Cidofovir Uni-Chem 75mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Cidofovir Uni-Chem je indikovan za lečenje retinitisa izazvanog citomegalovirusom (CMV) kod odraslih pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS) i bez disfunkcije bubrega. Treba ga koristiti samo kada se drugi medicinski proizvodi smatraju neprikladnim.

Terapiju treba da propiše lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.

Pre svake primene cidofovira treba proveriti koncentracije kreatinina u serumu i proteina u urinu. Lek se mora primenjivati zajedno sa probenecidom primenjenim oralno i fiziološkim rastvorom primenjenim intravenski kao što je opisano u daljem tekstu (u odeljcima 4.4 i 6.6 videti odgovarajuće preporuke o nabavljanju probenecida).

Doziranje

Odrasli:

Indukciona terapija: Preporučena doza cidofovira je 5 mg/kg telesne mase (primenjuje se kao intravenska infuzija konstantnom brzinom tokom 1 sata), primenjena jednom nedeljno u toku dve uzastopne nedelje.

Terapija održavanja: Dve nedelje nakon završetka indukcione terapije, počinje da se primenjuje preporučena doza održavanja cidofovira od 5 mg/kg telesne mase (primenjuje se kao intravenska infuzija konstantnom brzinom tokom 1 sata), i primenjuje se jednom u dve nedelje. Prekid terapije održavanja cidofovirom treba razmotriti u skladu sa lokalnim preporukama za lečenje pacijenata inficiranih HIV-om.

Starija populacija:

Bezbednost i efikasnost cidofovira nisu ustanovljene za lečenje CMV bolesti kod pacijenata starijih od 60 godina. Pošto starije osobe često imaju smanjenu glomerularnu funkciju, posebnu pažnju treba obratiti na procenu funkcije bubrega pre i tokom primene leka.

Insuficijencija bubrega:

Insuficijencija bubrega [klirens kreatinina ≤ 55 mL/min ili ≥2+ proteinurija (≥ 100 mg/dL)] je kontraindikacija za upotrebu cidofovira (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Insuficijencija jetre:

Bezbednost i efikasnost cidofovira nisu ustanovljene kod pacijenata sa bolestima jetre i zbog toga ga treba koristiti oprezno u ovoj populaciji pacijenata.

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost cidofovira kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ne preporučuje se za upotrebu kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka:

Odgovarajuće mere predostrožnosti, uključujući upotrebu odgovarajuće zaštitne opreme, preporučuju se za pripremu, primenu i odlaganje cidofovira. Priprema rekonstituisanog rastvora cidofovira treba da se radi u komori sa laminarnim protokom. Osoblje koje priprema rekonstituisani rastvor treba da nosi hirurške rukavice, zaštitne naočare i zatvorenu hirurški mantil sa manžetnama. Ako cidofovir dođe u kontakt sa kožom, treba je oprati i temeljno isprati vodom. (videti odeljak 6.6.)

Lek Cidofovir Uni-Chem 75 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju je namenjen samo za primenu putem intravenske infuzije. Preporučena doza, učestalost ili brzina infuzije ne smeju se prekoračiti. Lek se pre primene mora se razblažiti u 100 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora). Celokupni volumen treba primeniti putem intravenske infuzije, konstantnom brzinom tokom 1 sata putem standardne infuzione pumpe. Da bi se smanjila potencijalna nefrotoksičnost, sa svakom dozom Cidofovir 75 mg/ml koncentrata za rastvor za infuziju se mora oralno primenjivati probenecid i neophodna je prethodna intravenska hidratacija fiziološkim rastvorom (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena cidofovira je kontraindikovana kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju probenecid ili druge lekove na bazi sulfonamida (videti odeljak 4.4 Prevencija nefrotoksičnosti).

Primena cidofovira je kontraindikovana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena cidofovira i drugih potencijalno nefrotoksičnih agenasa je kontraindikovana (videti odeljak 4.4).

Primena cidofovira direktnom intraokularnom injekcijom je kontraindikovana; direktno ubrizgavanje može biti povezano sa značajnim smanjenjem intraokularnog pritiska i oštećenjem vida.

Lek Cidofovir Uni-Chem 75 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju je formulisan samo za primenu putem intravenske infuzije i ne sme se primenjivati drugim načinima primene, uključujući intraokularnu injekciju ili lokalnu primenu. Treba ga primenjivati samo u vene sa adekvatnim protokom krvi da bi se omogućilo brzo razblaživanje i distribucija.

Bezbednost i efikasnost cidofovira nije pokazana kod drugih bolesti osim CMV retinitisa kod odraslih osoba sa SIDOM.

Insuficijencija bubrega/Hemodijaliza

Lečenje cidofovirom ne sme se započeti kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 55 mL/min, ili ≥ 2+ proteinurije (≥ 100 mg/dL), jer nisu poznate optimalne početne doze i doze održavanja kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Efikasnost i bezbednost cidofovira u takvim uslovima nije utvrđena.

Pokazano je da hemodijaliza sa visokim protokom smanjuje koncentracije cidofovira u serumu za približno 75%. Frakcija doze ekstrahovane tokom hemodijalize je 51.9 ± 11.0%.

Nefrotoksičnost

Nefrotoksičnost zavisna od doze je glavna toksičnost koja ograničava dozu i koja se odnosi na primenu cidofovira (videti odeljak 4.8). Bezbednost cidofovira nije procenjena kod pacijenata koji su primali druge poznate potencijalno nefrotoksične agense (npr. tenofovir, aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, intravenski pentamidin, adefovir i vankomicin).

Cidofovir ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa lekovima koji sadrže tenofovir disoproksil fumarat zbog rizika od Fanconi-jevog sindroma (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se da se terapija potencijalno nefrotoksičnim lekovima prekine najmanje 7 dana pre početka terapije cidofovirom.

Kod pacijenata koji su lečeni cidofovirom u dozi od 3,0 mg/kg telesne mase, 5,0 mg/kg telesne mase ili 10 mg/kg telesne mase bez istovremeno primenjenog probenecida, razvili su se znaci oštećenja proksimalne tubularne ćelije uključujući glikozuriju, i smanjenje koncentracije fosfata, mokraćne kiseline i bikarbonata u serumu, kao i povećanje koncentracije kreatinina u serumu. Znaci nefrotoksičnosti su bili delimično reverzibilni kod nekih pacijenata. Istovremena upotreba probenecida je od suštinskog značaja za smanjenje izražene nefrotoksičnosti cidofovira do te mere da postoji prihvatljiv odnos koristi i rizika terapije cidofovirom.

Prevencija nefrotoksičnosti

Terapija mora biti praćena uzimanjem probenecida oralnim putem i adekvatnom prehodnom hidratacijom intravenski primenjenim fiziološkim rastvorom (videti u odeljku 6.6 za informacije o nabavljanju probenecida) sa svakom dozom cidofovira. Sva klinička ispitivanja relevantna za procenu kliničke efikasnosti sprovedena su primenom probenecida istovremeno sa cidofovirom. Dva grama probenecida treba da se primenjuju 3 sata pre primene doze cidofovira i jednog grama primenjenog 2 i ponovo 8 sati nakon završetka 1-satne primene infuzije cidofovira (ukupno 4 grama). Da bi se smanjile mogućnosti mučnine i / ili povraćanja povezanih sa primenom probenecida, pacijente treba podsticati da jedu pre svake doze probenecida. Upotreba antiemetika može biti neophodna.

Kod pacijenata kod kojih se razvijaju simptomi alergije ili preosetljivosti na probenecid (npr. osip, groznica (povišena telesna temperatura), drhtavica i anafilaksiju), treba razmotriti profilaktičku ili terapeutsku upotrebu odgovarajućeg antihistamina i / ili paracetamola.

Primena cidofovira je kontraindikovana kod pacijenata koji nisu u stanju da koriste probenecid zbog klinički značajne preosetljivosti na aktivnu supstancu ili medicinski proizvod ili na druge lekove na bazi sulfonamida. Upotreba cidofovira bez istovremene primene probenecida nije klinički ispitana. Program za desenzitizaciju probenecida se ne preporučuje za upotrebu.

Pored probenecida, pacijenti moraju neposredno pre svake primene infuzije cidofovira intravenski primiti ukupno jedan litar 0,9% rastvora natrijum-hloroda (fiziološkog rastvora). Pacijenti koji mogu tolerisati dodatno opterećenje tečnošću mogu primiti do ukupno 2 litra fiziološkog rastvora intravenozno sa svakom dozom cidofovira. Prvi litar fiziološkog rastvora treba primeniti tokom 1 sata neposredno pre infuzije cidofovira. Ukoliko se primenjuje drugi litar fiziološkog rastvora, mora se primati tokom perioda od 1-3 sata počevši istovremeno sa infuzijom cidofovira ili odmah nakon primene infuzije cidofovira.

Terapiju cidofovirom treba prekinuti i preporučuje se intravenska hidratacija ako se koncentracija kreatinina u serumu poveća za ≥ 44 mikromol/L (≥ 0,5 mg / dL) ili ako se razvije perzistentna proteinurija ≥ 2+. Kod pacijenata koji pokazuju ≥ 2+ proteinuriju, treba sprovesti intravensku hidrataciju i ponoviti test. Ako se nakon hidratacije i dalje primećuje ≥ 2+ proteinurija, terapiju cidofovirom treba prekinuti. Kontinuirana primena cidofovira pacijentima sa perzistentnom ≥ 2+ proteinurijom nakon intravenske hidratacije može imati za posledicu dodatno proksimalno tubularno oštećenje, uključujući glikozuriju, smanjenje koncentracije fosfata, mokraćne kiseline i bikarbonata u serumu, kao i povećanje kreatinina u serumu.

Privremeni prekid, i eventualno zaustavljanje terapije je neophodno ukoliko dođe do promene funkcije bubrega. Za one pacijente koji su se potpuNo oporavili od renalne toksičnosti izazvane cidofovirom, odnos koristi i rizika ponovnog uvođenja cidofovira još nije ispitan.

Praćenje pacijenta

Čini se da je proteinurija rani i osetljiv indikator nefrotoksičnosti izazvane cidofovirom. Pacijentima koji primaju cidofovir koncentracija kreatinina u serumu i proteina u urinu mora biti utvrđena na uzorcima dobijenim u roku od 24 sata pre primene svake doze cidofovira. Diferencijalni broj belih krvnih zrnaca (leukocitarna formula) takođe treba da bude određen pre svake primene doze cidofovira (videti odeljak 4.8).

Neželjeni događaji vezani za oko

Pacijentima koji primaju cidofovir treba savetovati da redovno idu na oftalmološke preglede radi utvrđivanja moguće pojave uveitisa / iritisa i očne hipotenzije. U slučaju uveitisa/iritisa, primenu cidofovira treba prekinuti ukoliko nema odgovora na terapiju lokalnim kortikosteroidom ili se stanje pogoršava, ili ako se iritis/uveitis ponovo javi posle uspešnog lečenja.

Drugo

Cidofovir treba smatrati potencijalnim karcinogenom kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Treba obratiti pažnju kada se razmatra lečenje cidofovirom kod pacijenata sa dijabetesom zbog potencijalno povećanog rizika od razvoja očne hipotenzije.

Muškarci treba da budu obavešteni da je cidofovir izazvao smanjenu masu testisa i hipospermiju kod životinja. Iako nisu primećene u kliničkim studijama cidofovira, takve promene se mogu javiti kod ljudi i izazvati neplodnost. Muškarcima treba savetovati da primenjuju metode kontracepcije barijerom tokom terapije i 3 meseca nakon tretmana cidofovirom (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Da bi se sprečio prenos HIV-a treba nastaviti primenjivati odgovarajuće mere opreza.

Posebna upozorenja o pomoćnim sredstvima

Ovaj lek sadrži približno 2,5 mmol (ili 57 mg) natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Postoji rizik da istovremena terapija cidofovirom sa proizvodima koji sadrže tenofovir disoproksil fumarat može dovesti do farmakodinamičke interakcije i povećati rizik od Fanconi-jevog sindroma (videti odeljak 4.4).

Probenecid povećava vrednost AUC zidovudina. Pacijente koji primaju oba leka treba pažljivo pratiti radi uočavanja hematološke toksičnosti izazvane zidovudinom.

Za druge inhibitore nukleozidne reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transkriptase inhibitors, NRTI) koji se primenjuju istovremeno sa probenecidom, treba uputiti na odgovarajuće informacije za propisivanje za sve odgovarajuće preporuke.

Interakcije kombinacije cidofovir/probenecid i lekova za lečenje HIV infekcije ili lekova koji se koriste za lečenje čestih hroničnih virusnih infekcija u ovoj populaciji, kao što je hepatitis povezan sa HCV (hepatitis C virus) i HBV (hepatitis B virus), nisu ispitivani u kliničkim ispitivanjima.

Poznato je da probenecid povećava izlaganje mnogim supstancama (npr. paracetamol, aciklovir, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, aminosaliciklična kiselina, barbiturati, benzodiazepini, bumetanid, klofibrat, metotreksat, famotidin, furosemid, nesteroidni antiinflamatorni agensi, teofilin i zidovudin ).

Stoga, kada se propisuje kombinacija cidofovir/probenecid sa drugim lekovima, važno je da lekari koji propisuju lek konsultuju važeći sažetak karakteristika leka za probenecid (ili odgovarajući referentni izvor informacija o leku) i odgovarajuće informacije o propisivanju drugih istovremenih proizvoda za potpune informacije o interakcijama leka i drugim karakteristikama tog proizvoda.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena:

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom i nakon terapije cidofovirom. Muškarcima treba savetovati da primenjuju metode barijerne (mehaničke) kontracepcije tokom i 3 meseca nakon terapije cidofovirom (videti odeljak 4.4).

Trudnoća:

Nema podataka o upotrebi cidofovira kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena cidofovira tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje:

Nije poznato da li se cidofovir ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik za novorođenčad/odojčad se ne mogu isključiti. Dojenje treba prekinuti tokom terapije cidofovirom.

Plodnost:

Nema studija o uticaju cidofovira na plodnost muškaraca ili žena. Muške pacijente treba upozoravati da je cidofovir izazvao smanjenu masu testisa i hipospermiju tokom ispitivanja na životinjama. Iako nisu primećene u kliničkim ispitvanjima cidofovira, takve promene se mogu javiti kod muškaraca i izazvati neplodnost.

Cidofovir ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što je astenija mogu se javiti tokom terapije cidofovirom. Lekaru se savetuje da o ovome razgovara sa pacijentom i vrši individulane preporuke na osnovu stanja bolesti i tolerancije na lekove svakog pojedinačnog pacijenta.

U tabeli 1 u nastavku su navedene neželjene reakcije koje su zabeležene tokom kliničkih ispitivanja ili postmarketinškog praćenja prema klasi sistema organa (engl. system organ class, SOC) i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane upotrebom sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (/1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) ili nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Neželjene reakcije koje su identifikovane tokom postmarketinškog praćenja su prikazane italic fontom.

Tabela 1. Spisak mogućih ili verovatnih neželjenih reakcija primene cidofovira zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja

Postoje postmarketinški izveštaji o pojavama insuficijencija bubrega (uključujući događaje koji mogu biti izazvani insuficijencijom bubrega, kao što su. povećanje koncentracije kreatinina u krvi, proteinurija, glikozurija), od koji su neke bile sa smrtnim ishodom. Slučajevi akutne insuficijencije bubrega su prijavljeni nakon primene samo jedne ili dve doze cidofovira.

Ukoliko dođe do pojave glikozurije, proteinurije/aminoacidurije, hipourikemije, hipofosfatemije i/ili hipokalemije, trebalo bi razmotriti da li je došlo do razvoja Fanconi-jevog sindroma povezanog sa cidofovirom.

U tabeli 2 u nastavku su navedene moguće ili verovatne neželjene reakcije primene probenecida zabeležene tokom kliničkih ispitivanja.

Tabela 2: Spisak mogućih ili verovatnih neželjenih reakcija primene probenecida zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja

Osim gore navedenog, probenecid može izazvati i druge neželjene reakcije, uključujući anoreksiju, bol u desnima, crvenilo, alopeciju, vrtoglavicu, anemiju i polakiuriju. Javile su se reakcije preosetljivosti, sa dermatitisom, pruritusom, urtikarijom i, retko, anafilaksijom i Stevens-Johnson-ovim sindromom. Postoje izveštaji o pojavi leukopenije, nekroze jetre, nefrotskog sindroma i aplastične anemije. Pojavila se takođe hemolitička anemija koja može biti povezana sa nedostatkom G6DP. Stoga, kada neko propisuje probenecid u kombinaciji sa cidofovirom, važno je da se propisuju uzimajući u obzir važeći sažetak karakteristika leka za probenecid (ili po odgovarajućem referentnom izvoru informacija o leku) za potpune informacije o bezbednosnom profilu i drugim karakteristikama tog proizvoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljena su dva slučaja predoziranja cidofovirom. U oba slučaja, predoziranje se desilo tokom prve indukcione doze i nije primenjena dodatna terapija cidofovirom. Jedan pacijent je primio jednu dozu od 16,4 mg/kg telesne mase, a drugi pacijent je primio jednu dozu od 17,3 mg/kg telesne mase.

Simptomi

Jedan od pomenutih pacijenata je imao manju prolaznu promenu u funkciji bubrega, dok drugi pacijent nije imao promenu u funkciji bubrega (videti odeljak 4.4).

Terapija

Oba pacijenta su hospitalizovana i primila su oralni probenecid kao profilaksu i vršena je intenzivna hidratacija tokom 3 do 7 dana.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nukleozidi i nukleotidi isključujući inhibitore reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AB12

Uopšteno

Cidofovir je analog citidina sa in vitro i in vivo aktivnošću protiv humanog citomegalovirusa (HCMV). HCMV sojevi rezistentni na ganciklovir mogu biti i dalje osetljivi na cidofovir.

Mehanizam dejstva

Cidofovir suzbija replikaciju HCMV selektivnom inhibicijom sinteze virusne DNK. Biohemijski podaci podržavaju selektivnu inhibiciju HSV-1, HSV-2 i HCMV DNK polimeraza pomoću cidofovir difosfata, aktivnog intracelularnog metabolita cidofovira.

Cidofovir difosfat inhibira ove virusne polimeraze u koncentracijama koje su 8 puta do 600 puta manje od onih koje su potrebne za inhibiciju humanih ćelijskih DNK polimeraza alfa, beta i gama. Uključivanje cidofovira u virusnu DNK dovodi do smanjenja brzine sinteze virusne DNK.

Cidofovir ulazi u ćelije putem endocitoze u fluidnoj fazi i fosforiliše se u cidofovir monofosfat, a zatim u cidofovir difosfat. Produženi antivirusni efekti cidofovira povezani su sa poluvremenom eliminacije njegovih metabolita; cidofovir difosfat se zadržava unutar ćelija sa poluvremenom eliminacije od 17-65 sati i cidofovir fosfat-holinski adukt ima poluvreme eliminacije od 87 sati.

Antivirusna aktivnost

Cidofovir je in vitro aktivan protiv HCMV, člana porodice herpesviridae. Antivirusna aktivnost je uočena u koncentracijama znatno manjim od onih koje uzrokuju smrt ćelija.

In vitro osetljivost virusa na cidofovir prikazana je u tabeli 3 u nastavku:

Tabela 3. Inhibicija razmnožavanja virusa cidofovirom u ćelijskim kulturama

Virus IC50 (mikromol)

izolati CMV divljeg tipa 0.7 (± 0.6)

CMV izolati rezistentni na ganciklovir 7.5 (± 4.3)

CMV izolati rezistentni na foskarnet 0.59 (± 0.07)

In vivo aktivnost protiv HCMV je potvrđena kontrolisanim kliničkim ispitivanjima cidofovira za lečenje CMV retinitisa kod pacijenata sa AIDS-om, kojim su pokazana statistički značajna odlaganja progresije CMV retinitisa kod pacijenata na terapiji cidofovirom u odnosu pacijente u kontrolnoj grupi. Medijana vremena do progresije retinitisa u dve studije efikasnosti bila je 120 dana u studiji GS-93-106 u grupi pacijenata na terapiji cidofovirom i 22 dana za placebo grupu. U studiji GS-93-105 medijana vremena do progresije nije dostignuta u grupi koja je lečena cidofovirom a bila je 21 dan za placebo grupu (odloženi tretman).

U studiji GS-93-107 koja je sprovedena kod pacijenata koji su imali relaps nakon terapije drugim agensima, medijan vremena do progresije retinitisa je bio 115 dana.

Otpornost na virus

Nakon in vitro selekcije izolata HCMV rezistentnih na ganciklovir, uočena je unakrsna rezistencija između ganciklovira i cidofovira sa mutacijama odabranim za ganciklovir u genu HCMV DNK polimeraze, ali ne sa mutacijama u UL97 genu. Nije uočena unakrsna rezistencija između foskarneta i cidofovira kod mutanata odabranih za foskarnet. Mutanti odabrani za cidofovir imali su mutaciju u genu DNK polimeraze i bili su unakrsno rezistentni na ganciklovir, ali su bili osetljivi na foskarnet.

Glavni put eliminacije cidofovira bio je renalna ekskrecija nepromenjenog leka kombinacijom glomerularne filtracije i tubularne sekrecije. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, 80 do 100% intravenski primenjene doze je pronađeno u urinu tokom 24 sata kao nepromenjeni cidofovir. Nisu detektovani metaboliti cidofovira u serumu ili urinu pacijenata.

Na kraju jednosatne primene infuzije cidofovira 5 mg/kg telesne mase primenjene istovremeno sa oralnim probenecidom, srednja (± SD) koncentracija cidofovira u serumu bila je 19,6 (± 7,18) mikrograma/mL. Srednje vrednosti ukupnog klirensa seruma, volumen distribucije u ravnotežnom stanju i terminalno poluvremen eliminacije su bile 138 (± 36) mL/sat/kg, 388 (± 125) mL/kg i 2.2 (± 0,5)sat, odnosno . Kinetika nezavisna od doze pokazana je s pojedinačnim dozama cidofovira u rasponu doza od 3 do 7,5 mg/kg.

In vitro vezivanje proteina

In vitro vezivanje cidofovira za proteine u plazmi ili serumu bilo je 10% ili manje u rasponu koncentracije cidofovira od 0,25 do 25 mikrograma/mL.

Pretkliničke studije na životinjama su pokazale da je nefrotoksičnost glavna toksičnost cidofovira koja ograničava dozu. Dokazi za nefroprotektivno dejstvo probenecida su pokazani u 52-nedeljnom ispitivanju koje je sprovedeno na cinomolgus majmunima koji su primali 2,5 mg / kg cidofovira jednom nedeljno intravenski sa 1 g probenecida koji je primenjivan oralno.

Karcinogeneza

U 26-nedeljnom ispitivanju intravenske toksičnosti, značajno povećanje incidencije adenokarcinoma dojke je zabeleženo kod ženki pacova i karcinoma Zimbalove žlezde kod mužjaka i ženki pacova na supterapijskim koncentracijama cidofovira u plazmi. U odvojenoj studiji, supkutane primene cidofovira jednom nedeljno tokom 19 uzastopnih nedelja rezultirale su adenokarcinomom dojke kod ženki pacova u dozama od samo 0,6 mg/kg/nedeljno. U obe studije, tumori su uočeni tokom 3 meseca od primene. Nisu uočeni tumori na cinomolgus majmunima koji su intravenski primali cidofovir jednom nedeljno tokom 52 nedelje u dozama do 2,5 mg/kg/nedeljno.

Mutagenost i reproduktivna toksičnost

Istraživanja su pokazala da je cidofovir klastogen u in vitro uslovima pri koncentraciji od 100 mikrograma/mL i da je embriotoksičan kod pacova i zečeva.

Cidofovir nije izazvao mutageni odgovor pri dozama do 5 mg/ploči, u prisustvu i odsustvu metaboličke aktivacije frakcije S-9 jetre pacova, u mikrobiološkim testovima koji uključuju supstitucije baznih parova ili mutacije okvira (Ames) kod Salmonella tiphimurium i reverzne mutacije kod Escherichia coli.

Kod miševa koji su primali visoku, toksičnu intraperitonealnu dozu cidofovira (> 2,000 mg / kg) uočeno je povećanje formiranja polihromatskih mikronuklearnih eritrocita u in vivo uslovima.

Cidofovir je izazvao hromozomske aberacije u humanim limfocitima periferne krvi u in vitro uslovima bez metaboličke aktivacije (frakcija S-9). Na 4 nivoa cidofovira (12,5 do 100 mikrograma/mL) testiran je procenat oštećenih metafaza i broj aberacija po ćeliji povećan na način koji je zavisan od koncentracije.

Muškarce treba upozoriti da je cidofovir izazvao smanjenu masu testisa i hipospermiju kod životinja. Nikakvi neželjeni efekti na plodnost ili opštu reprodukciju nisu primećeni nakon intravenske primene cidofovira jednom nedeljno kod mužjaka pacova tokom 13 uzastopnih nedelja u dozama do 15 mg/kg/nedeljno. Ženke pacova koje su intravenski primale cidofovir jednom nedeljno po 1,2 mg/kg/nedeljno ili više do 6 nedelja pre parenja i 2 nedelje posle parenja imale su smanjenje veličine legla i živorođenih mladunaca po leglu i povećane rane resorpcije po leglu. Ispitivanja peri- i postnatalnog razvoja u kojima su ženke pacova primale supkutane injekcije cidofovira jednom dnevno u dozama do 1.0 mg/kg/dan od 7. dana gestacije do 21. dana posle porođaja (približno 5 nedelja) nisu dovele do neželjenih efekata na vitalnost, rast, ponašanje, seksualno sazrevanje ili reproduktivni kapacitet potomstva. Svakodnevna intravenska primena cidofovira tokom perioda organogeneze dovela je do smanjenja telesne mase fetusa kada se primenjuje na skotne pacove u dozi od 1,5 mg/kg/dan i na skotne zečeve u dozi od 1,0 mg/kg/dan. Značajno povećana učestalost fetalnih anomalija spoljašnjih, mekih tkiva i skeleta pojavila se kod zečeva koji su primali dozu od 1,0 mg/kg/dan, koja je takođe bila toksična za majku. Doze kod kojih nije uočen uticaj na embriotoksičnost bile su 0,5 mg/kg/dan kod pacova i 0,25 mg /kg/dan kod zečeva

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) Hlorovodonična kiselina (37%) (za podešavanje pH vrednosti) Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati s drugim lekovima ili rastvaračima osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe leka u neotvorenoj bočici: 2 godine. Rok upotrebe razblaženog rastvora:

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora je potvrđena za 24 sati na 2-8ºC kada se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Nakon vađenja iz frižidera, rastvor treba ostaviti da se zagreje na sobnu temperaturu pre upotrebe.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati. Za uslove čuvanja razblaženog leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I od 5 mL, sa čepom tamnosive boje od brombutil gume i Alu flip-off zatvaračem sa polipropilenskim poklopcem ružičaste boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica od 5 mL (ukupno 1 x 5 mL)i Uputstvo za lek.

Lek Cidofovir Uni-Chem, 75 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju je namenjen za jednokratnu upotrebu. Delimično korišćene bočice treba odbaciti.

Način pripreme i primene

Pre primene, bočice leka Cidofovir Uni-Chem, 75 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje.

Špricem, u aseptičkim uslovima, prenesite odgovarajuću dozu cidofovira iz bočice u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora) i dobro promešajte. Celokupni sadržaj treba primeniti intravenski pacijentu konstantnom brzinom tokom 1 sata korišćenjem standardne infuzione pumpe. Lek bi trebalo da primenjuju zdravstveni radnici koji su dovoljno iskusni u lečenju pacijenata sa AIDS-om.

Hemijska i fizička stabilnost leka Cidofovir Uni-Chem, 75 mg/mL, koncentrata za rastvor za infuziju pomešanog sa fiziološkim rastvorom dokazana je u staklenim bocama, u infuzionim kesama od polivinil hlorida (PVC) ili etilen / propilen kopolimera, kao i za setove za ventilaciju za intravensku primenu od PVC-

a. Drugi tipovi infuzioih setova i infuzionih kesa nisu ispitivani.

Kompatibilnost sa Ringerovim rastvorom, Ringerovim rastvorom sa laktatima ili bakteriostatskim infuzionim rastvorima nije ispitana.

Rukovanje i odlaganje

Za pripremu, primenu i odlaganje cidofovira preporučuju se odgovarajuće mere predostrožnosti, uključujući upotrebu odgovarajuće zaštitne opreme. Pripremu rekonstituisanog rastvora cidofovira treba sprovoditi u komori sa laminarnim protokom. Osoblje koje priprema rekonstituisani rastvor treba da nosi hirurške rukavice, zaštitne naočare i zatvoren hirurški mantil sa manžetNama. Ako cidofovir dođe u kontakt sa

kožom, teba je oprati i temeljno isprati vodom. Višak cidofovira i svih drugih materijala koji se koriste u pripremi i primeni leka treba staviti u nepropusnu, neprobojnu posudu za odlaganje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Nabavljanje probenecida

Probenecid se ne isporučuje sa cidofovirom i treba ga potražiti kod nosioca dozvole za stavljanje leka u promet probenecida. Međutim, u slučaju poteškoća u nabavljanju probenecida treba se obratiti nosiocu dozvole za stavljanje u promet leka Cidofovir Uni-Chem, 75 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (videti takođe odeljke 4.2 i 4.4).

Lek Cidofovir Uni-Chem sadrži aktivnu supstancu cidofovir. Lek Cidofovir Uni-Chem se koristi za lečenje infekcije oka koja se naziva CMV retinitis kod odraslih pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije, AIDS (SIDA) a bez oštećenja funkcije bubrega. Lek Cidofovir Uni-Chem neće izlečiti CMV retinitis, ali može poboljšati Vaše stanje odlaganjem napredovanja bolesti. Ovaj lek se koristi samo kada se drugi medicinski proizvodi smatraju neprikladnim. Bezbednost i efikasnost cidofovira nije dokazana kod drugih bolesti osim CMV retinitisa kod pacijenata sa SIDOM.

Cidofovir sme primenjivati samo zdravstveni radnik (doktor ili medicinski tehničar) u bolničkom okruženju.

Šta je CMV retinitis?

CMV retinitis je infekcija oka uzrokovana virusom koji se zove citomegalovirus (CMV). CMV napada mrežnjaču (retinu) oka i može izazvati gubitak vida i na kraju dovesti do slepila. Pacijenti oboleli od SIDE imaju veliki rizik od razvoja CMV retinitisa ili drugih oblika CMV bolesti kao što je kolitis (zapaljenje creva). Lečenje CMV retinitisa je neophodno da bi se smanjila mogućnost za pojavu slepila.

Cidofovir je antivirusni lek koji blokira razmnožavanje CMV-a ometanjem proizvodnje virusne DNK.

• ukoliko ste alergični (preosetljvi) na cidofovir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko već imate bolest bubrega;
• ukoliko ne možete uzimati probenecid zbog ozbiljne alergije na probenecid ili druge lekove na bazi sulfonamida (npr. sulfametoksazol);
• ukoliko koristite neki drugi lek koji može oštetiti funkciju bubrega. Zbog toga obavezno obavestite svog lekara ukoliko uzimate neke druge lekove;
• injekcijom direktno u oko.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru. Ne sme Vam biti primenjen lek Cidofovir Uni-Chem.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Cidofovir Uni-Chem

• Oštećenje bubrega je glavno neželjeno dejstvo lečenja cidofovirom. Zbog toga Vas Vaš lekar možda mora pažljivo pratiti, naročito ako već imate probleme sa bubrezima ili ste na hemodijalizi.
• Ako imate dijabetes melitus, cidofovir treba da koristite oprezno zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja niskog pritiska u oku (očna hipotenzija).

Lek Cidofovir Uni-Chem je formulisan samo za primenu putem intravenske infuzije i ne sme biti primenjivan drugim načinima primene, uključujući injekciju u oko ili lokalnu primenu. Primaćete ga samo u vene sa adekvatnim protokom krvi da bi se omogućilo brzo razblaživanje i distribucija.

Tokom lečenja cidofovirom treba redovno da se rade očni pregledi radi otkrivanja moguće iritacije oka, zapaljenja ili otoka. Ako primetite bol, crvenilo ili svrab oka ili promenu vida, odmah obavestite svog lekara.

Cidofovir je izazvao smanjenu težinu testisa i nizak broj spermatozoida (hipospermija) kod životinja. Iako

nisu primećene u studijama cidofovira kod ljudi, takve promene se mogu javiti kod muškaraca i izazvati neplodnost. Muškarci bi trebalo da koriste kontracepciju tokom lečenja i 3 meseca nakon lečenja lekom Cidofovir Uni-Chem.

Cidofovir se ne koristi za lečenje HIV infekcije. Cidofovir neće sprečiti prenošenje HIV infekcije na druge ljude, tako da treba da nastavite da preduzimate mere predostrožnosti da biste izbegli da inficirate druge osobe.

Da bi se sprečilo štetno dejstvo na funkciju bubrega, lečenje cidofovirom mora biti praćeno uzimanjem probenecida oralnim putem i adekvatnom prethodnom hidratacijom intravenski primenjenim fiziološkim rastvorom.

Cidofovir treba smatrati potencijalnim karcinogenom kod ljudi.

Deca

Cidofovir nije ispitivan kod dece. Zbog toga deca ne smeju koristiti ovaj lek. Drugi lekovi i lek Cidofovir Uni-Chem

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se dobijaju bez recepta, može doći do reakcije prilikom njihove istovremene upotrebe sa cidofovirom ili probenecidom.

Veoma je važno da obavestite svog lekara ako primate druge lekove koji mogu da oštete funkciju bubrega.

Takvi lekovi su:

• lekovi koji sadrže tenofovir, koji se koriste za lečenje HIV-1 infekcije i / ili hronične infekcije hepatitisom B,
• aminoglikozida, pentamidina ili vankomicina (za lečenje bakterijskih infekcija);
• amfotericin B (za lečenje gljivičnih infekcija);
• foskarnet (za lečenje virusnih infekcija);
• adefovir (za lečenje hepatitis B virusne infekcije).

Upotrebu ovih lekova treba prekinuti najmanje 7 dana pre primene cidofovira.

Probenecid može da stupi u interakciju sa drugim lekovima koji se obično koriste u lečenju SIDE i oboljenja nastalih kao posledica SIDE, kao što je zidovudin (AZT). Ako uzimate zidovudin, trebalo bi da porazgovarate sa svojim lekarom o tome da li privremeno prekinete uzimanje zidovudina ili da smanjite dozu zidovudina za 50% onim danima kada uzimate cidofovir i probenecid. Potencijal za interakcije između cidofovira i inhibitora anti-HIV proteaze nije ispitivan.

Poznato je da probenecid povećava izlaganje mnogim supstancama (npr. paracetamol, aciklovir, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, aminosaliciklična kiselina, barbiturati, benzodiazepini, bumetanid, klofibrat, metotreksat, famotidin, furosemid, nesteroidni antiinflamatorni agensi, teofilin i zidovudin) i zato je važno da svog lekara obavestite o svim lekovima koje upotrebljavate.

Primena leka Cidofovir Uni-Chem sa hranom i pićima

Lek Cidofovir Uni-Chem treba primati posle obroka. Vaš lekar može da Vam preporuči da pijete dosta tečnosti pre nego što primite lek Cidofovir Uni-Chem.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Ne treba da primate cidofovir ako ste trudni. Ako zatrudnite dok se lečite ovim lekom, morate odmah obavestiti svog lekara. Ispitivanaj su pokazala da cidofovir uzrokuje oštećenja kod nerođenih životinja i ne treba ga koristiti tokom trudnoće, osim ako potencijalne koristi opravdavaju rizike za fetus. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije u toku lečenja cidofovirom i mesec dana nakon toga da biste sprečili trudnoću.

Dojenje

Ne treba da primate cidofovir ako dojite. Nije poznato da li se cidofovir prenosi na bebu preko majčinog mleka. Budući da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko, dojilje treba da prekinu lečenje cidofovirom ili da prestanu sa dojenjem ako i dalje primaju cidofovir.

Generalno, žene sa HIV-om ne bi trebalo da doje kako bi izbegle prenos HIV-a na svoje dete kroz mleko.

Plodnost:

Nema studija o uticaju cidofovira na plodnost muškaraca ili žena. Tokom ispitivanja na životinjama, cidofovir je izazvao smanjenu masu testisa i hipospermiju. Iako nisu primećene u kliničkim ispitvanjima cidofovira, takve promene se mogu javiti kod muškaraca i izazvati neplodnost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Cidofovir Uni-Chem može izazvati kratkotrajne nuspojave kao što su umor ili malaksalost. Ako upravljate vozilima ili upravljate mašinama, razgovarajte o tome sa svojim lekarom da biste dobili savet o obustavi ovih aktivnosti na osnovu Vaše bolesti i podnošljivosti leka.

Lek Cidofovir Uni-Chem sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži približno 2,5 mmol (ili 57 mg) natrijuma po bočici. Savetuje se posebaan oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Cidofovir Uni-Chem 75mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju primenjuje se intravenskom infuzijom (kap po kap u venu). Ne sme se primenjivati na drugi način, uključujući intraokularnu injekciju (direktno ubrizgavanje u oko) ili lokalno (na kožu). Lek Cidofovir Uni-Chem mora da primenjuje lekar ili medicinska sestra sa odgovarajućim iskustvom u lečenju osoba sa SIDOM.

Lekar ili medicinska sestra će preneti odgovarajuću dozu cidofovira iz bočice u kesu za infuziju koja sadrži

100 ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora). Cela zapremina iz kese za iinfuziju se primenjuje u Vašu venu konstantnom brzinom tokom 1 sata pomoću standardne infuzione pumpe. Preporučena doza, učestalost upotrebe ili brzina infuzije ne smeju se prekoračiti. Na kraju ovog uputstva postoje dodatne informacije za zdravstvene radnike o tome kako primeniti cidofovir.

Da bi se smanjio rizik od oštećenja funkcije bubrega, tablete probenecida i intravenske tečnosti (fiziološki rastvor) moraju se primeniti svaki dan kada se primenjuje doza cidofovira (Vidi pod- odeljke „Kako uzimati probenecid sa cidofovirom“ i „Kako se primenjuju intravenske tečnosti pre cidofovira“).

Doza kod odraslih

Potrebna doza izračunava se na osnovu Vaše telesne mase.

Početno (indukciono) lečenje

Preporučena doza cidofovira kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega je 5 mg po kg telesne mase jednom nedeljno u toku dve uzastopne nedelje.

Održavanje terapije

Počevši od dve nedelje nakon završetka indukcionog lečenja, preporučena doza održavanja cidofovira kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega je 5 mg po kg telesne težine koja se daje jednom u dve nedelje.

Prilagođavanje doze

Ako imate problema sa bubrezima, lečenje cidofovirom možda nije pogodno za Vas. Uzorci Vašeg urina i / ili krvi uzimaće se pre svake primene infuzije cidofovira i radi provere funkcije bubrega. Ako imate znake oštećene funkcije bubrega, primena cidofovira može biti privremeno prekinuta ili obustavljena u zavisnosti od Vašeg individualnog stanja.

Ako ste primili više leka Cidofovir Uni-Chem nego što treba

Ako ste slučajno dobili više cidofovira nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Kako uzimati probenecid sa cidofovirom

Tablete probenecida se daju kako bi se smanjio rizik od oštećenja funkcije bubrega. Morate uzeti 3 doze tableta probenecida oralno istog dana kada primate cidofovir, kao što je prikazano u sledećoj tabeli:

Probenecid se uzima samo onog dana kada se daje cidofovir.

Kako se primenjuju intravenske tečnosti pre cidofovira?

Fiziološki rastvor se primenjuje kako bi se smanjio rizik od oštećenja funkcije bubrega. Pre svake doze cidofovira trebalo bi da primite jedan litar 0,9% rastvora natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora) intravenski (infuzijom u venu). Fiziološki rastvor treba primeniti sat vremena neposredno pre cidofovira. Ako možete da podnesete dodatno opterećenje tečnošću, Vaš lekar može propisati još jedan litar tečnosti. Ako se doda, drugi litar fiziološkog rastvora treba primeniti ili na početku cidofovir doze ili odmah nakon toga i primati u periodu od 1 do 3 sata. Vaš lekar Vam takođe može reći da pijete dosta tečnosti. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ove nuspojave obično nestaju kada se prekine lečenje cidofovirom. Ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, odmah obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Najčešće neželjeno dejstvo uočeno kod primene cidofovira je oštećenje funkcije bubrega.

Primena cidofovira može izazvati pojavu sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) Smanjenje broja belih krvnih zrnaca, glavobolja, mučnina, povraćanje, proteini u urinu, povećanje koncentracije kreatinina u krvi (pokazatelj oslabljene funkcije bubrega), gubitak kose, osip, malaksalost/umor i groznica (povišena telesna temperatura).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Zapaljenje oka, smanjen pritisak u očima, teško ili otežano disanje, nedostatak daha, oslabljena funkcija bubrega, dijareja i jeza.

Bilo koji bol, crvenilo ili svrab u oku ili promene u vidu treba odmah da prijavite svom lekaru kako bi on mogao da razmotri Vaše lečenje.

Dodatne reakcije prijavljene nakon postmarketinškog iskustva uključuju otkazivanje bubrega, oštećenje tubulnih ćelija bubrega, zapaljenje pankreasa i oštećenje sluha.

Moguća neželjena dejstva koja nastaju kao posledica uzimanja probenecida

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) mučnina, povraćanje, osip i povišena telesna temperatura.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) glavobolja, malaksalost/umor, povišena telesna temperatura (groznica) i alergijske reakcije

Da biste smanjili rizik od mučnine i / ili povraćanja povezan sa uzimanjem probenecida, treba da jedete pre svake doze. Vaš lekar će Vas možda uputiti da uzimate druge lekove kao što su antiemetici (lekovi protiv mučnine), antihistamini i / ili paracetamol da biste smanjili neželjene efekte probenecida.

Probenecid može izazvati i druga neželjena dejstva, uključujući gubitak apetita, zapaljenje desni, crvenilo kože sa naletima crvenila, gubitak kose, vrtoglavicu, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca i povećanu učestalost mokrenja. Bilo je slučajeva alergijskih reakcija, zapaljenja kože, svraba, osipa i, retko, teških alergijskih reakcija i ozbiljnih kožnih reakcija. Postoje izveštaji o smanjenju broja belih krvnih zrnaca, oštećenja funkcije jetre i bubrega i uništenju crvenih krvnih zrnaca. Takođe, došlo je do smanjenja broja krvnih ćelija i broja trombocita

Stoga, pre nego što Vam propiše probenecid, Vaš lekar bi trebalo da pročita trenutne informacije koje se odnose na bezbednost probenecida. Takođe treba da pročitate Uputstvo za lek probenecid.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cidofovir Uni-Chem nakon isteka roka naznačenog na kutiji i bočici nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 ° C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Rok upotrebe razblaženog rastvora:

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora je potvrđena za 24 sati na 2-8ºC kada se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Nakon vađenja iz frižidera, rastvor treba ostaviti da se zagreje na sobnu temperaturu pre upotrebe.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je cidofovir, dihidrat.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 75 mg cidofovira, bezvodnog u obliku cidofovir, dihidrata. Jedna bočica sadrži 375 mg/5 mL cidofovira, bezvodnog.

• Pomoćne supstance: natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrednosti), hlorovodonična kiselina (37%) (za podešavanje pH vrednosti), voda za injekcije.

Kako izgleda lek Cidofovir Uni-Chem i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I od 5 mL, sa čepom tamnosive boje od brombutil gume i Alu flip-off zatvaračem sa polipropilenskim poklopcem ružičaste boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica od 5 mL (ukupno 1 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: UNI-CHEM DOO., Crnotravska 27, Beograd

Proizvođač:

• EMCURE PHARMA UK LIMITED, Basepoint Business Centre, 110 Butterfield, Great Marlings, Luton, Velika Britanija
• MIAS PHARMA LIMITED, Suit 2, Stafford House, Strand Road, Portmarnock, Co, Dublin, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02307-19-001 od 19.10.2021.

< >

Terapijske indikacije

Lek Cidofovir Uni-Chem je indikovan za lečenje retinitisa izazvanog citomegalovirusom (CMV) kod odraslih pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS) i bez disfunkcije bubrega. Treba ga koristiti samo kada se drugi medicinski proizvodi smatraju neprikladnim.

Doziranje i način primene

Terapiju treba da propiše lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.

Pre svake primene cidofovira treba proveriti koncentracije kreatinina u serumu i proteina u urinu. Lek se mora primenjivati zajedno sa probenecidom primenjenim oralno i fiziološkim rastvorom primenjenim intravenski kao što je opisano u daljem tekstu (u odeljcima „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i 6.6 „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)” videti odgovarajuće preporuke o nabavljanju probenecida).

Doziranje

Odrasli:

Indukciona terapija: Preporučena doza cidofovira je 5 mg/kg telesne mase (primenjuje se kao intravenska infuzija konstantnom brzinom tokom 1 sata), primenjena jednom nedeljno u toku dve uzastopne nedelje.

Terapija održavanja: Dve nedelje nakon završetka indukcione terapije, počinje da se primenjuje preporučena doza održavanja cidofovira od 5 mg/kg telesne mase (primenjuje se kao intravenska infuzija konstantnom brzinom tokom 1 sata), i primenjuje se jednom u dve nedelje. Prekid terapije održavanja cidofovirom treba razmotriti u skladu sa lokalnim preporukama za lečenje pacijenata inficiranih HIV-om.

Starija populacija:

Bezbednost i efikasnost cidofovira nisu ustanovljene za lečenje CMV bolesti kod pacijenata starijih od 60 godina. Pošto starije osobe često imaju smanjenu glomerularnu funkciju, posebnu pažnju treba obratiti na procenu funkcije bubrega pre i tokom primene leka.

Insuficijencija bubrega:

Insuficijencija bubrega [klirens kreatinina ≤ 55 mL/min ili ≥2+ proteinurija (≥ 100 mg/dL)] je kontraindikacija za upotrebu cidofovira (videti odeljke: „Kontraindikacije” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Insuficijencija jetre:

Bezbednost i efikasnost cidofovira nisu ustanovljene kod pacijenata sa bolestima jetre i zbog toga ga treba koristiti oprezno u ovoj populaciji pacijenata.

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost cidofovira kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ne preporučuje se za upotrebu kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka:

Odgovarajuće mere predostrožnosti, uključujući upotrebu odgovarajuće zaštitne opreme, preporučuju se za pripremu, primenu i odlaganje cidofovira. Priprema rekonstituisanog rastvora cidofovira treba da se radi u komori sa laminarnim protokom. Osoblje koje priprema rekonstituisani rastvor treba da nosi hirurške rukavice, zaštitne naočare i zatvorenu hirurški mantil sa manžetnama. Ako cidofovir dođe u kontakt sa kožom, treba je oprati i temeljno isprati vodom. (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”)

Lek Cidofovir Uni-Chem 75 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju je namenjen samo za primenu putem intravenske infuzije. Preporučena doza, učestalost ili brzina infuzije ne smeju se prekoračiti. Lek se pre primene mora se razblažiti u 100 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora). Celokupni volumen treba primeniti putem intravenske infuzije, konstantnom brzinom tokom 1 sata putem standardne infuzione pumpe. Da bi se smanjila potencijalna nefrotoksičnost, sa svakom dozom Cidofovir 75 mg/ml koncentrata za rastvor za infuziju se mora oralno primenjivati probenecid i neophodna je prethodna intravenska hidratacija fiziološkim rastvorom (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum hidroksid 8% (m/V) (za podešavanje pH vrednosti)

Hlorovodonična kiselina 8,6% (V/V) (za podešavanje pH vrednosti) Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati s drugim lekovima ili rastvaračima osim sa onima koji su navedeni u odeljku

„Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Rok upotrebe

Rok upotrebe leka u neotvorenoj bočici: 2 godine. Rok upotrebe razblaženog rastvora:

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora je potvrđena za 24 sati na 2-8ºC kada se razblaživanje vrši

pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Nakon vađenja iz frižidera, rastvor treba ostaviti da se zagreje na sobnu temperaturu pre upotrebe.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati. Za uslove čuvanja razblaženog leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I od 5 mL, sa čepom tamnosive boje od brombutil gume i Alu flip-off zatvaračem sa polipropilenskim poklopcem ružičaste boje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica od 5 mL (ukupno 1 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

Lek Cidofovir Uni-Chem, 75 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju je namenjen za jednokratnu upotrebu. Delimično korišćene bočice treba odbaciti.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Način pripreme i primene

Pre primene, bočice leka Cidofovir Uni-Chem, 75 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje.

Špricem, u aseptičkim uslovima, prenesite odgovarajuću dozu cidofovira iz bočice u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora) i dobro promešajte. Celokupni sadržaj treba primeniti intravenski pacijentu konstantnom brzinom tokom 1 sata korišćenjem standardne infuzione pumpe. Lek bi trebalo da primenjuju zdravstveni radnici koji su dovoljno iskusni u lečenju pacijenata sa AIDS-om.

Hemijska i fizička stabilnost leka Cidofovir Uni-Chem, 75 mg/mL, koncentrata za rastvor za infuziju pomešanog sa fiziološkim rastvorom dokazana je u staklenim bocama, u infuzionim kesama od polivinil hlorida (PVC) ili etilen / propilen kopolimera, kao i za setove za ventilaciju za intravensku primenu od PVC-

a. Drugi tipovi infuzioih setova i infuzionih kesa nisu ispitivani.

Kompatibilnost sa Ringerovim rastvorom, Ringerovim rastvorom sa laktatima ili bakteriostatskim infuzionim rastvorima nije ispitana.

Rukovanje i odlaganje

Za pripremu, primenu i odlaganje cidofovira preporučuju se odgovarajuće mere predostrožnosti, uključujući upotrebu odgovarajuće zaštitne opreme. Pripremu rekonstituisanog rastvora cidofovira treba sprovoditi u komori sa laminarnim protokom. Osoblje koje priprema rekonstituisani rastvor treba da nosi hirurške rukavice, zaštitne naočare i zatvoren hirurški mantil sa manžetNama. Ako cidofovir dođe u kontakt sa kožom, teba je oprati i temeljno isprati vodom. Višak cidofovira i svih drugih materijala koji se koriste u pripremi i primeni leka treba staviti u nepropusnu, neprobojnu posudu za odlaganje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Nabavljanje probenecida

Probenecid se ne isporučuje sa cidofovirom i treba ga potražiti kod nosioca dozvole za stavljanje leka u promet probenecida. Međutim, u slučaju poteškoća u nabavljanju probenecida treba se obratiti nosiocu dozvole za stavljanje u promet leka Cidofovir Uni-Chem, 75 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju (videti takođe odeljke „Doziranje i način primene” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).