
• hitna terapija astme koja je uključivala najmanje jedno od sledećeg: neplaniranu posetu zdravstvenom radniku zbog terapije pomoću atomizatora ili druge hitne terapije radi sprečavanja pogoršanja simptoma astme; odlazak u hitnu pomoć radi terapije astme; ili hospitalizacija zbog astme.

Ukupna populacija

U Ispitivanjima I i II, pacijenti koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno smanjenje egzacerbacija astme (50% odnosno 59%) u poređenju sa placebom (videti tabelu 4). Ukupno smanjenje iznosilo je 54%.

Tabela 4: Učestalost egzacerbacija astme tokom 52 nedelje terapije – Ispitivanja I i II, integrisani podaci (Ispitivanja I i II) za ukupnu populaciju i podgrupu GINA 4 i 5

a Stopa prilagođena za stratifikacijske činioce (početno poređenje peroralnih kortikosteroida i geografska regija).

b CI = interval pouzdanosti

U podgrupi pacijenata kojima su bile potrebne terapijske kure peroralnim kortikosteroidima zbog terapije egzacerbacije astme pokazalo se da je reslizumab smanjio učestalost egzacerbacija astme za 56% (p<0,0001) u ispitivanju I i 60% (p<0,0001) u ispitivanju II. Uz reslizumab u dozi od 3 mg/kg bilo je opaženo smanjenje egzacerbacija astme koje rezultiraju hospitalizacijom ili odlaskom u hitnu pomoć, a koje nije bilo statistički značajno (34% [p=0,2572] u ispitivanju I i 31% [p=0,4020] u ispitivanju II).

U ispitivanjima I i II, udeo pacijenata koji nisu imali egzacerbaciju astme tokom 52 nedelje terapije bio je veći u grupi koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg (62% odnosno 75%) nego u grupi koja je primala placebo (46% odnosno 55%).

Pacijenti sa teškom eozinofilnom astmom

U ispitivanjima I i II, teška eozinofilna astma definisana je kao astma kod svakog pacijenta u koracima 4 i 5 prema klasifikaciji GINA (srednje do visoke doze inhalacionih kortikosteroida [≥ 440 mikrograma flutikazon

propionata] plus drugi lek za kontrolu bolesti, uz održavanje ili bez održavanja peroralnim kortikosteroidima) sa brojem eozinofila u krvi od ≥400 mikrolitara-1 na početku terapije. Ovaj je kriterijum zadovoljila kohorta od 763 pacijenata u ispitivanjima I i II, a primarni ishod efikasnosti prikazan je u tabeli

4. U integrisanim ispitivanjima I i II, pacijenti koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno smanjenje egzacerbacija astme (56% u podgrupi GINA 4 i 5) u poređenju sa onima koji su primali placebo.

Učinak reslizumaba, primenjenog u dozi od 3 mg/kg jedanput svake 4 nedelje, na sekundarne mere ishoda, uključujući FEV1, Upitnik o kvalitetu života sa astmom (engl. Asthma Quality of Life Questionnaire – AQLQ), Upitnik o kontroli astme (engl. Asthma Control Questionnaire – ACQ) i Indeks učestalosti i težine simptoma astme (engl. Asthma Symptom Utility Index (ASUI), dodatno govori u prilog efikasnosti reslizumaba u dozi od 3 mg/kg u poređenju sa placebom. Poboljšanja su bila zapažena već u 4. nedelji (AQLQ u 16. nedelji) nakon prve doze reslizumaba i održala su se tokom 52 nedelje.

Rezultati za FEV1, ACQ i AQLQ prikazani su niže u tabeli 5 za ukupnu populaciju i za podgrupu GINA 4 i 5.

Tabela 5: Terapijska razlika u srednjoj vrednosti promene od početnih vrednosti u odabranim sekundarnim varijablama efikasnosti – integrisani podaci (ispitivanja I i II) za ukupnu populaciju i podgrupu GINA 4 i 5

Pacijenti sa teškom refraktornom eozinofilnom astmom

U populaciji sa refraktornom (59%) i onoj sa nerefraktornom (49%) bolešću reslizumab je značajno smanjio egzacerbacije astme u odnosu na placebo. Rezultati su bili podržani sekundarnim ishodima efikasnosti i u skladu sa onima u ukupnoj populaciji.

Ispitivanje III

Primarna mera ishoda bila je promena od početne vrednosti FEV1 tokom 16 nedelja. U ispitivanju III, pacijenti koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno veće povećanje FEV1 u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa onima koji su primali placebo (terapijska razlika: 160 mL, p=0,0018). Poboljšanja u FEV1 bila su zabeležena 4 nedelje nakon prve doze reslizumaba.

Imunogenost

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u trajanju od 16 do 52 nedelje, u 53 od 983 pacijenata s astmom (5%) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg otkriven je niski titar često prolaznih antitela protiv reslizumaba. U otvorenom nastavku ispitivanja faze 3, niski titar često prolaznih antitela protiv reslizumaba otkriven je u 49 od 1014 pacijenata s astmom (5%) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg do 36 meseci. Čini se da antitela protiv reslizumaba ne utiču na sistemsku izloženost reslizumabu. Ta antitela nisu uticala na kliničku farmakodinamiku, efikasnost ili bezbednost.

Rasa

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da nema značajne razlike u farmakokinetici reslizumaba između rasnih grupa (bela, crna i azijatska). Bezbednosni podaci u crnoj i azijatska populaciji su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Cinqaero u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za astmu (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Trideset devet pedijatrijskih pacijenata sa astmom u uzrastu od 12 do 17 godina bilo je randomizovano da prima reslizumab u dozi 0,3 mg/kg, reslizumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo u sklopu dva ispitivanja egzacerbacije u trajanju od 52 nedelje (ispitivanja I i II) i jednog ispitivanja funkcije pluća u trajanju od 16 nedelja (ispitivanje III). Pacijenti su morali imati najmanje jednu egzacerbaciju astme koja je zahtevala primenu sistemskih kortikosteroida u godinu dana pre ulaska u ispitivanje samo u ispitivanjima I i II. Egzacerbacija astme bila je procenjena samo u ispitivanjima egzacerbacije (ispitivanja I i II: reslizumab u dozi od 3 mg/kg [n=14] i placebo [n=11]). Nije bio zapažen terapijski učinak na egzacerbacije astme u ovoj uzrastnoj grupi (odnos stopa egzacerbacije astme [reslizumab/placebo] od 2,09). S obzirom na mali uzorak i početne razlike proizašle iz analize podgrupa, ne može se izvući nikakav zaključak u pogledu efikasnosti kod astme u pedijatrijskoj populaciji.

Maksimalne koncentracije u serumu od približno 80 mikrograma/mL obično se zapažaju na kraju infuzije. Koncentracije reslizumaba u serumu uglavnom opadaju od vršnih vrednosti na bifazični način. Nakon višestrukih doza, koncentracija reslizumaba u serumu poveća se približno 1,5-1,9 puta. Nije bilo zapaženo vidljivo odstupanje od farmakokinetike proporcionalne dozi za reslizumab u rasponu doza od 0,3 mg/kg do 3,0 mg/kg. Interindividualna varijabilnost maksimalne i ukupne izloženosti približno je 20-30%.

Na osnovu analize populacijske farmakokinetike čini se da antitela protiv reslizumaba u cirkulaciji ne utiču na sistemsku izloženost reslizumabu.

Distribucija

Reslizumab ima volumen distribucije od približno 5 L, što ukazuje na minimalnu distribuciju u ekstravaskularna tkiva.

Biotransformacija

Kao i druga monoklonska antitela, smatra se da se reslizumab razgrađuje enzimskom proteolizom na male peptide i aminokiseline. Kako se reslizumab veže za rastvorljiv ciljni molekul, očekuje se linearni klirens koji nije posredovan ciljnim molekulom.

Eliminacija

Klirens reslizumaba približno je 7 mL/sat. Reslizumab ima poluvreme eliminacije od približno 24 dana. Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika reslizumaba bila je slična kod odraslih (uzrast od 18 do 65 godina; n=759) i starijih pacijenata (stariji od 65 godina; n=30).

Pedijatrijska populacija

Raspon sistemske izloženosti kod pacijenata u uzrastu od 12 do manje od 18 godina (n=15) preklapao se sa onim u drugim grupama, iako je medijana vrednosti bila nešto niža nego kod odraslih pacijenata (u uzrastu od 18 do 65 godina; n=759) i starijih pacijenata (stariji od 65 godina; n=30).

Pol

Farmakokinetika reslizumaba nije se značajno razlikovala između muškaraca i žena.

Rasa

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da nema značajne razlike u farmakokinetici reslizumaba između rasnih grupa (bela, crna i azijatska).

Oštećenje funkcije jetre

Reslizumab nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se nikakav direktan uticaj funkcije jetre na farmakokinetiku reslizumaba zato što se antitela u načelu uklanjaju katabolizmom. U analizi populacijske farmakokinetike pacijenti su bili klasifikovani prema početnom nivou funkcije jetre. Većina pacijenata imala je normalne rezultate testova funkcije jetre (n=766, približno 95%) ili blago povišene rezultate testova funkcije jetre (bilo, u prvom slučaju, ukupni bilirubin iznad gornje granice normale [GGN], ali ispod ili jednako 1,5 puta GGN ili, u drugom slučaju, aspartat aminotransferaza iznad GGN i ukupni bilirubin ispod ili jednako GGN; n=35, približno 4%). Nije zapažena značajna razlika u farmakokinetici reslizumaba između ovih grupa.

Oštećenje funkcije bubrega

Reslizumab je antitelo molekularne mase od 147 kDa pa se ne očekuje da će biti izlučen u mokraći. Većina pacijenata u analizi populacijske farmakokinetike imala je normalnu funkciju bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR]) veća ili jednaka 90 mL/min/1,73 m2; n=294, približno 37%), blago oštećenu funkciju bubrega (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2; n=446, približno 56%) ili umereno oštećenu funkciju bubrega (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2; n=63, približno 8%). Nisu bile zapažene nikakve znatnije razlike u farmakokinetici reslizumaba između ovih grupa sa različitom funkcijom bubrega. Reslizumab nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i terminalnim stadijumom bolesti bubrega.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

natrijum-acetat, trihidrat sirćetna kiselina, glacijalna saharoza

voda za injekcije

Lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

3 godine Razblaženi lek

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora na temperaturi od 2 °C do 8 °C i na 25 °C u rastvoru natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) zaštićeno od svetlosti do 16 sati.

Sa mikrobiološkog gledišta, lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja leka pre primene odgovornost su korisnika i obično ne bi smeli biti duži od 16 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena sa čepom od butil gume obloženim poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) sa aluminijskim prstenom i belim plastičnim zatvaračem.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena sa čepom od butil gume obloženim poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) sa aluminijskim prstenom i plavim plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu od 2,5 mL ili 1 bočicu od 10 mL.

Cinqaero se isporučuje kao koncentrat za rastvor za infuziju u bočici za jednokratnu primenu. Rastvor za infuziju namenjen je samo za intravensku primenu posle razblaživanja i treba da bude pripremljena pomoću aseptične tehnike na sledeći način:

Priprema rastvora za infuziju

• Izvadite Cinqaero iz frižidera. Nemojte tresti bočicu.
• Pre primene treba pregledati izgled leka. Koncentrat je bistar do blago zamućen, opalescentan, bezbojan do slabo žut. U koncentratu mogu biti prisutne proteinske čestice koje izgledaju kao prozirne do bele amorfne čestice, od kojih neke mogu izgledati vlaknasto. To nije neobično za proteinske rastvore. Koncentrat se ne sme primeniti ako je obojen (osim ako je slabo žut) ili ako su prisutne strane čestice.
• Za izvlačenje potrebne količine koncentrata iz bočice(a), potrebno je upotrebiti prikladan injekcioni špric (videti odeljak 4.2).
• Polako ubrizgajte sadržaj šprica u infuzionu kesu koja sadrži 50 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%). Nežno okrenite kesu naopako da se rastvor promeša. Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa rastvorom natrijum- hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%).
• Koncentrat ne sadrži konzervanse. Sav koncentrat preostao u bočici mora se baciti.
• Preporučuje se da se rastvor za infuziju primeni odmah nakon pripreme. Rastvor leka Cinqaero razblažen u rastvoru natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) može se čuvati u frižideru na temperaturi od 2 °C

do 8 °C (ili ne iznad 25 °C ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima), zaštićen od svetlosti do 16 sati.

• Cinqaero je kompatibilan sa infuzionim kesama od polivinilhlorida (PVC) ili poliolefina (PO).

Uputstvo za primenu

• Cinqaero treba da primenjuje zdravstveni radnik pripremljen za terapiju reakcija preosetljivosti uključujući anafilaksu (videti odeljak 4.4). Pacijenta treba nadzirati tokom trajanja infuzije i odgovarajućeg perioda nakon toga. Pacijente treba uputiti u to kako prepoznati simptome ozbiljne alergijske reakcije.
• Ako se rastvor za infuziju čuvao u frižideru, pustite da postigne sobnu temperaturu (15 °C-25 °C).
• Rastvor za infuziju treba dati kao intravensku infuziju tokom 20 do 50 minuta. Trajanje infuzije može varirati zavisno od ukupne zapremine koja se daje infuzijom.
• Rastvor za infuziju ne sme se davati istovremeno kroz istu intravensku liniju sa drugim lekovima. Nisu sprovedena ispitivanja fizičke ili biohemijske kompatibilnosti da bi se procenila istovremena primena reslizumaba sa drugim lekovima.
• Za infuziju treba upotrebiti infuzioni set sa ugrađenim sterilnim, nepirogenim, infuzionim filterom sa niskim afinitetom vezivanja proteina (pora veličine 0,2 mikrometara). Cinqaero je kompatibilan sa ugrađenim infuzionim filtrima sa niskim afinitetom vezivanja proteina izrađenima od polietarsulfona (PES), poliviniliden fluorida (PVDF), najlona, celulozaacetata (CA).
• Po završetku infuzije, isperite infuzioni set sterilnim rastvorom natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) kako biste osigurali da je primenjen sav Cinqaero rastvor za infuziju.

Za uputstvo o doziranju pogledajte odeljak 4.2.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Cinqaero je lek koji sadrži aktivnu suspstancu reslizumab. Reslizumab je monoklonsko antitelo, tj. vrsta proteina koja prepoznaje određenu ciljnu supstancu u telu i veže se za nju.

Kako lek Cinqaero deluje

Lek Cinqaero blokira aktivnost interleukina-5 i smanjuje broj eozinofila u krvi i plućima. Eozinofili su bele krvne ćelije uključene u zapaljenje kod astme. Interleukin-5 je protein koji se stvara u telu i ima ključnu ulogu u zapaljenju kod astme time što aktivira eozinofile.

Kada se primenjuje lek Cinqaero

Lek Cinqaero se primenjuje za lečenje teške eozinofilne astme kod odraslih pacijenata (uzrasta od

18 godina i više) kada bolest nije dobro kontrolisana i pored lečenja visokim dozama inhalacionih kortikosteroida zajedno sa drugim lekom za astmu. Eozinofilna astma je vrsta astme kod koje pacijenti imaju previše eozinofila u krvi ili plućima. Lek Cinqaero se primenjuje zajedno sa drugim lekovima za lečenje astme (inhalacionim kortikosteroidima u kombinaciji sa drugim lekovima za astmu).

Koje su koristi od primene leka Cinqaero

Lek Cinqaero smanjuje učestalost pogoršanja astme, doprinosi lakšem disanju i smanjuje simptome astme.

• ako ste alergični na reslizumab ili neki drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6.).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Cinqaero:

• ako imate parazitarnu infekciju ili živite u području gde su parazitarne infekcije česte ili putujete u takvo područje jer ovaj lek može smanjiti sposobnost organizma da se odbrani od određenih vrsta parazitarnih infekcija.

Takođe, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom tokom lečenja lekom Cinquero:

• ako Vam tokom lečenja ovim lekom astma i dalje ostaje nekontrolisana ili se pogoršava
• ako imate neki od simptoma alergijske reakcije (npr. svrab, otežano disanje, zviždanje pri disanju, temperaturu, drhtavicu, vrtoglavicu, glavobolju, mučninu, povraćanje, tegobe u stomaku, kožni osip, crvenilo ili oticanje). Kod pacijenata koji su primali ovaj lek nastale su ozbiljne alergijske reakcije (videti odeljak 4

„Moguće neželjene reakcije”).

Deca i adolescenti

Ovaj lek NIJE namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Cinqaero

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

To je posebno važno:

• ako primate druge lekove koji utiču na imunski sistem;
• ako ste nedavno primili vakcinu ili ćete verovatno uskoro biti vakcinisani.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Aktivna supstanca ovog leka može preći u majčino mleko, ali samo tokom prvih nekoliko dana nakon rođenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mala je verovatnoća da će lek Cinqaero uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Cinqaero sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Uvek sledite uputstvo tačno onako kako Vam je rekao lekar. Proverite s lekarom ako niste sigurni.

Doza zavisi od Vaše telesne mase. Lekar će izračunati pravu dozu za Vas. Maksimalna doza je 3 mg po kg telesne mase. Lek Cinqaero će se davati svake 4 nedelje. Lek Cinqaero će Vam davati lekar ili medicinska sestra kao infuziju („drip”, tj. kap po kap) u venu. Infuzija će trajati oko 20 do 50 minuta.

Možda će biti potrebno da primate više od jedne doze pre nego što Vam se poboljšaju simptomi astme.

Lekar ili medicinska sestra pažljivo će Vas nadzirati tokom i nakon infuzije zbog znakova alergijske reakcije.

Ako ste propustili da primite lek Cinqaero

Ako propustite da primite planiranu dozu leka Cinqaero, pitajte svog lekara kada biste mogli planirati sledeću dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Cinqaero

NEMOJTE prestati sa lečenjem lekom Cinqaero osim ako Vam to ne kaže lekar, čak i ako se osećate bolje. Prekid ili prestanak lečenja ovim lekom može dovesti do povratka simptoma astme.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljne neželjene reakcije

• Ozbiljne alergijske reakcije

Dok primate lek Cinqaero ili nakon toga, povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) mogu nastupiti ozbiljne alergijske reakcije. Lekar ili medicinska sestra pažljivo će Vas nadzirati zbog znakova reakcije.

Odmah obavestite lekara ili medicinsku sestru ako imate bilo kakve simptome alergijske reakcije (npr. svrab, otežano disanje, zviždanje pri disanju, povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, vrtoglavicu, glavobolju, mučninu, povraćanje, nelagodnost u stomaku, kožni osip, crvenilo ili oticanje).

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• povećana vrednost jednog enzima u krvi (kreatin fosfokinaze)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• bol u mišićima (mijalgija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece. Važi do:

Ne smete koristiti lek Cinqaero posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja

Čuvati u frižideru (2 °C–8 ºC). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Uslovi čuvanja nakon razblaživanja

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora na temperaturi od 2 °C do 8 °C i na 25 °C u rastvoru natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) zaštićeno od svetlosti do 16 sati.

Sa mikrobiološkog gledišta, lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja leka pre primene odgovornost su korisnika i obično ne bi smeli biti duži od 16 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je reslizumab.

Jedan mL koncentrata sadrži 10 mg reslizumaba (10 mg/mL). Jedna bočica od 2,5 mL sadrži 25 mg reslizumaba

Jedna bočica od 10 mL sadrži 100 mg reslizumaba.

• Pomoćne supstance su natrijum-acetat, trihidrat, sirćetna kiselina, glacijalna, saharoza i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Cinqaero i sadržaj pakovanja

Cinqaero je bistar do blago zamućen, opalescentan, bezbojan do slabo žut rastvor. Mogu biti prisutne proteinske čestice.

Cinqaero, 25 mg/2,5 mL:

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena sa čepom od butil gume obloženim poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) sa aluminijskim prstenom i belim plastičnim zatvaračem.

Cinqaero (reslizumab),100 mg/10 mL:

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena sa čepom od butil gume obloženim poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) sa aluminijskim prstenom i plavim plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu od 2,5 mL ili 1 bočicu od 10 mL.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođač:

SICOR BIOTECH, UAB, Moletu pl. 5, Vilniaus m. sav., Vilniaus m., Litvanija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole:

Cinqaero, 25 mg/2,5 mL: 515-01-05267-17-001 od 17.04.2019.

Cinqaero, 100 mg/10 mL: 515-01-05274-17-001 od 17.04.2019.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Cinqaero je indikovan kao dodatna terapija kod odraslih pacijenata sa teškom eozinofilnom astmom koja nije odgovarajuće kontrolisana uprkos visokoj dozi inhalatornih kortikosteroida i drugih lekova za terapiju održavanja (videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Cinqaero propisuju lekari sa iskustvom u dijagnozi i terapiji gore navedene indikacije (videti odeljak Terapijske indikacije).

Doziranje

Cinqaero se daje kao intravenska infuzija jedanput svake četiri nedelje.

Pacijenti telesne mase manje od 35 kg ili veće od 199 kg

Preporučena doza je 3 mg/kg telesne mase. Potreban volumen (u mL) iz bočice(a) treba izračunati na sledeći način: 0,3 x telesna masa pacijenta (u kg).

Pacijenti telesne mase između 35 kg i 199 kg

Preporučena doza postiže se prema šemi doziranja na osnovu broja bočica prikazanoj u tabeli 1 niže. Preporučena doza određuje se po telesnoj masi pacijenta i sme se promeniti samo u slučaju značajnih promena u telesnoj masi.

Tabela 1: Šema doziranja na osnovu broja bočica* za pacijente telesne mase između 35 kg i 199 kg

Trajanje terapije

Cinqaero je namenjen za dugotrajnu terapiju.

O nastavku terapije odlučuje se najmanje jedanput godišnje na osnovu težine bolesti i stepena kontrole egzacerbacija.

Propuštena doza

Ako se propusti primena infuzije reslizumaba planiranog datuma, doziranje treba nastaviti što pre u indikovanoj dozi i režimu. Ne sme se primeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Dostupni podaci o primeni reslizumaba kod pacijenata starijih od 75 godina su ograničeni. Na osnovu

slične izloženosti reslizumabu kod pacijenata starijih od 65 godina u poređenju sa pacijentima uzrasta od 18 do <65 godina, ne preporučuje se prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka)

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost leka Cinqaero kod dece i adolescenata uzrasta do 17 godina nisu ustanovljene za indikaciju leka Cinqaero. Nema dostupnih podataka za decu uzrasta do 11 godina. Trenutno dostupni podaci za adolescente uzrasta od 12 do 17 godina opisani su u odeljku Neželjena dejstva, i odeljcima 5.1 i 5.2 u Sažetku karakteristika leka, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primene

Intravenska primena.

Cinqaero se primenjuje samo intravenskom infuzijom. Ne sme se primeniti supkutano, peroralno ili intramuskularno.

Odgovarajuću zapreminu leka Cinqaero treba dodati u infuzionu kesu koja sadrži 50 mL rastvora natrijum- hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%).

Razblaženi lek zatim treba primeniti kao intravensku infuziju u trajanju od 20 do 50 minuta kroz sterilni, nepirogeni, infuzioni filter sa niskim afinitetom vezivanja proteina (pora veličine 0,2 mikrometara), za jednokratnu upotrebu. Cinqaero se ne sme primeniti kao bolus injekcija ili kao nerazblaženi koncentrat.

Infuzija se mora odmah prekinuti ako pacijent razvije reakciju preosetljivosti na reslizumab ili neku od pomoćnih supstanci (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Reslizumab se ne sme primenjivati za terapiju akutnih egzacerbacija astme.

Tokom terapije mogu nastupiti simptomi vezani za astmu ili egzacerbacije astme. Pacijentima treba savetovati da potraže savet lekara ako im nakon početka terapije, astma i dalje bude nekontrolisana ili se pogorša.

Reakcije preosetljivosti i reakcije povezane sa primenom

Zabeležene su akutne sistemske reakcije povezane sa reslizumabom, uključujući anafilaktičke reakcije (videti odeljak Neželjena dejstva). Ove neželjene reakcije bile su zapažene tokom ili unutar 20 minuta nakon završetka infuzije. Pacijente treba nadzirati tokom primene i tokom odgovarajućeg perioda nakon primene reslizumaba. Ako nastane anafilaktička reakcija, primenu reslizumaba treba odmah prekinuti i osigurati odgovarajuću terapiju; primena reslizumaba mora se trajno prekinuti (videti odeljak Kontraindikacije).

Parazitarne infekcije (helminti)

U imunološkom odgovoru na neke infekcije helmintima učestvuju eozinofili. Pacijente sa već postojećim infekcijama helmintima treba lečiti pre početka terapije reslizumabom. Ako se pacijenti inficiraju dok primaju terapiju reslizumabom i ne odgovore na terapiju antihelminticima, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja interakcija reslizumaba. In vitro podaci pokazuju da IL-5 i reslizumab najverojatnije neće uticati na aktivnost CYP1A2, 3A4 ili 2B6. Na osnovu karakteristika reslizumaba, ne očekuju se interakcije sa lekovima. Rezultati analize populacione farmakokinetike potvrđuju da istovremena primena bilo antagonista leukotriena, bilo sistemskih kortikosteroida ne utiče na farmakokinetiku reslizumaba (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Reslizumab nije ispitan kod pacijenata koji istovremeno uzimaju imunosupresivne lekove koji nisu peroralni kortikosteroidi (OCS); zbog toga profil bezbednosti i efikasnosti reslizumaba kod ovih pacijenata nije poznat.

Reslizumab nije ispitan kod pacijenata koji primaju žive vakcine. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prenosu infekcije sa osoba koje su primile živu vakcinu na pacijente koji primaju reslizumab ili o odgovoru pacijenta koji primaju reslizumab na novu imunizaciju.

Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni reslizumaba kod trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan učinak na reprodukciju. Kao mera opreza, preporučuje se izbegavati primenu leka Cinqaero tokom trudnoće. Reslizumab ima dugo poluvreme eliminacije (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka). To treba uzeti u obzir.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se reslizumab u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se reslizumab izlučuje u mleko. Kod ljudi se antitela mogu preneti na novorođenčad putem mleka tokom prvih nekoliko dana nakon rođenja. U tom se kratkom razdoblju ne može isključiti rizik za dojeno dete. Nakon tog razdoblja, Cinqaero se može primenjivati tokom dojenja ako se to smatra potrebnim.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Dostupni pretklinički podaci ne ukazuju na uticaj na plodnost.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Cinqaero nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena reakcija tokom terapije bila je povišena kreatin fosfokinaza u krvi, što se dogodilo kod približno 2% pacijenata. Anafilaktička reakcija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) javila se kod manje od 1% pacijenata.

Tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja, udeo pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog nekog neželjenog dejstva iznosio je 5% i u grupi koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg i u onoj koja je primala placebo.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sveukupno je 2195 ispitanika primilo najmanje jednu dozu reslizumaba. Među njima je

1006 pacijenata sa astmom bilo izloženo leku najmanje 6 meseci, 759 najmanje 1 godinu, a 237 duže od 2 godine (do 3 godine). Sledeće neželjene reakcije zabeležene su tokom placebom kontrolisanih ispitivanja astme uz trajanje terapije reslizumabom do 52 nedelje u dozi od 3 mg/kg koja se davala intravenski (1028 ispitanika). Neželjene reakcije su navedene niže u tabeli 2 prema klasi sistema organa i učestalosti (učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povemeno (≥ 1/1000 do

<1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela2: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija Anafilaktička reakcija

Tokom placebom kontrolisanih i otvorenih ispitivanja astme zabeležena je ozbiljna neželjena anafilaktička reakcija, a smatrala se povezanom sa reslizumabom kod 3 pacijenta (0,19%). Te su reakcije bile opažene tokom ili unutar 20 minuta od završetka infuzije reslizumaba i bile su zabeležene već kod druge doze reslizumaba. Potpuno su se povukle uz standardnu terapiju bez rezidualnog učinka. Manifestacije su uključivale zahvaćenost kože ili sluznica, dispneju, zviždanje pri disanju, gastrointestinalne simptome i groznicu. Ovi slučajevi su doveli do prekida terapije. Zbog preklapanja znakova i simptoma nije bilo moguće u svim slučajevima razlikovati anafilaktičku reakciju od neke druge reakcije preosetljivosti i infuzijske reakcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Mijalgija

U placebom kontroliranim ispitivanjima astme, mijalgija je bila zabeležena u 0,97% pacijenata (10 od 1028) u grupi koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg u poređenju sa 0,55% pacijenata (4 od 730) u grupi koja je primala placebo.

Povišena kreatin fosfokinaza u krvi

Povećanja vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi bila su prolazna i asimptomatska i nisu dovela do prekida terapije.

Maligne bolesti

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, 6 od 1028 pacijenata (0,6%) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imalo je barem jednu prijavljenu malignu promenu u poređenu sa 2 od 730 pacijenata (0,3%) u grupi koja je primala placebo. Maligne bolesti opažene kod pacijenata lečenih reslizumabom bile su raznolike prirode i nisu zahvatale neku određenu vrstu tkiva.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odelajk 5.1 u Sažetku karakteristika leka). Podaci nisu pokazivali razliku u bezbednosnom profilu reslizumaba između pedijatrijskih i odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Najveća pojedinačna doza primenjena intravenski bila je 12,1 mg/kg i nije imala nikakvih kliničkih posledica za tog pacijenta. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzor pacijenta zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija i primena odgovarajuće simptomatske terapije.

Lista pomoćnih supstanci

natrijum-acetat, trihidrat sirćetna kiselina, glacijalna saharoza

voda za injekcije

Inkompatibilnost

Lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

3 godine Razblaženi lek

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora na temperaturi od 2 °C do 8 °C i na 25 °C u

rastvoru natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) zaštićeno od svetlosti do 16 sati.

Sa mikrobiološkog gledišta, lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja leka pre primene odgovornost su korisnika i obično ne bi smeli biti duži od 16 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja leka

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena sa čepom od butil gume obloženim poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) sa aluminijskim prstenom i belim plastičnim zatvaračem.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zatvorena sa čepom od butil gume obloženim poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) sa aluminijskim prstenom i plavim plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu od 2,5 mL ili 1 bočicu od 10 mL.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Cinqaero se isporučuje kao koncentrat za rastvor za infuziju u bočici za jednokratnu primenu. Rastvor za infuziju namenjen je samo za intravensku primenu posle razblaživanja i treba da bude pripremljena pomoću aseptične tehnike na sledeći način:

Priprema rastvora za infuziju

• Izvadite Cinqaero iz frižidera. Nemojte tresti bočicu.
• Pre primene treba pregledati izgled leka. Koncentrat je bistar do blago zamućen, opalescentan, bezbojan do slabo žut. U koncentratu mogu biti prisutne proteinske čestice koje izgledaju kao prozirne do bele amorfne čestice, od kojih neke mogu izgledati vlaknasto. To nije neobično za proteinske rastvore. Koncentrat se ne sme primeniti ako je obojen (osim ako je slabo žut) ili ako su prisutne strane čestice.
• Za izvlačenje potrebne količine koncentrata iz bočice(a), potrebno je upotrebiti prikladan injekcioni špric (videti odeljak Doziranje i način primene).
• Polako ubrizgajte sadržaj šprica u infuzionu kesu koja sadrži 50 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%). Nežno okrenite kesu naopako da se rastvor promeša. Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa rastvorom natrijum- hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%).
• Koncentrat ne sadrži konzervanse. Sav koncentrat preostao u bočici mora se baciti.
• Preporučuje se da se rastvor za infuziju primeni odmah nakon pripreme. Rastvor leka Cinqaero razblažen u rastvoru natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) može se čuvati u frižideru na temperaturi od 2 °C do 8 °C (ili ne iznad 25 °C ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima), zaštićen od svetlosti do 16 sati.
• Cinqaero je kompatibilan sa infuzionim kesama od polivinilhlorida (PVC) ili poliolefina (PO).

Uputstvo za primenu

• Cinqaero treba da primenjuje zdravstveni radnik pripremljen za terapiju reakcija preosetljivosti uključujući anafilaksu (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenta treba nadzirati tokom trajanja infuzije i odgovarajućeg perioda nakon toga. Pacijente treba uputiti u to kako prepoznati simptome ozbiljne alergijske reakcije.
• Ako se rastvor za infuziju čuvao u frižideru, pustite da postigne sobnu temperaturu (15 °C-25 °C).
• Rastvor za infuziju treba dati kao intravensku infuziju tokom 20 do 50 minuta. Trajanje infuzije može varirati zavisno od ukupne zapremine koja se daje infuzijom.
• Rastvor za infuziju ne sme se davati istovremeno kroz istu intravensku liniju sa drugim lekovima. Nisu sprovedena ispitivanja fizičke ili biohemijske kompatibilnosti da bi se procenila istovremena primena reslizumaba sa drugim lekovima.
• Za infuziju treba upotrebiti infuzioni set sa ugrađenim sterilnim, nepirogenim, infuzionim filterom sa niskim afinitetom vezivanja proteina (pora veličine 0,2 mikrometara). Cinqaero je kompatibilan sa ugrađenim infuzionim filtrima sa niskim afinitetom vezivanja proteina izrađenima od polietarsulfona (PES), poliviniliden fluorida (PVDF), najlona, celulozaacetata (CA).
• Po završetku infuzije, isperite infuzioni set sterilnim rastvorom natrijum-hlorida za infuziju od 9 mg/mL (0,9%) kako biste osigurali da je primenjen sav Cinqaero rastvor za infuziju.

Za uputstvo o doziranju pogledajte odeljak Doziranje i način primene.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.