Certican® 0.25mg tableta

Transplantacija bubrega i srca

Lek Certican je indikovan za profilaksu odbacivanja organa kod odraslih pacijenata sa malim do umerenim imunološkim rizikom koji su primili alogeni transplantat bubrega ili srca. Kod transplantacije bubrega i srca, lek Certican se koristi u kombinaciji sa ciklosporinom za mikroemulziju i kortikosteroidima.

Transplantacija jetre

Lek Certican je indikovan za profilaksu odbacivanja organa kod odraslih pacijenata koji su primili transplantat jetre. Kod transplantacije jetre, lek Certican se koristi u kombinaciji sa takrolimusom i kortikosteroidima.

Terapiju lekom Certican treba da uvedu i održavaju isključivo lekari koji imaju iskustvo u primeni imunosupresivne terapije posle transplantacije organa i koji mogu da prate koncentracije everolimusa u punoj krvi.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih je odmah posle transplantacije bubrega ili srca potrebno primeniti početnu dozu od 0,75 mg, dva puta dnevno uz istovremenu primenu ciklosporina.

Kod pacijenata sa transplantiranom jetrom, preporučena doza je 1,0 mg dva puta dnevno sa istovremenom primenom takrolimusa, koju je potrebno uvesti približno 4 nedelje posle transplantacije.

Kod pacijenata koji primaju lek Certican može biti potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od postignute koncentracije leka u krvi, podnošenja leka, individualnog odgovora pacijenta na lek, promene istovremeno primenjenih lekova i kliničkog stanja. Prilagođavanje doze može da se sprovodi u razmacima od 4 do 5 dana (videti Terapijsko praćenje leka).

Posebne populacije Pacijenti crne rase

Incidenca biopsijom dokazanih epizoda akutnog odbacivanja bila je značajno veća kod pacijenata crne rase sa transplantiranim bubregom u odnosu na pacijente drugih rasa. Postoje ograničeni podaci koji ukazuju da bi kod pacijenata crne rase mogla biti potrebna veća doza leka Certican za postizanje efikasnosti slične kao kod pacijenata ostalih rasa (videti odeljak 5.2). Postojeći podaci o efikasnosti i bezbednosti su veoma ograničeni da bi omogućili posebne preporuke za upotrebu everolimusa kod pacijenata crne rase.

Pedijatrijska populacija

Lek Certican se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom i jetrom. Bezbednost i efikasnost leka Certican nisu potvrđene kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim srcem (videti odeljak 5.1).

Stariji pacijenti (≥65 godina)

Kliničko iskustvo kod pacijenata starosti >65 godina je ograničeno. Iako su podaci ograničeni, ne postoje značajne razlike u farmakokinetici everolimusa kod pacijenata starosti ≥ 65-70 godina (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Najmanje koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), dozu treba smanjiti na približno dve trećine uobičajene doze, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) na približno jednu polovinu uobičajene doze, dok kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) na približno jednu trećinu uobičajene doze. Dalja titracija doze treba da se zasniva na terapijskom praćenju leka (videti odeljak 5.2). U nastavku navedena tabela sadrži prikaz smanjenih doza zaokruženih na najbližu jačinu tablete:

Tabela 1 Smanjene doze leka Certican kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Terapijsko praćenje leka

Preporučuje se korišćenje testova sa odgovarajućim karakteristikama za određivanje ciljnih malih koncentracija ciklosporina ili takrolimusa.

Lek Certican ima uzak terapijski indeks koji može zahtevati prilagođavanje doze radi održavanja terapijskog odgovora. Preporučuje se rutinsko terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u punoj krvi. Na osnovu analize efikasnosti-izloženosti i bezbednosti-izloženosti leku, otkriveno je da je incidenca biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja transplantata bubrega, srca i jetre manja kod pacijenata kod kojih je postignuta ukupna minimalna koncentracija everolimusa u punoj krvi ≥ 3,0 nanograma/mL u odnosu na pacijente čija je minimalna koncentracija ispod 3,0 nanograma/mL. Preporučena gornja granica terapijskog opsega je 8 nanograma/mL. Izloženost koncentracijama većim od 12 nanograma/mL nije ispitivana. Ove preporučene granice za everolimus zasnovane su na hromatografskim metodama.

Posebno je važno pratiti koncentracije everolimusa u krvi pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, tokom istovremene primene snažnih induktora ili inhibitora CYP3A4, pri promeni formulacije i/ili kada se izrazito smanjuje doza ciklosporina (videti odeljak 4.5). Posle upotrebe disperzibilnih tableta moguće je da koncentracije everolimusa budu malo manje.

U idealnom slučaju, prilagođavanje doze leka Certican treba da se zasniva na minimalnim koncentracijama dobijenim > 4-5 dana nakon prethodne promene doze. Pošto između ciklosporina i everolimusa dolazi do interakcije, koncentracije everolimusa mogu se smanjiti u slučaju izrazito snižene izloženosti ciklosporinu (tj. minimalna koncentracija < 50 nanograma/mL).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, minimalne koncentracije je poželjno da budu u gornjem delu opsega izloženosti od 3 do 8 nanograma/mL.

Nakon započinjanja terapije ili nakon prilagođavanja doze, kontrolu je potrebno sprovoditi na svakih 4 do 5 dana sve dok 2 uzastopne minimalne koncentracije ne pokažu stabilne koncentracije everolimusa, jer produženo poluvreme eliminacije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre odlaže vreme do postizanja ravnotežnog stanja (videti odeljke 4.4 i 5.2). Prilagođavanje doze mora biti zasnovano na stabilnim minimalnim koncentracijama everolimusa.

Preporučeno doziranje ciklosporina kod transplantacije bubrega

Lek Certican se ne sme koristiti zajedno sa punim dozama ciklosporina tokom dužeg vremenskog perioda. Smanjena izloženost ciklosporinu pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su lečeni lekom Certican poboljšava funkciju bubrega. Na osnovu iskustava dobijenih iz studije A2309, smanjenje izloženosti ciklosporinu treba započeti odmah nakon transplantacije prema sledećim preporučenim rasponima minimalnih koncentracija u punoj krvi:

Tabela 2 Transplantacija bubrega: preporučeni ciljni rasponi minimalnih koncentracija ciklosporina u krvi

(Merene C0 i C2 koncentracije su prikazane u odeljku 5.1).

Pre nego što se smanji doza ciklosporina potrebno je obezbediti da minimalna koncentracija everolimusa u punoj krvi u ravnotežnom stanju bude jednaka ili veća od 3 nanograma/mL.

Postoje ograničeni podaci koji se odnose na doziranje leka Certican kada su, u fazi održavanja, minimalne koncentracije ciklosporina ispod 50 nanograma/mL ili C2 koncentracije ispod 350 nanograma/mL. Nastavak terapije lekom Certican trebalo bi ponovo razmotriti kod pacijenata koji ne mogu da podnesu smanjenje izloženosti ciklosporinu.

Preporučeno doziranje ciklosporina kod transplantacije srca

Radi poboljšanja funkcije bubrega kod pacijenata sa transplantiranim srcem, potrebno je u fazi održavanja smanjiti dozu ciklosporina na podnošljiv nivo. Ukoliko dođe do progresije oštećenja bubrežne funkcije ili je izračunati klirens kreatinina < 60 mL/min, potrebno je prilagoditi terapijski režim. Kod pacijenata kod kojih

je izvršena transplantacija srca, doza ciklosporina može se bazirati na minimalnoj koncentraciji ciklosporina u krvi.Videti odeljak 5.1 za iskustva sa smanjenim koncentracijama ciklosporina u krvi.

Kod pacijenata sa transplantiranim srcem, ograničeni su podaci vezani za doziranje leka Certican pri minimalnim koncentracijama ciklosporina od 50 do 100 nanograma/mL posle 12 meseci.

Pre nego što se smanji doza ciklosporina, potrebno je obezbediti da minimalne koncentracije everolimusa u punoj krvi u ravnotežnom stanju budu jednake ili veće od 3 nanograma/mL.

Preporučeno doziranje takrolimusa kod transplantacije jetre

Kod pacijenata sa transplantatom jetre izloženost takrolimusu treba da bude smanjena kako bi se smanjio rizik od pojave nefrotoksičnosti povezane sa kalcineurinom. Dozu takrolimusa treba smanjiti počevši približno 3 nedelje nakon početka istovremene primene sa lekom Certican, zasnovano na ciljanim minimalnim koncentracijama takrolimusa u krvi (C0) od 3 do 5 nanograma/mL. U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, potpuno ukidanje takrolimusa je bilo povezano sa povećanim rizikom od akutnog odbacivanja.

Nije sprovedena procena leka Certican u kombinaciji sa punom dozom takrolimusa u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Način primene

Lek Certican je namenjen samo za oralnu upotrebu.

Dnevnu dozu leka Certican treba uvek primenjivati oralnim putem u dve podeljene doze, sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2) i uvek u isto vreme sa ciklosporinom za mikroemulzije ili takrolimusom (videti Terapijsko praćenje leka).

Lek Certican, tablete treba progutati cele sa dovoljno vode (npr. čašom vode) i pre primene se ne smeju drobiti. Pacijenti koji ne mogu da progutaju cele tablete, mogu primeniti lek Certican, disperzibilne tablete (videti Sažetak karakteristika leka Certican, disperzibilne tablete).

Napomena: lek Certican, disperzibilne tablete nisu dostupne na tržištu Republike Srbije.

Lek Certican je kontraindikovan kod pacijenata za koje se zna da su preosetljivi na everolimus, sirolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Imunosupresija

U kliničkim ispitivanjima, lek Certican je primenjivan istovremeno sa ciklosporinom za mikroemulziju, baziliksimabom ili takrolimusom, i kortikosteroidima. Primena leka Certican u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim lekovima nije dovoljno ispitana.

Lek Certican nije dovoljno ispitan kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom. Kombinacija sa timoglobulinskom indukcijom

Treba biti posebno oprezan sa primenom timoglobulinske (antitimocitni globulin kunića) indukcije i režima Certican/ciklosporin/steroid. U kliničkoj studiji sa primaocima transplantata srca (Studija A2310, videti odeljak 5.1), zabeležena je povećana incidenca ozbiljnih infekcija uključujući infekcije sa smrtnim ishodom u toku prva tri meseca posle transplantacije u podgrupi pacijenata koji su primili indukciju antitimocitnim globulinom kunića.

Ozbiljne i oportunističke infekcije

Pacijenti lečeni imunosupresivima, uključujući lek Certican, su pod povećanim rizikom od oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i infekcija uzrokovanih protozoama). Među ovim stanjima su i nefropatija povezana sa BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana sa JC

virusom. Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih stanja ili smrtnog ishoda koje lekari treba da uzmu u obzir u diferencijalnoj dijagnozi imunosuprimiranih pacijenata sa pogoršanjem bubrežne funkcije ili neurološkim simptomima. Infekcije sa smrtnim ishodom i sepsa su prijavljivani kod pacijenata na terapiji lekom Certican (videti odeljak 4.8).

U kliničkim ispitivanjima sa lekom Certican, nakon transplantacije, naročito kod pacijenata sa povišenim rizikom od oportunističkih infekcija, bila je preporučena antimikrobna profilaksa zbog nastanka zapaljenja pluća izazvanog sa Pneumocystis jiroveci (carinii) i zbog citomegalovirusa (CMV).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre preporučuje se pažljivo praćenje minimalne koncentracije everolimusa u punoj krvi (C0) i prilagođavanje doze everolimusa (videti odeljak 4.2).

Zbog dužeg poluvremena eliminacije everolimusa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2) potrebno je sprovoditi terapijsko praćenje everolimusa posle započinjanja terapije ili posle prilagođavanja doze, sve dok se ne postignu stabilne koncentracije.

Interakcija sa oralnim supstratima CYP3A4

Potrebno je biti oprezan kada se lek Certican primenjuje u kombinaciji sa oralno primenjenim supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom, zbog potencijalnih interakcija. Ako se lek Certican primenjuje zajedno sa oralnim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (npr. pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, hinidinom ili derivatima ergot alkaloida), pacijenta je potrebno pratiti zbog pojave neželjenih dejstava koja su opisana u Sažetku karakteristika leka za oralno primenjene CYP3A4 supstrate (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa snažnim inhibitorima ili induktorima CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (PgP)

Istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 i/ili efluksne pumpe za više lekova, P-glikoprotein (PgP) (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) može da poveća koncentracije everolimusa u krvi i ne preporučuje se, osim ako korist terapije ne prevazilazi rizik.

Istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 i/ili PgP (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin) se ne preporučuje, osim ako korist ne prevazilazi rizik.

Ukoliko ne može da se izbegne istovremena primena induktora ili inhibitora CYP3A4 i/ili PgP, preporučuje se praćenje minimalnih koncentracija everolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta, u toku istovremene primene sa everolimusom i nakon prestanka njihovog uzimanja. Može biti potrebno prilagođavanje doze everolimusa (videti odeljak 4.5).

Limfomi i drugi maligniteti

Rizik od nastanka limfoma ili drugih malignih tumora, pogotovo na koži, povećan je kod pacijenata koji dobijaju imunosupresivne lekove, uključujući i lek Certican (videti odeljak 4.8). Apsolutni rizik je izgleda povezan sa dužinom trajanja i intenzitetom imunosupresije, a manje sa vrstom leka koji se koristi. Potrebno je redovno kontrolisati kožu pacijenata zbog neoplazmi na koži i treba ih savetovati da se što manje izlažu UV zračenju, sunčanju i da koriste odgovarajuću zaštitu od sunca.

Hiperlipidemija

Istovremena upotreba leka Certican i ciklosporina za mikroemulzije ili takrolimusa kod pacijenata kod kojih je obavljena transplantacija, povezana je sa povećanjem koncentracija holesterola i triglicerida u serumu koji mogu zahtevati terapiju. Pacijente koji primaju lek Certican potrebno je kontrolisati zbog hiperlipidemije i ukoliko je neophodno, primeniti hipolipemijske lekove i odgovarajuću ishranu (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa potvrđenom hiperlipidemijom treba proceniti odnos rizik/korist pre uvođenja imunosupresivnih lekova, uključujući i lek Certican. Kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom treba takođe ponovo proceniti odnos rizik/korist pre nastavka terapije lekom Certican.

Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba kontrolisati zbog mogućeg nastanka rabdomiolize i drugih neželjenih dejstava, kao što je i opisano u Sažetku karakteristika leka kod ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Angioedem

Lek Certican je povezan sa razvojem angioedema. U većini prijavljenih slučajeva pacijenti su istovremeno primali ACE inhibitore.

Poremećaj funkcije bubrega izazvan everolimusom i inhibitorom kalcineurina

Kod bubrežnih i srčanih transplantata, primena leka Certican sa kompletnom dozom ciklosporina povećava rizik od poremećaja funkcije bubrega. Potrebna je primena smanjenih doza ciklosporina u kombinaciji sa lekom Certican kako bi se izbegla pojava poremećaja funkcije bubrega. Pacijentima kod kojih dođe do povećanja koncentracije kreatinina u serumu potrebno je razmotriti odgovarajuće prilagođavanje imunosupresivnog režima, a naročito smanjenje doze ciklosporina.

U studiji u kojoj su učestvovali pacijenti kojima je transplantirana jetra, nije utvrđeno da lek Certican u kombinaciji sa smanjenom izloženošću takrolimusu pogoršava bubrežnu funkciju u poređenju sa standarnom izloženošću takrolimusu bez leka Certican. Preporučuje se redovno praćenje bubrežne funkcije kod svih pacijenata. Treba obratiti pažnju prilikom istovremene primene drugih lekova za koje se zna da imaju negativan uticaj na funkciju bubrega.

Proteinurija

Primena leka Certican sa inhibitorima kalcineurina kod pacijenata sa transplantatima bubrega je povezana sa povećanom proteinurijom. Rizik se povećava sa većim koncentracijama everolimusa u krvi. Prijavljivani su slučajevi pogoršavanja proteinurije kod pacijenata sa bubrežnim transplantatom sa blagom proteinurijom za vreme terapije održavanja imunosupresivima koja je uključivala inhibitore kalcineurina, kada je inhibitor kalcineurina zamenjen lekom Certican. Zabeležena je reverzibilnost nakon prekida terapije lekom Certican i ponovnog uvođenja inhibitora kalcineurina. Bezbednost i efikasnost konverzije sa inhibitora kalcineurina na lek Certican kod ovih pacijenata nije utvrđena. Pacijente koji primaju lek Certican treba pratiti zbog proteinurije.

Tromboza bubrežnog grafta

Prijavljivan je povećan rizik od tromboze arterija i vena bubrega, koja dovodi do gubitka grafta, uglavnom u toku prvih 30 dana posle transplantacije.

Komplikacije zarastanja rana

Lek Certican, kao i drugi mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitori, može oslabiti zarastanje povećavajući mogućnost pojave komplikacija nakon transplantacije kao što je otvaranje rane, nakupljanje tečnosti i infekcija rane koje mogu zahtevati dalje hirurško zbrinjavanje. Limfokela je najčešće prijavljivan takav događaj kod primalaca transplantata bubrega sa trendom učestalije pojave kod pacijenata sa većim indeksom telesne mase. Učestalost perikardne i pleuralne efuzije je povećana kod primalaca transplanata srca, a učestalost incizione hernije je povećana kod primalaca transplantata jetre.

Trombotična mikroangiopatija/Trombotična trombocitopenijska purpura/Hemolitički uremijski sindrom Istovremena primena leka Certican sa inhibitorom kalcineurina može povećati rizik od razvoja hemolitičkog uremijskog sindroma/trombotične tromocitopenijske purpure/trombotične mikroangiopatije izazvane inhibitorima kalcineurina.

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu da utiču na odgovor pacijenta kod vakcinacije. Tokom terapije imunosupresivima, uključujući everolimus, vakcinacija može biti manje efektivna. Treba izbegavati primenu živih vakcina.

Intersticijalna bolest pluća/neinfektivni pneumonitis

Dijagnozu intersticijalne bolesti pluća treba razmotriti kod pacijenata koji imaju simptome kao što je infektivna pneumonija koja ne reaguje na antibiotsku terapiju i kod kojih su infektivni, neoplastični i drugi nevezani za lek uzročnici isključeni adekvatnim ispitivanjem. Prijavljivani su slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod terapije lekom Certican koja je uopšteno nestala posle prestanka uzimanja leka sa terapijom glukokortikoidima ili bez nje. Međutim, zabeleženi su i slučajevi sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Novodijagnostikovani diabetes mellitus

Pokazalo se da lek Certican povećava rizik od nastanka novodijagnostikovanog diabetes mellitus-a posle transplantacije. Koncentracije glukoze u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata na terapiji lekom Certican.

Neplodnost kod muškaraca

Postoje literaturni izveštaji o reverzibilnoj azospermiji i oligospermiji kod pacijenata lečenih mTOR inhibitorima. Pretkliničke toksikološke studije su pokazale da everolimus može da smanji spermatogenezu, tako da se neplodnost kod muškaraca mora smatrati potencijalnim rizikom kod dugotrajne terapije lekom Certican.

Rizik od netolerancije na pomoćne supstance

Lek Certican, tablete sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Everolimus se uglavnom metaboliše u jetri i do izvesnog stepena u zidu creva od strane CYP3A4 i supstrat je za P-glikoprotein (PgP), efluksnu pumpu više lekova. Zbog toga resorpcija i naknadna eliminacija sistemski resorbovanog everolimusa može biti pod uticajem lekova koji utiču na CYP3A4 i/ili P-glikoprotein. Ne preporučuje se istovremena terapija snažnim 3A4 inhibitorima i induktorima. Inhibitori P-glikoproteina mogu da smanje efluks everolimusa iz zida creva i da povećaju koncentracije everolimusa u krvi. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešoviti inhibitor CYP2D6. U svim ispitivanjima interakcija in vivo ciklosporin nije korišćen istovremeno.

Tabela 3. Uticaj drugih aktivnih supstanci na everolimus

Lekovi čija koncentracija u plazmi može biti promenjena everolimusom:

Oktreotid

Istovremena primena everolimusa (10 mg dnevno) sa depo oktreotidom povećava Cmin oktreotida sa odnosom geometrijskih srednjih vrednosti (everolimus/placebo) od 1,47 puta.

Ciklosporin

Lek Certican ima neznatan klinički uticaj na farmakokinetiku ciklosporina kod pacijenata koji primaju ciklosporin za mikroemulziju nakon transplantacije bubrega i srca.

Atorvastatin (CYP3A4 supstrat) i pravastatin (PgP supstrat)

Primena pojedinačne doze leka Certican zajedno sa atorvastatinom ili pravastatinom kod zdravih osoba nije uticala na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina i everolimusa, kao ni na ukupnu bioreaktivnost HMG- CoA reduktaze u plazmi u klinički značajnom obimu. Međutim, ekstrapolacija ovih rezultata ne može se izvršiti u odnosu na druge inhibitore HMG-CoA reduktaze. Treba pratiti pacijente da bi se uočio razvoj rabdomiolize i drugih neželjenih događaja opisanih u Sažetku karakteristika leka inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Oralni supstrati enzima CYP3A4

Na osnovu in vitro rezultata, sistemske koncentracije dobijene nakon primene oralnih dnevnih doza od 10 mg malo verovatno mogu dovesti do inhibicije PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, inhibicija CYP3A4 i PgP u crevima se ne može isključiti. Ispitivanjem interakcije lekova u kojem su učestvovali zdravi dobrovoljci je pokazano da istovremena primena oralne doze midazolama, osetljive supstratne probe enzima CYP3A4, sa everolimusom dovodi do povećanja Cmax midazolama za 25 % i vrednosti PIK midazolama za 30%. Dejstvo je verovatno posledica inibicije intestinalnog enzima CYP3A4, posredovane everolimusom.

Stoga everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno primenjenih oralnih supstrata enzima CYP3A4. Međutim, ne očekuje se klinički značajno dejstvo na izloženost sistemski primenjenih supstrata enzima CYP3A4. Ako se everolimus istovremeno primenjuje sa oralnom primenom supstrata enzima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom (npr. pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, hinidinom ili derivatima ergot alkaloida), potrebno je praćenje pacijenta na neželjena dejstva opisana u Sažetku karakteristika leka za oralno primenjeni supstrat enzima CYP3A4.

Vakcinacija

Imunosupresivni lekovi mogu da utiču na odgovor na vakcinaciju i vakcinacija u toku terapije lekom Certican može da bude manje efektivna. Treba izbegavati upotrebu živih vakcina.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi leka Certican kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala pojavu repoduktivne toksičnosti, ukjučujući i embrio-fetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li postoji potencijalni rizik kod ljudi. Lek Certican ne treba davati trudnicama, izuzev u slučaju da očekivana korist nadmašuje mogući rizik za fetus. Ženama u reproduktivnom periodu savetuje se da koriste efikasne metode kontracepcije dok su na terapiji lekom Certican i još 8 nedelja posle završetka terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mleko. U ispitivanjima na životinjama, uočeno je da everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prelaze u mleko ženki pacova u laktaciji. Zbog toga, žene koje uzimaju lek Certican ne treba da doje.

Plodnost

Postoje izveštaji u literaturi o reverzibilnoj azospermiji i oligospermiji kod pacijenata na terapiji mTOR inhibitorima (videti odeljak 4.4, 4.8 i 5.3). Nije poznat potencijal everolimusa da uzrokuje neplodnost kod muškaraca i žena, međutim, uočeni su slučajevi neplodnosti kod muškaraca i sekundarne amenoreje.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

• Sažetak bezbednosnog profila

Učestalosti pojave neželjenih reakcija navedenih u daljem tekstu su izvedene iz analize incidence neželjenih događaja prijavljenih tokom 12 meseci u multicentričnim, randomizovanim, kontrolisanim kliničkim studijama sa lekom Certican u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina (engl. calcineurin inhibitor, CNI) i kortikosteroidima kod odraslih primaoca transplantata. U svim tim ispitivanjima, osim u dva ispitivanja (transplantacije bubrega) su postojale i grupe pacijenata koji su primali standardnu terapiju baziranu na CNI, bez leka Certican. Lek Certican u kombinaciji sa ciklosporinom je ispitivan u pet studija sa pacijentima kojima je transplantiran bubreg sa ukupno 2497 pacijenata (uključujući dva ispitivanja sa kontrolnom grupom koja nije primala lek Certican) i tri studije sa primaocima transplantata srca sa ukupno 1531 pacijenata (ITT populacija, videti odeljak 5.1).

Lek Certican u kombinaciji sa takrolimusom je ispitivan u jednoj studiji, koja je uključivala 719 primaoca transplantata jetre (ITT populacija, videti odeljak 5.1).

Najčešći događaji su: infekcije, anemija, hiperlipidemija, novonastali dijabetes melitus, nesanica, glavobolja, hipertenzija, kašalj, konstipacija, mučnina, periferni edem, poremećeno zarastanje (uključujući pleuralni i perikardijalni izliv).

Pojava neželjenih događaja može da zavisi od režima imunosupresivne terapije (odnosno stepena i trajanja). U ispitivanjima u kojima su učestvovali pacijenti koji su primali lek Certican u kombinaciji sa ciklosporinom, povećanje koncentracije kreatinina u serumu češće je zabeleženo kod pacijenata koji su primali lek Certican u kombinaciji sa punom dozom ciklosporina za mikroemulziju nego u kontrolnim grupama pacijenata. Ukupna učestalost neželjenih događaja bila je manja kod smanjenih doza ciklosporina za mikroemulziju (videti odeljak 5.1).

Bezbednosni profil leka Certican kada je primenjen sa smanjenom dozom ciklosporina bio je sličan onom opisanom u 3 pivotalne studije u kojima je primenjena puna doza ciklosporina, osim što je povećanje koncentracije kreatinina u serumu ređe zabeleženo, a srednja vrednost i medijana vrednosti kreatinina u serumu su bile manje, nego u studijama faze III.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 4 prikazuje neželjene reakcije koje su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Certican, a uočene su u kliničkim ispitivanjima faze III. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, ovi poremećaji su identifikovani preko povećane incidence u studijama faze III u kojima su upoređivani pacijenti na standardnom terapijskom režimu sa lekom Certican sa pacijentima na režimu standardne terapije bez leka Certican, ili jednakom učestalošću u slučaju da je događaj poznata neželjena reakcija komparatora MPA u ispitivanjima presađivanja bubrega i srca (videti odeljak 5.1). Osim gde je to drugačije navedeno, profil neželjenih reakcija je konzistentan u svim indikacijama za presađivanje. Rezultati su sastavljeni prema standardnoj MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Neželjene reakcije navedene su prema svojoj učestalosti koja je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno ( ≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000).

Tabela 4: Neželjene reakcije koje su moguće ili verovatno povezane sa lečenjem lekom Certican

1 često kod transplantacije bubrega i jetre

2 često kod transplantacije srca i jetre

3 često kod transplantacije srca

4 kod transplantacije bubrega i srca

5 ispitivanje intersticijalne bolesti pluća zasnovano na SMQ-u pokazalo je učestalost IBP-a u kliničkim ispitivanjima. Ta opsežna pretraga je uključivala i slučajeve uzrokovane povezanim događajima, npr. infekcijama. Kategorija učestalosti koja je navedena ovde je izvedena iz medicinske revizije poznatih slučajeva.

6 pretežno kod pacijenata koji istovremeno primenjuju ACE inhibitore

7 kod transplantacije bubrega

8 povećane vrednosti γ-GT, AST, ALT

• Opis odabranih neželjenih reakcija

Pretkliničke toksikološke studije su pokazale da everolimus može da smanji spermatogenezu, neplodnost kod muškaraca se mora smatrati potencijalnim rizikom kod dugotrajne terapije lekom Certican. Postoje izveštaji u literaturi o reverzibilnoj azospermiji i oligospermiji kod pacijenata na terapiji sa mTOR inhibitorima.

U kontrolisanim kliničkim studijama, u kojima je ukupno 3256 pacijenata primalo lek Certican u kombinaciji sa drugim imunosupresivima bilo praćeno tokom najmanje 1 godine, a kod ukupno 3,1% je došlo do razvoja maligniteta, sa time da je 1,0% razvilo malignitet kože, a kod 0,60% je došlo do razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja.

Slučajevi intersticijalne bolesti pluća, sa plućnom intraparenhimskom inflamacijom (pneumonitis) i/ili fibrozom neinfektivne etiologije, neki sa smrtnim ishodom, javili su se kod pacijenata koji su primali rapamicin i derivate, uključujući lek Certican. Uglavnom je dolazilo do oporavka posle prekida terapije lekom Certican i/ili dodavanja glukokortikoida. Međutim, zabeleženi su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

• Neželjene reakcije iz spontanih prijava nakon stavljanja leka u promet

Sledeće neželjene reakcije su izvedene iz iskustva nakon stavljanja leka Certican u promet putem spontanog prijavljivanja slučajeva i slučajeva iz literature. Budući da se te neželjene reakcije prijavljuju dobrovoljno iz populacije neutvrđene veličine, nije moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost, koja se stoga kategorizuje kao nepoznata. Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa prema MedDRA. U okviru svakog sistema organa, neželjene reakcije su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim.

Tabela 5 Neželjene reakcije iz spontanog prijavljivanja i literature (nepoznata učestalost)

Pedijatrijska populacija

Bezbednosne informacije kod dece i adolescenata su zasnovane na 36-mesečnim podacima kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom i 24-mesečnim podacima kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranom jetrom (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U ispitivanjima na životinjama everolimus je pokazao nizak potencijal za akutnu toksičnost. Ni kod miševa ni kod pacova nije zapažen letalitet ni teška toksičnost nakon što im je data pojedinačna oralna doza od 2000 mg/kg (granični test).

Opisana iskustva u vezi predoziranja kod ljudi su veoma ograničena; postoji jedan slučaj zadesnog gutanja 1,5 mg everolimusa od strane dvogodišnjeg deteta, ali nisu zapaženi nikakvi neželjeni događaji. Pojedinačne doze do najviše 25 mg primenjene su kod pacijenata sa transplantatima, uz prihvatljivu akutnu podnošljivost.

Opšte suportivne mere primenjuju se u svim slučajevima predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; selektivni imunosupresivi.

ATC šifra: L04AA18 Mehanizam dejstva

Everolimus, inhibitor signala proliferacije, sprečava odbacivanje alografta na modelu alotransplantacije kod glodara i nehumanih primata. Everolimus ispoljava svoje imunosupresivno delovanje tako što inhibira proliferaciju, a time i klonalnu ekspanziju antigenom aktivirajućih T -ćelija koja je pod uticajem T-ćelijskih specifičnih interleukina, npr. interleukina-2 i interleukina-15. Everolimus inhibira put intraćelijske signalizacije koja se aktivira nakon vezivanja faktora rasta ovih T-ćelija za njihove odgovarajuće receptore, što normalno dovodi do ćelijske proliferacije. Blokada ovog signala od strane everolimusa izaziva zaustavljanje ćelija na stadijumu G1 ćelijskog ciklusa.

Na molekulskom nivou, everolimus stvara kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. Fosforilacija p70 S6 kinaze koju stimuliše faktor rasta je inhibirana u prisustvu everolimusa. Pošto je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP (koji se takođe zove i m-TOR), ovaj nalaz ukazuje da se everolimus-FKBP-12 kompleks vezuje za FRAP i time ometa njegovu funkciju. FRAP je ključni regulatorni protein koji upravlja ćelijskim metabolizmom, rastom i proliferacijom; zaustavljanje ćelijskog ciklusa koji izaziva everolimus objašnjava se ovim kočenjem FRAP funkcije.

Način delovanja everolimusa i ciklosporina se razlikuju. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i ciklosporina bila je efikasnija od pojedinačne primene lekova.

Delovanje everolimusa nije ograničeno na T-ćelije. Everolimus inhibira proliferaciju hematopoetskih ćelija i nehematopoetskih ćelija, kao što su ćelije glatkih mišića krvnih sudova, koje stimuliše faktor rasta. Ključnu ulogu u patogenezi hroničnog odbacivanja igra proliferacija ćelija glatkih mišića krvnih sudova, koju stimuliše faktor rasta, a koju pokreće oštećenje ćelija endotela, dovodeći do stvaranja novog sloja intime (neointima). Pretklinička ispitivanja everolimusa pokazala su da on inhibira stvaranje neointime kod modela alotransplantacije aorte kod pacova.

Klinička efikasnost i bezbednost

Transplantacija bubrega

Lek Certican je ispitivan u dve studije faze III kod de novo transplantata bubrega kod odraslih (B201 i B251), u fiksnim dozama od 1,5 mg/dnevno i 3 mg/dnevno, u kombinaciji sa standardnim dozama ciklosporina za mikroemulziju i sa kortikosteroidima. Za poređenje je korišćen mikofenolatmofetil (MMF) u dozi od 1 g dva puta dnevno. Primarni kombinovani parametri praćenja bili su neefikasnost (akutno odbacivanje dokazano biopsijom, gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta) tokom 6 meseci i gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta tokom 12 meseci. U ovim studijama, lek Certican je uopšteno bio neinferioran u odnosu na MMF. U studiji B201, incidenca akutnog odbacivanja tokom

6 meseci, dokazana biopsijom, u grupi koja je dobijala lek Certican u dozi od 1,5 mg/dnevno iznosila je 21,6%, u grupi koja je dobijala 3 mg/dnevno iznosila je 18,2%, a u grupi koja je dobijala MMF iznosila je 23,5%. U studiji B251 incidenca je u grupi koja je dobijala lek Certican u dozi od 1,5 mg/dnevno iznosila 17,1%, u grupi koja je dobijala 3 mg/dnevno iznosila 20,1%, a u grupi koja je dobijala MMF iznosila 23,5%.

Smanjena funkcija alografta sa povećanim koncentracijama kreatinina u serumu zapažena je češće među osobama koje su primali lek Certican u kombinaciji sa punom dozom ciklosporina za mikroemulziju, nego kod pacijenata koji su primali MMF. Ovaj efekt pokazuje da lek Certican povećava nefrotoksičnost ciklosporina. Farmakodinamska analiza koncentracije leka pokazala je da bubrežna funkcija nije bila oštećena sa smanjenom izloženošću ciklosporinu, dok je efikasnost bila očuvana i trajala onoliko dugo koliko je minimalna koncentracija everolimusa u krvi održavana iznad 3 nanograma/mL. Ovaj koncept je zatim potvrđen u dve sledeće studije faze III (A2306 sa 237 pacijenata i A2307 sa 256 pacijenata) koje su procenjivale efikasnost i bezbednost leka Certican u dnevnoj dozi od 1,5 mg i 3 mg (početno doziranje; naknadno doziranje na osnovu ciljne minimalne koncentracije ≥ 3 nanograma/mL) u kombinaciji sa smanjenom izloženošću ciklosporinu. U obe studije, bubrežna funkcija je očuvana bez kompromitovanja efikasnosti. Međutim, u ovim studijama nije bilo komparativne grupe bez leka Certican. Završena je multicentrična, randomizovana, otvorena, kontrolisana studija faze III, A2309, u kojoj je 833 de novo primalaca bubrežnog transplantata randomizovano na jedan od dva terapijska režima sa lekom Certican, koji se razlikuju u dozi, a koja je primenjena u kombinaciji sa smanjenom dozom ciklosporina ili standardnim terapijskim režimom sa natrijum-mikofenolatom (MPA) + ciklosporin i koji su na terapiji bili 12 meseci. Svi pacijenti su primili indukcionu terapiju baziliksimabom pre transplantacije i 4. dana posle transplantacije.

Steroidi su se davali posle transplantacije prema potrebi.

Početne doze u dve grupe sa lekom Certican su bile 1,5 mg dnevno i 3 mg dnevno, uzete u dve podeljene doze, a zatim promenjene od 5. dana na dalje da bi se održavala ciljna minimalna koncentracija od 3 do 8 nanograma/mL, odnosno od 6 do 12 nanograma/mL everolimusa. Doza natrijum-mikofenolata je bila

1,44 g/dnevno. Doze ciklosporina su bile prilagođene da bi se održali ciljni rasponi minimalne koncentracije u krvi, kao što je i prikazano u tabeli 6. Stvarne izmerene vrednosti koncentracija everolimusa i ciklosporina u krvi (C0 i C2) su prikazane u tabeli 7.

Iako je terapijski režim sa većim dozama leka Certican bio efikasan kao i terapijski režim sa manjim dozama, ukupna bezbednost je bila lošija tako da se terapijski režim sa većim dozama ne preporučuje.

Preporučuje se terapijski režim sa manjim dozama leka Certican (videti odeljak 4.2).

Tabela 6 Studija A2309: Ciljni rasponi minimalne koncentracije ciklosporina u krvi

Tabela 7 Studija A2309: Izmerene minimalne koncentracije ciklosporina i everolimusa u krvi

Brojevi su srednje vrednosti ± SD od merenih vrednosti sa Co = minimalna koncentracija, C2 = vrednost 2 h posle doze.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila složena varijabla neuspešnih ishoda (akutno odbacivanje dokazano biopsijom, gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta). Ishod je prikazan u tabeli 8.

Tabela 8 Studija A2309: Složeni i individualni parametri praćenja efikasnosti nakon 6 i 12 meseci (incidenca u ITT populaciji)

m-mesec, 1o= primarni, 2o = sekundarni, CI= interval pouzdanosti, granica neinferiornosti je bila 10% Složeni parametar praćenja: terapija akutnog odbacivanja dokazana biopsijom (BPAR), gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta

Promene bubrežne funkcije, prema izračunatoj brzini glomerularne formacije (engl. glomerular filtration rate, GFR) korišćenjem MDRD formule, prikazane su u tabeli 9.

Proteinurija je procenjivana prilikom redovnih kontrola tačkastom analizom proteina/kreatinina u urinu (videti tabelu 10). Efekti koncentracije su prikazani u odnosu na nivo proteinurije prema minimalnim koncentracijama everolimusa, naročito pri vrednostima Cmin iznad 8 nanograma/mL.

Neželjeni događaji koji su češće prijavljivani pri preporučenom terapijskom režimu lekom Certican (sa manjim dozama) nego u MPA kontrolnoj grupi uključene su u tabelu iznad (Tabela 4). Manja učestalost virusnih infekcija prijavljivana kod pacijenata na terapiji lekom Certican, prvenstveno zbog manjih stopa prijava slučajeva CMV infekcija (0,7% u odnosu na 5,95%) i infekcija BK virusom (1,5% u odnosu na 4,8%).

Tabela 9 Studija A2309: Bubrežna funkcija (GFR izračunato prema MDRD) nakon 12. meseci (ITT populacija)

12-mesečna vrednost GFR pripisana usled nedostajuće vrednosti: gubitak grafta = 0; smrt ili nemogućnost praćenja bubrežne funkcije pacijenata = LOCF1 (engl. last-observation-carried-forward approach 1: završetak terapije (do 12 meseci)).

MDRD – modifikacija ishrane u bubrežnoj bolesti (engl. modification of diet in renal disease)

Tabela 10 Studija A2309: Odnos proteina i kreatinina u urinu

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: terapijski parametar (engl. treatment endpoint) (vrednost nakon 12 meseci ili last-observation-carried- forward)

Transplantacija srca

U studiji transplantacija srca faze III (B253), izvršeno je poređenje leka Certican u dozi od 1,5 mg/dnevno i 3 mg/dnevno, u kombinaciji sa standardnom dozom cikosporina za mikroemulziju i kortikosteroidima, u odnosu na azatioprin (AZA) 1-3 mg/kg/dnevno. Primarni složeni parametar praćenja bio je incidenca akutnog odbacivanja ≥ ISHLT (engl. International Society for Heart and Lung Transplantation) stepena 3A, akutno odbacivanje udruženo sa hemodinamskim poremećajem, gubitak grafta, smrt pacijenta ili nemogućnost praćenja pacijenta tokom šestog, dvanaestog i dvadesetčetvrtog meseca. Obe doze leka Certican su bile superiorne u odnosu na AZA u šestom, dvanaestom i dvadesetčetvrtom mesecu. Incidenca akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom ≥ ISHLT stepena 3A, u šestom mesecu iznosila je 27,8% za grupu koja je dobijala 1,5 mg/dnevno, 19% za grupu koja je dobijala 3 mg/dnevno i 41,6% za AZA grupu (p=0,003 za 1,5 mg u poređenju sa kontrolnom grupom, < 0,001 za dozu od 3 mg u odnosu na kontrolnu grupu).

Na osnovu podataka dobijenih intravaskularnim ultrazvučnim pregledom koronarne arterije, u podgrupi ispitivane populacije, obe doze leka Certican bile su statistički značajno efikasnije u poređenju sa AZA u sprečavanju vaskulopatije alografta (definisane kao povećanje najveće debljine intime u odnosu na početne vrednosti ≥ 0,5 mm u najmanje jednom odgovarajućem preseku automatske povratne sekvence), što predstavlja važan faktor rizika za dugoročno odbacivanje transplantiranog organa.

Povećane koncentracije kreatinina u serumu se češće javljaju kod ispitanika koji su koristili lek Certican u kombinaciji sa punom dozom ciklosporina za mikroemulziju, nego kod pacijenata lečenih sa AZA. Ovi rezultati ukazuju na to da lek Certican povećava nefrotoksičnost izazvanu ciklosporinom.

Studija A2411 bila je randomizovana, 12-mesečna, otvorena studija u kojoj se upoređivao lek Certican u kombinaciji sa smanjenim dozama ciklosporina za mikroemulziju i kortikosteroidima u odnosu na mikofenolatmofetil (MMF) i standardne doze ciklosporina za mikroemulziju i kortikosteroidima kod pacijenata sa de-novo transplantatom srca. Početna doza leka Certican je bila 1,5 mg/dan i doza je prilagođena da bi se održavala ciljna minimalna koncentracija everolimusa u krvi od 3 do 8 nanograma/mL. Početna doza MMF je bila 1500 mg podeljeno u dve doze na dan. Doze ciklosporina za mikroemulziju su prilagođene na ciljne minimalne koncentracije (nanogram/mL):

Tabela 11 Ciljne minimalne koncentracije ciklosporina po mesecu

Stvarno izmerene koncentracije u krvi su prikazane u tabeli 12.

Tabela 12 Studija A2411: Sažetak statističkih podataka za koncentracije* ciklosporina A (CsA) u krvi* (srednja vrednost ± SD)

*: minimalne koncentracije u punoj krvi (C0)

Promene u bubrežnoj funkciji su prikazane u tabeli 13. Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 14.

Tabela 13 Studija A2411: Promene u klirensu kreatinina tokom studije (pacijenti sa uparenim vrednostima)

* uključujući pacijente sa vrednostima na početku i vrednostima pri pregledu

Tabela 14 Studija A2411: Stope efikasnosti događaja (incidenca u ITT populaciji)

*Kompozitni parametar nedostatka efikasnosti: bilo šta od navedenog-akutno odbacivanje ≥ stepen 3A, akutno odbacivanje sa hemodinamskim poremećajem, gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta.

Studija A2310 je multicentrična, randomizovana, otvorena studija faze III u kojoj se porede dva terapijska režima lek Certican/smanjene doze ciklosporina naspram standarnog režima mikofenolatmofetila (MMF)/ciklosporina tokom 24 meseci. Primena indukcione terapije je bila specifična za ustanovu (bez indukcije ili baziliksimab ili timoglobulin). Svi pacijenti su primali kortikosteroide.

Početne doze u grupama koje su primale lek Certican su bile 1,5 mg/dan i 3 mg/dan, i bile su prilagođene do ciljne minimalne koncentracije everolimusa u krvi od 3 do 8 nanograma/mL odnosno 6-12 nanograma/mL. Doza MMF-a je bila 3 g/dan. Doziranje ciklosporina, kao i u studiji A2411, ciljalo je na iste minimalne koncentracije u krvi. Koncentracije everolimusa i ciklosporina u krvi su prikazane u tabeli 15.

Uvođenje u eksperimentalnu terapijsku grupu sa većim dozama leka Certican je prevremeno prekinuto zbog povećane stope smrtnih ishoda, usled infekcije i kardiovaskularnih poremećaja, koji su se javljali u toku prvih 90 dana posle randomizacije.

Tabela 15 Studija A2310: Merene minimalne koncentracije ciklosporina (CsA) i everolimusa u krvi

Brojevi predstavljaju srednju vrednost (standardna devijacija) izmerenih vrednosti C0= miminalna koncentracija

Rezulati efikasnosti nakon 12. meseca su prikazani u tabeli 16.

Tabela 16 Studija A2310: Stope učestalosti parametara praćenja efikasnosti prema grupama ispitanika (ITT populacija – analiza nakon 12 meseci)

Kompozitni parametar nedostatka efikasnosti: epizode akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom (BPAR) sa ISHLT stepenom ≥ 3A, akutno odbacivanje povezano sa hemodinamskim poremećajem, gubitak grafta/ponovna transplantacija, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta.

Veća stopa smrtnih ishoda u grupi ispitanika koji su primali lek Certican u odnosu na grupu sa MMF je uglavnom bila rezultat povećane stope smrtnih slučajeva od infekcije u toku prva tri meseca kod pacijenata na leku Certican koji su primali indukcionu terapiju timoglobulinom. Neuravnoteženost s obzirom na smrtne ishode u podgrupi na terapiji timoglobulinom se posebno javljala među pacijentima hospitalizovanim pre transplantacije i sa uređajima koji potpomažu funkciju leve komore (videti odeljak 4.4).

Bubrežna funkcija tokom trajanja studije A2310, procenjena izračunatom brzinom glomerularne filtracije (GFR) koristeći MDRD formulu, je bila manja za 5,5 mL/min/1,73 m2 (97,5% CI - 10,9; -0,2) u grupi koja je primala everolimus u dozi od 1,5 mg everolimusa nakon 12 meseci.

Ova razlika je uglavnom zabeležena u ustanovama gde su srednje koncentracije ciklosporina slične tokom perioda studije kod pacijenata koji su uzimali lek Certican i kod pacijenata randomizovanih u kontrolnu grupu. Ovaj nalaz naglašava važnost smanjivanja koncentracije ciklosporina u kombinaciji sa everolimusom kao što je prikazano u tabeli 17 (takođe videti odeljak 4.2):

Tabela 17 Ciljne minimalne koncentracije ciklosporina po mesecu

Dodatno, razlika je uglavnom izvedena iz razlike razvijene tokom prvog meseca posle transplantacije, kada su pacijenti još uvek bili u nestabilnom hemodinamskom stanju, što je moglo uticati na analizu bubrežne funkcije. Nakon toga, smanjenje srednje vrednosti GFR u periodu od 1. do 12. meseca je bilo značajno manje u grupi lečenoj everolimusom nego u kontrolnoj grupi (-6,4 naspram 13,7 mL/min, p= 0,002).

Proteinurija, definisana kao nalaz proteina u urinu: koncentracije kreatinina izmerene u tačkastim uzorcima urina po pravilu su bile veće u grupi pacijenata na terapiji lekom Certican. Subnefrotske vrednosti su zabeležene kod 22% pacijenata koji su uzimali lek Certican u poređenju sa 8,6% pacijenata koji su primali MMF. Nefrotske koncentracije su takođe prijavljivane (0,8%), što se odnosi na 2 pacijenta u svakoj terapijskoj grupi (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije everolimusa u dozi do 1,5 mg zabeležene u studiji A2310 bile su dosledne sa neželjenim reakcijama na lek prikazanim u tabeli 4. Niža stopa virusnih infekcija koja je prijavljivana kod pacijenata na terapiji lekom Certican uglavnom je bila rezultat niže stope prijavljivanja CMV infekcije u poređenju sa MMF (7,2% prema 19,4%).

Transplantacija jetre

U studiji faze III koja je sprovedena sa odraslim pacijentima sa transplantacijom jetre (H2304), pacijentima je primenjena smanjena izloženost takrolimusu i leku Certican u dozi od 1 mg dva puta dnevno, s tim da je početna doza leka Certican uvedena 4 nedelje posle transplantacije i upoređivana je sa izloženošću standardnoj dozi takrolimusa. Doza leka Certican je prilagođena kako bi se održala ciljana minimalna koncentracija everolimusa u krvi između 3-8 nanograma/mL u grupi koja je bila na režimu Certican + smanjena izloženost takrolimusu. Doze takrolimusa su posledično prilagođene kako bi postigle ciljanu minimalnu koncentraciju između 3-5 nanograma/mL tokom 12 meseci u grupi koja je bila na režimu Certican + smanjena izloženost takrolimusu.

Samo 2,6% učesnika u studiji H2304 su bili crne rase tako da ova studija daje ograničene podatke o efikasnosti i bezbednosti primene u ovoj populaciji (videti odeljak 4.2).

Sveukupno, u analizi nakon 12 meseci, incidenca složenog parametra praćenja (tBPAR, gubitak grafta ili smrt) bila je manja kod pacijenata koji su primali lek Certican + smanjena izloženost takrolimusu (6,7%) u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala takrolimus (9,7%) i konzistentni rezultati su zabeleženi nakon 24 meseca (videti tabelu 18).

Rezultati individualnih komponenti složenog parametra praćenja su prikazani u tabeli 19.

Tabela 18 Studija H2304: Poređenje između ispitivanih grupa, prema Kaplan-Meier (KM) metodi, stope incidence primarnih parametara praćenja efikasnosti (ITT populacija - analiza nakon 12 i 24 meseca)

*tBAR= lečena, biopsijom potvrđena epizoda akutnog odbacivanja (engl. treated biopsy-proven acute rejection)

Tabela 19 Studija H2304: Poređenje između ispitivanih grupa na osnovu stope incidence sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (ITT populacija- analiza nakon 12 i 24 meseci)

1. BPAR = biopsijom potvrđena epizoda akutnog odbacivanja; 2. tBPAR = lečena, biopsijom potvrđena epizoda akutnog odbacivanja

* Sve p-vrednosti su za dvostrani test i poređene su sa stepenom značajnosti od 0,05.

Poređenje između ispitivanih grupa s obzirom na promenu u eGFR (MDRD4) [mL/min/1,73 m2] od početka randomizacije (dan 30) do 12. meseca i 24. meseca je pokazalo superiorniju bubrežnu funkciju u grupi sa lekom Certican + smanjeni takrolimus (videti tabelu 20).

Tabela 20 Studija H2304: Poređenje između ispitivanih grupa s obzirom na eGFR (MDRD 4) u 12. mesecu (ITT populacija – analiza nakon 12 i 24 meseci)

Srednje vrednosti dobijene metodom najmanjih kvadrata, intervali pouzdanosti od 97,5% i

p-vrednost su iz ANCOVA modela koji se sastoji od terapije i HCV statusa kao faktora, i početne vrednosti eGFR kao kovarijante.

P-vrednost (1): Test neinferiornosti sa granicom neinferiornosti = -6 mL/min/1,73m2, na jednostranom nivou od 0,0125.

P-vrednost (2): Dvostrani test superiornosti sa nivoom od 0,025.

Pedijatrijska populacija

Lek Certican se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranom jetrom i bubregom. Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Certican kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim srcem (videti odeljak 4.2).

Kod pedijatrijskih primalaca alogenog bubrežnog transplantata (uzrasta od 1 do 18 godina; n=106), lek Certican je procenjivan u 12-mesečnom ispitivanju sa dodatnih 24 meseci praćenja. Ovo multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje sa dve paralelne grupe (1:1) kojim je procenjena primena leka Certican u kombinaciji sa smanjenom dozom takrolimusa i prekidom primene kortikosteroida 6 meseci nakon presađivanja, u poređenju sa mikofenolatmofetilom sa standardnom dozom takrolimusa. Nakon 12 meseci, efikasnost leka Certican sa smanjenom dozom takrolimusa i prekidom primene kortikosteroida bila je uporediva sa mikofenolatmofetilom sa standardnom dozom takrolimusa [9,6% (5/52) u odnosu na 5,6% (3/54)] za primarni kompozitni parametar nedostatka efikasnosti (engl. composite efficacy failure, CEF) u vidu BPAR, gubitka grafta i smrti. Svi slučajevi su bili BPAR; nije bilo gubitka grafta ili smrtnih slučajeva. Nakon perioda praćenja od 36 meseci, CEF primarni parametar je bio sličan u obe terapijske grupe, dok se lečeni BPAR javio kod pet pacijenata u svakoj grupi. Gubitak grafta je prijavljen kod jednog pacijenta (2,1%) u grupi koja je primala lek Certican sa smanjenom dozom takrolimusa naspram dva pacijenta (3,8%) u grupi koja je primala mikofenolatmofetil sa standardnom dozom takrolimusa. Nije bilo prijavljenih smrtnih slučaja tokom ispitivanja. Ekstrapolacijom iz podataka o leku Certican kod odraslih sa bubrežnim transplantatom na podatke iz ispitivanja leka Certican kod pedijatrijskih pacijenata i iz literature, pokazano je da je primarni složeni parametar praćenja efikasnosti bio manji od onog uočenog kod odraslih. Bubrežna funkcija izračunata procenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) bila je uporediva između obe ispitivane grupe.

Ukupno je 35% (18/52) pacijenata u grupi koja je primala lek Certican u odnosu na 17% (9/54) u kontrolnoj grupi bilo povučeno iz studije ispitivane terapije zbog neželjenih događaja/infekcija. Najveći broj neželjenih događaja/infekcija koji su dovodili do preranog prekida primene ispitivanog leka bili su pojedinačni slučajevi i nisu bili prijavljivani kod više od jednog pacijenta. U grupi sa lekom Certican sa smanjenom dozom takrolimusa kod dva pacijenta je prijavljena posttransplantaciona limfoproliferativna bolest i kod jednog pacijenta hepatocelularni karcinom.

Kod pedijatrijskih primaoca transplantata jetre (uzrasta 1 mesec do 18 godina; n=56) koji su primili ili celokupan alogeni graft jetre ili tehnički modifikovani alogeni graft jetre od preminulog ili živog donora, lek Certican sa smanjenom dozom takrolimusa ili ciklosporinom bio je procenjen u 24-mesečnom, mutlicentričnom ispitivanju sa jednom grupom. Neuspeh u efikasnosti definisan je kao kompozitni parametar praćenja (tBPAR, gubitak grafta ili smrt tokom 12 meseci). Od 56 pacijenata, dva pacijenta su ispunila primarni kompozitni parametar nedostatka efikasnosti ili bilo koju njegovu komponentu. Nije bilo smrtnih slučajeva ili slučajeva gubitka grafta tokom 24 meseca lečenja. Poboljšanje bubrežne funkcije, mereno kao povećanje srednje vrednosti procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) od randomizacije do 12. meseca bilo je 6,3 mL/min/1,73m2. Poboljšanje bubrežne funkcije takođe je uočeno i nakon 24 meseci, sa povećanjem srednje vrednosti eGFR od 4,5 mL/min/1,73m2 u odnosu na početnu vrednost.

Kod pedijatrijskih primaoca transplantata jetre, nije zabeležen negativni uticaj na rast ili polno sazrevanje. Međutim, analizom bezbednosti kod pedijatrijskih primaoca transplantata jetre uočena su tri glavna pitanja vezana za bezbednost u poređenju sa odraslima i objavljenom literaturom: visoke stope prevremenog prekida primene ispitivanog leka, ozbiljne infekcije koje dovode do hospitalizacije i posttransplantacioni limfoproliferativni poremećaj (PTLD). Stope incidence za PTLD u grupi dece uzrasta od 2 do < 18 godina, zatim naročito kod EBV negativne dece mlađe od 2 godine, bile su veće u poređenju sa odraslima i objavljenom literaturom. Na osnovu podataka o bezbednosti, profil koristi/rizika ne podržava preporuke za primenu.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije everolimusa postižu se 1-2 sata posle davanja oralne doze. Koncentracije everolimusa u krvi kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija, srazmerne su dozi koja se kreće u opsegu između 0,25 do 15 mg. Relativna bioraspoloživost tableta za oralnu suspenziju, u poređenju sa tabletama, iznosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07) i zasniva se na odnosu vrednosti PIK-a.

Dejstvo hrane

Cmax i PIK everolimusa smanjuju se za 60% odnosno za 16%, ako se tableta daje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti. Da bi se odstupanja smanjila, neophodno je dosledno uzimati lek Certican sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Odnos everolimusa u krvi i u plazmi, koji zavisi od koncentracije u opsegu između 5-5000 nanograma/mL, iznosi od 17% do 73%. Kod zdravih osoba, kao i kod onih sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, približno 74% leka vezuje se proteine plazme. Volumen distribucije vezan za terminalnu fazu (Vz/F) kod pacijenata sa transplantatom bubrega koji dobijaju dozu održavanja, iznosi 342 ± 107 L.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Nakon oralne primene, everolimus je glavno jedinjenje prisutno u krvi kod ljudi. Šest glavnih metabolita everolimusa je otkriveno u humanoj krvi, uključujući tri monohidroksilovana metabolita, dva hidrolitička proizvoda sa otvorenim prstenom i fosfatidilholin konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih vrsta koje su učestovale u studijama toksičnosti, i za koje se pokazalo da su približno 100 puta manje aktivni od samog everolimusa. Zbog toga se smatra da neizmenjena supstanca najviše doprinosi ukupnoj farmakološkoj aktivnosti everolimusa.

Eliminacija

Nakon davanja pojedinačne doze radioaktivno obeleženog everolimusa pacijentima koji dobijaju ciklosporin posle transplantacije, većina radioaktivnosti (80%) otkrivena je u stolici, a samo manja količina (5%) izlučuje se u urinu. Neizmenjeni lek nije otkriven ni u urinu ni u stolici.

Farmakokinetika u ravnotežnom stanju

Farmakokinetika leka bila je uporediva kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija bubrega i srca koji su dva puta dnevno dobijali everolimus u kombinaciji sa ciklosporinom za mikroemulziju. Ravnotežno stanje postiže se do četvrtog dana, sa dvostrukim i trostrukim koncentracijama leka u krvi u poređenju sa

izloženosti posle prve doze. Tmax se postiže jedan do dva sata posle uzimanja doze. U dozi od 0,75 odnosno 1,5 mg podeljeno u dve doze na dan, Cmax iznosi u proseku 11,1 ± 4,6, odnosno 20,3 ± 8,0 nanograma/mL, dok PIK iznosi u proseku 75 ± 31, odnosno 131 ± 59 nanogram.h/mL. U dozama od 0,75, odnosno 1,5 mg podeljeno u dve doze na dan, minimalne koncentracije (Cmin) u krvi pre sledeće doze iznose u proseku 4,1 ± 2,1, odnosno 7,1 ± 4,6 nanograma/mL. Izloženost everolimusu ostaje stabilna sve vreme u prvoj godini posle transplantacije. Cmin je u znatnoj meri povezan sa PIK, sa koeficijentom korelacije između 0,86 i 0,94. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, klirens oralne doze (CL/F) iznosi 8,8 L/h (vrednost varira među pacijentima za 27%), a centralni volumen distribucije (Vc/F) je 110 L (vrednost varira među pacijentima za 36%). Rezidualna odstupanja koncentracija u krvi iznose 31%. Poluvreme eliminacije iznosi 28 ± 7 h.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Kod 6 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pough klasa A) PIK everolimusa bila je prosečno 1,6 puta veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. U dve nezavisne ispitivane grupe od 8 i 9 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pough klasa B) prosečna PIK everolimusa je bila 2,1 odnosno 3,3 puta veća; i kod 6 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pough klasa C) prosečna PIK everolimusa je bila 3,6 puta veća. Srednje vrednosti poluvremena eliminacije su bile 52, 59 i 78 sati kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre. Produženo poluvreme eliminacije produžava vreme do postizanja ravnotežne koncentracije everolimusa u krvi.

Oštećenje funkcije bubrega

Posttransplantacioni poremećaj funkcije bubrega (CLcr opseg 11-107 mL/min) nije uticao na farmakokinetiku everolimusa.

Pedijatrijska populacija

Četrnaest pedijatrijskih pacijenata sa de novo transplantatima bubrega (uzrasta od 2 do 16 godina) su primili lek Certican tablete za oralnu suspenziju u dozi od 0,8 mg/m2 (maksimalno 1,5 mg) dva puta dnevno, zajedno sa ciklosporinom za mikroemulziju. Njihove doze su posledično individualizovane na osnovu terapijskog praćenja leka, radi održavanja minimalnih koncentracija everolimusa pre sledeće doze od

≥ 3 nanograma/mL. U ravnotežnom stanju, minimalne vrednosti everolimusa su bile 6,2 ± 2,4 nanograma/mL, Cmax je bio 18,2 ± 5,5 nanograma/mL, a PIK je bila 118 ± 28 nanograma.h/mL, što je uporedivo sa vrednostima kod odraslih koji su ciljano primali lek Certican sa sličnim minimalnim koncentracijama leka pre sledeće doze. Kod pedijatrijskih pacijenata CL/F u ravnotežnom stanju je bio 7,1 ± 1,7 L/h/m2, a poluvreme eliminacije je iznosilo 30 ± 11 h.

Stariji pacijenti

Kod odraslih pacijenata (obuhvaćeni pacijenti uzrasta 16-70 godina) procenjeno je da postoji ograničeno smanjenje oralnog klirensa everolimusa od 0,33% po godini. Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze.

Etnička pripadnost

Na osnovu analiza populacione farmakokinetike, oralni klirens (CL/F) u proseku je za 20% veći kod pacijenata crne rase kod kojih je izvršena transplantacija. Videti odeljak 4.2.

Odnos između izloženosti i odgovora

Prosečna minimalna koncentracija everolimusa tokom prvih 6 meseci posle transplantacije bila je povezana sa incidencom akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom i sa trombocitopenijom kod pacijenata kod kojih je obavljena transplantacija bubrega i srca (videti tabelu 21). Kod pacijenata kod kojih je transplantirana jetra, odnos između prosečne minimalne koncentracije everolimusa i incidence akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom je manje jasno definisan. Nije zabeležena povezanost između povećane izloženosti everolimusu i neželjenih događaja kao što je trombocitopenija (videti tabelu 21).

Tabela 21 Odnosi izloženosti i odgovora na everolimus kod pacijenata koji su primili transplant

Pretklinički bezbednosni profil everolimusa određivan je kod miševa, pacova, zamoraca, majmuna i kunića. Glavni ciljni organi bili su muški i ženski reproduktivni sistem (tubularna degeneracija testisa, smanjena količina sperme u epididimisu i atrofija uterusa) kod nekoliko vrsta i samo u plućima pacova (povećanje broja makrofaga u alveolama) i očima pacova (zamućenost prednje ivice sočiva). Manje promene na bubrezima zabeležene su kod pacova (pogoršanje lipofuscina vezanog za starenje u tubularnom epitelu) i kod miševa (pogoršanje osnovne lezije). Nije bilo pokazatelja bubrežne toksičnosti kod miševa ni kod zamoraca.

Izgleda da je terapija everolimusom spontano pogoršavala osnovno oboljenje (hronični miokarditis kod pacova, infekcije Coxsackie virusom u plazmi i srcu majmuna, kokcidijalna infestacija gastrointestinalnog trakta zamoraca, lezije kože kod miševa i majmuna). Ovi nalazi su uopšte zapaženi pri sistemskim koncentracijama izloženosti unutar opsega terapijske izloženosti ili iznad, sa izuzetkom nalaza kod pacova, koji su se javili na nivou ispod koncentracije terapijske izloženosti, a posledica je velike raspodele u tkivima.

Ciklosporin u kombinaciji sa everolimusom izazvao je veću sistemsku izloženost everolimusu i povećanu toksičnost. Nije bilo novih ciljnih organa kod pacova. Kod majmuna je nađena hemoragija i arteritis na nekoliko organa.

U ispitivanjima plodnosti kod mužjaka pacova, morfologija testisa bila je ugrožena pri dozama od i iznad 0,5 mg/kg, a motilitet sperme, broj spermatozoida i koncentracija testosterona u plazmi bili su smanjeni pri dozama od 5 mg/kg, što predstavlja doze koje odgovaraju opsegu terapijskih doza, što je dovelo do smanjene plodnosti mužjaka. Postoje dokazi da su ove promene bile reverzibilne. Plodnost ženki nije bila ugrožena, ali je everolimus prolazio kroz placentu i toksično delovao na embrion. Everolimus je kod pacova izazvao embrio/fetalnu toksičnost pri sistemskoj izloženosti dozama koje su manje od terapijskih, a koja se manifestovala mortalitetom i smanjenom težinom ploda. Povećana je incidenca skeletnih varijacija i malformacija koje su se javile pri dozama od 0,3 i 0,9 mg/kg (npr. rascep sternuma). Kod kunića je embriotoksičnost bila evidentna sa porastom kasne resorpcije.

Studije genotoksičnosti sa značajnim parametrima genotoksičnosti nisu pružile dokaze o klastogenoj i mutagenoj aktivnosti. Primena everolimusa u toku maksimalno 2 godine nije ukazala na onkogeni potencijal kod miševa, odnosno pacova pri najvećim dozama koje odgovaraju 8,6 odnosno 0,3 puta od procenjenih kliničkih doza.

Certican, 0,25 mg, tablete

• butilihidroksitoluen (E 321)
• magnezijum-stearat
• laktoza, monohidrat
• hipromeloza
• krospovidon
• laktoza, bezvodna

Certican, 0,5 mg, tablete

• butilihidroksitoluen (E 321)
• magnezijum-stearat
• laktoza, monohidrat
• hipromeloza
• krospovidon
• laktoza, bezvodna

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je Al-PA/Al/PVC blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Certican sadrži aktivnu supstancu everolimus.

Everolimus pripada grupi lekova koji se zovu imunosupresivi. Koristi se za sprečavanje imunskog sistema tela odraslih da odbaci transplantirani bubreg, srce ili jetru. Lek Certican se koristi zajedno sa drugim lekovima, kao što su ciklosporin kod transplantacije bubrega i srca, takrolimus kod transplantacije jetre, i kortikosteroidi.

• ako ste alergični (preosetljivi) na everolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste alergični (preosetljivi) na sirolimus.

Ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas, obavestite svog lekara i nemojte uzimati lek Certican.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Certican:

• Lekovi koji smanjuju aktivnost imunskog sistema, kao što je lek Certican, mogu umanjiti sposobnost Vašeg tela da se bori protiv infekcija. Preporučuje se savetovanje sa Vašim lekarom ili da se obratite centru za transplantaciju ako se javi povišena telesna temperatura ili ako se generalno ne osećate dobro ili imate lokalne simptome kao što su kašalj ili peckanje pri mokrenju, koji su ozbiljni ili traju više od nekoliko dana. Odmah se obratite Vašem lekaru ili centru za transplantaciju ako se osećate zbunjeno, imate poteškoće u govoru, gubitak pamćenja, glavobolju, oštećen vid ili epileptične napade (konvulzije), pošto to mogu da budu simptomi retke, ali veoma ozbiljne bolesti koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).
• Ako ste nedavno imali veći hirurški zahvat ili ako još uvek imate nezaraslu ranu posle hirurškog zahvata, lek Certican može povećati rizik od poteškoća pri zarastanju rana.
• Lekovi koji smanjuju aktivnost imunskog sistema, kao što je lek Certican, povećavaju rizik od razvoja raka, posebno kože i limfnog sistema. Zbog toga treba da izbegavate izlaganje sunčevoj svetlosti i UV zracima tako što ćete nositi odgovarajuću zaštitnu odeću i često koristiti sredstva za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom.
• Vaš lekar će pratiti funkciju Vaših bubrega, količinu masti (lipida) i šećera u krvi, kao i količinu belančevina u Vašoj mokraći.
• Ako imate probleme sa jetrom ili ako ste ikada ranije imali bolest koja je uticala na Vašu jetru, molimo Vas da kažete svom lekaru. Vaš lekar će možda morati da prilagodi dozu leka Certican koju uzimate.
• Ako osetite simptome od strane organa za disanje (npr. kašalj, otežano disanje i čujno disanje), molimo Vas da kažete svom lekaru. Vaš lekar če odlučiti o tome da li i kako nastaviti sa primenom leka Certican, i/ili je potrebno primeniti druge lekove da bi se izlečilo ovo stanje.
• Lek Certican može uticati na smanjenje stvaranja sperme kod muškaraca i time potencijalno smanjiti mogućnost začeća. Efekat je uglavnom povratan. Muškarci koji su na terapiji, a žele da postanu očevi treba da porazgovaraju o svojoj terapiji sa lekarom.

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Postoje ograničena iskustva sa primenom leka Certican kod starijih pacijenata.

Deca i adolescenti (mlađi od 18 godina)

Lek Certican se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata sa transplantiranim bubregom, srcem ili jetrom.

Drugi lekovi i Certican

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Neki lekovi mogu uticati na način delovanja leka Certican u telu. Veoma je važno da kažete svom lekaru ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• imunosupresivne lekove, osim ciklosporina, takrolimusa ili kortikosteroida;
• antibiotike, kao što su rifampicin, rifabutin, klaritromicin, eritromicin ili telitromicin;
• anitivrusne lekove, kao što su ritonavir, efavirenz, nevirapin, nelfinavir, indinavir ili amprenavir, koji se koriste za terapiju HIV infekcije;
• lekove za terapiju gljivičnih infekcija, kao što su vorikonazol, flukonazol, ketokonazol ili itrakonazol;
• lekove za terapiju epilepsije, kao što su fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin;
• lekove za terapiju visokog krvnog pritiska ili problema sa srcem, kao što su verapamil, nikardipin ili diltiazem;
• dronedaron, lek koji pomaže u kontroli rada srca;
• lekove za smanjenje koncentracije holesterola u krvi, kao što su atorvastatin, pravastatin ili fibrati;
• lekove koji se koriste u lečenju akutnih epileptičnih napada (konvulzija) ili se koriste kao sedativi pre ili tokom hirurškog zahvata ili drugih medicinskih procedura, kao što je midazolam;
• kanabidiol (koji se, između ostalih, koristi za lečenje epileptičnih napada);
• oktreotid, lek koji se koristi za lečenje akromegalije, retkog hormonskog poremećaja koji se najčešće javlja kod odraslih osoba srednjih godina;
• imatinib, lek koji se koristi za sprečavanje rasta abnormalnih ćelija;
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lek koji se koristi za lečenje depresije;
• ako morate da se vakcinišete, prvo razgovarajte sa Vašim lekarom.

Uzimanje leka Certican sa hranom i pićima

Prisustvo hrane može uticati na to koliko leka Certican se resorbuje. Da bi se održavale stalne koncentracije leka u krvi, treba da uzimate lek Certican uvek na isti način. Ako ga uzimate sa hranom, onda ga uvek dosledno uzimajte sa hranom. Ukoliko počnete da uzimate lek na prazan stomak, onda dosledno lek uvek uzimajte na prazan stomak.

Nemojte uzimati lek Certican sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta. Oni utiču na način delovanja leka Certican u telu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, nemojte uzimati lek Certican, osim ukoliko Vaš lekar ne misli da je to apsolutno neophodno. Žene u reproduktivnom periodu (koje mogu da zatrudne), treba da koristite efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije lekom Certican i tokom 8 nedelja posle završetka terapije.

Ako mislite da ste trudni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete lek Certican. Ne treba da dojite dok uzimate lek Certican. Nije poznato da li se lek Certican izlučuje u majčino mleko. Lek Certican može imati uticaj na plodnost muškarca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Certican sadrži laktozu.

Lek Certican sadrži laktozu. Ako Vam je Vaš lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Vaš lekar će odrediti tačnu dozu leka Certican koju treba da uzimate i kada treba da je uzimate.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

• Uobičajena početna doza je 1,5 mg/dan kod transplantacije bubrega i srca i 2 mg/dan kod transplantacije jetre.
• Ona se obično deli na dve doze, jedna ujutro i jedna uveče.

Kako uzeti lek Certican

Lek Certican se sme uzimati samo oralnim putem. Nemojte drobiti tablete.

Tabletu treba progutati celu, sa dovoljno vode (npr. čašom vode).

Prvu dozu ovog leka treba uzeti što je moguće ranije posle transplantacije bubrega ili srca i približno 4 nedelje posle transplantacije jetre.

Tablete treba uzimati zajedno sa ciklosporinom za mikroemulziju kod transplantacije bubrega i srca i zajedno sa takrolimusom kod transplantacije jetre.

Nemojte prelaziti sa leka Certican, tablete na lek Certican, disperzibilne tablete pre nego što prvo ne kažete svom lekaru.

Napomena: lek Certican, disperzibiline tablete nisu dostupne na tržištu Republike Srbije.

Praćenje tokom terapije lekom Certican

Vaš lekar će možda prilagoditi dozu u zavisnosti od toga kolika je koncentracija leka Certican u krvi i u zavisnosti od toga koliko dobro reagujete na terapiju. Vaš lekar će tražiti redovne analize krvi kako bi se merila količina everolimusa i ciklosporina u Vašoj krvi. Vaš lekar će takođe pažljivo pratiti funkciju bubrega, masti (lipide) u krvi, šećer u krvi, kao i količinu belančevina u mokraći.

Ako ste uzeli više leka Certican nego što treba

Ako ste uzeli više leka nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Certican

Ukoliko ste zaboravili da uzmete Vašu dozu leka Certican, uzmite je čim se setite i onda uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Obratite se svom lekaru za savet. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Certican

Nemojte prestati sa uzimanjem tableta, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar. Moraćete da uzimate ovaj lek onoliko dugo koliko su Vam potrebni imunosupresivi da bi se sprečilo odbacivanje transplantiranog bubrega, srca ili jetre. Ako prestanete da uzimate lek Certican, bićete pod većim rizikom od toga da Vaše telo odbaci transplantirani organ.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Pošto se lek Certican uzima u kombinaciji sa drugim lekovima, nije uvek jasno da li su neželjena dejstva prouzrokovana lekom Certican ili nekim drugim lekovima.

Sledeća neželjena dejstva zahtevaju hitnu medicinsku pomoć:

• infekcije,
• zapaljenje pluća,
• alergijske reakcije,
• povišena telesna temperatura i modrice ispod kože koje se mogu javiti u obliku crvenih tačkica, ponekad praćene neobjašnjivim zamorom, zbunjenošću, žutom prebojenošću kože ili očiju, smanjenim izlučivanjem mokraće (trombotična mikroangiopatija, hemolitički uremijski sindrom).

Ako se kod Vas razvije bilo šta od sledećeg:

• stalno prisutni ili sve teži simptomi povezani sa plućima/disanjem kao što su kašalj, otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• povišena telesna temperatura, generalno se osećate loše, bol u grudima ili trbuhu, drhtavica, osećaj peckanja pri mokrenju,
• oticanje lica, usana, jezika ili grla,
• otežano gutanje,
• spontano stvaranje modrica ili krvarenja bez očiglednog uzroka,
• osip,
• bol, neobičan osećaj topline, oticanje ili pojava gnoja na mestu hirurške rane. morate prestati da uzimate lek Certican i odmah obavestite svog lekara.

Ostala prijavljena neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije (virusne, bakterijske i gljivične infekcije),
• infekcije donjih delova respiratornog trakta, kao što su infekcije pluća, uključujući i zapaljenje pluća,
• infekcije gornjih delova respiratornog trakta, kao što je zapaljenje ždrela i obična prehlada,
• infekcije mokraćnih puteva,
• anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca - eritrocita),
• smanjen broj belih krvnih zrnaca (leukocita), što dovodi do povećanog rizika od infekcija, smanjen broj krvnih pločica (trombocita), što može dovesti do krvarenja i/ili stvaranja modrica ispod kože,
• povećane koncentracije masti (lipida, holesterola i triglicerida) u krvi,
• pojava šećerne bolesti (velike koncentracije šećera u krvi),
• smanjene koncentracije kalijuma u krvi,
• uznemirenost,
• problemi sa spavanjem (nesanica),
• glavobolja,
• nakupljanje tečnosti u prostoru oko srca, koje ako je teško, može umanjiti sposobnost srca da pumpa krv,
• visok krvni pritisak,
• venska tromboza (začepljenje veće vene krvnim ugruškom),
• nakupljanje tečnosti u plućima i u grudnom košu, koje ako je teško, može otežati disanje,
• kašalj,
• nedostatak vazduha,
• proliv,
• mučnina,
• povraćanje,
• bol u stomaku (abdomenu),
• opšti bol,
• povišena telesna temperatura,
• nakupljanje tečnosti u tkivima,
• otežano zarastanje rana.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• trovanje krvi (sepsa),
• infekcija rana,
• zloćudni i dobroćudni tumori,
• rak kože,
• oštećenje bubrega sa malim brojem krvnih pločica i malim brojem crvenih krvnih zrnaca, sa osipom ili bez njega (trombocitopenijska purpura/hemolitički uremijski sindrom),
• razgradnja crvenih krvnih zrnaca,
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica,
• ubrzani otkucaji srca,
• krvarenje iz nosa,
• smanjen broj krvnih ćelija (simptomi mogu uključivati slabost, stvaranje modrica i učestale infekcije),
• stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima bubrega koje može dovesti do odbacivanja presađenog organa najčešće u toku prvih 30 dana posle transplantacije bubrega,
• poremećaji krvarenja,
• cista koja sadrži limfu,
• bolovi u ustima ili grlu,
• zapaljenje pankreasa (gušterače),
• ranice u ustima,
• akne,
• koprivnjača (urtikarija) i drugi simptomi alergije, kao što su oticanje lica ili grla (angioedem),
• osip,
• bol u zglobovima,
• bol u mišićima,
• belančevine u mokraći,
• poremećaj rada bubrega,
• impotencija,
• kila na mestu operativnog zahvata,
• poremećaj vrednosti testova funkcije jetre,
• menstrualni poremećaji (uključujući izostanak ili obilne menstruacije).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• rak limfnog tkiva (limfom/posttransplatacioni limfoproliferativni poremećaj),
• smanjene vrednosti muškog polnog hormona testosterona,
• zapaljenje pluća,
• zapaljenje jetre,
• žutica,
• ciste na jajnicima.

Ostala neželjena dejstva

Ostala neželjena dejstva su se javljala kod malog broja pacijenata, a njihova tačna učestalost nije poznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• poremećaj nakupljanja belančevina u plućima (simptomi mogu uključivati uporan suvi kašalj, zamor i poteškoće sa disanjem),
• zapaljenje krvnih sudova,
• oticanje, osećaj težine ili stezanja, bol, ograničena pokretljivost delova tela (ovo se može javiti bilo gde u telu i može biti znak poremećaja nakupljanja tečnosti u mekom tkivu zbog blokade limfnog sistema, takođe poznato i kao limfedem),
• težak osip sa oticanjem kože,
• mala koncentracija gvožđa u krvi.

Ako imate nedoumice u vezi sa bilo kojim neželjenim dejstvom, obratite se svom lekaru.

Osim toga, mogu se javiti neželjena dejstva kojih ne morate biti svesni, kao što su poremećaj vrednosti rezultata laboratorijskih testova, uključujući testove bubrežne funkcije. Ovo znači da će Vaš lekar redovno tražiti analize krvi, kako bi pratio bilo kakve promene na bubrezima tokom terapije lekom Certican.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Certican posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Ukoliko je pakovanje leka Certican oštećeno ili ima znake nasilnog otvaranja lek se ne sme koristiti.

Ukoliko je pakovanja leka Certican oštećeno ili ima znake nepropisnog otvaranja lek se ne sme koristiti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

 Aktivna supstanca je everolimus.

Certican, 0,25 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 0,25 mg everolimusa.

Certican, 0,5 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 0,5 mg everolimusa.

Pomoćne supstance:

Certican, 0,25 mg, tablete: butilihidroksitoluen (E 321); magnezijum-stearat; laktoza, monohidrat; hipromeloza; krospovidon; laktoza, bezvodna.

Certican, 0,5 mg, tablete: butilihidroksitoluen (E 321); magnezijum-stearat; laktoza, monohidrat; hipromeloza; krospovidon; laktoza, bezvodna.

Kako izgleda lek Certican i sadržaj pakovanja

Tableta.

Certican, 0,25 mg, tablete

Bele do svetložute okrugle, fasetirane tablete sa utisnutom oznakom C na jednoj strani i NVR na drugoj strani.

Certican, 0,5 mg, tablete

Bele do svetložute okrugle, fasetirane tablete sa utisnutom oznakom CH na jednoj strani i NVR na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je Al-PA/Al/PVC blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA STEIN AG

Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Certican, tablete, 60 x (0,25 mg): 515-01-03286-22-001 od 14.07.2023.

Certican, tablete, 60 x (0,5 mg): 515-01-03287-22-001 od 14.07.2023.