Cerdelga® 84mg kapsula, tvrda

Lek Cerdelga je indikovan za dugotrajnu terapiju odraslih pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 (engl. Gaucher disease type 1, skraćeno GDI) koji su spori metabolizeri (SM), intermedijerni metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) CYP2D6.

Potrebno je da terapiju lekom Cerdelga započne i nadgleda lekar sa odgovarajućim iskustvom u lečenju Gošeove bolesti.

Doziranje

Preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno kod intermedijernih metabolizera (IM) i ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6. Preporučena doza je 84 mg eliglustata jednom dnevno kod sporih metabolizera (SM) CYP2D6.

Propuštena doza

Ako se doza propusti, propisanu dozu treba uzeti u za to predviđeno vreme prema rasporedu; sledeću dozu ne treba udvostručiti.

Posebne populacije

Ultrabrzi metabolizeri (UBM) i neodređeni metabolizeri CYP2D6

Eliglustat se ne sme primenjivati kod pacijenata koji su ultrabrzi metabolizeri (UBM) ili neodređeni metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), eliglustat je kontraindikovan (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B), eliglustat se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A), ne zahteva se prilagođavanje doziranja i preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno.

Kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6 ili sporih metabolizera (SM) sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre, eliglustat se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju jak ili umeren inhibitor CYP2D6, lek Cerdelga je kontraindikovan (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju slab CYP2D6 inhibitor ili jak, umeren ili slab CYP3A inhibitor, dozu od 84 mg eliglustata jednom dnevno treba razmotriti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ne zahteva se prilagođavanje doziranja i preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod EM CYP2D6 sa krajnjim stadijumom bolesti bubrega (KSBB), eliglustat se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6 ili slabih metabolizera (SM) sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili KSBB, eliglustat se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Iskustvo u lečenju starijih osoba eliglustatom je ograničeno. Podaci ukazuju da nije neophodno prilagođavanje doziranja (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Cerdelga kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Cerdelga je namenjen za oralnu primenu. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom i ne smeju se drobiti, rastvarati, niti otvarati.

Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje. Porebno je izbegavati konzumiranje grejpfruta ili soka od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti koji su intermedijerni metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) CYP2D6 i uzimaju jak ili umeren inhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim ili umerenim inhibitorom CYP3A, kao i pacijenti koji su spori metabolizeri (SM) CYP2D6 i uzimaju jak inhibitor CYP3A. Primena leka Cerdelga pod tim okolnostima uzrokuje značajno povećanje koncentracija eliglustata u plazmi (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Zbog značajnog povećanja koncentracije eliglustata u plazmi, lek Cerdelga je kontraindikovan

kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa teškim oštećenjem funkcije jetre i kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju jak ili umereno jak inhibitor CYP2D6 (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Početak terapije: genotipizacija CYP2D6

Pre početka terapije lekom Cerdelga pacijentima je potrebno uraditi genotipizaciju za CYP2D6 kako bi se odredio status metabolizera CYP2D6 (videti odeljak 4.2, „Posebne populacije”).

Interakcije izmedu lekova

Lek Cerdelga je kontraindikovan kod pacijenata koji su intermedijerni metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) CYP2D6, a uzimaju jak ili umeren inhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim ili umerenim inhibitorom CYP3A, i kod pacijenata koji su spori metabolizeri (SM) CYP2D6, a uzimaju jak inhibitor CYP3A (videte odeljak 4.3).

Za primenu eliglustata sa jednim jakim ili umerenim inhibitorom CYP2D6 ili CYP3A, videti odeljak 4.5.

Primena eliglustata sa jakim induktorima CYP3A značajno smanjuje izloženost eliglustatu, što može smanjiti terapijski efekat eliglustata, pa se iz tog razloga ne preporučuje njihova istovremena primena (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa već postojećim kardiološkim poremećajima

Primena eliglustata kod pacijenata sa već postojećim kardiološkim poremećajima nije razmatrana tokom kliničkih ispitivanja. S obzirom na to da se predviđa da će eliglustat kod značajno povećanih koncentracija u plazmi uzrokovati blago produženje EKG intervala, treba izbegavati primenu eliglustata kod pacijenata sa kardiološkim oboljenjima (kongestivna srčana insuficijencija, nedavni akutni infarkt miokarda, bradikardija, srčani blok, ventrikularna aritmija), sindromom dugog QT intervala i u kombinaciji sa antiaritmicima klase IA (npr. kinidin) i klase III (npr. amjodaron, sotalol).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci za ekstenzivne metabolizere (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Primena eliglustata kod ovih pacijenata se ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Dostupni su ograničeni podaci ili nema dostupnih podataka za intermedijerne metabolizere (IM) CYP2D6 ili slabe metabolizere (SM) CYP2D6 sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre. Ne preporučuje se primena eliglustata kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena eliglustata sa inhibitorima CYP2D6 ili CYP3A4 kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre može dovesti do daljeg povećanja koncentracije eliglustata u plazmi, a jačina dejstva zavisi od toga koji je enzim inhibiran i potentnosti inhibitora.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju slab inhibitor CYP2D6 ili jak, umeren ili slab inhibitor CYP3A, primenu doze od 84 mg eliglustata jednom dnevno treba razmotriti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Dostupni su ograničeni podaci ili nema dostupnih podataka za ekstenzivne metabolizere (EM) CYP2D6, intermedijerne metabolizere (IM) CYP2D6 ili slabe metabolizere (SM) CYP2D6 sa krajnjim stadijumom bolesti bubrega (KSBB) i intermedijerne metabolizere (IM) CYP2D6 ili slabe metabolizere (SM) CYP2D6 sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega; Primena eliglustata kod ovih pacijenata se ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Praćenje kliničkog odgovora

Neki pacijenti koji ranije nisu bili na terapiji pokazali su nakon 9 meseci terapije (videti odeljak 5.1) smanjenje volumena slezine za manje od 20% (rezultati ispod optimalnih vrednosti). Za ove pacijente je

potrebno razmotriti praćenje daljeg poboljšanja ili primenu druge alternativne terapije.

Za pacijente sa stabilnim oboljenjem koji su prebačeni sa enzimske supstitucione terapije na eliglustat potrebno je sprovoditi praćenje progresije bolesti (npr. nakon 6 meseci uz redovno praćenje nakon toga), za sve aspekte bolesti, da bi se mogla oceniti stabilnost oboljenja. Kod pojedinih pacijenata kod kojih je terapijski odgovor ispod optimalnih vrednosti potrebno je razmotriti ponovno uvođenje enzimske supstitucione terapije ili primenu druge alternativne terapije.

Lek Cerdelga sadrži laktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno - galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Eliglustat se primarno metaboliše pomoću CYP2D6 i u manjoj meri pomoću CYP3A4. Istovremena primena supstanci koje utiču na aktivnost CYP2D6 ili CYP3A4 može promeniti koncentracije eliglustata u plazmi.

Eliglustat je in vitro inhibitor P-gp i CYP2D6; istovremena primena eliglustata i supstanci supstrata P-gp ili CYP2D6 može povećati koncentraciju tih supstanci u plazmi.

Spisak supstanci u odeljku 4.5 nije konačan i savetuje se lekaru koji propisuje lek da pogleda Sažetak karakteristika leka za sve ostale propisane lekove zbog mogućih interakcija tih lekova sa eliglustatom.

Supstance koje mogu povećati izloženost eliglustatu

Lek Cerdelga je kontraindikovan kod pacijenata koji su intermedijerni metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) CYP2D6, a uzimaju jak ili umeren inhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim ili umerenim inhibitorom CYP3A i kod pacijenata koji su spori metabolizeri (SM) CYP2D6, a uzimaju jak inhibitor CYP3A (videti odeljak 4.3). Primena leka Cerdelga u ovim uslovima rezultira značajnim povećanjem koncentracije eliglustata u plazmi.

Inhibitori CYP2D6

Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizera (EM)

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primena ponovljenih doza paroksetina, jakog inhibitora CYP2D6, u dozi od 30 mg jednom dnevno, rezultirala je povećanjem Cmax i PIK0-12 eliglustata od 7,3 odnosno 8,9 puta. Kada se kod IM-a i EM-a istovremeno primenjuje jak inhibitor CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin, bupropion) potrebno je razmotriti primenu doze od 84 mg eliglustata jednom dnevno.

Predviđa se da bi istovremena primena umerenih inhibitora CYP2D6 (npr. duloksetin, terbinafin, moklobemid, mirabegron, cinakalcet, dronedaron) povećala izloženost eliglustatu približno do 4 puta pri dozi od 84 mg eliglustata dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i. Kod primene sa umerenim inhibitorima CYP2D6 potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre: videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) sa teškim oštećenjem funkcije jetre: videti odeljke 4.2 i 4.3.

Inhibitori CYP3A

Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizera (EM)

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primena ponovljenih doza ketokonazola od 400 mg jednom dnevno, jakog inhibitora CYP3A, rezultirala je povećanjem Cmax i PIK0-12 eliglustata od 3,8 odnosno 4,3 puta; slični efekti očekuju se i za ostale jake inhibitore CYP3A (npr. klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir). Kod

primene sa jakim inhibitorima CYP3A potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Pri dozi eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, predviđa se da bi istovremena primena umerenih inhibitora CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) povećala izloženost eliglustatu približno do 3 puta. Kod primene sa umerenim inhibitorima CYP3A potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) sa blagim oštećenjem funkcije jetre: videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre: videti odeljke 4.2 i 4.3.

Kod sporih metabolizera (SM):

Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da bi istovremena primena jakih inhibitora CYP3A (npr. ketokonazol, klaritomicin, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir) povećala Cmax i PIK0-24 eliglustata 4,3 i 6,2 puta. Primena jakih inhibitora CYP3A kontraindikovana je kod SM-a.

Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da bi istovremena primena umerenih inhibitora CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) povećala Cmax i PIK0-24 eliglustata 2,4 odnosno 3,0 puta. Ne preporučuje se primena umerenih inhibitora CYP3A sa eliglustatom kod SM-a.

Oprez je potreban sa slabim inhibitorima CYP3A (npr. amlodipin, cilostazol, fluvoksamin, kanadski ljutić, izoniazid, ranitidin, ranolazin) kod SM-a.

Inhibitori CYP2D6 pri istovremenoj primeni sa inhibitorima CYP3A

Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizera (EM):

Pri dozi eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, predviđa se da bi istovremena primena jakih ili umerenih inhibitora CYP2D6 i jakih ili umerenih inhibitora CYP3A povećala Cmax i PIK0-12 do 17 odnosno 25 puta. Istovremena primena jakih ili umerenih inhibitora CYP2D6 sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A kontraindikovana je kod IM-a i EM-a.

Proizvodi od grejpfruta sadrže jednu ili više supstanci koje inhibiraju CYP3A i mogu povećati koncentracije eliglustata u plazmi. Treba izbegavati konzumiranje grejpfruta ili soka od grejpfruta.

Supstance koje mogu smanjiti izloženost eliglustatu

Jaki induktori CYP3A

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 127 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primena ponovljenih doza rifampicina od 600 mg jednom dnevno (jak induktor CYP3A kao i efluksni transporter P-gp) rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu od približno 85%. Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod SM-a, istovremena primena ponovljenih doza rifampicina od 600 mg jednom dnevno rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu od priblizno 95%. Primena jakog induktora CYP3A (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin i kantarion) sa eliglustatom se ne preporučuje kod IM-a, EM-a i SM-a.

Supstance kojima eliglustat može povećati izloženost

Supstrati P-gp

Nakon jedne doze digoksina od 0,25 mg, supstrata P-gp-a, istovremena primena doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno rezultirala je povećanjem Cmax i PIKlast digoksina od 1,7 odnosno 1,5 puta. Mogu biti potrebne manje doze supstanci koje su supstrati P-gp (npr. digoksin, kolhicin, dabigatran, fenitoin, pravastatin).

Supstrati CYP2D6

Nakon jedne doze metoprolola od 50 mg, supstrata CYP2D6, istovremena primena ponovljene doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno rezultirala je povećanjem Cmax i PIK metroprolola od 1,5 odnosno 2,1 puta. Mogu biti potrebne manje doze lekova koji su supstrati CYP2D6. Tu spadaju određeni antidepresivi

(triciklični antidepresivi, npr. nortriptilin, amitriptilin, imipramin i dezipramin), fenotiazini, dekstrometorfan i atomoksetin.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka ili su dostupni podaci o primeni eliglustata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno ili indirektno štetno dejstvo u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Cerdelga tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se eliglustat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se eliglustat izlučuje u mleko ženki (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Cerdelga mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Dejstvo na testise i reverzibilna inhibicija spermatogeneze primećeni su kod pacova (videti odeljak 5.3). Nije poznat značaj ovih podataka za ljude.

Lek Cerdelga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni profil neželjenih dejstava leka Cerdelga zasnovan je na 1400 pacijent-godina izloženosti terapiji i objedinjenim rezultatima perioda primarne analize i perioda produžetka dva pivotalna ispitivanja faze 3 (ENGAGE i ENCORE), jednog 8-godišnjeg, dugoročnog ispitivanja faze 2 (ispitivanje 304) i jednog potpornog ispitivanja faze 3b (EDGE). U ova četiri ispitivanja, ukupno 393 pacijenta uzrasta od 16 do 75 godina su primala eliglustat sa medijanom trajanja od 3,5 godine (do 9,3 godina).

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo na lek Cerdelga je dispepsija, kod približno 6% pacijenata uključenih u klinička ispitivanja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti ([veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000)]). Neželjene reakcije prijavljene u dugoročnom kliničkom ispitvanju kod najmanje 4% pacijenata prikazane su u Tabeli 1. Unutar svake grupe učestalosti prikazane su neželjene reakcije u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

* Incidenca neželjene reakcije bila je ista ili veća sa placebom nego sa lekom Cerdelga u pivotalnoj placebo kontrolisanoj studiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Najveća koncentracija eliglustata u plazmi uočena do danas pojavila se u Fazi 1 ispitivanja povećanja jednokratne doze kod zdravih ispitanika, kod jednog ispitanika koji je uzimao dozu koja je približno 21 puta veća od preporučene doze za pacijente sa GD1. U vreme najveće koncentracije u plazmi (59 puta više od normalnih terapijskih stanja), ispitanik je imao vrtoglavicu koju karakterišu poremećaj ravnoteže, hipotenzija, bradikardija, mučnina i povraćanje.

U slučaju akutnog predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti i primeniti simptomatsku terapiju i suportivnu negu.

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; različi proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma

ATC šifra: A16AX10

Mehanizam dejstva

Eliglustat je potentan i specifičan inhibitor glukozilceramid sintaze i deluje kao terapija redukcijom supstrata (engl. substrate reduction therapy, SRT) kod GD1. SRT ima za cilj da smanji brzinu sinteze glavnog supstrata glukozilceramida (GL-1) kako bi se uskladila sa njegovom smanjenom brzinom razgradnje kod pacijenta sa GD1, i time sprečava nakupljanje glukozilceramida i ublažava kliničke manifestacije.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno nelečenih pacijenata sa GD1, koncentracije GL-1 u plazmi bile su povećane kod većine ovih pacijenata i smanjile su se nakon terapije lekom Cerdelga. Osim toga, u kliničkom

ispitivanju kod pacijenata sa GD1 stabilizovanim na enzimskoj supstitucionoj terapiji (engl. enzyme replacement therapy, ERT) (tj. koji su već postigli terapijske ciljeve na ERT-u pre početka terapije lekom Cerdelga), koncentracije GL-1 u plazmi bile su normalne kod većine pacijenata i smanjile su se nakon terapije lekom Cerdelga.

Klinička efikasnost i bezbednost

Preporučeni režimi doziranja (videti odeljak 4.2) zasnivaju se na modeliranju bilo PK/PD podataka iz režima titracije doza primenjenih u kliničkim studijama za IM-e i EM-e, ili fiziološki zasnovanim PK podacima za SM-e.

Pivotalna studija leka Cerdelga kod prethodno nelečenih pacijenata sa GD1 - studija 02507 (ENGAGE)

Studija 02507 bila je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, multicentrična klinička studija kod 40 pacijenata sa GD1. U grupi 3, koja je bila na terapiji lekom Cerdelga (15%), pacijenata primalo je početnu dozu od 42 mg eliglustata dva puta dnevno tokom 9-mesečnog perioda primarne analize, a 17 (85%) pacijenata primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg dva puta dnevno na osnovu najmanje koncentracije u plazmi.

Tabela 2: Promena od početka do 9. meseca (period primarne analize) kod prethodno nelečenih pacijenata sa GD1 koji su u ispitivanju 02507 bili na terapiji lekom Cerdelga

MN = multiplikovane normalne vrednosti (engl. Multiples of Normal), CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

a Na početku ispitivanja, srednji volumeni slezine bili su 12,5 MN u grupi sa placebom a 13,9 MN u grupi sa lekom Cerdelga, a srednji volumeni jetre bili su 1,4 MN za obe grupe. Srednji nivoi hemoglobina bili su 12,8 i 12,1 g/dL, dok je broj trombocita bio 78,5 odnosno 75,1 x 109/L.

b Procene i p-vrednosti zasnovane su na modelu ANCOVA

*Svi pacijenti su prevedeni na terapiju lekom Cerdelga nakon 9. meseci

Tokom otvorenog perioda dugoročne terapije lekom Cerdelga (faza produžetka ispitivanja), svi pacijenti sa potpunim podacima koji su nastavili da primaju lek Cerdelga pokazali su dalja poboljšanja tokom faze produžetka ispitivanja. Rezultati (promena od početnih vrednosti) nakon 18 meseci, 30 meseci i 4,5 godina izloženosti leku Cerdelga za sledeće parametre praćenja su: apsolutna promena vrednosti hemoglobina (g/dL) iznosila je 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35] i 1,4 (1,31) [n=12]; srednja vrednost povećanja broja

trombocita (mm3) iznosila je 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] i 86,8% (54,20%) [n=12];

srednja vrednost smanjenja volumena slezine (MN) iznosila je 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] i 65,6% (7,43%) [n=13] i srednja vrednost smanjenja volumena jetre (MN) iznosila je 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] i 23,4% (10,59%) [n=13].

Dugoročni klinički ishodi kod prethodno nelečenih pacijenata sa GD1 - studija 304

Studija 304 bilo je otvoreno, jednostruko, multicentrično ispitivanje sa lekom Cerdelga, kod 26 pacijenata.

Devetnaest pacijenata završilo je 4 godine lečenja. Petnaest (79%) od ovih pacijenata primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg eliglustata dva puta dnevno; 4 (21%) pacijenta nastavilo je da prima 42 mg dva puta dnevno.

Osamnaest pacijenata završilo je 8 godina lečenja. Jedan pacijent (6%) je primio dalje povećanje doze do 127 mg dva puta dnevno. Četrnaest (78%) pacijenata je nastavilo sa primenom 84 mg leka Cerdelga dva puta dnevno. Tri (17%) pacijenta nastavilo je da prima 42 mg dva puta dnevno. Šesnaest pacijenata imalo je procenu parametra efikasnosti u 8. godini.

Lek Cerdelga je pokazala kontinuirano poboljšanje u volumenu organa i hematološkim parametrima tokom osmogodišnjeg perioda lečenja (videti Tabelu 3).

Tabela 3: Promena od početka do 8. godine u studiji 304

MN = multiplikovane normalne vrednosti

Pivotalna studija leka Cerdelga kod pacijenata sa GD1 koji su prešli s ERT-a -studija 02607 (ENCORE)

Studija 02607 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična klinička studija neinferiornosti sa aktivnom kontrolom kod 159 pacijenata prethodno stabilizovanih ERT-om. U grupi koja je bila na terapiji lekom Cerdelga, 34 (32%) pacijenta primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg eliglustata dva puta dnevno, a 51 (48%) pacijent dozu koja se povećavala do 127 mg dva puta dnevno tokom 12-mesečnog razdoblja primarne analize, a 21 (20%) pacijent je nastavio da prima 42 mg dva puta dnevno.

Na osnovu ukupnih podataka o svim dozama testiranim u ovoj studiji, lek Cerdelga je zadovoljio kriterijume neinferiornosti postavljene u ovoj studiji u odnosu na lek Cerezyme (imigluceraza) u održavanju stabilnosti pacijenta. Nakon 12 meseci terapije, procenat pacijenata koji su postigli primarni kompozitni parametar praćenja (koji se sastoji od sve četiri komponente navedene u Tabeli 4) iznosio je 84,8% [95% interval pouzdanosti 76,2% - 91,3%] za grupu koja je bila na terapiji lekom Cerdelga u poređenju sa 93,6% [95% interval pouzdanosti 82,5% - 98,7 %] za grupu koja je bila na terapiji lekom Cerezyme. Od pacijenata koji nisu zadovoljili kriterijume stabilnosti za pojedine komponente, 12 od 15 pacijenata koji su bili na terapiji lekom Cerdelga i 3 od 3 pacijenta koji su bili na terapiji lekom Cerezyme ostalo je unutar terapijskih ciljeva za GD1.

Nije bilo klinički značajnih razlika izmedu grupa za bilo koji od četiri pojedinačna parametra bolesti (videti Tabelu 4).

Tabela 4: Promene od početne vrednosti do 12-og meseca (period primarne analize) kod pacijenata sa GD1 koji su prešli na lek Cerdelga u studiji 02607

MN = multiplikovane normalne vrednosti, CI = interval pouzdanosti

• Isključuje pacijente sa potpunom splenektomijom.

**Svi pacijenti su prešli na terapiju lekom Cerdelga nakon 52 nedelje

a Kriterijumi stabilnosti zasnovani na promenama između početne vrednosti i vrednosti u 12. mesecu: smanjenje vrednosti hemoglobina ≤ 1,5 g/dL, smanjenje broja trombocita ≤ 25%, povećanje volumena jetre ≤ 20% i povećanje volumena slezine ≤ 25%.

Broj svih pacijenata (N) = Populacija lečena prema planu ispitivanja

Tokom otvorenog perioda dugoročnog lečenja lekom Cerdelga (faza produžetka ispitivanja) procenat pacijenata sa potpunim podacima koji su postigli kompozitni parameter praćenja stabilnosti održan je na 84,6% (n=136) nakon 2 godine; 84,4% (n=109) nakon 3 godine i 91,1% (n=45) nakon 4 godine. Većina prekida terapije u fazi produžetka dogodila se zbog prelaska na komercijalni lek u 3. godini i nadalje.

Pojedinačni parametri bolesti: volumen slezine, volumen jetre, vrednost hemoglobina i broj trombocita ostali su stabilni tokom 4 godine (videti Tabelu 5).

Tabela 5: Promene od 12-og meseca (period primarne analize) do 48-og meseca kod pacijenata sa GD1 u periodu dugoročnog lečenja lekom Cerdelga u studiji 02607

MN = multiplikovane normalne vrednosti, CI = interval pouzdanosti

• Isključuje pacijente sa potpunom splenektomijom.

a Lek Cerezyme/lek Cerdelga - početno randomizovani na lek Cerezyme

b Cerdelga – početno randomizovani na lek Cerdelga

Kliničko iskustvo kod sporih metabolizera (SM) i ultrabrzih metabolizera (UBM) CYP2D6

Iskustvo sa lečenjem lekom Cerdelga pacijenata koji su SM-i ili UBM-i je ograničeno. U periodima primarne analize tri kliničke studije ukupno je 5 SM-a i 5 UBM-a lečeno lekom Cerdelga. Svi SM-i primili su 42 mg eliglustata dva puta dnevno, a četvoro od njih (80%) je imalo adekvatan klinički odgovor. Većina UBM-a (80%) primila je dozu koja se povećavala do 127 mg eliglustata dva puta dnevno i svi su imali adekvatan klinički odgovor. Jedan UBM koji je primio 84 mg dva puta dnevno nije imao adekvatan odgovor.

Očekuje se da će predviđena izloženost dozi od 84 mg eliglustata jednom dnevno kod pacijenata koji su SM- i biti slična izloženosti primećenoj sa dozom od 84 mg dva puta dnevno kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6. Pacijenti koji su UBM-i možda neće postići adekvatne koncentracije za postizanje terapijskog efekta. Ne može se dati preporuka doze za UBM-e.

Efekti na patologiju kostiju

Nakon 9 meseci terapije, u ispitivanju 02507, infiltracija koštane srži Gaucher-ovim ćelijama,

određena ukupnim rezultatom opterećenja koštane srži (engl. Bone Marrow Burden, BMB) (procenjen MR- om lumbalne kičme i butne kosti) smanjila se za prosečno 1,1 bod kod pacijenata lečenih lekom Cerdelga (n=19) u poređenju sa izostankom promene kod pacijenata koji su primali placebo (n=20). Pet pacijenata lečenih lekom Cerdelga (26%) postiglo je smanjenje od najmanje 2 boda u rezultatu BMB-a.

Nakon 18 i 30 meseci terapije, rezultat BMB-a se smanjio za prosečno 2,2 boda (n=18) i 2,7 bodova (n=15) za pacijente koji su početno randomizovani na lek Cerdelga u odnosu na prosečno smanjenje za 1 bod (n=20) i 0,8 (n=16) kod pacijenata koji su početno randomizovani na placebo.

Nakon 18 meseci terapije lekom Cerdelga u otvorenoj fazi produžetka ispitivanja, srednja vrednost (SD) T- vrednosti mineralne gustine kosti lumbalnog dela kičme (engl. bone mineral density, BMD) povećala se sa početne vrednosti -1,14 (1,0118) (n=34) na -0,918 (1,1601) (n=33) u normalnom rasponu. Nakon 30 meseci i

4,5 godina lečenja, T vrednost dodatno se povećala na -0,722 (1,1250) (n=27) odnosno -0,533 (0,8031) (n=9).

Rezultati studije 304 ukazuju da se poboljšanje kostiju održalo ili se nastavilo sa poboljšanjem tokom najmanje 8 godina terapije lekom Cerdelga.

U studiji 02607, T- i Z- vrednosti mineralne gustine kosti lumbalnog dela kičme i butne kosti bile su održane unutar normalnog raspona vrednosti kod pacijenata lečenih lekom Cerdelga u trajanju do 8 godina.

Elektrokardiografska procena

Nije primećen klinički značajan efekat produžetka QTc intervala za jednokratne doze eliglustata do 675 mg. QT interval korigovan prema srčanoj frekvenciji primenom Fridericijeve metode korekcije (QTcF) bio je procenjen u randomizovanoj, placebo i aktivno (moksifloksacinom od 400 mg) kontrolisanoj ukrštenoj studiji sa jednokratnom dozom kod 47 zdravih ispitanika. U ovom ispitivanju sa dokazanom sposobnošću za otkrivanje malih efekata, gornja granica jednostranog 95% intervala pouzdanosti za najveći QTcF, prilagođen za placebo i korigovan za početnu vrednost, bila je ispod 10 ms, praga za regulatornu zabrinutost. Iako nije bilo očiglednog efekta na srčanu frekvenciju, povećanja koja su povezana sa koncentracijom uočena su za placebom korigovanu promenu u odnosu na početnu vrednost u intervalima PR, QRS i QTc. Na osnovu PK/PD modela, očekuje se da će koncentracije eliglustata u plazmi 11 puta veće od predviđenog Cmax za ljude uzrokovati srednja (gornja granica 95% intervala pouzdanosti) povećanja intervala PR, QRS i QTcF od 18,8 (20,4); 6,2 (7,1), odnosno 12,3 (14,2) ms.

Stariji pacijenti

Broj pacijenataa uključenih u klinička ispitivanja uzrasta od 65 ili više godina bio je ograničen (n=10). Nisu pronađene značajne razlike u profilima efikasnosti i bezbednosti kod starijih i mlađih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija leka Cerdelga u svim podgrupama pedijatrijske populacije u Gošeovoj bolesti Tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata studija leka Cerdelga u podgrupama pedijatrijske populacije od 24 meseca do manje od 18 godina u Gošeovoj bolesti Tipa 1 i Tipa 3 (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Medijana vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je 1,5 do 6 sati nakon doziranja sa malom oralnom bioraspoloživošću (<5%) zbog značajnog metabolizma prvog prolaza. Eliglustat je supstrat efluksnog transportera P-gp-a. Hrana nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku eliglustata. Nakon ponovljenog doziranja eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i i jednom dnevno kod SM-a, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 4 dana, sa odnosom nakupljanja od 3 puta ili manje.

Distribucija

Eliglustat se umereno vezuje za proteine ljudske plazme (76% do 83%) i uglavnom se distribuira u plazmi. Nakon intravenske primene, volumen distribucije bio je 816 L, što ukazuje na široku distribuciju u tkiva kod ljudi. Pretkliničke studije su pokazale široku distribuciju eliglustata u tkiva, uključujući koštanu srž.

Biotransformacija

Eliglustat se u velikoj meri metaboliše uz visoki klirens, uglavnom putem CYP2D6, a u manjoj meri putem CYP3A4. Primarni metabolički putevi eliglustata uključuju sekvencijalnu oksidaciju oktanoilne grupe nakon čega sledi oksidacija 2,3-dihidro-1,4-benzodioksanske grupe ili kombinacija ta dva puta što rezultira višestrukim oksidativnim metabolitima.

Eliminacija.

Nakon oralne primene, većina primenjene doze se izlučuje putem urina (41,8%) i fecesa (51,4%), uglavnom u obliku metabolita. Nakon intravenske primene, ukupni telesni klirens eliglustata bio je 86 L/h. Nakon ponovljenih oralnih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno poluvreme eliminacije eliglustata približno je 4-7 sati kod pacijenata koji nisu SM-i i 9 sati kod SM-a.

Karakteristike u posebnim grupama

Fenotip CYP2D6

Populaciona farmakokinetička analiza pokazuje da je predviđen fenotip CYP2D6 zasnovan na genotipu najvažniji faktor koji utiče na farmakokinetičku varijabilnost. Osobe sa predviđenim fenotipom slabog metabolizera CYP2D6 (približno 5 do 10% populacije) pokazuju veće koncentracije eliglustata od intermedijernih ili ekstenzivnih metabolizera CYP2D6.

Pol, telesna masa, uzrast i rasa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, pol, telesna masa, uzrast i rasa imali su ograničen ili nikakav uticaj na farmakokinetiku eliglustata.

Oštećenje funkcije jetre:

Efekti blagog i umerenog oštećenja funkcije jetre kod primene pojedinačnih doza procenjivani su u studiji faze 1. Nakon primene pojedinačnih doza od 84 mg eliglustata Cmax i PIK su bili 1,2- i 1,2- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 2,8- i 5,2- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem jetre u poređenju sa zdravim ekstenzivnim metabolizerima (EM) CYP2D6.

Nakon ponovljenih doza od 84 mg leka Cerdelga, dva puta dnevno, predviđeno je da će Cmax i PIK0-12 biti 2,4- i 2,9- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 6,4- i 8,9- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ekstenzivnim metabolizerima (EM) CYP2D6.

Nakon ponovljenih doza od 84 mg leka Cerdelga, jednom dnevno, predviđeno je da će Cmax i PIK0-12 biti 3,1- i 3,2- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem jetre u poređenju sa zdravim ekstenzivnim metabolizerima (EM) CYP2D6 koji primaju lek Cerdelga 84 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakokinetička izloženost u stanju ravnoteže se ne može predvideti kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6 i sporih metabolizera (SM) CYP2D6 sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenih podataka ili zbog toga što nema podataka o pojedinačnim dozama. Efekat teškog oštećenja funkcije jetre nije ispitan kod osoba sa bilo kojim fenotipom CYP2D6 (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega:

Efekti ozbiljnog oštećenja funkcije bubrega kod primene pojedinačnih doza procenjivani su u studiji faze 1. Nakon primene pojedinačnih doza od 84 mg eliglustata Cmax i PIK su bili slični kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa zdravim ekstenzivnim metabolizerima (EM) CYP2D6.

Dostupni su ograničeni podaci ili nema dostupnih podataka kod pacijenata sa KSBB i kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6 ili sporih metabolizera (SM) CYP2D6 sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Glavni ciljni organi za eliglustat u toksikološkim ispitivanjima su gastrointestinalni trakt, limfni organi, jetra samo kod pacova i reproduktivni sistem samo kod mužjaka pacova. Efekti eliglustata u toksikološkim studijama bili su reverzibilni i nisu ukazali na odloženu ili ponavljajuću toksičnost. Sigurnosne granice za hronične studije na pacovima i psima bile su u rasponu od 8 do 15 puta za ukupnu izloženost leku u plazmi i 1 do 2 puta za izloženost nevezanom leku (slobodnoj frakciji) u plazmi.

Eliglustat nije imao efekte na CNS, ni na funkciju respiratornog sistema. U pretkliničkim studijama uočeni su kardiološki efekti zavisni od koncentracije: inhibicija srčanih jonskih kanala kod ljudi, uključujući kalijumov, natrijumov i kalcijumov u koncentracijama ≥ 7 puta od predviđenog Cmax kod ljudi; efekti posredovani natrijumovim jonskim kanalom u ex-vivo elektrofiziološkoj studiji Purkinjeovih vlakana pasa (2 puta više od predviđene Cmax nevezane frakcije u plazmi kod ljudi); i produženje QRS i PR intervala u ispitivanjima telemetrije kod pasa i srčane provodljivosti kod anesteziranih pasa, sa efektima vidljivim u

koncentracijama 14 puta većim od predviđenog Cmax ukupnog leka u plazmi kod ljudi ili 2 puta većim od predviđene Cmax nevezane frakcije u plazmi kod ljudi.

Eliglustat nije bio mutagen u standardnoj bateriji testova genotoksičnosti i nije pokazivao kancerogeni potencijal u standardnim celoživotnim bio-testovima na miševima i pacovima. Izloženosti u ispitivanjima kancerogenosti bile su približno 4 puta veće kod miševa, odnosno 3 puta veće kod pacova od srednje predviđene izloženosti ukupnom eliglustatu u plazmi kod ljudi ili manje od 1 puta za izloženost nevezanoj frakciji u plazmi.

Kod odraslih mužjaka pacova nisu primećeni efekti na parametre sperme pri sistemski netoksičnim dozama. Primećena je reverzibilna inhibicija spermatogeneze kod pacova kod izloženosti 10 puta veće od predviđene izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-e, sistemski toksične doze. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima, epitelna degeneracija semenih kanala i segmentna hipoplazija testisa uočena je kod 10 puta veće izloženosti od predviđene izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-e.

Placentalni prenos eliglustata i njegovih metabolita zabeležen je kod pacova. U periodu 2 i 24 sata nakon doziranja, 0,034% odnosno 0,013% obeležene doze otkriveno je u fetalnom tkivu.

Kod pacova pri toksičnim dozama za gravidnu ženku, fetusi su pokazali veću incidenciju dilatiranih cerebralnih ventrikula, abnormalnog broja rebara ili lumbalnih pršljenova, dok su mnoge kosti pokazale slabo okoštavanje. Embriofetalni razvoj pacova i kunića nije bio pogođen do klinički značajne izloženosti (na osnovu PIK).

Ispitivanje laktacije kod pacova pokazalo je da se 0,23% obeležene doze prenelo na mladunčad tokom 24 sata nakon doziranja, upućujući na izlučivanje eliglustata i/ili sa njim povezanih supstanci u mleko.

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; hipromeloza;

gliceril behenat/glicerol dibehenat.

Obloga kapsula:

Telo kapsule:

želatin;

kalijum-aluminijum-silikat (E555); titan-dioksid (E171);

Kapa kapsule:

želatin;

kalijum-aluminijum-silikat (E555); titan-dioksid (E171);

gvožđe-oksid, žuti (E172); indigotin FD&C Blue 2 (E132).

Mastilo za obeležavanje:

šelak;

gvožđe-oksid, crni (E172); propilenglikol;

amonijum-hidroksid, koncentrovani.

Nije primenjivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 14 kapsula, tvrdih.

Intermedijerno pakovanje je složiv kartonski omot, oblika novčanika u kome se nalazi 1 blister sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 intermedijerena pakovanja (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Cerdelga sadrži aktivnu supstancu eliglustat i koristi se za dugoročno lečenje odraslih pacijenta sa Gošeovom bolešću tip 1.

Gošeova bolest tip 1 je retko, nasledno stanje kod kog se supstanca koja se zove glukozilceramid ne razgrađuje efikasno u vašem telu. Zbog toga se glukozilceramid nakuplja u vašoj slezini, jetri i kostima. To nakupljanje sprečava pravilan rad tih organa. Lek Cerdelga sadrži aktivnu sustancu eliglustat koja smanjuje stvaranje glukozilceramida i tako sprečava njegovo nakupljanje. To pomaže boljem radu zahvaćenih organa.

Ljudi se razlikuju po brzini kojom njihovo telo razgrađuje ovaj lek. Zbog toga se količina ovog leka u krvi može razlikovati između pacijenata što može imati uticaj na odgovor pacijenta. Lek Cerdelga je namenjen onim pacijentima čije telo razgrađuje ovaj lek normalnom brzinom (poznati kao intermedijarni metabolizeri i ekstenzivni metabolizeri) ili sporom brzinom (poznati kao spori metabolizeri). Vaš lekar će uz pomoć jednostavne laboratorijske analize, pre nego što počnete da ga koristite, odrediti da li Vam lek Cerdelga odgovara.

Gošeova bolest tipa 1 je doživotno stanje i morate nastaviti da uzimate ovaj lek kako Vam je propisano od strane Vašeg lekara kako biste od leka imali maksimalnu korist.

• Ako ste alergični (preosetljivi) na eliglustat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (naveden u odeljku 6).
• Ako ste intermedijarni ili ekstenzivni metabolizer i koristite lekove koji su poznati kao jaki ili umereni inhibitori CYP2D6 (npr. kao što su kinidin i terbinafin) u kombinaciji sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A (npr. kao što su eritromicin i itrakonazol). Kombinacija ovih lekova će uticati na sposobnost Vašeg organizma da razgradi lek Cerdelga što može rezultirati većim koncentracijama aktivne supstance u Vašoj krvi (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Cerdelga“ za prošireni spisak lekova).
• Ako ste spori metabolizeri i koristite lekove koji su poznati kao jaki inhibitori CYP3A (npr. itrakonazol). Lekovi tog tipa će uticati na sposobnost Vašeg organizma da razgradi lek Cerdelga što može rezultirati većim koncentracijama aktivne supstance u Vašoj krvi (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Cerdelga“ za prošireni spisak lekova.
• Ako ste ekstenzivni metabolizer i imate ozbiljno oštećenu funkciju jetre.
• Ako ste ekstenzivni metabolizer i imate blago ili umereno oštećenu funkciju jetre i uzimate jak ili umeren inhibitor CYP2D6.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Cerdelga, ukoliko:

• se trenutno lečite ili ćete uskoro započeti lečenje bilo kojim od lekova navedenih u odeljku „Drugi lekovi i lek Cerdelga“.
• ste imali srčani udar ili srčanu slabost (insuficijenciju srca).
• imate usporen rad srca.
• imate nepravilne ili neuobičajene otkucaje srca, uključujući srčano stanje koje se naziva sindrom produženog QT intervala.
• imate bilo kakve druge probleme sa srcem.
• uzimate antiaritmike (lekovi koji se koriste za lečenje nepravilnog srčanog ritma) poput kinidina, amjodarona ili sotalola.
• ste ekstenzivni metabolizer i imate umereno oštećenu funkciju jetre.
• ste intermedijarni ili spori metabolizer i imate bilo koji stepen oštećenja funkcije jetre
• ste intermedijarni ili spori metabolizer i imate bilo koji stepen oštećenja funkcije bubrega.
• ste pacijent sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti (KSBB).

Deca i adolescenti

Lek Cerdelga nije ispitan kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nemojte davati ovaj lek deci ili adolescentima.

Drugi lekovi i lek Cerdelga

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lekovi koji se ne smeju uzimati u kombinaciji jedni sa drugima i lekom Cerdelga

Lek Cerdelga se ne sme uzimati sa određenim vrstama lekova. Ti lekovi mogu uticati na sposobnost Vašeg organizma da razgradi lek Cerdelga i to može uzrokovati veće koncentracije leka Cerdelga u Vašoj krvi.

Ti lekovi su poznati kao jaki ili umereni inhibitori CYP2D6 i jaki ili umereni inhibitori CYP3A. Veliki broj lekova se nalaze u ovim kategorijama, a u zavisnosti od toga kako vaš organizam razgrađuje lek Cerdelga efekat se može razlikovati od osobe do osobe. Razgovarajte sa svojim lekarom o tim lekovima pre nego što počnete uzimati lek Cerdelga. Vaš lekar će odrediti koje lekove možete koristiti zavisno od brzine kojom Vaš organizam razgrađuje eliglustat.

Lekovi koji mogu povećati koncentraciju leka Cerdelga u krvi, kao što su:

• paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin, duloksetin, bupropion, moklobemid - antidepresivi (koriste se za lečenje depresije)
• dronedaron, kinidin, verapamil - antiaritmici (koriste za lečenje nepravilnog srčanog ritma)
• ciprofloksacin, klaritromicin, eritromicin, telitromicin - antibiotici (koriste se za lečenje bakterijskih infekcija)
• terbinafin, itrakonazol, flukonazol, posakonazol, vorikonazol - antimikotici (koriste se za lečenje

gljivičnih infekcija)

• mirabegron - koristi se za lečenje prekomerne aktivnosti mokraćne bešike
• cinakalcet - kalcimimetik (koriste se kod nekih pacijenta na dijalizi i kod određenih vrsta raka)
• atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, tipranavir -

antiretrovirusni lekovi (koriste se za lečenje HIV infekcije)

• kobicistat - primenjuje se za poboljšanje dejstva antiretrovirusnih lekova (koriste se za lečenje HIV infekcije)
• aprepitant - antiemetik (koristi se za spečavanje povraćanja)
• diltiazem - antihipertenziv (koristi se za povećanje protoka krvi i usporavanje srčanog ritma)
• konivaptan - diuretik (koristi se za povećanje male koncentracije natrijuma u krvi)
• boceprevir, telaprevir - antivirusni lek (koristi se za lečenje hepatitisa C)
• imatinib – antikancerski lek (koristi se za lečenje raka)
• amlodipin, ranolazin - koriste se za lečenje angine pektoris
• cilostazol - koristi se za lečenje bolova nalik grčevima u nogama kada hodate, što je uzrokovano nedovoljnom dotokom krvi u noge
• izoniazid - koristi se kod lečenja tuberkuloze
• cimetidin, ranitidin - antacidi (koriste se za lečenje smetnji kod varenja)
• kanadski ljutić - (poznata i pod nazivom Hydrastis canadensis) biljni preparat koji se može nabaviti bez lekarskog recepta, koristi se kao pomoć pri varenju

Lekovi koji mogu smanjiti koncentraciju leka Cerdelga u krvi:

• rifampicin, rifabutin - antibiotici (koriste se za lečenje bakterijskih infekcija)
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin - antiepileptici (koriste se za lečenje epilepsije i konvulzivnih napada)
• kantarion - (poznata i pod nazivom Hypericum perforatum) biljni preparat koji se može nabaviti bez

lekarskog recepta i koristi se za lečenje depresije i drugih stanja

Lek Cerdelga može povećati koncentraciju sledećih vrsta lekova u krvi:

• dabigatran - antikoagulans (koristi se za razređivanje krvi)
• fenitoin - antiepileptik (koristi se za lečenje epilepsije i konvulzivnih napada)
• nortriptilin, amitriptilin, imipramin, dezipramin - antidepresivi (koristi se za lečenje depresije)
• fenotiazini - antipsihotici (koristi se za lečenje shizofrenije i psihoze)
• digoksin - koristi se za lečenje srčane slabosti (insuficijencije srca) i atrijalne fibrilacije (nepravilan srčani rad)
• kolhicin - koristi se za lečenje gihta
• metoprolol - koristi se za snižavanje krvnog pritiska i/ili usporavanje srčanog ritma
• dekstrometorfan - lek protiv kašlja
• atomoksetin - koristi se za lečenje poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (engl. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)
• pravastatin - koristi se za snižavanje nivoa holesterola i prevenciju srčanih bolesti

Uzimanje leka Cerdelga sa hranom i pićima

Izbegavajte konzumiranje grejpfruta ili soka od grejpfruta, jer to može izazvati povećanu koncentraciju leka Cerdelga u Vašoj krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Pokazalo se da se aktivna supstanca ovog leka u tragovima izlučuje u mleko životinja. Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja ovim lekom. Obavestite svog lekara ako dojite.

Nema poznatih dejstava na plodnost pri uzimanju normalnih doza.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Cerdelga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Cerdelga sadrži laktozu, monohidrat.

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, obratite se svom lekaru pre nego što počnete sa uzimanjem ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste intermedijarni metabolizer ili ekstenzivni metabolizer:

Progutajte jednu celu kapsulu od 84 mg dva puta dnevno sa vodom. Može se uzimati sa hranom ili bez nje. Uzmite jednu kapsulu ujutru i jednu kapsulu uveče.

Ako ste spori metabolizer:

Progutajte jednu celu kapsulu od 84 mg jednom dnevno sa vodom. Može se uzimati sa hranom ili bez nje. Uzmite jednu kapsulu svaki dan u isto vreme.

Nemojte otvarati, drobiti, rastvarati ili žvakati kapsulu pre gutanja. Ako ne možete progutati celu kapsulu, obavestite o tome svog lekara.

Nastavite da uzimate lek Cerdelga svaki dan onoliko dugo koliko Vam to Vaš lekar propiše.

Kako izvuci blister iz kartonskog omota

Dok istovremeno pritiskate palcem i prstom na jednom kraju kartonskog omota (1), na drugom kraju lagano izvucite blister iz kartonskog omota (2).

Ako ste uzeli više leka Cerdelga nego što treba

Ako uzmete više kapsula nego što Vam je rečeno, odmah se obratite svom lekaru. Možete osetiti vrtoglavicu praćenu gubitkom ravnoteže, usporen rad srca, mučninu, povraćanje i ošamućenost.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cerdelga

Uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Cerdelga

Nemojte prestati da uzimate lek Cerdelga bez razgovora sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja
• Vrtoglavica
• Izmenjeno čulo ukusa (disgeuzija)
• Osećaj lupanja srca (palpitacije)
• Iritacija grla
• Gorušica (dispepsija)
• Mučnina (nauzeja)
• Proliv (dijareja)
• Otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• Bol u abdomenu
• Bol u želucu (bol u gornjem delu abdomena)
• Bolest vraćanja kiseline iz želuca u jednjak (gastroezofagealna refluksna bolest)
• Nadimanje (distenzija abdomena)
• Zapaljenje želuca (gastritis)
• Otežano gutanje (disfagija)
• Povraćanje
• Suva usta
• Gasovi (flatulencija)
• Suva koža
• Koprivnjača (urtikarija)
• Bol u zglobovima (artralgija)
• Bol u rukama, nogama ili leđima
• Zamor

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cerdelga posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, kartonskom omotu i blisteru, nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je eliglustat (u obliku tartarata). Jedna kapsula sadrzi 84 mg eliglustata. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; hipromeloza; gliceril behenat/glicerol dibehenat.

Obloga kapsule:

Telo kapsule: želatin; kalijum-aluminijum-silikat (E555); titan-dioksid (E171).

Kapa kapsule: želatin; kalijum-aluminijum-silikat (E555); titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172); indigotin FD&C Blue 2 (E132).

Mastilo za obeležavanje: šelak; gvožđe-oksid, crni (E172); propilenglikol; amonijum-hidroksid, koncentrovani.

Kako izgleda lek Cerdelga i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Sadržaj kapsule: prašak bele do skoro bele boje

Kapsula: kapsula sa biserno plavo-zelenom, neprozirnom kapicom i biserno belim, neprozirnim telom sa odštampanom oznakom ''GZ02'' crne boje na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 14 kapsula, tvrdih.

Intermedijerno pakovanje je složiv kartonski omot, oblika novčanika u kome se nalazi 1 blister sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 intermedijerena pakovanja (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI, Beograd-Novi Beograd Proizvođač:

GENZYME IRELAND LIMITED

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01397-21-001 od 04.02.2022.