Cabometyx® 20mg film tableta

1 od 37

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma,RCC)

Lek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za uznapredovalikarcinom bubrežnih ćelija:

- kao prva linija lečenja odraslih pacijenata sa srednjim ili lošim rizikom (videti odeljak5.1)

- kod odraslih osoba, nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) (videti odeljak 5.1).

Lek Cabometyx je u kombinaciji s nivolumabom indikovan za prvu liniju lečenja uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija kododraslih (videti odeljak 5.1).

Hepatocelularni karcinom(engl. hepatocellular carcinoma, HCC)

Lek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za lečenje hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod odraslih koji su prethodno lečenisorafenibom.

Diferentovani karcinom štitastežlezde(engl. Differentiated thyroid carcinoma, DTC)

Lek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za lečenje kod odraslih sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferentovanim karcinomom štitaste žlezde (DTC), refraktornim ili koji ne ispunjava uslove za lečenjeradioaktivnimjodom(RAI), koji je napredovaotokom ili posle prethodne sistemske terapije.

Terapiju lekom Cabometyx treba da započnelekar sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Cabometyx tablete i kabozantinib kapsule nisu biološki ekvivalentne i ne smeju međusobno da se kombinuju (videti odeljak5.2).

Lek Cabometyx kao monoterapija

U terapiji RCC, HCC i DTC, preporučena doza leka Cabometyx je 60 mg jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist po pacijenta ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

LekCabometyx u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija lečenja uznapredovalog RCC-a

Preporučena doza leka Cabometyx je 40 mg jednom dnevno u kombinaciji s nivolumabom koji se daje intravenski u dozi od 240 mg na svake 2 nedelje ili480 mg na svake4 nedelje. Lečenje treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Nivolumab treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti (videti Sažetak karakteristika leka za doziranje nivolumaba).

Prilagođavanje terapije

U slučaju sumnje na pojavu neželjenih reakcija na lek može se zahtevati privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti Tabelu 1). Kada je potrebno smanjenje dozeu monoterapiji, preporučuje se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno.

Kada se lek Cabometyx daje u kombinaciji s nivolumabom, preporučuje se smanjenje doze na 20 mg leka Cabometyx jednom dnevno, a potom na 20 mg svaki drugi dan (videti Sažetak karakteristika leka za nivolumab radi preporučenogprilagođavanja terapijenivolumabom).

Prekid terapije preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti 3. stepena ili višeg stepena prema kriterijumima CTCAE ili u slučaju nepodnošljive toksičnosti 2. stepena. Smanjenje doze se preporučuje u slučaju neželjenih reakcija koje, ako potraju, mogu postati ozbiljne ili nepodnošljive.

Ukoliko propusti da uzme dozu, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu ako je do sledeće doze preostalo manje od 12 sati.

2 od 37

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doza leka Cabometyx u slučaju neželjenih reakcija

Napomena: Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Kriterijumima standardne terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0)

Istovremena primena drugih lekova

Istovremenu primenu lekova koji su jaki inhibitori CYP3A4 treba sprovoditi uz oprez, a hroničnu istovremenu primenu lekova koji su jaki induktori CYP3A4 treba izbegavati (videti odeljke4.4 i 4.5).

Treba razmotriti istovremenu upotrebu alternativnog leka koji nema ili ima minimalan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

3 od 37

Starijipacijenti

Nije potrebnoposebno prilagođavanje doze kod primene kabozantiniba kod starijih osoba ( ≥ 65 godina ).

Rasa

Prilagođavanje doze prema rasnoj pripadnosti nije potrebno.

Oštećenje funkcije bubrega

Kabozantinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto bezbednost i efikasnost primene kod ove populacije nisu utvrđene.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno. S obzirom da su dostupni samo ograničeni podaci za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), preporuke za doziranje se ne mogu dati. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje pažljivo praćenje celokupne bezbednosti (videti odeljke 4.4 i 5.2). Primena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije (Child Pugh C) jetre jer ne postoji kliničko iskustvo kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije srca

Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije srca. Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kabozantiniba kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina još uvek nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, alise ne može dati preporuka o doziranju.

Način primene

Lek Cabometyx je namenjen za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele i ne drobiti ih. Pacijente treba posavetovatida ništa ne jedu najmanje 2 sata pre i jedan sat posle uzimanja leka Cabometyx.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

S obzirom na to da većina neželjenih reakcija nastupa u ranoj fazi lečenja, lekar mora pažljivo da prati pacijenta tokom prvih osam nedelja terapije kako bi odredio da li je potrebno prilagođavanje doze.Neželjene reakcije koje se uglavnom javljaju rano uključuju hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), proteinuriju i gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu, zapaljenje sluzokože, konstipacija, proliv, povraćanje).

U slučaju sumnje na neželjene reakcije, može biti potrebno privremeno prekinuti primenu ili smanjiti dozu kabozantiniba (videti odeljak 4.2):

Kod lečenja karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), doza je zbog neželjenih događaja bila smanjena kod 59,8%, a doziranje prekinuto kod 70% pacijenata koji su primali kabozantinib u pivotalnoj kliničkoj studiji (METEOR). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 19,3% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 55 dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.

Kod lečenja prethodno netretiranog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je bila smanjena kod46%, a doziranje prekinuto kod73% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkojstudiji (CABOSUN).

4 od 37

Kada se kabozantinib daje u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija lečenja kod uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je zbog neželjenih događaja bila smanjena kod 54,1%, a doziranje prekinuto kod 73,4% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkoj studiji (CA2099ER). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 9,4% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 106 dana, a do prvog prekida doziranja 68 dana.

Kod lečenja hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije, doza je bila smanjena kod 62 %, a doziranje prekinuto kod 84 % pacijenata lečenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (CELESTIAL). Dva smanjenja doze bila su potrebna kod 33 % pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 38 dana, a do prvog prekida doziranja 28 dana. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Kod lečenja diferentovanog karcinoma štitaste žlezde, doza je bila smanjena kod 67 %, a doziranje prekinuto kod 71 % pacijenata lečenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (COSMIC-311). Dva smanjenja doze bila su potrebna kod 33 % pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 57 dana, a do prvog prekida doziranja 38,5dana.

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata lečenih kabozantinibom često su bile primećeni poremećaji testova funkcije jetre (povećanja vrednosti alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina). Preporučuje se sprovođenje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) pre uvođenja terapije kabozantinibom i pažljivo praćenje tokom terapije. Kod pacijenata sa pogoršanjem testova funkcije jetre za koje se smatra da je povezano sa terapijom kabozantinibom (odnosno, ako nema jasnog drugog razloga), potrebno je pratiti savete za prilagođavanje doze navedene u Tabeli 1 (videti odeljak 4.2).

Kada se kabozantinib daje u kombinaciji s nivolumabom, zabeležene su veće učestalosti povećananja vrednosti ALT i AST Stepena 3 i 4 u odnosu na monoterapiju kabozantinibom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC (videti odeljak 4.8). Enzime jetre treba pratiti pre početka i periodično tokom lečenja. Treba se pridržavati terapijskih smernica za oba leka (videti odeljak 4.2 i Sažetak karakteristika leka za nivolumab).

Prijavljeni su retki slučajevi nestajanja žučnih kanala. Svi slučajevi su se pojavili kod pacijenata koji su primali inhibitoreimunske kontrolne tačke, bilo pre ili istovremeno sa lečenjem kabozantinibom. Kabozantinib se uglavnom eliminiše kroz jetru. Preporučuje se pažljivo praćenje ukupne bezbednosti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti i odeljke 4.2 i 5.2). Kod relativno većeg udela pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) došlo je do razvoja hepatičke encefalopatije uz terapiju kabozantinibom. Upotreba kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C, videti odeljak 4.2).

Hepatička encefalopatija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija prijavljena je češće u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Kabozantinib je povezan sa dijarejom, povraćanjem, smanjenim apetitom i izmenjenim koncentracijama elektrolita. Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom kod kojih je oštećena funkcija jetre, navedeni efekti koji nisu povezani sa jetrom mogu biti precipitirajući faktori za razvoj hepatičke encefalopatije. Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma hepatičke encefalopatije.

Perforacije i fistule

Prilikom primene kabozantiniba primećene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, GI perforacije i fistule. Kod pacijenata koji imaju inflamatornu bolest creva (npr. Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), infiltraciju GI trakta tumorom ili komplikacije posle operacije GI trakta (naročito komplikacije koje su povezane sa usporenim ili nepotpunim zarastanjem) treba napraviti pažljivu procenu pre početka terapije kabozantinibom, a nakon toga pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma perforacija i fistula, uključujući i apscese i sepsu. Perzistentna ili ponavljajuća dijareja za vreme terapije može biti faktor rizika za razvoj analne fistule. Kod pacijenata kod kojih se pojavi GI perforacija ili fistula koja ne može odgovarajuće da se zbrine, treba obustavitiprimenu kabozantiniba.

5 od 37

Gastrointestinalni (GI) poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, smanjeni apetit i stomatitis/bol u ustima bile su neke od najčešće prijavljenih gastrointestinalnih neželjenih događaja (videti odeljak 4.8). Potrebno je primeniti hitno medicinsko lečenje, uključujući i suportivnu negu antiemeticima, antidijaroicima ili antacidima, kako bi se sprečili dehidracija, disbalans elektrolita i gubitak telesne mase. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti Tabelu 1).

Tromboembolijski događaji

Prilikom primene kabozantiniba primećeni su događaji venske tromboembolije, uključujući i plućnu emboliju, kao i arterijske tromboembolije, ponekad fatalni. Kabozantinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili ih imaju u anamnezi. U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) praćenoj na pacijetima koji su lečeni kabozantinibom prijavljena je tromboza portne vene, kao i jedan fatalni događaj. Pokazalo se da su pacijenti sa invazijom portne vene u anamnezi bili u većem riziku od razvoja tromboze portne vene. Kod pacijenata koji razviju akutni infarkt miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu tromboembolijsku komplikaciju, treba obustavitiprimenu kabozantiniba.

Hemoragija

Prilikom primene kabozantiniba primećena su teška krvarenja, koja su ponekad bila fatalna. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju teška krvarenja potrebno je napraviti pažljivu procenu pre početka terapije kabozantinibom. Kabozantinib se ne sme davati pacijenatima sa teškim krvarenjem ili sa rizikom od teškog krvarenja.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), smrtonosni hemorhagijski događaji prijavljeni su u većoj incidenci u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Predisponirajući faktori rizika od teške hemoragije kod populacije sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom mogu uključivati invaziju tumora u velike krvne sudove i prisustvo ciroze jetre što dovodi do varikoziteta jednjaka, portne hipertenzije i trombocitopenije. Iz studije CELESTIAL bili su isključeni pacijenti koji su istovremeno lečeni antikoagulansima ili antitrombocitnim lekovima. Ispitanici sa nelečenim ili nepotpuno izlečenim varikozitetima sa krvarenjem ili visokimrizikom od krvarenja takođe su bili isključeni iz studije.

Studija kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom kao prve linije lečenja kod uznapredovalog RCC-a (CA2099ER) isključila je pacijentesa antikoagulansima u terapijskim dozama.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može da podstakne stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Pre početka primene kabozantiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombocitopenija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) i u studiji diferentovanog karcinoma štitaste žlezde (COSMIC-311), prijavljene su trombocitopenija i smanjeni broj trombocita. Potrebno je pratiti nivoe trombocita za vreme terapije kabozantinibom i prilagoditi dozu u skladu sa težinom trombocitopenije (videti Tabelu 1).

Komplikacije sa ranama

Prilikom primene kabozantiniba primećene su komplikacije sa ranama. Ako je moguće, terapiju kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana pre zakazane operacije, uključujući i stomatološke operacije ili invazivne stomatološke procedure. Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije treba doneti na osnovu kliničke procene o adekvatnom zarastanju rane. Primenu kabozantiniba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se jave komplikacije sa zarastanjem rana koje zahtevaju medicinsku intervenciju.

Hipertenzija

Prilikom primene kabozantiniba primećena je hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu. Pre uvođenja kabozantiniba krvni pritisak treba dobro kontrolisati. Ubrzo nakon uvođenja kabozantiniba, krvni pritisak treba pratiti redovno i po potrebi lečiti odgovarajućom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne

6 od 37

hipertenzije prisutne bez obzira na primenu antihipertenziva, lečenje kabozantinibomtreba prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola krvnog pritiska, nakon čega se može nastaviti sa primenom kabozantiniba u smanjenoj dozi. Ako je hipertenzija teška i perzistentna bez obzira na primenu antihipertenzivne terapije i smanjenja doze kabozantiniba, primenu kabozantiniba treba obustaviti. Ako se javi hipertenzivna kriza, primenu kabozantiniba treba obustaviti.

Osteonekroza

Prilikom primene kabozantiniba zabeleženi su slučajevi osteonekroze vilice (engl. Osteonecrosis of the jaw, ONJ). Pre početka primene kabozantiniba i periodično tokom terapije kabozantinibom treba obaviti oralni pregled. Pacijente treba savetovati o održavanju oralne higijene. Ako je moguće, lečenje kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana pre zakazane stomatološke operacije ili invazivne stomatološke procedure. Potreban je oprez kod pacijenata koji primaju lekove povezane sa osteonekrozom vilice, poput bisfosfonata. Primena kabozantiniba mora da se prekinekodpacijenata kodkojihse pojavi osteonekroza vilice.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Prilikom primene kabozantiniba primećen je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES). U teškim slučajevima PPES, treba razmotriti prekid terapije kabozantinibom. Kada se PPES povuče do 1. stepena, primenu kabozantiniba treba nastaviti sa smanjenom dozom.

Proteinurija

Prilikom primene kabozantiniba primećena je proteinurija. Za vreme terapije kabozantinibom treba redovno kontrolisati proteine u urinu. Kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom, primenu kabozantiniba treba obustaviti.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Prilikom primene kabozantiniba primećen je sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti kod svakog pacijenta kod kog je prisutno više simptoma, uključujući i napade, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju ilipromenu mentalne funkcije. Kod pacijenata sa PRES treba obustavititerapiju kabozantinibom.

Produženje QT intervala

Kabozantinib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Kada se primenjuje kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje EKG-a i elektrolita tokom lečenja (kalcijum, kalijumi magnezijum u serumu).

Poremećaj funkciještitaste žlezde

Početno laboratorijsko merenje funkcije štitaste žlezde preporučuje se kod svih pacijenata. Pacijenti sa već postojećom hipotireozom ili hipertireozom treba lečiti prema uobičajenoj medicinskoj praksi pre početka lečenja kabozantinibom. Tokom lečenja kabozantinibom sve pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma poremećaja funkcije štitaste žlezde. Tokom lečenja kabozantinibom potrebno je periodično proveravati funkciju štitaste žlezde. Pacijenti koji razviju disfunkciju štitaste žlezde treba da se leče prema standardnoj medicinskoj praksi.

Poremećajrezultata biohemijskih laboratorijskih testova

Kabozantinib je povezan sa povećanom incidencom poremećaja elektrolita (uključujući i hipokalemiju, hiperkalemiju, hipomagnezemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju). Pri primeni kabozantiniba kod pacijenata sa karcinomom štitaste žlezde, primećena je veća učestalost i/ili veći stepen težine hipokalcemije (uključujući stepen 3 i 4), u poređenju sa pacijenatima koji boluju od nekog drugog karcinoma. Preporučuje se praćenje biohemijskih parametara tokom terapije kabozantinibom i, po potrebi, uvođenje odgovarajuće supstitucione terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Slučajevi hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom mogu se pripisati razvoju poremećaja elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih poremećaja (videti Tabelu 1).

7 od 37

Induktori i inhibitori CYP3A4

Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istovremena primena kabozantiniba sa jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti plazme kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primene kabozantiniba sa lekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istovremena primena kabozantiniba sa jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja izloženosti plazme kabozantinibu. Stoga, treba izbegavati hroničnu primenu lekova koji su jaki induktori CYP3A4 sa kabozantinibom (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM) ali ne i supstrat transportneaktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primene kabozantiniba (videti odeljak4.5).

Inhibitori MRP2

Primena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga, istovremenoj primeni inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti sa oprezom (videti odeljak4.5).

Pomoćne supstance Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinskije „bez natrijuma“.

Uticajdrugih lekova na kabozantinib

Inhibitori i induktori CYP3A4

Primena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tokom 27 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa kabozantiniba (za 29%) i povećanje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) nakon primene jedne doze za 38%. Stoga, istovremenoj primeni jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka od grejpfruta) sa kabozantinibom treba pristupiti uz oprez.

Primena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tokom 31 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa kabozantiniba (za 4,3 puta) i smanjenje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) za 77%. Stoga, istovremenu hroničnu primenu jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili biljnih preparata koji sadrže kantarion [Hypericum perforatum]) sa kabozantinibom treba izbegavati.

Lekovi koji menjaju pH želuca

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tokom 6 dana) sa jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan efekat na izloženost plazme kabozantinibu (PIK). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lekovi koji menjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primenjuju istovremeno sa kabozantinibom.

Inhibitori MRP2

In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga, primena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.

8 od 37

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline, kao što su kolestiramin i holestagel, mogu imati interakciju sa kabozantinibom i uticati na apsorpciju (ili reapsorpciju) i dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (videti odeljak 5.2). Klinički značaj ovih mogućih interakcija nije poznat.

Uticajkabozantiniba na druge lekove

Uticaj kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski efekat neće promeniti, preporučuje se primena dodatnih metoda kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.

Uticaj kabozantiniba na farmakokinetiku varfarina nije ispitivan. Moguća je interakcija sa varfarinom. U slučaju takve kombinacije, treba pratiti vrednosti INR.

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM), ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primene kabozantiniba.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovatida izbegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Partnerke muškaraca koji primaju kabozantinib takođe moraju da izbegavaju trudnoću. Muški i ženski pacijenti i njihovi partneri moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije i najmanje 4 meseca nakon završetka terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne predstavljaju „efikasnu metodu kontracepcije“, treba ih koristiti uz primenu dodatne metode, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (videti odeljak4.5).

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primene kabozantiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene efekte (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib ne treba primenjivatitokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje kabozantinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majke treba da obustave dojenje tokom terapije kabozantinibom i najmanje 4 meseca posle završetka terapije.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbednosti primene, plodnost kod muškaraca i žena može biti ugrožena terapijom kabozantinibom (videti odeljak 5.3). Muškarce i žene treba savetovati da potraže savet i razmisle o očuvanju plodnosti prezapočinjanja terapije.

Kabozantinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što su umor i slabost se povezuju sa kabozantinibom. Zbog toga, pacijente treba savetovati da budu oprezniprilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Kabozantinib kao monoterapija

9 od 37

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija (incidenca ≥1 %) bile su pneumonija, bol u abdomenu, dijareja, mučnina, hipertenzija, embolija, hiponatrijemija, plućna embolija, povraćanje, dehidracija, umor, astenija, smanjen apetit, tromboza dubokih vena, vrtoglavica, hipomagnezemija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES).

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija uključivale su dijareju, umor, mučninu, smanjeni apetit, PPES, hipertenziju, smanjenje telesnemase, povraćanje, disgeuziju, konstipaciju i povišene vrednosti AST. Hipertenzija je bila češće primećena kod populacije prethodno nelečenih pacijenata sa RCC (67%) nego kod pacijenata sa RCC koji su prethodno lečeniterapijom usmerenom na VEGF (37%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (incidenca ≥1 %) su hepatična encefalopatija, astenija , umor, PPES, dijareja, hiponatremija, povraćanje, bol u abdomenu itrombocitopenija.

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom uključivale su dijareju, smanjen apetit, PPES, umor, mučninu, hipertenziju i povraćanje.

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod populacije pacijenata sa diferentovanim karcinomom štitaste žlezde (incidenca ≥1 %) su dijareja, pleuralna efuzija, pneumonija, plućna embolija, hipertenzija, anemija, duboka venska tromboza, hipokalcemija, osteonekroza vilice, bol, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, povraćanje i oštećenjefunkcije bubrega.

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa diferentovanim karcinomom štitaste žlezde uključivale su dijareju, PPES, hipertenziju, umor, smanjeni apetit, mučninu, povećanje alanin aminotransferaze, povećanje aspartat aminotransferaze i hipokalcemiju.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u skupu podataka za pacijente lečene monoterapijom kabozantiniba u RCC-u, HCC-u i DTC-u (n=1128) ili prijavljene nakon stavljanja kabozantiniba u promet, navedene su u Tabeli 2. Ove neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost se zasniva na svim stepenima i definiše se kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakojgrupiučestalosti, neželjene rakcije su date prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama ili nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata lečenih kabozantinibom u monoterapiji

10 od 37

11 od 37

* Videti odeljak 4.8 Opisodabranih neželjenih reakcijazadodatni opis

a Uključujući polineuropatiju; periferna neuropatija je uglavnom senzorna b Uključujući epistaksu kao najčešće prijavljenu neželjenu reakciju

c Uve venske tromboze, uključujući duboke venske tromboze d Na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija

e Otežanozarastanje ranai komplikacija na mestu rezai dehiscencija rane

Kabozantinib u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija lečenja uznapredovalog RCC-a Sažetak sigurnosnog profila

Kada se kabozantinib daje u kombinaciji sa nivolumabom, pre početka lečenja videtiSažetak karakteristika leka za nivolumab. Za dodatne informacije o sigurnosnom profilu monoterapije nivolumabom, videtiSažetak karakteristika leka za nivolumab.

U skupu podataka za kabozantinib primenjivanogu dozi od 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa nivolumabom od 240 mg svakedve nedeljeu terapiji RCC-a (n = 320), uz minimalno praćenje od 16 meseci, najčešće ozbiljne neželjenidogađajisu (incidenca ≥1%) dijareja, pneumonitis, plućna embolija, zapaljenje pluća, hiponatremija, pireksija, insuficijencija nadbubrežne žlezde, povraćanje, dehidracija.

Najčešće neželjene reakcije (≥ 25%) bile su dijareja, umor, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, stomatitis, mišićno-koštanibol, hipertenzija, osip, hipotireoza, smanjenje apetita, mučnina, bolovi u abdomenu. Većina neželjenih reakcija bila je blaga do umerena (1. ili 2. stepena).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije identifikovane u kliničkom ispitivanju kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom navedene su u Tabeli3, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost je zasnovana na svim stepenima i definiše se kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcijesu prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije kabozantiniba u kombinacijisa nivolumabom

12 od 37

13 od 37

Učestalost neželjenih reakcija prikazanih u Tabeli 3 ne mora se u potpunosti pripisati samo kabozantinibu, već im može doprineti osnovna bolest ili nivoalumab koji se primjenjuje u kombinaciji.

a Tromboza je složenipojam koji uključuje trombozu portalne vene, trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu karličnevene, trombozu šuplje vene, vensku trombozu, trombozu vene ekstremiteta

b Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom

c Uz prethodnu ili istovremenu izloženost inhibitoru imunološke kontrolne tačke

d Osip je složenipojam koji uključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni osip, eritematozni osip, folikularni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip i izbijanje kožnih promena uzorkovanih lekom

e Mišićno-koštana bol je složenipojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudi, nelagodu u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima, bol u kičmi

f Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti, sa izuzetkom smanjenja telesne mase, povišenih vrednosti holesterola u krvi i povišenihvrednosti triglicerida u krvi

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci o sledećim neželjenim reakcijama baziraju se na podacima pacijenata koji su primali lek Cabometyx od 60 mg oralno jednom dnevno kao monoterapiju u pivotalnim studijama karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) nakon prethodne terapije usmerene na VEGF i prethodno nelečenih pacijenata sa RCC i kod hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije i kod pacijenata sa diferentovanim karcinoma štitaste žlezde, refraktornim ili nepodobnim za radioaktivni jod (RAI) koji je napredovao tokom ili posle prethodne sistemske terapije ili pacijenata koji su primali lek Cabometyx od 40 mg oralno jednom dnevno u kombinaciji sa nivolumabom u prvoj liniji lečenja uznapredovalog RCC (odeljak 5.1).

Gastrointestinalna (GI) perforacija(videti odeljak 4.4)

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% (3/331) pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 2. ili 3. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 10,0 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 2,6% (2/78) pacijenata na terapijikabozantinibom. Događaji su bili 4. i 5. stepena.

14 od 37

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% pacijenata na terapiji kabozantinibom (4/467). Svi događaji bili su 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedelja.

U studiji diferentovanog karcinoma štitaste žlezde (COSMIC-311), gastrointestinalne perforacije 4. stepena prijavljene su kod 0,6 % pacijenata na terapiji kabozantinibom i pojavile su se nakon 14 nedelja od početka terapije.

U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji lečenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER), učestalost GI perforacija bila je 1,3% (4/320) lečenih pacijenata. Jedan događaj je bio 3. stepena, dva su bila 4. stepena i jedan događaj 5. stepena (smrtni ishod).

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih perforacija.

Hepatična encefalopatija(videti odeljak 4.4)

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatična encefalopatija (hepatična encefalopatija, encefalopatija, hiperamonemična encefalopatija) prijavljena je kod 5,6% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (26/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 2,8% i jedan (0,2%) događaj 5. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedelja.

U studijama karcinoma bubrežnih ćelija (METEOR, CABOSUN i CA2099ER) i u studiji diferentovanog karcinoma štitastežlezde(COSMIC-311) nisu prijavljeni slučajevihepatične encefalopatije.

Dijareja (videti odeljak 4.4)

U studiji karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), dijareja je prijavljena kod 74% pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija koji su primali terapiju kabozantinibom (245/331); događaji od 3. do 4. stepena kod 11%. . Medijana vremena do pojave iznosila je 4,9 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog karcinoma bubrežnih ćelija (CABOSUN), dijareja je prijavljena kod 73% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (57/78); događaji od 3. do 4. stepena kod 10%.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), dijareja je prijavljena kod 54% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (251/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 9,9%. Medijana vremena do pojave svih događaja iznosila je 4,1 nedelja. Dijareja je dovela do prilagođavanja doze kod 84/467 (18%), privremenog prekida doziranja kod 69/467 (15%) i potpunog prekida doziranja kod 5/467 (1%) ispitanika.

U studiji diferentovanog karcinoma štitastežlezde (COSMIC-311), dijareja je prijavljena kod 62% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (105/170); događaji od 3. do 4. stepena kod 7,6%. Dijareja je dovela do smanjenja doze kod 24/170 (14%) i potpunog prekida doziranja kod 36/170 (21%) ispitanika.

U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji lečenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER), učestalost dijareje zabeležena je kod 64,7% (27/320) lečenih pacijenata; događaji 3. i 4. stepena kod 8.4% (27/320). Srednje vreme do početka svih događaja bilo je 12,9 nedelja. Do odlaganja ili smanjenja doze došlo je kod 26,3% (84/320), a do prekida lečenja kod 2,2% (7/320)pacijenata sa dijarejom.

Fistule (videti odeljak 4.4)

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), fistule su prijavljene kod 1,2% (4/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom i uključivale su analne fistule kod 0,6% (2/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stepena, ostali su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 30,3 nedelje.

U studijiprethodno nelečenog RCC(CABOSUN) nije bilo prijavljenih slučajeva fistula.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), fistule su prijavljene kod 1,5% (7/467) pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Medijana vremena do pojave iznosila je 14 nedelja.

U studiji diferentovanog karcinoma štitaste žlezde (COSMIC-311) fistule (dve analne i jedna faringealna fistula) su prijavljene kod1,8% (3/170) pacijenata na terapiji kabozantinibom.

U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji lečenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER), učestalost fistula zabeležena je kod 0,9% (3/320) lečenih pacijenata i nivo ozbiljnosti je 1. stepena.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih fistula.

Hemoragija (videti odeljak 4.4)

15 od 37

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 2,1% (7/331) kod pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Medijana vremena do pojave iznosila je 20,9 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) kod pacijenata sa RCClečenih kabozantinibom iznosila je 5,1% (4/78).

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 7,3% kod pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (34/467). Medijana vremena do pojave iznosila je 9,1 nedelju.

U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji lečenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER), incidenca krvarenja ≥ 3. stepena zabeležena je kod 1,9% (6/320) lečenih pacijenata.

U studiji diferentovanog karcinoma štitaste žlezde (COSMIC-311) incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) zabeležena je kod 2,4% (4/170) lečenih pacijenata. Medijana vremena do pojave iznosila je 80,5 nedelja.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih krvarenja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije(PRES) (videti odeljak 4.4)

U studijama METEOR ili CABOSUN ili CA2099ER ili CELESTIAL nije bio prijavljen slučajaPRES, ali je pojava PRES bila prijavljena kod jednog pacijenta u DTC studiji (COSMIC-311) i retko prijavljena u drugim kliničkim ispitivanjima (kod2/4872 ispitanika; 0,04%).

Porast jetrenih enzima kod pacijenata sa RCC-om lečenih kombinacijom kabozantiniba i nivolumaba

U kliničkoj studiji prethodno nelečenih pacijenata sa RCC-om koji su primali kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom, zapažena je veća incidenca 3. i 4. stepena porasta ALT-a (10,1%) i porasta AST-a (8,2%) 3. i 4. stepena u odnosu na monoterapiju kabozantinibom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC-om (ALT se povećao za 3,6%, a AST se povećao za 3,3% u studiji METEOR). Medijana vremena do početka pojave porasta vrednosti ALT-a ili AST-a > 2. stepena iznosila je 10,1 nedelju (raspon: 2 do 106,6 nedelja; n = 85). Kod pacijenata sa povišenim vrednostima ALT ili AST ≥ 2. stepena, povećanje se povuklo na 0 -1. stepen 91% sa medijana vremenom do tog poboljšanja od 2,29 nedelja (raspon: 0,4 do 108,1 nedelju).

Među 45 pacijenata sa povišenim vrednostima ALT-a ili AST-a ≥ 2. stepena koji su ponovno lečeni ili kabozantinibom (n = 10) ili nivolumabom (n = 10) ili njihovom kombinacijom (n = 25), ponovno je došlo do porasta ALT-a ili AST-a ≥2 stepena kod 4 pacijenta koji su primali kabozantinib, kod 3 pacijenta koji su primali nivolumab i kod 8 pacijenata koji su primali kabozantinib i nivolumab u kombinaciji.

Hipotireoza

U ispitivanju kod RCC-a, nakon prethodne VEGF-ciljane terapije (METEOR), incidenca hipotireoze bila je 21% (68/331).

U ispitivanju prethodno nelečenog RCC-a (CABOSUN), incidenca hipotireoze bila je 23% (18/78) kod pacijenata sa RCC-om lečenih kabozantinibom.

U ispitivanju HCC-a (CELESTIAL) incidenca hipotireoze bila je 8,1% (38/467) pacijenata sa lečenih kabozantinibom, a događaji 3. stepena u 0,4% (2/467).

U ispitivanju DTC-a (COSMIC-311) incidenca hipotireoze bila je 2,4% (4/170), svi slučajevi 1. i 2. stepena, ne zahtevajući prilagođavanje terapije.

U kombinaciji sa nivolumabom, u prvoj liniji lečenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER) incidenca hipotireoze bila je 35,6% (114/320).

Pedijatrijska populacija (videti odeljak 5.1)

U studiji ADVL1211, ograničena ispitivanja eskalacije doze kabozantiniba kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata sa rekurentnim ili refraktornim čvrstim tumorima uključujući i CNS tumore, sledeći događaji: povećana vrednost aspartat aminotransferaze (AST) (veoma često, 76,9%), alanin aminotransferaza (ALT) povećana vrednost (veoma često, 71,8%), smanjen broj limfocita (veoma često, 48,7%), smanjen broj neutrofila (veoma često, 35,9%) i povećana vrednost lipaze (veoma često, 33,3%) su primećeni sa većom učestalošću kod svih ispitanika u svim doznim grupama uključenim u bezbednosnu populaciju (N=39), u

16 od 37

poređenju sa odraslima. Povećane stope za ove Preferirane uslove (engl. Preferred Terms, PTs) odnose se na bilo koju ocenu, kao i na ocenu 3/4 ovih neželjenih dejstava. Prijavljeni neželjeni događaji su kvalitativno u skladu sa priznatim bezbednosnim profilom za kabozantinib u odrasloj populaciji. Međutim, mali broj ispitanika onemogućava konačnu procenu trendova i učestalosti i dalje poređenje sa priznatim bezbednosnim profilom kabozantiniba.

U studiji ADVL1622 ispitivanja bezbednosti kabozantiniba kod dece i mladih odraslih sa sledećim slojevima solidnih tumora: Ewing-ov sarkom, rabdomiosarkom, nerabdomiosarkomski sarkomi mekog tkiva (engl. Non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas, NRTSS), osteosarkom, Wilms-ov tumor i drugi retki solidni tumori (nestatistički bezbednosni profil grupe), bezbednosni profil kabozantiniba u svim slojevima bio je uporediv sa onim uočenim kod odraslih lečenih kabozantinibom.

Fizičko povećanje je primećeno kod dece sa otvorenim pločama rasta kada su lečeni kabozantinibom.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji posebna terapija za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomipredoziranja nisu utvrđeni.

U slučaju sumnje na predoziranje, treba prekinuti primenu kabozantiniba i primeniti suportivne mere. Metaboličke kliničke laboratorijske parametre treba pratiti bar jednom nedeljno ili kako se smatra klinički potrebnim za procenu bilo kojih mogućih promena. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; inhibitori protein kinaze, ATC šifra: L01EX07

Mehanizam dejstva

Kabozantinib je mali molekul koji inhibira višestruke receptore tirozin kinaze (RTK) povezane sa rastom tumora i angiogenezom, patološkom pregradnjom kostiju, rezistencijom na lek i metastatskom progresijom karcinoma. Ispitivano je inhibitorno dejstvo kabozantiniba na razne kinaze i utvrđeno je da je kabozantinib inhibitor receptora MET (receptor faktora rasta hepatocita) i VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta). Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozin kinaze, uključujući i receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor faktora rasta matičnih ćelija (KIT), TRKB, Fms-sličnu tirozin kinazu 3 (FLT3) i TIE-2.

Farmakodinamskodejstvo

17 od 37

Kabozantinib je pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora, regresiju tumora i/ili je inhibirao metastaze u širokom spektru pretkliničkih modela tumora.

Elektrofiziologija srca

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, kod pacijenata sa medularnim karcinomom štitaste žlezde uočeno je povećanje u odnosu na početne vrednosti QT intervala korigovanog prema Fridericia metodi (QTcF) od 10 do 15 msec 29. dana (ali ne i prvog dana) nakon početka lečenja kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj efekat nije bio povezan sa promenom morfologije talasa ili promenama ritma rada srca. Nijedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ovoj studiji nije imao potvrđen QTcF > 500 milisekund, kao ni bilo koji od ispitanika koji su primali kabozantinib u studijama RCC ili HCC (pri dozi od 60 mg).

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom bubrežnih ćelija

Randomizovana studija kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)(METEOR)

Bezbednost i efikasnost leka Cabometyx u lečenju karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) procenjene su u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 (METEOR). Pacijenti (N=658) sa uznapredovalim RCC svetlih ćelija koji su prethodno primili najmanje jedan inhibitor receptora tirozin kinaze VEGF receptora (VEGFR TKI) bili su randomizovani (1:1) kako bi primali kabozantinib (N=330) ili everolimus (N=328). Pacijenti su prethodno mogli da prime i druge terapije, uključujući i citokine i antitela na VEGF, receptor programirane smrti 1 (PD-1) ili njegove ligande. Bilo je dozvoljeno uključenje pacijenata sa lečenim metastazama na mozgu. Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bilo je procenjeno od strane zaslepljene Komisije za nezavisni radiološki pregled, a primarna analiza sprovedena je među prvih 375 randomizovanih ispitanika. Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Procene tumora sprovođene su na svakih 8 nedelja tokom prvih 12 meseci, a posle toga na svakih12 nedelja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su primale kabozantinib i everolimus bili su slični. Većina pacijenata bili su muškarci (75%), sa medijanom starosti od 62 godine. Sedamdeset jedan procenat (71%) pacijenata prethodno je primilo samo jedan VEGFR TKI; 41% pacijenata primilo je sunitinib kao jedini prethodni VEGFR TKI. Prema Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) kriterijumima za prognostičke kategorije rizika, 46% pacijenata spadalo je u kategoriju povoljnog rizika (0 faktora rizika), 42% srednjeg (1 faktor rizika) i 13% lošeg rizika (2 ili 3 faktora rizika). Pedeset i četiri procenta (54%) pacijenata imalo je 3 ili više organa zahvaćenih metastatskom bolešću, uključujući i pluća (63%), limfne čvorove (62%), jetru (29%) i kosti (22%). Medijana trajanja terapije iznosila je 7,6 meseci (raspon 0,3 –20,5) za pacijente koji su primali kabozantinib i 4,4 meseca (raspon 0,21 – 18,9) za pacijente koji su primali everolimus.

Pokazalo se statistički značajno poboljšanje PFS za lek Cabometyx u poređenju sa everolimusom (Slika 1 i Tabela 4). Planirana interim analiza OS sprovedena je u vreme sprovođenja analize PFS i nije dostigla granicu statističkog značaja (202 događaja, HR=0,68 [0,51; 0,90]; p=0,006). U sledećoj neplaniranoj interim analizi OS, pokazalo se statistički značajno poboljšanje kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala kabozantinib u poređenju sa grupom koja je primala lek everolimus (320 događaja, medijana od 21,4 meseca naspram 16,5 meseci; HR=0,66 [0,53; 0,83]; p=0,0003; slika 2). Uporedivi rezultati za OS utvrđeni su u analizi praćenja (deskriptivnoj) na 430 događaja.

Eksplorativne analize PFS i OS kod populacije koja treba da primi terapiju (engl. intent-to-treat, ITT) takođe su pokazale dosledne rezultate u prilog kabozantiniba u poređenju sa everolimusom u različitim podgrupama prema starosti (<65 naspram ≥65), polu, MSKCC grupama rizika (povoljnog, srednjeg, slabog rizika), ECOG statusu (0 naspram 1), vremenu od dijagnoze do randomizacije (< 1 godine naspram ≥ 1 godine),

18 od 37

MET statusu tumora (loš naspram povoljan naspram nepoznat), metastazama na kostima (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim metastazama (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim i metastazama na kostima (odsustvo naspram prisustvo), broju prethodnih VEGFR-TKI (1 naspram ≥ 2), trajanju primene prvog VEGFR-TKI (≤ 6 meseci naspram > 6 meseci).

Rezultati stope objektivnog odgovora prikazani su u Tabeli 4.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kodispitanika saRCC nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled(prvih 375 randomizovanih ispitanika) (METEOR)

Cabometyx

Everolimus

Meseci Broj pacijenata koji

su pod rizikom:

Cabometyx 187 152 92 68 20 6 2

Everolimus 188 99 46 29 10 2 0

Tabela 4: Sažeti prikaz rezultata PFS kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled(METEOR)

1 stratifikovani log-ranktest

19 od 37

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) (METEOR)

Cabometyx Everolimus

Meseci Broj pacijenata koji

su pod rizikom:

Cabometyx 330 318

Everolimus 328 307

296 264 239

262 229 202

178 105 41 6 3 0

141 82 32 8 1 0

Tabela 5: Sažeti prikaz rezultata ORR kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled i proceni ispitivača

1 hi-kvadrat test

20 od 37

Randomizovana studijakod pacijenata sa prethodno nelečenim karcinomom bubrežnih ćelija(CABOSUN)

Bezbednost i efikasnost leka Cabometyx za terapiju prethodno nelečenog karcinoma bubrežnih ćelija procenjene su u randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji (CABOSUN). Pacijenti (N=157) sa prethodno nelečenim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim RCC sa komponentom svetlih ćelija bili su randomizovani (1:1) kako bi primali kabozantinib (N=79) ili sunitinib (N=78). Pacijenti su morali da imaju bolest srednjeg ili lošeg rizika prema kategorijama grupa rizika definisanih od strane Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom karcinomu bubrežnih ćelija (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC). Pacijenti su stratifikovani prema IMDC grupama rizika i prisustva metastaza kostiju (da/ne). Kodpribližno 75% pacijenata bila je sprovedena nefrektomija pre početka terapije. Kod bolesti srednjeg rizika bili su ispunjeni jedan ili dva sledeća faktora rizika, dok je kod bolesti lošeg rizika bilo ispunjeno tri ili više faktora: vreme od dijagnoze RCC do sistemskog lečenja < 1 godine, Hgb < donje granice normale (DGN), korigovani kalcijum> gornje granice normale (GGN), KPS (Karnofsky skala) < 80%, broj neutrofila > GGN i broj trombocita > GGN.

Primarni ishod bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (ORR) i ukupno preživljavanje (OS). Procene tumora sprovođene su na svakih 12 nedelja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su primale kabozantinib i sunitinib bili su slični. Pacijenti su većinom bili muškarci (78%) sa medijanom starosti od 62 godine. Prema IMDC grupama rizika, 81% pacijenata pripadalo je grupi sa srednjim (1-2 faktora rizika), a 19% grupi sa lošim rizikom (≥3 faktora rizika). Kod većine pacijenata (87%) ECOG status bio je 0 ili 1; 13% pacijenata imalo je ECOG status 2. Trideset i šest procenata (36%) pacijenata imalo je metastazena kostima.

Prema retrospektivnoj proceni zaslepljene Komisije za nezavisni radiološki pregled (engl. Independent Radiology Committee, IRC) pokazalo se statistički značajno poboljšanje PFS uz kabozantinib u odnosu na sunitinib (Slika 3 i Tabela 6). Rezultati analize za PFS koju je sproveo ispitivač bili su u skladu sa rezultatima analize IRC.

Povoljan efekat kabozantiniba u poređenju sa sunitinibom pokazao se i kod pacijenata sa pozitivnim i kod pacijenata sa negativnim MET-statusom, s tim da je veća aktivnost primećena kod pacijenata sa pozitivnim MET-statusom nego kod onih sa negativnim MET-statusom (HR=0,32 (0,16; 0,63) naspram 0,67 (0,37; 1,23)).

Terapija kabozantinibom bila je povezana sa trendom dužeg preživljavanja u poređenju sa sunitinibom (Tabela 6). Ispitivanje nije imalo snagu za analizu ukupnog preživljavanja (OS), a podaci još nisu bili spremni za analizu.

Rezultati za stopu objektivnog odgovora (ORR) sažeto su prikazani u Tabeli 6.

21 od 37

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod prethodno nelečenih ispitanika saRCC prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled

Cabometyx

Sunitinib

Meseci Broj pacijenata koji

su pod rizikom: Cabometyx

Sunitinib

Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod prethodno nelečenih ispitanika sa RCC (ITT populacija, studija CABOSUN)

22 od 37

a u skladu saEU cenzurom

b Faktori stratifikacije prema IxRS (engl. Interactive Voice/Web Response System - interaktivni sistem govornog/mrežnog odgovora) obuhvataju IMDC kategorije rizika (srednji rizik, loš rizik i metastaze na kostima (da, ne))

c Procenjeno na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnog rizika prilagođenog za faktore stratifikacije prema IxRS. Koeficijent rizika <1 ukazuje na preživljavanje bez progresije bolesti u korist kabozantiniba

Randomizovano ispitivanje faze 3 kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na sunitinib (CA2099ER)

Bezbednost i efikasnost kabozantiniba u dnevnoj dozi od 40 mg oralno u kombinaciji sa nivolumabom od 240 mg intravenski svake 2 nedelje za prvu liniju lečenja uznapredovalog/metastatskog RCC-a procjenjivani su u fazi 3, randomizovanom, otvorenom studijom (CA2099ER). Ispitivanje je obuhvatilo pacijente (18 godina i starije) sa uznapredovalim ili metastatskim RCC-om sa jasnom ćelijskom komponentom, funkcionalnim statusom prema Karnofskom (KPS) > 70 %, a uključene su i merljive bolesti prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1 bez obzira na njihov PD-L1 status ili IMDC rizičnu grupu. Ispitivanje je isključilo pacijente sa autoimunskom bolešću ili drugim medicinskim stanjima koja zahtevaju sistemsku imunosupresiju, pacijente koji su prethodno lečeni anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 antitelom, pacijente sa slabo kontrolisanom hipertenzijom uprkos antihipertenzivnoj terapiji, pacijente sa aktivnim metastazama u mozgu i nekontrolisanom insuficijencijom nadbubrežne žlezde. Pacijenti su bili stratifikovani prema IMDC prognostičkom rezultatu, PD-L1 ekspresiji tumora i regiji.

Ukupno 651 pacijent je randomizovan da prima oralno 40 mg kabozantiniba jednom dnevno u kombinaciji sa 240 mg nivolumaba (n = 323) intravenozno svake 2 nedelje ili sunitinib (n = 328) 50 mg dnevno, oralno tokom 4 nedelje, nakon čega sledi 2 nedelje odmora. Lečenje se nastavljalo do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti uz primenu nivoalumaba do 24 meseca. Lečenje izvan početne progresije prema RECIST-u verzija 1.1, procenjeno od strane istraživača, bilo je dozvoljeno ako je pacijent imao kliničku korist i ako je podnosio ispitivani lek, kako je utvrdio istraživač. Prva procena tumora nakon početka je izvršena 12 nedelja (± 7 dana) nakon randomizacije. Naknadne procene tumora sprovođene su na svakih 6 nedelja (± 7 dana) do 60. nedelje, zatim svakih 12 nedelja (± 14 dana) do radiografske progresije, potvrđeno slepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. Blinded Independent Central Review, BICR). Primarna mera ishoda efikasnosti bila je PFS kako je utvrđeno BICR -om. Dodatne mere efikasnosti uključivale su OS i ORR kao ključne sekundarne krajnje tačke.

Osnovne karakteristike su uglavnom bile uravnotežene između dve grupe. Prosečna starost je bila 61 godina (raspon: 28-90) sa 38,4% ≥ 65 godina i 9,5% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (73,9%) i belci (81,9%). Osam procenata pacijenata bili su Azijci, 23,2% i 76,5% pacijenata imali su bazni KPS od 70 do 80%, odnosno 90 do 100%. Distribucija pacijenata prema kategorijama rizika IMDC -a bila je 22,6% povoljna, 57,6% srednja i 19,7% siromašna. Za tumorsku ekspresiju PD-L1, 72,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 <1% ili neodređenu, a 24,9% pacijenata je imalo ekspresiju PD-L1 ≥ 1%. 11,5% pacijenata imalo je tumore sa sarkomatoidnim osobinama. Srednje trajanje lečenja iznosilo je 14,26 meseci (raspon: 0,2 - 27,3 meseca) kod pacijenata lečenih kabozantinibom u kombinaciji sa nivolumabom i 9,23 meseca (raspon: 0,8 -27,6 meseci) kod pacijenata lečenih sunitinibom.

Studija je pokazala statistički značajnu korist u PFS, OS i ORR za pacijente randomizovane na primenu kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa sunitinibom.

Rezultati efikasnosti primarne analize (minimalno praćenje 10,6 meseci; medijan praćenja 18,1 mesec) prikazani su u Tabeli 7.

23 od 37

Tabela7: Rezultati efikasnosti(CA2099ER)

a Stratifikovani Cox-ov model proporcionalnihhazard model-a. Hazard ratio je nivolumab i kabozantinib u odnosu na sunitinib.

b Dvostrane p-vrednosti iz stratifikovanog redovnog test log-rank.

c Log-rank test stratifikovan prema prognostičkom rezutatu za rizik prema IMDC kriterijumima (0, 1-2, 3-6), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (1% naspram <1% ili neodređeno) i regionu (SAD/Kanada/zapadna Evropa/Severna Evropa, ostatak sveta) kako je uneto u IRT (engl. Interactive Response Technology).

d Zasnovano na proceni prema Kaplan-Meier-u.

e Granica za statističku značajnost p-vrednost <0,0111.

f CI zasnovan na Clopper-ovoj i Pearson-ovoj metodi.

g Razlika u stopi objektivnog odgovora (nivolumab + kabozantinib - sunitinib) prilagođena za stratume prema DerSimonian-u i Laird-u

h Dvostrane p-vrednosti iz CMH testa.

NE = ne može se proceniti (engl. non-estimable)

Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novo lečenje protiv kancera (Tabela 7). Rezultati za PFS sa i bez cenzure za novo lečenje protiv kancera bili su dosledni.

Korist u pogledu PFS-a primećena je kod grupe lečenih kabozantinibom u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na grupu lečenu sunitinibom, bez obzira na tumorsku ekspresiju PD L1. Medijana PFS-a kod tumorske ekspresije PD L1 ≥ 1% iznosila je 13,08 meseci za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 4,67 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Kod tumorske ekspresije PD

24 od 37

L1 < 1% medijana PFS-a iznosila je 19,84 meseca za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 9,26 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Korist u pogledu PFS-a primećena je kod grupe lečenih kabozantinibom u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na sunitinib, bez obzira na kategoriju rizika (IMDC). Medijan PFS-a u povoljnijoj grupi nije dostignut uz kabozantinib u kombinaciji s nivolumabom i 12,81 mesec je iznosio u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medijan PFS-a u grupi srednjeg rizika iznosio je 17,71 mesec za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 8,38 meseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73). Medijana PFS-a u grupi visokog rizika iznosila je 12,29 meseci za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 4,21 mesec je iznosila u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).

Ažurirane PFS i OS analize izvršene su kada su svi pacijenti imali minimalno praćenje od 16 meseci i medijan praćenja od 23,5 meseci (videti slike 4 i 5). Odnos opasnosti od PFS -a bio je 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Odnos opasnosti za OS bio je 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Ažurirani podaci o efikasnosti (PFS i OS) u podgrupama za IMDC kategorije rizika i nivoe izraženosti PD-L1 potvrdili su originalne rezultate. Ažuriranom analizom postiže se medijan PFS -a za povoljnu rizičnu grupu.

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a(CA2099ER)

Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR-u (meseci)

25 od 37

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + kabozantinib

323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitinib

328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

Nivolumab + kabozantinib (događaji: 175/323), medijan i 95,0 % CI: 16,95 (12,58; 19,38) Sunitinib (događaji: 206/328), medijan i 950 % CI: 8,31 (6,93; 9,69)

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a(CA2099ER)

Ukupno preživljavanje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + kabozantinib

323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitinib

328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

Nivolumab + kabozantinib (događaji: 86/323), medijan i 95 % CI: NE Sunitinib (događaji: 116/328), medijan i 95 % CI:29,47 (28,35; NE)

Hepatocelularni karcinom

Kontrolisano ispitivanje kodpacijenatakoji su primali sorafenib (CELESTIAL)

Bezbednost i efikasnost leka Cabometyx procenjene su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji faze 3 (CELESTIAL). Pacijenti (N=707) sa hepatocelularnim karcinomom koji ne odgovara na kurativno lečenje i koji su prethodno lečeni sorafenibom zbog uznapredovale bolesti randomizovani su (2:1) za primanje kabozantiniba (N=470) ili placeba (N=237). Pacijenti su mogli da prime jednu drugu prethodnu sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest uz sorafenib. Randomizacija je stratifikovana prema etiologiji bolesti (HBV [s HCV-om ili bez], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim područjem (Azija, drugi regioni) i prisustvu ekstrahepatalnog širenja bolesti i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne).

26 od 37

Primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), koje procenjuje ispitivač prema kriterijumu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1. Procene tumora sprovođene su na svakih osam nedelja. Ispitanici su nastavili sa terapijom u okviru slepe studije nakon radiološke progresije bolesti dok su imali kliničke koristi ili do potrebe za naknadnom sistemskom terapijom protiv karcinoma ili lokalnom terapijom protiv karcinoma usmerenom na jetru. Prelaz sa placeba na kabozantinib nije bilo dozvoljen za vreme slepefaze lečenja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bile su slične između grupe koja je primala kabozantinib i grupe koja je primala placebo i prikazane su u nastavku za svih 707 randomizovanih pacijenata:

Većina pacijenata (82%) bili su muškarci: medijan starosti bio je 64 godine. Većina pacijenata (56%) bili su belci, a 34% pacijenata Azijci. ECOG funkcionalni status 0 imalo je 53% pacijenata, a 47% imalo je ECOG funkcionalni status 1. Gotovo svi pacijenti(99 %) imali su Child Pugh A, a 1 % Child Pugh B.

Etiologija za HCC uključivala je 38% virus hepatitisa B (HBV), 21% virus hepatitisa C (HCV), 40% drugo (ni HBV niti HCV).

Makroskopsku vaskularnu invaziju i/ili širenje ekstrahepatičnog tumora imalo je 78%. Koncentraciju alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 mikrograma/L imalo je41%.

Lokoregionalnom transarterijskom embolizacijom ili hemoinfuzijskim procedurama lečeno je 44%. Radioterapiju pre lečenja kabozantinibom imalo je 37%.

Medijana trajanja lečenja sorafenibom iznosila je 5,32 meseca.

Sedamdeset dva procenta (72%) pacijenata prethodno je primilo jedan, a 28% njih dva režima sistemske terapije zbog uznapredovale bolesti.

Statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja dokazano je za kabozantinib u poređenju sa placebom (Tabela 8 i Slika 6).

Nalazi za PFS i ORR sažeto su navedeni u Tabeli 8.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti za HCC (populacija koja treba da primi terapiju, CELESTIAL)

27 od 37

1 dvostrani, stratifikovani log rang test sa etiologijom bolesti (HBV [sa ili bez HCV-a], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim regionom (Azija, drugi regioni) i prisustvom ekstrahepatalnog širenja bolesti i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne) kao faktori stratifikacije (prema IVRS podacima)

2 procenjeno pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda 3 kako je procenio ispitivač prema kriterijumu RECIST 1.1

4 stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel-ov (CMH) test

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a (CELESTIAL)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

Broj pod rizikom: Cabometyx

Placebo

6 12 18 24 30 36 42

Meseci

28 od 37

Slika 7: Kaplan-Meier-ova krivapreživljavanja bez progresije bolesti (CELESTIAL)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

Broj pod rizikom: Cabometyx

Placebo

6 12 18 24 30 36

Meseci

Incidenca sistemske terapije protiv karcinoma isključujući zračenja i lokalne sistemske, neprotokolarne terapije protiv karcinoma usmerene na jetru (NPACT) iznosila je 26% u grupi koja je primala kabozantinib i 33% u grupi koja je primala placebo. Ispitanici koji su primali te terapije morali su da prekinu lečenje. Eksplorativna analiza ukupnog preživljavanja cenzurisana za upotrebu NPACT-a podržala je primarnu analizu: HR, prilagođen za faktore stratifikacije (prema IxRS), iznosio je 0,66 (95% CI: 0,52; 0,84; p-vrednost = 0,0005 za stratifikovani log rang). Kaplan-Meier-ove procene za medijanu trajanja ukupnog preživljavanja iznosile su 11,1 mesec u grupi koja je primala kabozantinib u poređenju sa 6,9 meseci u grupi koja je primala placebo, procenjena razlika od 4,2 meseca u medijanama.

Kvalitet života (engl. quality of life, QoL) koji nije specifičan za bolest procenjen je pomoću instrumenta za merenje EuroQoL EQ-5D-5L. Negativan efekat kabozantiniba u odnosu na placebo na rezultat indeksa korisnosti EQ-5D primećen je tokom prvih nekoliko nedelja terapije. Nakon tog perioda dostupni su samo ograničeni podaci o kvalitetu života.

Diferentovani karcinom štitaste žlezde

Placebom kontrolisana studija kod odraslih pacijenata koji su prethodno primali sistemsku terapiju i koji su refraktorni ili ne ispunjavaju uslove za lečenje radioaktivnim jodom(COSMIC-311)

Bezbednost i efikasnost leka Cabometyx je procenjena u COSMIC-311, randomizovanom (2:1), dvostruko slepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju kod odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću sa diferentovanim karcinomom štitaste žlezde koji je napredovao nakon dve prethodne terapije ciljane na VEGFR (uključujući, ali ne ograničavajući se na, lenvatinib ili sorafenib) i bili su refraktorni ili nisu ispunjavali uslove za lečenje radioaktivnim jodom. Pacijenti sa merljivom bolešću i dokumentovanom radiografskom progresijom prema RECIST 1.1 prema istraživaču, tokom ili nakon lečenja TKI ciljanim na VEGFR, randomizovani su (N=258) da primaju kabozantinib 60 mg oralno jednom dnevno (N=170) ili placebo (N= 88).

29 od 37

Randomizacija je stratifikovana na osnovu prethodnog prijema lenvatiniba (da naspram ne) i starosti (≤ 65 godina naspram > 65 godina). Prihvatljivim pacijentima randomiziranim na placebo dozvoljeno je da pređu na kabozantinib nakon potvrde progresivne bolesti od strane slepe nezavisne komisije za pregled radiologije (BIRC). Ispitanici su nastavili sa terapijom slepom studijom sve dok su imali kliničku korist ili dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti. Primarne mere ishoda efikasnosti bile su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) u ITT populaciji i stopa objektivnog odgovora (ORR) kod prvih 100 randomiziranih pacijenata, kako je procenio BIRC prema RECIST 1.1. Procene tumora su vršene svakih 8 nedelja nakon randomizacije tokom prvih 12 meseci studije, zatim svakih 12 nedelja nakon toga. Ukupno preživljavanje (OS) je bila dodatna mera ishoda.

Primarna analiza PFS-a je obuhvatila 187 randomiziranih pacijenata, 125 na kabozantinib i 62 na placebo. Osnovna demografija i karakteristike bolesti su generalno bile uravnotežene za obe grupe lečenja. Medijana starosti je bila 66 godina (raspon od 32 do 85 godina), 51% je bilo ≥ 65 godina, 13% je bilo ≥ 75 godina. Većina pacijenata su bili belci (70%), 18% pacijenata su bili Azijati i 55% su bile žene. Histološki, 55% je imalo potvrđenu dijagnozu papilarnog karcinoma štitaste žlezde, 48% je imalo folikularni karcinom štitaste žlezde, uključujući 17% pacijenata sa karcinomom štitaste žlezde Hurthle-ovih ćelija. Metastaze su bile prisutne kod 95% pacijenata: pluća u 68%, limfni čvorovi u 67%, kosti u 29%, pleura u 18% i jetra u 15%. Pet pacijenata nije primalo prethodni RAI zbog neispunjavanja uslova, 63% je prethodno primalo lenvatinib, 60% prethodno je primalo sorafenib, a 23% je primalo i sorafenib i lenvatinib. Osnovni status ECOG učinka bio je 0 (48%) ili 1 (52%).

Medijana trajanja lečenja bila je 4,4 meseca u grupi koja je primala kabozantinib i 2,3 meseca u grupi koja je primala placebo.

Rezultati primarne analize (sa graničnim datumom od 19. avgusta 2020. i medijanompraćenja od 6,2 meseca za PFS) i ažurirane analize (sa presečnim datumom od 8. februara 2021. i medijanom praćenja od 10,1 meseca za PFS) su predstavljeni u Tabeli 9. Ispitivanje nije pokazalo statistički značajno poboljšanje ORR za pacijente randomizirane na kabozantinib (n=67) u poređenju sa placebom (n=33): 15% naspram 0%. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS (medijan praćenja 6,2 meseca) za pacijente randomizirane na kabozantinib (n=125) u poređenju sa placebom (n=62).

Urađena je ažurirana analiza PFS i OS (medijan praćenja 10,1 mesec) uključujući 258 randomiziranih pacijenata, 170 na kabozantinib i 88 na placebo.

Ukupna analiza preživljavanja bila je ometajuće faktore jer su ispitanici koji su primali placebo sa potvrđenom progresijom bolesti imali mogućnost da pređu na kabozantinib.

30 od 37

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz studije COSMIC-311

*Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novo lječenje protiv karcinoma. Rezultati za PFS sa i bez cenzure za novo lječenje protiv karcinoma bili su dosljedni.

CI, interval pouzdanosti; NE=ne može se proceniti (engl. non-estimable) 1 Krajnji datum primarne analize je19. avgust 2020.

2 Krajnji datum sekundarne analize je08. februar 2021.

3 Procenjeno korišćenjem modela Cox-ovogproporcionalnog rizika.

4 Log-ranktest stratificiran primanjem prethodnog lečenjalenvatinibom(da naspram ne) i starosti (≤ 65 godina naspram >65 godina) kao faktorima stratifikacije(premaIXRS podacima).

5 Na osnovu prvih 100 pacijenata uključenih u studiju sa medijanom praćenja od 8,9 meseci, n=67 in CABOMETYX grupi i n=33 u placebo grupi. PoboljšanjeORR-a nije bilo statistički značajno.

31 od 37

Slika 8: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u ispitivanju COSMIC-311 (ažurirana analiza [krajnjidatum: 08. februar 2021.], N=258)

Cabometyx

Placebo

Broj pod rizikom: Meseci Cabometyx

Placebo

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata nekih ispitivanja leka Cabometyx u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za terapiju solidnih malignih tumora (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

ADVL 1211

Fazu 1 studije (ADVL1211) kabozantiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima sprovela je Dečija onkološka grupa (engl. Children Oncology Group, COG). Prihvatljivi pacijenti su bili ≥2 godine i ≤18 godina. Ova studija je uključila pacijente sa 3 nivoa doze: 30 mg/m2, 40 mg/m2 i 55 mg/m2 jednom dnevno po kontinuiranom rasporedu doziranja (nedeljno doziranje prema površini tela i zaokruženo na najbližih 20 mg). Kabozantinib je doziran na osnovu površine tela (engl. Body surface area, BSA) prema nomogramu doziranja.

Cilj je bio da se definišu limiti toksičnosti koji ograničavaju dozu (engl. Dose limiting toxicitie, DLT), da se odredi preporučena doza faze 2 (engl. Recommended phase 2 dose, RP2D), da se dobiju preliminarni podaci o farmakokinetici kod dece i da se istraži efikasnost kod solidnih tumora. Bio je uključen 41 pacijent, od kojih je 36 bilo u potpunosti procenjivo. Pacijenti su imali različite solidne tumore: MTC (n=5), osteosarkom (n=2), EVS (n=4), rabdomiosarkom (RMS) (n=2), drugi sarkom mekih tkiva (STS) (n=4 ), Wilms-ov tumor (VT) (n=2), hepatoblastom (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), tumori centralnog nervnog sistema (CNS) (n=9) i drugi ( n=6).

Od 36 ispitanika u populaciji koja se može proceniti, četiri ispitanika (11,1%) su imala najbolji ukupan odgovor na PR, a osam ispitanika (22,2%) je imalo SD (u trajanju od najmanje 6 ciklusa). Od 12 ispitanika sa PR ili SD većim ili jednakim 6 ciklusa, 10 ispitanika je bilo u grupama kabozantiniba od 40 mg/m2 ili 55 mg/m2 (sedam i tri, redom).

Na osnovu centralnog pregleda, delimični odgovori su primećeni kod 2/5 pacijenata sa MTC, jednog pacijenta sa Wilms-ovim tumorom i jednog pacijenta sa sarkomom “čistih” ćelija.

ADVL 1622

ADVL1622 je procenio aktivnost kabozantiniba u odabranim pedijatrijskim solidnim tumorima. Ovo multicentrično, otvoreno dvostepeno ispitivanje faze 2 uključivalo je sledeće slojeve solidnog tumora:

32 od 37

slojeve ne-osteosarkoma (uključujući Ewing-ov sarkom, rabdomiosarkom (RMS), nerabdomiosarkom sarkome mekog tkiva (NRTS) i Wilms-ov tumor), sloj osteoresarkoma i retke slojeve solidnih tumora (uključujući medularni karcinom štitaste žlezde (MTC), karcinom bubrežnih ćelija (RCC), hepatocelularni karcinom (HCC), hepatoblastom, karcinom adrenokortikalne žlezde i druge solidne tumore). Kabozantinib se primelnjivao oralno jednom dnevno po kontinuiranom rasporedu doziranja od 28-dnevnih ciklusa u dozi od 40 mg/m2/dan (kumulativna nedeljna doza od 280 mg/m2 korišćenjem doznog nomograma). Ispitanici su bili ≥ 2 i ≤ 30 godina starosti u vreme ulaska u studiju za sve slojeve osim gornje starosne granice od ≤ 18 godina za MTC, RCC i HCC.

Za slojeve ne-osteosarkoma i retkih tumora primarna krajnja tačka je bila stopa objektivnog odgovora (ORR). Za sloj osteosarkoma, korišćen je dvostepeni dizajn koji je uključivao dvostruke krajnje tačke objektivnog odgovora (CR + PR) na osnovu kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) verzije 1.1 i uspeha lečenja kako je definisano SD tokom ≥4 meseca. Procenjena je PK kabozantiniba kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata (videtiodeljak 5.2).

Sažetak rezultata efikasnosti

Na datum preseka podataka (30. jun 2021), 108/109 ispitanika je primilo najmanje jednu dozu kabozantiniba. Svaka statistička kohorta u slojevima bez osteosarkoma uključivala je 13 ispitanika. Nisu primećeni odgovori u ovim statističkim kohortama. Osteosarkomski sloj obuhvata ukupno 29 ispitanika, uključujući 17 dece (uzrasta od 9 do 17 godina) i 12 odraslih (uzrasta od 18 do 22 godine).

U stratumu osteosarkoma, svi ispitanici su prethodno primili sistemsku terapiju. Uočen je PR kod jedne odrasle osobe i jednog deteta. Stopa kontrole bolesti (DCR) bila je 34,5% (95% CI: 17,9, 54,3).

Resorpcija

Nakon oralne primene kabozantiniba, maksimalne koncentracije kabozantiniba u plazmi postižu se za 3 do 4 sata nakon uzimanja doze. Profili zavisnosti koncentracije u plazmi od vremena pokazuju drugu maksimalnu vrednost resorpcije otprilike 24 sata nakon primene, što ukazuje na mogućnost da kabozantinib podleže enterohepatičkoj cirkulaciji.

Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tokom 19 dana rezultiralo je otprilike četvorostruko do petorostruko većom srednjom vrednosti akumulacije kabozantiniba (na osnovu PIK) u poređenju sa primenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže postignuto je otprilike 15. dana.

Obrok sa visokim sadržajem masti umereno je povećao Cmax i PIK vrednosti (41%, odnosno 57%) u odnosu na stanje gladovanja kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu peroralnu dozu kabozantiniba od 140 mg. Ne postoje podaci o tačnom uticaju hrane uzete 1 sat posle primene kabozantiniba.

Nije bilo moguće dokazati bioekvivalentnost između oblika kapsule i tablete kabozantiniba nakon primene jedne doze od 140 mg kod zdravih ispitanika. Uočen je porast Cmax za 19% prilikom primene tableta u poređenju sa primenom kapsula. Uočena je razlika u PIK između tableta kabozantiniba i kapsula kabozantiniba manja od 10%.

Distribucija

Kabozantinib se in vitro u velikom procentu vezuje za proteine u ljudskoj plazmi (≥ 99,7%). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog (PK) modela, volumen distribucije centralnog odeljka (Vc/F) je procenjen na 212 L.

Biotransformacija

Kabozantinib se metabolizovao in vivo. Četiri metabolita bila su prisutna u plazmi pri izloženosti (PIK) većoj od 10% u odnosu na aktivnu supstancu, a to su: XL184-N-oksid, XL184 produkt razgradnje amida, XL184 monohidroksi-sulfat i 6-dezmetilsulfat produkta razgradnje amida. Dva nekonjugovana metabolita (XL184-

33 od 37

N-oksid i XL184 produkt razgradnje amida), koji poseduju < 1% potentnosti kabozantiniba za inhibiciju ciljne kinaze, predstavlja < 10% ukupne izloženosti plazme leku.

Kabozantinib je supstrat za metabolizam putem CYP3A4 in vitro; budući da je neutralizujuće antitelo na CYP3A4 inhibiralo stvaranje metabolita XL184 N-oksida za >80% pri inkubaciji sa mikrozomima ljudske jetre (HLM) katalizovanoj NADPH; za razliku od toga, neutralizujuća antitela na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 nisu imala uticaj na stvaranje metabolita kabozantiniba. Neutrališuće antitelo na CYP2C9 pokazalo je minimalni uticaj na stvaranje metabolita kabozantiniba (tj. smanjenje < 20%).

Eliminacija

Prema populacionoj PK analizi kabozantiniba korišćenjem podataka prikupljenih od 1883 pacijenta i 140 zdravih dobrovoljaca nakon oralne primene doza od 20 mg do 140 mg, terminalno poluvreme eliminacije kabozantiniba u plazmi iznosi približno 110 sati. Srednja vrednost klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže procenjena je na 2,48 L/h. U okviru perioda prikupljanja od 48 dana, nakon primene jedne doze 14C-kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca, otprilike 81% od ukupno primenjene radioaktivnosti je izlučeno, od čega 54% fecesom i 27% urinom.

Farmakokinetika kod posebnih populacija pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji koja je obuhvatila pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega bila je primenjena doza od 60 mg kabozantiniba, odnosi geometrijskih srednjih vrednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata za ukupni kabozantinib u plazmi, Cmax i PIK0-inf bili su 19% i 30% viši za ispitanike sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (90% CI za Cmax 91,60% do 155,51%; PIK0-inf 98,79% do 171,26%) i 2% i 6-7% viši (90% CI za Cmax 78,64% do 133,52%; PIK0-inf 79,61% do 140,11%) za ispitanike sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Geometrijska srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata (engl. Least squares, LS) za nevezani kabozantinib u plazmi PIK0-inf bio je 0,2% veći za ispitanike sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (90% CI 55,9% do 180%) i 17% veće (90% CI 65,1% do 209,7%) za ispitanike sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu integrisane populacione farmakokinetičke analize kabozantiniba kod zdravih ispitanika i pacijenata obolelih od kancera (uključujući HCC) nije primećena klinički značajna razlika u srednjoj izloženosti između ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (n=1425) i blago oštećenom funkcijom jetre (n=558). Postoje ograničeni podaci kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (n = 15) prema kriterijumima NCI-ODWG (engl. Nacionalni Institut za Cancer – radna grupa za poremećaj funkcije organa). Farmakokinetika kabozantiniba nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Rasa

Populaciona PK analiza nije otkrila klinički značajne razlike u PK kabozantiniba na osnovu rase.

Pedijatrija

Podaci dobijeni simulacijom sprovedenom sa populacionim farmakokinetičkim modelom razvijenim kod zdravih ispitanika kao i kod odraslih pacijenata sa različitim tipovima maligniteta pokazuju da kod adolescenata starijih od 12 godina, doza od 40 mg kabozantiniba jednom dnevno za pacijente < 40 kg, ili doza od 60 mg jednom dnevno kod pacijenata ≥ 40 kg rezultira sličnom izloženošću u plazmi koja se postiže kod odraslih koji se leče sa 60 mg kabozantiniba jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

U dve kliničke studije koje je Dečija onkološka grupa (engl. Children Oncology Group, COG) sprovela kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima (ADVL1211 i ADVL1622), kabozantinib je doziran na osnovu površine tela (BSA) prema nomogramu doziranja, korišćenjem dostupnih tableta od 20 mg i 60 mg namenjenih odraslima. Među 55 pacijenata, srednja starost je bila 13 godina (raspon: 4 do 18 godina).

34 od 37

Populaciona PK analiza je napravljena korišćenjem PK podataka prikupljenih u obe studije. PK kabozantiniba je adekvatno opisan modelom sa dva odeljka sa procesima eliminacije prvog reda i apsorpcije prvog reda.

Nije bilo dokaza da starost, pol, etnička pripadnost i tip tumora utiču na PK kabozantiniba kod dece i adolescenata. Utvrđeno je da je samo BSA značajan predskazivač PK kabozantiniba. Zavisnost od doze nije primećena u razvijenom modelu za tri testirana nivoa doze (30, 40 i 55 mg/m²).

Izloženosti kod dece i adolescenata nakon primene doze od 40 mg/m² na bazi BSA su slične izloženosti kod odraslih sa fiksnom dozom od 60 mg KD.

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim ispitivanjima, ali su uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnima nivoima kliničke izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku primenu, bile su sledeće:

U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa u trajanju do 6 meseci, ciljni organi za toksičnost bili su gastrointestinalni trakt, koštana srž, limfno tkivo, bubreg i nadbubrežno tkivo i tkivo reproduktivnog trakta. Nivo na kom nisu uočena neželjena dejstva (NOAEL) za ove nalaze bio je manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi pri predviđenoj terapijskoj dozi.

Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u standardnom skupu testova genotoksičnosti. Kancerogeni potencijal kabozantiniba procenjen je kod dve vrste: rasH2 transgenih miševa i Sprague-Dawley pacova. U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod pacova, neoplastični nalazi povezani sa kabozantinibom sastojali su se od povećane incidencije benignog feokromocitoma, samog ili u kombinaciji sa malignim feokromocitomom / kompleksnim malignim feokromocitomom srži nadbubrežne žlezde kod oba pola kod izloženosti koje su znatno niže od predviđene izloženosti kod ljudi. Klinički značaj neoplastičnih lezija primećenih kod pacova nije poznat, ali je verovatno mali.

Kabozantinib se nije pokazao kancerogenim na rasH2 modelu miševa pri nešto višoj izloženosti nego što je predviđena terapijska izloženost kodljudi.

Studije plodnosti kod pacova pokazale su smanjenu plodnost kod mužjaka i ženki. Pored toga, primećena je hipospermatogeneza kod mužjaka pasa pri nivoima izloženosti koji su manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi pri primeni predviđene terapijske doze.

Sprovedene su studije embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića. Kabozantinib je kod pacova prouzrokovao postimplantacioni gubitak embriona, fetalni edem, rascep nepca/usne, aplaziju kože i savijen ili rudimentarni rep. Kod kunića, kabozantinib je prouzrokovao promene u mekom tkivu fetusa (smanjena veličina slezine, smanjenje ili gubitak srednjeg režnja pluća) i povećanu incidencu ukupnih malformacija kod fetusa. NOAEL nivoi za embriofetalnu toksičnost i teratogene nalaze bili su manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi prilikomprimene predviđene terapijske doze.

Kod mladih pacova (koji su uporedivi sa pedijatrijskom populacijom starosti >2 godine) kod kojih je primenjen kabozantinib došlo je do povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze, pubescentnog/nezrelog ženskog reproduktivnog sistema (bez odloženog vaginalnog otvaranja), poremećajima zuba, smanjenog mineralnog sadržaja i gustine kostiju, pigmentacije jetre i limfocitne hiperplazije limfnih čvorova. Promene na materici/jajnicima i smanjena hematopoeza pokazale su se prolaznim, dok su uticaji na parametre kostiju i pigmentaciju jetre bili dugoročni. Studije na mladim pacovima (koji su uporedivi sa pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) pokazale su slične nalaze povezane sa lečenjem, sa dodatnim nalazima u muškom reproduktivnom sistemu (degeneracija i/ili atrofija semenih kanalića u testisima, smanjena luminalna sperma u epididimisu), i pokazalo se da su osetljiviji na toksičnost povezanu sa kabozantinibom pri uporedivim nivoima doza.

Jezgrotablete

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, bezvodna Hidroksipropilceluloza Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tableta Opadry Yellow Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Triacetin

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenjivo.

4 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebneuslovečuvanja.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, tri kanistra sa desikantom(silika-gel) i poliestarskom zavojnicom. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Cabometyx je lek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu cabozantinib. Koristi se za lečenje:

• uznapredovalih faza vrste raka bubrega koji se naziva karcinom bubrežnih ćelija
• raka jetre kod odraslih koji je prethodno lečen specifičnim lekom protiv raka (sorafenibom).

Kako lek Cabometyx deluje

Lek Cabometyx blokira aktivnost proteina koji se zovu receptori tirozin kinaze (RTK), a koji su uključeni u rast ćelija i razvoj novih krvnih sudova koji ih snabdevaju. Ovi proteini mogu biti prisutni u ćelijama raka u velikim količinama i blokiranjem njihove aktivnosti lek Cabometyx može da uspori brzinu rasta tumora i prekine dovod krvi koja je potrebna karcinomu.

• ako ste alergični na cabozantinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Cabometyx:

• ako imate visok krvni pritisak
• ako imate proliv
• ako ste nedavno imali značajno krvarenje
• ako ste imali operaciju u zadnjih mesec dana (ili ako imate planirane hirurške zahvate), uključujući i stomatološke operacije
• ako imate inflamatornu bolest creva (na primer, Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis, divertikulitis ili apendicitis)
• ako ste nedavno imali krvni ugrušak u nozi, moždani ili srčani udar
• ako imate bolest jetre ili bubrega.

Recite lekaru ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Možda Vam je potrebna terapija za ta stanja ili Vaš lekar može da odluči da smanji dozu leka Cabometyx ili da u potpunosti obustavi terapiju. Pogledajte takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“.

Deca i adolescenti

Lek Cabometyx se ne preporučuje za decu ili adolescente. Efekti leka Cabometyx kod osoba mlađih od 18 godina nisu poznati.

Drugi lekovi i Cabometyx

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. To je važno jer lek Cabometyx može da utiče na način na koji deluju neki lekovi. Takođe, neki lekovi mogu uticati na način na koji deluje lek Cabometyx. To može značiti da lekar treba da promeni doze koje uzimate. Potrebno je da obavestite Vašeg lekara o svim lekovima, a posebno ako uzimate:

• lekove za lečenje gljivičnih infekcija, kao što su itrakonazol, ketokonazol i posakonazol
• lekove za lečenje bakterijskih infekcija (antibiotike), kao što su eritromicin, klaritromicin i rifampicin
• lekove za alergije, kao što su feksofenadin i ranolazin
• lekove za lečenje epilepsije ili napada, kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbital
• biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), a koji se nekad koriste za lečenje depresije i poremećaja povezanih sa depresijom kao što je uznemirenost
• lekove za razređivanje krvi, kao što je varfarin
• lekove za lečenje visokog krvnog pritiska ili drugih bolesti srca, kao što su aliskiren, ambrisentan, dabigatraneteksilat, digoksin, talinolol i tolvaptan
• lekove za dijabetes, kao što su saksagliptin i sitagliptin
• lekove za lečenje gihta, kao što je kolhicin
• lekove za lečenje infekcije HIV/SIDA, kao što su efavirenz, ritonavir, maravirok i emtricitabin
• lekove koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenog organa (ciklosporin) i režime terapije za reumatoidni artritis i psorijazu koji sadrže ciklosporin

Oralni kontraceptivi

Ako uzimate lek Cabometyx istovremeno sa oralnim kontraceptivima, oralni kontraceptivi mogu biti nedelotvorni. Za vreme uzimanja leka Cabometyx i najmanje 4 meseca nakon završetka terapije treba da koristite i mehanička kontraceptivna sredstva (npr. kondom ili dijafragmu).

Uzimanje leka Cabometyx sa hranom

Lek Cabometyx ne smete da uzimate sa hranom. Nemojte ništa da jedete najmanje 2 sata pre uzimanja leka Cabometyx i 1 sat posle uzimanja leka. Izbegavajte bilo kakve proizvode koji sadrže grejpfrut dok uzimate ovaj lek jer grejpfrut može povećati nivoe leka Cabometyx u krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Izbegavajte trudnoću za vreme lečenja lekom Cabometyx. Ako postoji mogućnost da zatrudnite ili da Vaša partnerka zatrudni, za vreme lečenja i najmanje 4 meseca posle lečenja koristite odgovarajuću kontracepciju. Razgovarajte sa lekarom o tome koje su metode kontracepcije odgovarajuće za vreme uzimanja leka Cabometyx (pogledajte i odeljak Drugi lekovi i Cabometyx).

Recite Vašem lekaru ako Vi ili Vaša partnerka zatrudnite ili planirate da zatrudnite za vreme lečenja lekom Cabometyx.

Razgovarajte sa Vašim lekarom PRE uzimanja leka Cabometyx ako Vi ili Vaša partnerka razmišljate ili planirate da imate dete nakon završetka terapije. Postoji mogućnost da će lečenje lekom Cabometyx uticati na Vašu plodnost.

Žene koje uzimaju lek Cabometyx ne smeju da doje za vreme lečenja i najmanje 4 meseca nakon završetka lečenja, budući da se cabozantinib i/ili njegovi metaboliti mogu izlučivati u majčino mleko i mogu naškoditi Vašem detetu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni prilikom upravljanja vozilima i rukovanju mašinama. Prilikom uzimanja leka Cabometyx možete osetiti umor ili slabost što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Cabometyx sadrži laktozu.

Lek Cabometyx sadrži laktozu (vrstu šećera). Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se lekaru pre uzimanja ovog leka.

Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Treba da nastavite da uzimate ovaj lek sve dok Vaš lekar ne odluči da prekine terapiju. Ako Vam se jave ozbiljna neželjena dejstva, Vaš lekar može da odluči da Vam promeni dozu ili prekine lečenje ranije nego što je planirano u početku. Vaš lekar će vam reći da li treba da prilagodite dozu.

Lek Cabometyx treba da uzimate jednom dnevno. Uobičajena doza je 60 mg, ali će Vaš lekar odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas.

Lek Cabometyx ne sme da se uzima sa hranom. Nemojte ništa jesti najmanje 2 sata pre uzimanja leka Cabometyx i 1 sat nakon uzimanja leka. Progutajte tabletu sa punom čašom vode. Nemojte da drobite tablete.

Ako ste uzeli više leka Cabometyx nego što treba

Ako ste uzeli više leka Cabometyx nego što Vam je rečeno, odmah se obratite lekaru ili idite u bolnicu i sa sobom ponesite tablete i ovo uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cabometyx

• Ako je još uvek ostalo 12 ili više sati do Vaše sledeće doze, uzmite propuštenu dozu čim se setite. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Ako je do Vaše sledeće doze ostalo manje od 12 sati, nemojte da uzmete propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ako Vam se jave neželjena dejstva, lekar će Vam možda reći da uzimate manju dozu leka Cabometyx. Lekar Vam takođe može propisati i druge lekove za kontrolu neželjenih dejstava.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko lečenje:

• simptome koji uključuju bol u abdomenu (stomaku), mučninu, povraćanje, zatvor ili groznicu. To mogu biti znakovi perforacije u digestivnom traktu, odnosno pucanja koje nastane u želucu ili crevima i koje može biti opasno po život
• jako ili nekontrolisano krvarenje sa simptomima kao što su: povraćanje krvi, crne stolice, krv u mokraći, glavobolja, iskašljavanje krvi
• oticanje, bol u rukama i stopalima ili kratak dah
• rana koja ne zarasta
• napadi, glavobolje, konfuzija ili otežana koncentracija. To mogu biti znakovi stanja koje se naziva sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). RPLS je retko neželjeno dejstvo (javlja se kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)
• ošamućenost, zbunjenost ili gubitak svesti zbog problema sa jetrom

Druga neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• nadražen želudac, uključujući i proliv, mučninu, povraćanje, zatvor, probleme sa varenjem i bolove u stomaku
• plikovi, bol u šakama ili tabanima, osip ili crvenilo na koži
• smanjen apetit, gubitak telesne mase, promenjeno čulo ukusa
• umor, slabost, glavobolja, vrtoglavica
• hipertenzija (povišen krvni pritisak)
• anemija (nizak nivo crvenih krvnih zrnaca)
• crvenilo, oticanje ili bol u ustima ili grlu, otežan govor, promuklost, kašalj
• promene u rezultatima analiza krvi koje se koriste za praćenje opšteg zdravstvenog stanja i funkcije Vaših organa (uključujući jetru i bubrege), niski nivoi elektrolita (kao što su magnezijum, ili kalijum)
• kratak dah
• smanjena aktivnost štitne žlezde; simptomi mogu uključivati: umor, povećanje telesne mase, konstipaciju, osećaj hladnoće i suvu kožu
• oticanje nogu i ruku

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Apsces (nagomilavanje gnoja sa otokom i upalom)
• Dehidracija
• Zujanje u ušima
• Krvni ugrušci u venama, arterijama i plućima
• Niski nivoi trombocita i belih kvrnih zrnaca
• Niski nivo albumina u krvi
• Povećani ili smanjeni nivo glukoze u krvi
• Smanjenje nivoa kalcijuma, natrijuma i fosfata u krvi
• Povećani nivo kalijuma u krvi
• Povećani nivo bilirubina u krvi (što može dovesti do žutice/žute kože ili očiju)
• Povećani nivo amilaze u krvi
• Povećani nivo lipaze u krvi
• Povećani nivo holesterola u krvi
• Osećaj trnjenja, mravinjanja, pečenja ili bol u ekstremitetima
• Bolan rascep ili abnormalni spoj tkiva u organizmu
• Gastroezofagealna refluksna bolest (vraćanje želudačne kiseline)
• Hemoroidi (šuljevi)
• Suva usta i bol u ustima
• Ošamućenost, zbunjenost ili gubitak svesti zbog problema sa jetrom
• Suva koža, težak svrab kože, akne
• Alopecija (gubitak i smanjenje volumena kose), promena boje kose
• Bol u rukama, nogama i zglobovima, grčenje mišića
• Proteini u mokraći (uočeno u testovima)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 100 pacijenata)

• Napadi
• Smanjeni nivo vrste belih krvnih zrnaca (limfocita)
• Osećaj pečenja ili bockanja na jeziku
• Upala pankreasa
• Smanjeno isticanje žuči iz jetre
• Oštećenje kostiju vilice
• Povećani nivo triglicerida u krvi
• Komplikacije rane

Nepoznata učestalost (broj osoba kod kojih se javlja nije poznat)

• Moždani udar
• Srčani udar Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cabometyx posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, iza oznake „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja .

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je cabozantinib.

Cabometyx, 20 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 20 mg cabozantiniba u obliku cabozantinib(S)-malata.

Cabometyx, 40 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 40 mg cabozantiniba u obliku cabozantinib(S)-malata.

Cabometyx, 60 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 60 mg cabozantiniba u obliku cabozantinib(S)-maleata.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, bezvodna; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat

Film omotač: Opadry Yellow: Hipromeloza 2910, titan-dioksid (E171); triacetin; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Kako izgleda lek Cabometyx i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Cabometyx, 20 mg, film tableta

Tablete su žute boje, okrugle, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „20“ na drugoj strani tablete.

Cabometyx, 40 mg, film tableta

Tablete su žute boje, trouglastog oblika, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „40“ na drugoj strani tablete.

Cabometyx, 60 mg, film tableta

Tablete su žute boje, ovalnog oblika, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „60“ na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i tri kanistra sa desikantom (silika-gel). Boca sadrži 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

PHARMASWISS D.O.O. BEOGRAD

Batajnički drum 5A, Beograd

Proizvođač:

PATHEON FRANCE BOURGOIN JALLIEU

40 Boulevard de Champaret, 38300 Bourgoin-Jallieu, Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati I uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno I overeno na poleđini Rp.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Lek Cabometyx je indikovan za terapiju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (eng. renal cell carcinoma, RCC):

• kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata sa srednjim ili lošim rizikom (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka)
• kod odraslih osoba, nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (eng.

vascular endothelial growth factor, VEGF).

Hepatocelularni karcinom (HCC)

Lek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za lečenje hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod odraslih koji su prethodno lečeni sorafenibom.

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Cabometyx treba da započne lekar sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Cabometyx (kabozantinib) tablete i Cometriq (kabozantinib) kapsule nisu biološki ekvivalentne i ne smeju da se međusobno kombinuju (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka). Ako pacijent mora da pređe sa kapsula kabozantiniba na tablete kabozantiniba, treba da nastavi sa dozom leka Cabometyx koja ne sme biti veća od 60 mg ili koja ne sme biti veća od trenutne doze leka Cometriq (u zavisnosti od toga koja je manja).

U terapiji RCC i HCC, preporučena doza leka Cabometyx je 60 mg jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist po pacijenta ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

U slučaju sumnje na pojavu neželjenih reakcija na lek može se zahtevati privremi prekid terapije i/ili smanjenje doze leka Cabometyx (videti tabelu 1). Kada je potrebno smanjenje doze, preporučuje se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno. Prekid terapije preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti 3. stepena ili višeg stepena prema kriterijumima CTCAE ili u slučaju nepodnošljive toksičnosti 2. stepena. Smanjenje doze se preporučuje u slučaju neželjenih reakcija koje, ako potraju, mogu postati ozbiljne ili nepodnošljive.

Ukoliko propusti da uzme dozu, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu ako je do sledeće doze preostalo manje od 12 sati.

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doza leka Cabometyx u slučaju neželjenih reakcija

Napomena: Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Kriterijumima standardne terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0 (eng. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0)

Istovremena primena drugih lekova

Istovremenu primenu lekova koji su jaki inhibitori CYP3A4 treba sprovoditi uz oprez, a hroničnu istovremenu primenu lekova koji su jaki induktori CYP3A4 treba izbegavati (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Treba razmotriti istovremenu upotrebu alternativnog leka koji nema ili ima minimalanpotencijal za indukciju ili inhibicijuCYP3A4.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanjedoze kod primene kabozantiniba kod starijih osoba (≥ 65 godina).

Rasa

Prilagođavanje doze prema rasnoj pripadnosti nije potrebno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kabozantinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto bezbednost i efikasnost primene kod ove populacije nisu utvrđene.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno. S obzirom da su dostupni samo ograničeni podaci za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), preporuke za doziranje se ne mogu dati. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje pažljivo praćenje celokupne bezbednosti (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.2 Sažetak kakarkteristika leka). Primena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije (Child Pugh C) jetre jer ne postoji kliničko iskustvo kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije srca

Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije srca. Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kabozantiniba kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina još uvek nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Cabometyx je namenjen za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele i ne drobiti ih. Pacijente treba posavetovati da ništa ne jedu najmanje 2 sata pre i jedan sat posle uzimanja leka Cabometyx.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

S obzirom na to da većina događaja nastupa u ranoj fazi lečenja, lekar mora pažljivo da prati pacijenta tokom prvih osam nedelja terapije kako bi odredio da li je potrebno prilagođavanje doze. Događaji koji se uglavnom javljaju rano uključuju hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije (PPES), proteinuriju i gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu, upala sluzokože, konstipacija, proliv, povraćanje).

Kod lečenja karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), doza je zbog neželjenih događaja bila smanjena kod 59,8%, a doziranje prekinuto kod 70% pacijenata koji su primali kabozantinib u pivotalnoj kliničkoj studiji (METEOR). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 19,3% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 55 dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.

Kod lečenja prethodno netretiranog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je bila smanjena kod 46%, a doziranje prekinuto kod 73% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkoj studiji (CABOSUN).

Kod lečenja hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije, doza je bila smanjena kod 62

%, a doziranje prekinuto kod 84% pacijenata lečenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (CELESTIAL). Dva smanjenja doze bila su potrebna kod 33% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 38 dana, a do prvog prekida doziranja 28 dana. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Efekti na jetru

Kod pacijenata lečenih kabozantinibom često su bile primećene abnormalnosti testova funkcije jetre (povećanja alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina). Preporučuje se sprovođenje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) pre uvođenja terapije kabozantinibom i pažljivo praćenje tokom terapije. Kod pacijenata sa pogoršanjem testova funkcije jetre za koje se smatra da je povezano sa terapijom kabozantinibom (odnosno, ako nema jasnog drugog razloga), potrebno je pratiti savete za prilagođavanje doze navedene u tabeli br. 1 (videti odeljak Doziranje i način primene).

Kabozantinib se uglavnom eliminiše kroz jetru. Preporučuje se pažljivo praćenje ukupne bezbednosti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti i odeljke Doziranje i način primene i 5.2 Sažetka karakteristika leka). Kod relativno većeg udela pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) došlo je do razvoja hepatičke encefalopatije uz terapiju kabozantinibom. Upotreba leka Cabometyx se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) budući da kabozantinib nije ispitan kod te populacije i izloženost može biti povećana kod tih pacijenata.

Hepatička encefalopatija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija prijavljena je češće u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Kabozantinib je povezan sa dijarejom, povraćanjem, smanjenim apetitom i abnormalnostima elektrolita. Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom kod kojih je oštećena funkcija jetre, navedeni efekti koji nisu povezani sa jetrom mogu biti precipitirajući faktori za razvoj hepatičke encefalopatije. Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma hepatičke encefalopatije.

Perforacije i fistule

Prilikom primene kabozantiniba primećene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule. Kod pacijenata koji imaju inflamatornu bolest creva (npr. Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), infiltraciju GI trakta tumorom ili komplikacije posle operacije GI trakta (naročito komplikacije koje su povezane sa usporenim ili nepotpunim zarastanjem) treba napraviti pažljivu procenu pre početka terapije kabozantinibom, a nakon toga pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma perforacija i fistula, uključujući i apscese i sepsu. Perzistentna ili ponavljajuća dijareja za vreme terapije može biti faktor rizika za razvoj analne fistule. Kod pacijenata kod kojih se pojavi GI perforacija ili fistula koja ne može odgovarajuće da se zbrine, treba obustaviti primenu kabozantiniba.

Gastrointestinalni (GI) poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, smanjeni apetit i stomatitis/bol u ustima bile su neke od najčešće prijavljenih gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno je primeniti hitno medicinsko lečenje, uključujući i suportivnu negu antiemeticima, antidijaroicima ili antacidima, kako bi se sprečili dehidracija, disbalans elektrolita i gubitak telesne mase. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti tabelu br. 1).

Tromboembolijski događaji

Prilikom primene kabozantiniba primećeni su događaji venske tromboembolije, uključujući i plućnu emboliju, kao i arterijske tromboembolije, ponekad fatalni. Kabozantinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili ih imaju u anamnezi. U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) praćenoj na pacijetima koji su lečeni kabozantinibom prijavljena je tromboza portne vene, kao i jedan fatalni događaj. Pokazalo se da su pacijenti sa invazijom portne vene u anamnezi bili u većem riziku od razvoja tromboze portne vene. Kod pacijenata koji razviju akutni infarkt miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu tromboembolijsku komplikaciju, treba obustaviti primenu kabozantiniba.

Hemoragija

Prilikom primene kabozantiniba primećena su teška krvarenja, koja su ponekad bila fatalna. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju teška krvarenja potrebno je napraviti pažljivu procenu pre početka terapije kabozantinibom. Kabozantinib se ne sme davati pacijenatima sa teškim krvarenjem ili sa rizikom od teškog krvarenja.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), smrtonosni hemorhagijski događaji prijavljeni su u većoj incidenci u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Predisponirajući faktori rizika od teške hemoragije kod populacije sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom mogu uključivati invaziju tumora u velike krvne sudove i prisustvo ciroze jetre što dovodi do varikoziteta jednjaka, portne hipertenzije i trombocitopenije. Iz studije CELESTIAL bili su isključeni pacijenti koji su istovremeno lečeni antikoagulansima ili antitrombocitnim lekovima. Ispitanici sa nelečenim ili nepotpuno izlečenim varikozitetima sa krvarenjem ili visokim rizikom od krvarenja takođe su bili isključeni iz studije.

Trombocitopenija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), prijavljene su trombocitopenija i smanjeni broj trombocita. Potrebno je pratiti nivoe trombocita za vreme terapije kabozantinibom i prilagoditi dozu u skladu sa težinom trombocitopenije (videti tabelu br. 1).

Komplikacije sa ranama

Prilikom primene kabozantiniba primećene su komplikacije sa ranama. Ako je moguće, terapiju kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana pre zakazane operacije, uključujući i stomatološke operacije. Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije treba doneti na osnovu kliničke procene o adekvatnom zarastanju rane. Primenu kabozantiniba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se jave komplikacije sa zarastanjem rana koje zahtevaju medicinsku intervenciju.

Hipertenzija

Prilikom primene kabozantiniba primećena je hipertenzija. Pre uvođenja kabozantiniba krvni pritisak treba dobro kontrolisati. Za vreme terapije kabozantinibom sve pacijente treba pratiti zbog hipertenzije i po potrebi lečiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne hipertenzije prisutne bez obzira na primenu antihipertenziva, dozu kabozantiniba treba smanjiti. Ako je hipertenzija teška i perzistentna bez obzira na primenu antihipertenzivne terapije i smanjenja doze kabozantiniba, primenu kabozantiniba treba obustaviti. Ako se javi hipertenzivna kriza, primenu kabozantiniba treba obustaviti.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Prilikom primene kabozantiniba primećen je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES). U teškim slučajevima PPES, treba razmotriti prekid terapije kabozantinibom. Kada se PPES povuče do 1. stepena, primenu kabozantiniba treba nastaviti sa smanjenom dozom.

Proteinurija

Prilikom primene kabozantiniba primećena je proteinurija. Za vreme terapije kabozantinibom treba redovno kontrolisati proteine u urinu. Kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom, primenu kabozantiniba treba obustaviti.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Prilikom primene kabozantiniba primećen je sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), koji je poznat i kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti kod svakog pacijenta kod kog je prisutno više simptoma, uključujući i napade, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju ili promenu mentalne funkcije. Kod pacijenata sa RPLS treba obustaviti terapiju kabozantinibom.

Produženje QT intervala

Kabozantinib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Kada se primenjuje kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje EKG-a i elektrolita tokom lečenja (kalcijum, kalijum i magnezijum u serumu).

Abnormalnosti biohemijskih laboratorijskih testova

Kabozantinib je povezan sa povećanom incidencom abnormalnosti elektrolita (uključujući i hipokalemiju, hiperkalemiju, hipomagnezemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju). Preporučuje se praćenje biohemijskih parametara tokom terapije kabozantinibom i, po potrebi, uvođenje odgovarajuće supstitucione terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Slučajevi hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom mogu se pripisati razvoju poremećaja elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih abnormalnosti (videti tabelu br. 1).

Induktori i inhibitori CYP3A4

Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istovremena primena kabozantiniba sa jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti plazme kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primene kabozantiniba sa lekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istovremena primena kabozantiniba sa jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja izloženosti plazme kabozantinibu. Stoga, treba izbegavati hroničnu primenu lekova koji su jaki induktori CYP3A4 sa kabozantinibom (videti odeljke . Doziranje i način primene i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM) ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primene kabozantiniba (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Inhibitori MRP2

Primena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga, istovremenoj primeni inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti sa oprezom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Upozorenja u vezi sa pomoćnim supstancama

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Efekat drugih lekova na kabozantinib

Inhibitori i induktori CYP3A4

Primena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tokom 27 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa kabozantiniba (za 29%) i povećanje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) nakon primene jedne doze za 38%. Stoga, istovremenoj primeni jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka od grejpfruta) sa kabozantinibom treba pristupiti uz oprez.

Primena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tokom 31 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa kabozantiniba (za 4,3 puta) i smanjenje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) za 77%. Stoga, istovremenu hroničnu primenu jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili biljnih preparata koji sadrže kantarion [Hypericum perforatum]) sa kabozantinibom treba izbegavati.

Lekovi koji menjaju pH želuca

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tokom 6 dana) sa jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan efekat na izloženost plazme kabozantinibu (PIK). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lekovi koji menjaju

pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primenjuju istovremeno sa kabozantinibom.

Inhibitori MRP2

In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga, primena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline, kao što su kolestiramin i holestagel, mogu imati interakciju sa kabozantinibom i uticati na apsorpciju (ili reapsorpciju) i dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (videti odeljak 5.2 Sažetka krakteristika leka). Klinički značaj ovih mogućih interakcija nije poznat.

Efekat kabozantiniba na druge lekove

Efekat kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski efekat neće promeniti, preporučuje se primena dodatnih metoda kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.

Zbog visokih nivoa vezivanja kabozantiniba na proteine plazme (odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka) moguća je interakcija istiskivanja sa proteina plazme prilikom istovremene primene sa varfarinom. U slučaju takve kombinacije, treba pratiti vrednosti INR.

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM), ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primene kabozantiniba.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Partnerke muškaraca koji primaju kabozantinib takođe moraju da izbegavaju trudnoću. Muški i ženski pacijenti i njihovi partneri moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije i najmanje 4 meseca nakon završetka terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne predstavljaju „efikasnu metodu kontracepcije“, treba ih koristiti uz primenu dodatne metode, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primene kabozantiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene efekte (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje kabozantinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majke treba da obustave dojenje tokom terapije kabozantinibom i najmanje 4 meseca posle završetka terapije.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbednosti primene, plodnost kod muškaraca i žena može biti ugrožena terapijom kabozantinibom (videti odeljak 5.3Sažetka karakteristika leka). Muškarce i žene treba savetovati da potraže savet i razmisle o očuvanju plodnosti pre započinjanja terapije.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Kabozantinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što su umor i slabost se povezuju sa kabozantinibom. Zbog toga, pacijente treba savetovati da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija (incidenca ≥1 %) bile su dijareja, hipertenzija, dehidracija, hiponatrijemija, mučnina, smanjen apetit, embolija, umor, hipomagnezijemija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES).

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija uključivale su dijareju, hipertenziju, umor, povišene vrednosti AST, povišene vrednosti ALT, mučninu, smanjeni apetit, PPES, disgeuziju, smanjeni broj trombocita, stomatitis, anemiju, povraćanje, smanjenje telesne težine, dispepsiju i konstipaciju. Hipertenzija je bila češće primećena kod populacije prethodno nelečenih pacijenata sa RCC (67%) nego kod pacijenata sa RCC koji su prethodno lečeni terapijom usmerenom na VEGF (37%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (incidenca ≥1 %) su hepatična encefalopatija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, astenija i dijareja.

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom uključivale su dijareju, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, umor, smanjen apetit, hipertenziju i mučninu.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

U tabeli 2 navedene su neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost se zasniva na svim stepenima i definiše se kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i<1/10); povremena (≥1/1000 i<1/100), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene rakcije su date prema opadajućoj težini.

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata lečenih kabozantinibom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci o sledećim neželjenim reakcijama baziraju se na podacima pacijenata koji su primali lek Kabometyx od 60 mg oralno jednom dnevno u pivotalnim studijama karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) nakon prethodne

terapije usmerene na VEGF i prethodno nelečenih pacijenata sa RCC i kod hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije (odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Gastrointestinalna (GI) perforacija

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% (3/331) pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 2. ili 3. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 10,0 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 2,6% (2/78) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 4. i 5. stepena.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% pacijenata na terapiji kabozantinibom (4/467). Svi događaji bili su 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedelja.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih perforacija.

Hepatička encefalopatija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija (hepatička encefalopatija, encefalopatija, hiperamonemična encefalopatija) prijavljena je kod 5,6% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (26/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 2,8% i jedan (0,2%) događaj 5. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedelja.

U studijama karcinoma bubrežnih ćelija (METEOR i CABOSUN) nisu prijavljeni slučajevi hepatične encefalopatije.

Dijareja

U studiji karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), dijareja je prijavljena kod 74% pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija koji su primali terapiju kabozantinibom (245/331); događaji od 3. do 4. stepena kod 11%. . Medijana vremena do pojave iznosila je 4,9 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog karcinoma bubrežnih ćelija (CABOSUN), dijareja je prijavljena kod 73% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (57/78); događaji od 3. do 4. stepena kod 10%.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), dijareja je prijavljena kod 54% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (251/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 9,9%. Medijana vremena do pojave svih događaja iznosila je 4,1 nedelja. Dijareja je dovela do prilagođavanja doze kod 84/467 (18%), privremenog prekida doziranja kod 69/467 (15%) i potpunog prekida doziranja kod 5/467 (1%) ispitanika.

Fistule

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), fistule su prijavljene kod 1,2% (4/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom i uključivale su analne fistule kod 0,6% (2/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stepena, ostali su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 30,3 nedelje.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN) nije bilo prijavljenih slučajeva fistula.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), fistule su prijavljene kod 1,5% (7/467) pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Medijana vremena do pojave iznosila je 14 nedelja.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih fistula.

Hemoragija

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 2,1% (7/331) kod pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Medijana vremena do pojave iznosila je 20,9 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) kod pacijenata sa RCC lečenih kabozantinibom iznosila je 5,1% (4/78).

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 7,3% kod pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (34/467). Medijana vremena do pojave iznosila je 9,1 nedelju.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih krvarenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U studijama METEOR ili CABOSUN ili CELESTIAL nije bio prijavljen slučaja RPLS, ali je pojava RPLS bila retko prijavljena u drugim kliničkim studijama (kod 2/4872 ispitanika; 0,04%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Ne postoji posebna terapija za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomi predoziranja nisu utvrđeni.

U slučaju sumnje na predoziranje, treba prekinuti primenu kabozantiniba i primeniti suportivne mere. Metaboličke kliničke laboratorijske parametre treba pratiti bar jednom nedeljno ili kako se smatra klinički potrebnim za procenu bilo kojih mogućih promena. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, bezvodna Hidroksipropilceluloza Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film omotač Opadry Yellow Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Triacetin

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Inkompatibilnost

Nije primenjivo. Rok upotrebe 3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i tri kanistra sa desikantom (silika-gel). Boca sadrži 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00425-2019-8- 003 od 29.11.2019.