Busulfan Uni-Chem 6mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

• Lek Busulfan Uni-Chem nakon kojeg sledi ciklofosfamid (BuCy2) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod odraslih pacijenata kada se ta kombinacija smatra najboljom raspoloživom mogućnošću.
• Lek Busulfan Uni-Chem koji sledi nakon fludarabina (FB) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod odraslih pacijenata koji su kandidati za režim kondicioniranja smanjenog intenziteta (engl. reduced-intensity conditioning, RIC).
• Lek Busulfan Uni-Chem nakon kojeg sledi ciklofosfamid (BuCy4) ili melfalan (BuMel) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija kod pedijatrijskih pacijenata.

Primenu leka Busulfan Uni-Chem mora da nadzire lekar, iskusan u primeni terapije kondicioniranja koja prethodi transplantaciji hematopoetskih progenitorskih ćelija.

Primena leka Busulfan Uni-Chem prethodi konvencionalnoj transplantaciji hematopoetskih progenitorskih ćelija (HPCT).

Doziranje

Lek Busulfan Uni-Chem u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom Odrasli

Preporučena doza i raspored primene:

• 0,8 mg/kg telesne mase (TM) busulfana u obliku dvosatne infuzije svakih 6 sati tokom 4 uzastopna dana u ukupno 16 doza,
• potom sledi ciklofosfamid u dozi od 60 mg/kg/dan tokom 2 dana sa početkom primene najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija (0 do 17 godina)

Preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem:

nakon čega sledi:

• 4 ciklusa 50 mg/kg telesne mase (TM) ciklofosfamida (BuCy4) ili
• jedna primena 140 mg/m² melfalana (BuMel) sa početkom primene najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (videti odeljak 4.5).

Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje kao dvosatna infuzija svakih 6 sati tokom 4 uzastopna dana odnosno ukupno 16 doza pre primene ciklofosfamida ili melfalana i konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (HPCT).

Stariji pacijenti

Pacijenti stariji od 50 godina (n=23) uspešno su lečeni lekom Busulfan Uni-Chem bez prilagođavanja doze. Ipak, o bezbednosti primene leka Busulfan Uni-Chem kod pacijenata starijih od 60 godina dostupni su samo ograničeni podaci. Iste doze (videti odeljak 5.2) je potrebno primeniti za starije pacijente kao i za odrasle (uzrasta ispod 50 godina).

Lek Busulfan Uni-Chem u kombinaciji sa fludarabinom (FB)

Odrasli:

Preporučena doza i raspored primene:

• fludarabin se primenjuje jednom dnevno kao jednosatna infuzija u dozi od 30 mg/m2, tokom 5 uzastopnih dana ili u dozi od 40 mg/m2 tokom 4 uzastopna dana.
• Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje u dozi od 3,2 mg/kg, jednom dnevno kao trosatna infuzija, odmah nakon primene fludarabina, tokom 2 ili 3 uzastopna dana.

Pedijatrijska populacija (0-17 godina)

Bezbednost i efikasnost primene fludarabina kod pedijatrijske populacije nije ustanovljena.

Stariji pacijenti:

Primena terapijskog režima fludarabinom nije posebno ispitivana kod starijih pacijenata. Ipak, u publikacijama je prijavljeno da je više od 500 pacijenata starijih od 55 godina, koji su bili na terapijskom režimu kondicioniranja fludarabinom, imalo rezultate efikasnosti slične kao kod mlađih pacijenata. Nije bilo potrebno prilagođavanje doze.

Gojazni pacijenti

Odrasli

Za gojazne pacijente mora se razmotriti doziranje na osnovu prilagođene idealne telesne mase (PITM).

Idealna telesna masa (ITM) izračunava se na sledeći način: ITM za muškarce (kg) = 50 + 0,91 x (visina u cm-152); ITM za žene (kg) = 45 + 0,91 x (visina u cm-152).

Prilagođena idealna telesna masa (PITM) izračunava se na sledeći način:

PITM = ITM + 0,25 x (stvarna telesna masa - ITM).

U pedijatrijskoj populaciji

Primena ovog leka se ne preporučuje kod gojazne dece i adolescenata sa indeksom telesne mase (kg)/(m²)

> 30 kg/m² sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ispitivanja na pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega nisu sprovedena, ali pošto se busulfan umereno izlučuje u urin, kod ovih pacijenata se ne preporučuje prilagođavanje doze.

Ipak, preporučuje se oprez (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Busulfan nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Preporučuje se oprez, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Način primene

Mere koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Lek Busulfan Uni-Chem se pre primene mora razblažiti. Treba postići konačnu koncentracija od približno 0,5 mg/mL busulfana. Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje intravenskom infuzijom putem centralnog venskog katetera.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Lek Busulfan Uni-Chem se ne sme primenjivati brzom intravenskom, bolusnom ili perifernom injekcijom.

Svi pacijenti moraju primiti premedikaciju antikonvulzivnim lekovima kako bi se sprečile konvulzije koje su prijavljene prilikom primene velikih doza busulfana.

Preporučuje se primena antikonvulzivnih lekova 12 sati pre primene leka Busulfan Uni-Chem do 24 sata nakon poslednje doze leka Busulfan Uni-Chem.

U studijama kod odraslih i dece, pacijenti su primali fenitoin ili benzodiazepine kao terapiju za profilaksu konvulzija (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Antiemetike treba primeniti pre prve doze leka Busulfan Uni-Chem i nastaviti sa njihovom primenom prema utvrđenom rasporedu, u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća (videti odeljak 4.6).

Posledica terapije lekom Busulfan Uni-Chem, u preporučenoj dozi i rasporedu, je teška mijelosupresija koja se javlja kod svih pacijenata. Mogu se razviti teška granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ili bilo koja kombinacija navedenih stanja. Tokom terapije i do postizanja oporavka moraju se često kontrolisati kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu sliku belih krvnih ćelija i broj trombocita.

Za sprečavanje i terapiju infekcija tokom neutropenijskog perioda mora se razmotriti preventivna ili empirijska upotreba lekova protiv infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih). Kada je to medicinski indikovano, potrebno je primeniti pomoćna sredstva za povećanje broja trombocita i crvenih krvnih ćelija i upotrebiti faktore rasta kao što je sredstvo za stimulaciju rasta granulocitnih kolonija (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF).

Kod odraslih se apsolutni broj neutrofila < 0,5 x 109/L sa medijanom od 4 dana nakon presađivanja javio

kod 100% pacijenata i oporavio u proseku od 10 dana nakon autolognog i 13 dana nakon alogenog presađivanja (medijana neutropenijskog perioda od 6, odnosno 9 dana).

Trombocitopenija (< 25 x 109/L ili potreba za transfuzijom trombocita) se pojavila sa medijanom od 5-6 dana kod 98% pacijenata. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dL) se javila kod 69% pacijenata.

U pedijatrijskoj populaciji, apsolutni broj neutrofila < 0,5 x 109/L sa medijanom od 3 dana nakon presađivanja javio se kod 100% pacijenata i trajao je 5 dana nakon autolognog i 18,5 dana nakon alogenog presađivanja. Kod dece se trombocitopenija (< 25 x 109/L ili potreba za transfuzijom trombocita) javila kod 100% pacijenata. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dL) se javila kod 100% pacijenata.

Kod dece < 9 kg, terapijsko praćenje leka može biti opravdano u zavisnosti od slučaja, naročito kada se radi o izrazito maloj deci i novorođenčadi (videti odeljak 5.2).

Ćelije u Fankonijevoj anemiji su preosetljive na sredstva koja stvaraju poprečne veze. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u primeni busulfana kao komponente protokola za kondicioniranje pre HSCT-a kod dece s Fankonijevom anemijom. Zbog toga lek Busulfan Uni-Chem treba primenjivati s oprezom kod ovih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Busulfan nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to da se busulfan većinom metaboliše putem jetre, potreban je oprez kada se leka Busulfan Uni-Chem primenjuje kod pacijenata koji već imaju oštećenje funkcije jetre, naročito kod onih sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Tokom terapije, kod ovih pacijenata se preporučuje redovno praćenje vrednosti transaminaze u serumu, alkalne fosfataze i bilirubina, 28 dana nakon transplantacije kako bi se rano otkrila hepatotoksičnost.

Glavna komplikacija koja se može javiti tokom terapije lekom Busulfan Uni-Chem je veno-okluzivna bolest jetre. Pacijenti koji su prethodno primili terapiju zračenjem, u dozi većoj ili jednakoj tri ciklusa hemoterapije, ili su im već ranije presađene progenitorske ćelije, mogu biti pod povećanim rizikom (videti odeljak 4.8).

Potreban je oprez pri primeni paracetamola pre (manje od 72 sata) ili istovremeno sa lekom Busulfan Uni- Chem zbog mogućeg skraćenja metabolizma busulfana (videti odeljak 4.5).

Kao što je potvrđeno u kliničkim ispitivanjima, nije bilo lečenih pacijenata koji su doživeli tamponadu srca ili ostale specifične kardijalne toksičnosti povezane sa lekom Busulfan Uni-Chem. Međutim, srčanu funkciju treba redovno pratiti kod pacijenata koji primaju lek Busulfan Uni-Chem (videti odeljak 4.8).

U ispitivanjima busulfana, kod jednog pacijenta sa smrtnim ishodom, prijavljena je pojava akutnog respiratornog distres sindroma sa posledičnim insuficijencijom pluća, povezanog sa intersticijalnom fibrozom pluća, iako nije utvrđena jasna etiologija. Pored toga, busulfan može da uzrokuje plućnu toksičnost koja može povećati dejstva ostalih citotoksičnih lekova. Zbog toga je potrebno obratiti pažnju na plućne probleme kod pacijenata sa prethodnom anamnezom primene terapije zračenjem medijastinuma ili pluća (videti do 4.8).

Periodično praćenje funkcije bubrega treba da se razmotri kod pacijenata tokom terapije lekom Busulfan Uni-Chem (videti odeljak 4.8).

Tokom terapije velikim dozama lekom Busulfan Uni-Chem prijavljeni su slučajevi konvulzija. Posebna pažnja je potrebna kada se preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem primenjuje kod pacijenata sa anamnezom konvulzija. Pacijenti treba da prime odgovarajuću antikonvulzivnu profilaksu. U ispitivanjima kod odraslih i dece, podaci za busulfan su dobijeni kada se za profilaksu konvulzija istovremeno primenjivao ili fenitoin ili benzodiazepin. Dejstvo ovih antikonvulzivnih lekova na farmakokinetiku busulfana ispitivano je u studiji faze II (videti odeljak 4.5).

Pacijentu se mora objasniti povećan rizik za pojavu drugog malignog oboljenja. Na osnovu podataka

dobijenih na ljudima, Međunarodna agencija za istraživanja raka (engl. International Agency for Research on Cancer, IARC) klasifikovala je busulfan kao humani karcinogen. Svetska zdravstvena organizacija zaključila je da između izloženosti busulfanu i kancera postoji uzročno-posledična veza. Pacijenti oboleli od leukemije na terapiji busulfanom, razvili su mnoge različite citološke abnormalnosti, a kod nekih su se razvili karcinomi. Smatra se da busulfan može da prouzrokuje pojavu leukemije.

Plodnost

Busulfan može da smanji plodnost. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji lekom Busulfan Uni- Chem savetuje da tokom terapije i do 6 meseci nakon prestanka terapije ne ostvaruju potomstvo i da zatraže savet u vezi sa čuvanjem sperme pre započinjanja terapije zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti usled terapije lekom Busulfan Uni-Chem.

Kod pacijentkinja u predmenopauzi često se javlja supresija jajnika i amenoreja sa simptomima menopauze. Terapija busulfanom kod devojčica u preadolescenciji sprečilo je nastupanje puberteta zbog insuficijencije jajnika. Kod pacijenata muškog pola prijavljeni su impotencija, sterilnost, azoospermija i atrofija testisa. Rastvarač dimetilacetamid (DMA) takođe može smanjiti plodnost. DMA smanjuje plodnost kod mužjaka i ženki glodara (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Slučajevi trombotske mikroangiopatije nakon transplantacije hematopoetskih ćelija (HCT), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod terapijskih režima kondicioniranja velikim dozama gde je busulfan uveden u kombinaciji sa drugim terapijama kondicioniranja.

Nisu sprovedena specifična klinička ispitivanja za procenu interakcije između intravenskog busulfana i itrakonazola ili metronidazola. U objavljenim ispitivanjima kod odraslih, pokazalo se da primena itrakonazola kod pacijenata koji primaju velike doze busulfana može da rezultira smanjenim klirensom busulfana.

Takođe, postoje i objavljeni izveštaji o slučajevima povećanih koncentracije busulfana u plazmi nakon primene metronidazola. Pacijente kod kojih se istovremeno primenjuju busulfan i itrakonazol ili metronidazol treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti busulfana.

Nije primećena interakcija kada je busulfan primenjivan u kombinaciji sa flukonazolom (antigljivični lek).

U objavljenim ispitivanjima kod odraslih opisano je da ketobemidon (analgetik) može biti povezan sa velikim koncentracijama busulfana u plazmi. Zbog toga se preporučuje poseban oprez kada se ova dva leka primenjuju u kombinaciji.

Kod odraslih je, tokom primene terapijskog režima BuCy2 prijavljeno da vremenski period između poslednje oralne primene busulfana i prve primene ciklofosfamida može da utiče na pojavu toksičnosti.

Smanjena incidenca veno-okluzivne bolesti jetre (engl. Hepatic Veno Occlusive Disease, HVOD) i toksičnosti povezane sa drugim terapijskim režimima, primećena je kod pacijenata kada je vreme latencije između poslednje oralne doze busulfana i prve doze ciklofosfamida > 24 sata.

Busulfan i fludarabin nemaju zajednički metabolički put.

Kod odraslih, u okviru FB terapijskog režima, u objavljenim ispitivanjima nisu primećene nikakve međusobne interakcije između intravenskog busulfana i fludarabina.

Kod pedijatrijske populacije, tokom primene terapijskog režima BuMel, prijavljeno je da primena melfalana u periodu kraćem od 24 sata nakon poslednje oralne primene busulfana, može da utiče na pojavu toksičnosti.

Za paracetamol je opisano da smanjuje vrednost glutationa u krvi i tkivima pa zbog toga može da smanji klirens busulfana kada se primenjuju u kombinaciji (videti odeljak 4.4).

Za profilaksu konvulzija, kod pacijenata koji su bili uključeni u klinička ispitivanja sprovedena sa intravenskim busulfanom, primenjivali su se ili fenitoin ili benzodiazepini (videti odeljak 4.2 i 4.4). Prijavljeno je da istovremena sistemska primena fenitoina kod pacijenata koji primaju velike oralne doze busulfana povećava klirens busulfana zbog indukcije glutation-S-transferaze, dok za primenu benzodiazepina kao što su diazepam, klonazepam ili lorazepam koji se primenjuju za sprečavanje konvulzija uz velike doze busulfana, nije prijavljena interakcija.

Nisu primećeni dokazi indukcionog efekta fenitoina iz podataka o busulfanu.

Faza II kliničkog ispitivanja sprovedena je zbog procene uticaja profilaktičke terapije konvulzija na farmakokinetiku intravenski primenjenog busulfana. U ovom ispitivanju, 24 odrasla pacijenta je primilo antikonvulzivnu terapiju klonazepamom (0,025-0,03 mg/kg/dan putem kontinuirane intravenske (i.v.) infuzije) i farmakokinetički podaci ovih pacijenata upoređeni su sa dostupnim podacima prikupljenim kod pacijenata koji su bili na terapiji fenitoinom. Analiza podataka farmakokinetičkom populacionom metodom pokazala je da ne postoje razlike u klirensu intravenski primenjenog busulfana između terapije zasnovane na fenitoinu i klonazepamu pa su tako postignute slične izloženosti plazme busulfanu, bez obzira na vrstu profilaktične terapije konvulzija.

Nisu primećene interakcije kada je busulfan primenjivan u kombinaciji sa 5 HT3 antiemeticima kao što su ondansetron ili granisetron.

Primećeno je povećanje izloženosti busulfanu prilikom istovremene primene busulfana i deferasiroksa. Mehanizam interakcije nije u potpunosti poznat. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije busulfana u plazmi i, ukoliko je potrebno, prilagođavanje doze busulfana kod pacijenata koji su na terapiji ili su do nedavno bili na terapiji deferasiroksom.

Trudnoća

HPCT je kontraindikovan kod trudnica, zbog toga je lek Busulfan Uni-Chem kontraindikovan tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (embriofetalnu smrtnost i malformacije) (videti odeljak 5.3).

Nema dostupnih podataka, ili su ograničeni, o primeni busulfana ili DMA kod trudnica. Prijavljeno je nekoliko slučajeva kongenitalnih malformacija kod primene malih oralnih doza busulfana, koje se ne mogu povezati sa aktivnom supstancom, a izloženost tokom trećeg trimestra može biti povezana sa oštećenjem intrauterinog rasta.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom i do 6 meseci nakon prestanka terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se busulfan i DMA izlučuju u majčino mleko. Zbog svog karcinogenog potencijala koji je busulfan pokazao u ispitivanjima na ljudima i životinjama, dojenje treba prekinutu tokom terapije lekom Busulfan Uni-Chem.

Plodnost

Busulfan i DMA mogu da smanje plodnost kod muškaraca ili žena. Zbog toga se pacijentima preporučuje da tokom terapije i do 6 meseci nakon prestanka terapije ne ostvaruju potomstvo i da, zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti, i da zatraže savet u vezi sa čuvanjem sperme pre započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

Nije primenjivo.

Sažetak sigurnosnog profila

Busulfan u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom

Odrasli

Informacije o neželjenim dejstvima dobijene su iz dva klinička ispitivanja (n=103) busulfana.

Ozbiljne toksičnosti koje su obuhvatale hematološki, hepatički i respiratorni sistem smatrale su se očekivanim posledicama protokola kondicioniranja i postupka transplantacije. To uključuje infekcije i reakciju transplantata na domaćina (engl. Graft-Versus Host Desease, GVHD), koji su, iako nisu bili direktno povezani, bili glavni uzroci oboljevanja i smrtnosti, naročito kod alogenog HPCT.

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Mijelosupresija i imunosupresija bile su željeni terapijski rezultat protokola kondicioniranja. Zbog toga su svi pacijenti imali značajnu citopeniju: leukopeniju 96%, trombocitopeniju 94% i anemiju 88%. Medijana vremena do neutropenije bila je 4 dana za autologne i alogene pacijente. Medijana trajanja neutropenije bila je 6 dana i 9 dana za autologne i alogene pacijente.

Poremećaji imunskog sistema:

Podaci o incidenci akutne reakcije transplantata na domaćina (a-GVHD) prikupljeni su u ispitivanju OMC-BUS-4 (alogeno) (n=61). Ukupno je 11 pacijenata (18%) imalo a-GVHD. Incidenca I-II stepena a- GVHD-a bila je 13% (8/61), dok je incidenca III-IV stepena bila 5% (3/61). Akutni GVHD ocenjen je ozbiljnim kod 3 pacijenata. Hronični GVHD (c-GVHD) prijavljen je ukoliko je bio težak ili je predstavljao uzrok smrti, a kao uzrok smrti prijavljen je kod 3 pacijenata.

Infekcije i infestacije:

Jednu ili više epizoda infekcije imalo je 39% pacijenata (40/103), od čega je 83% (33/40) ocenjeno blagima ili umerenima. Zapaljenje pluća bilo je sa smrtnim ishodom u 1% (1/103), a životno ugrožavajuće kod 3% pacijenata. Ostale infekcije smatrale su se teškima kod 3% pacijenata. Povišena telesna temperatura je prijavljena kod 87% pacijenata i ocenjena je kao blaga/umerena u 84% i teškom u 3%. 47% pacijenata doživelo je drhtavicu koja je bila ocenjena kao blaga/umerena u 46% i teška u 1% slučajeva.

Hepatobilijarni poremećaji:

15% teških neželjenih reakcija uključivalo je toksičnost za jetru. HVOD je prepoznat kao potencijalna komplikacija terapije kondicioniranja nakon transplantacije. Šest od 103 pacijenta (6%) doživeli su HVOD. HVOD se pojavio kod: 8,2% (5/61) alogenih pacijenata (sa smrtnim ishodom kod 2 pacijenta) i 2,5% (1/42) autolognih pacijenata. Povećana koncentracija bilirubina (n=3) i povećana vrednost AST (n=1) takođe su primećeni. Dva od četiri prethodno navedena pacijenta sa ozbiljnom serumskom hepatotoksičnošću bili su među pacijentima sa dijagnostikovanim HVOD-om.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

U ispitivanjima busulfana jedan pacijent je preminuo zbog akutnog respiratornog distres sindroma sa posledičnim kolapsom pluća, povezanog s intersticijalnom fibrozom pluća.

Pedijatrijska populacija

Informacije o neželjenim reakcijama dobijene su iz kliničkog ispitivanja pedijatrijske populacije (n=55). Ozbiljne toksičnosti koje su obuhvatale hepatički i respiratorni sistem smatrale su se očekivanim posledicama protokola kondicioniranja i postupka transplantacije.

Poremećaji imunskog sistema:

Podaci o incidenci akutne reakcije transplantata na domaćina (a-GVHD) dobijeni su kod alogenih pacijenata (n=28). Ukupno je 14 pacijenata (50%) imalo a-GVHD. Incidenca a-GVHD I-II stepena bila je 46,4% (13/28), dok je incidenca III-IV stepena bila 3,6% (1/28). Hronični GVHD prijavljen je samo ako je

bio uzrok smrti: jedan je pacijent preminuo, 13 meseci nakon transplantacije.

Infekcije i infestacije:

Infekcije (dokumentovane i nedokumentovane neutropenije sa smrtnim ishodom) je imalo 89% pacijenata (49/55). Blaga/umerena povišena telesna temperatura prijavljena je kod 76% pacijenata.

Hepatobilijarni poremećaji:

Povećane vrednosti transaminaza stepena 3 prijavljene su kod 24% pacijenata.

Veno-okluzivna bolest (VOD) prijavljena je kod 15% (4/27) autolognih i 7% (2/28) alogenih transplantacija. Uočena veno-okluzivna bolest nije bila ni sa smrtnim ishodom, ni teška i u svim slučajevima je izlečena.

Busulfan u kombinaciji sa fludarabinom (FB)

Odrasli

Bezbednosni profil busulfana, kombinovanog sa fludarabinom (FB) ispitan je pregledom neželjenih reakcija, prijavljenih u objavljenim podacima iz kliničkih ispitivanja u RIC režimu. U ovim studijama, ukupno je 1574 pacijenata primilo FB, kao režim kondicioniranja smanjenog intenziteta (RIC), pre transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija.

Mijelo-supresija i imuno-supresija su bili željeni terapijski efekti protokola kondicioniranja i posledično, nisu smatrani neželjenim dejstvima.

Infekcije i infestacije

Pojava infekcija, ili reaktivacija oportunističkih infektivnih uzročnika, uglavnom pokazuje imunski status pacijenta koji prima terapijski režim kondicioniranja.

Najčešća infektivna neželjena dejstva bila su reaktivacija citomegalovirusa (CMV) [raspon: 30,7% - 80,0%], reaktivacija Epstein-Barr virusa (EBV) [raspon: 2,3% - 61%], bakterijske infekcije [raspon: 32,0% - 38,9%] i virusne infekcije [raspon: 1,3% - 17,2%].

Gastrointestinalni poremećaji:

Najveća učestalost mučnine i povraćanja bila je 59,1%, a najveća učestalost stomatitisa bila je 11%.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Pretpostavlja se da su terapijski režimi kondicioniranja koji sadrže fludarabin povezani sa većom učestalošću oportunističkih infekcija nakon transplantacije, zbog imunosupresivnog efekta fludarabina. Hemoragični cistitis u kasnoj fazi, koji se javlja 2 nedelje nakon transplantacije, verovatno je povezan sa virusnom infekcijom/reaktivacijom. Hemoragijski cistitis, uključujući hemoragijski cistitis izazvan virusnom infekcijom, prijavljen je u rasponu između 16% i 18,1%.

Hepatobilijarni poremećaji:

VOD je prijavljen u rasponu od 3,9% do 15,4%.

Smrtni ishodi povezani sa terapijom/smrtni ishodi koji nisu povezani sa relapsom (TRM/NRM), prijavljeni do dana + 100 nakon transplantacije, takođe su ispitani kroz pregled objavljenih podataka iz kliničkih ispitivanja. Smatralo se da se smrtni ishodi mogu pripisati sekundarnim neželjenim reakcijama nakon HPCT-a i da nisu povezani s relapsom/progresijom postojećih hematoloških malignih bolesti.

Najčešći uzroci prijavljenih smrtnih ishoda povezanih sa terapijom/smrtnih ishoda koji nisu povezani sa relapsom (TRM /NRM) bili su infekcija/sepsa, GVHD, plućni poremećaji i insuficijencija organa.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog istraživanja nakon stavljanja leka u promet,

navedene su u tabeli pod “nepoznata učestalost”.

Busulfan u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom

Neželjene reakcije prijavljene i kod dece i kod odraslih, više od jednog izolovanog slučaja, navedene su u tabeli u nastavku, po MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

* veno-okluzivna bolest jetre češća je u pedijatrijskoj populaciji.

** prijavljeno u postmarketinškom periodu nakon stavljanja leka u promet kod intravenski (i.v.) primenjenog busulfana

*** prijavljeno u postmarketinškom periodu nakon stavljanja leka u promet kod oralne upotrebe busulfana

Busulfan u kombinaciji sa fludarabinom (FB)

Učestalost svake neželjene reakcije prikazana u tabeli u nastavku definisana je prema najvećoj incidenci uočenoj u objavljenim kliničkim ispitivanjima na RIC režimu, za koji je jasno identifikovana populacija na terapiji FB, nezavisno od rasporeda primene busulfana i parametara praćenja.

Neželjene reakcije prijavljene kod više od jednog izolovanog slučaja, navedene su u tabeli u nastavku, po MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.

*prijavljeno u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet

**uključuje hemoragijski cistitis uzrokovan virusnom infekcijom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Glavni toksični efekat je teška mijeloablacija i pancitopenija, ali mogu biti pogođeni i centralni nervni sistem, jetra, pluća i gastrointestinalni sistem.

Ne postoji poznati antidot za lek Busulfan Uni-Chem osim transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija. Ukoliko transplantacija hematopoetskih progenitorskih ćelija izostane, preporučena doza lek Busulfan Uni-Chem uzrokovala bi predoziranje busulfanom. Hematološki status treba pažljivo pratiti i treba primeniti mere podrške u skladu sa medicinskom indikacijom.

U dva izveštaja je navedeno da se busulfan može ukloniti dijalizom, tako da u slučaju predoziranja treba razmotriti dijalizu. Budući da se busulfan metaboliše konjugacijom sa glutationom, može se razmotriti primena glutationa.

Potrebno je uzeti u obzir da će predoziranje leka Busulfan Uni-Chem ujedno povećati izloženost DMA. Glavna toksična dejstva kod ljudi bila su hepatotoksičnost i uticaj na centralni nervni sistem (CNS). Promene CNS-a prethode svakoj od težih neželjenih reakcija. Nije poznat specifični antidot za predoziranje sa DMA. U slučaju predoziranja terapija bi uključivala opšte mere podrške.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; alkilirajući citostatici; alkilsulfonati

ATC šifra: L01AB01 Mehanizam delovanja

Busulfan je efekasno citotoksično sredstvo i bifunkcionalno alkalirajuće sredstvo. Otpuštanje

metansulfonskih grupa u vodenoj sredini stvara karbonijum jone koji mogu da alkiliraju DNK, što se smatra važnim biološkim mehanizmom za njegovo citotoksično dejstvo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Busulfan u kombinaciji sa ciklofosfamidom

Odrasli

Dokumentacija o bezbednosti i efikasnosti busulfana u kombinaciji sa ciklofosfamidom u režimu BuCy2 pre konvencionalnog alogenog i/ili autolognog HPCT-a potiče iz dva klinička ispitivanja (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).

Dva prospektivna, nekontrolisana, otvorena ispitivanja jedne grupe pacijenata, faze II, sprovedena su kod pacijenata sa hematološkim oboljenjem, od kojih je većina imala uznapredovalu bolest.

Obuhvaćene bolesti bile su akutna leukemija nakon prve remisije, u prvom ili naknadnom relapsu,

u prvoj remisiji (veliki rizik) ili neuspešnim indukcijama; hronična mijeloidna leukemija u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi; primarna refraktorna ili rezistento-relapsna Hočkinova bolest ili ne-Hočkinov limfom i mijelodisplastični sindrom.

Pacijenti su primali busulfan u dozama od 0,8 mg/kg svakih 6 sati putem infuzije, ukupno 16 doza, nakon čega su primali ciklofosfamid u dozi od 60 mg/kg jednom na dan tokom dva dana (režim BuCy2).

Primarni parametri efikasnosti u ovim ispitivanjima bili su mijeloablacija, primanje transplantata, relaps i preživljavanje.

U oba ispitivanja svi pacijenti su primili terapijski režim sa 16/16 doza busulfana. Ni jedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog neželjenih reakcija povezanih sa busulfanom.

Svi pacijenti su imali tešku mijelosupresiju. Vreme do apsolutnog broja neutrofila (ABN) većeg od 0,5 x 109/L bilo je 13 dana (raspon od 9-29 dana) kod alogenih pacijenata (OMC-BUS 4) i 10 dana (raspon od 8- 19 dana) kod autolognih pacijenata (OMC-BUS 3). Transplantacija je urađena kod svih uključenih pacijenata. Nije bilo primarnog ni sekundarnog odbacivanja transplantata. Ukupna smrtnost i smrtnost bez relapsa kod više od 100 dana nakon transplantacije bila je (8/61) 13%, odnosno (6/61) 10% kod alotransplantiranih pacijenata. Tokom istog perioda nije bilo smrtnih ishoda kod autolognih primalaca.

Pedijatrijska populacija

Dokumentacija o bezbednosti i efikasnosti busulfana u kombinaciji sa ciklofosfamidom u terapijskom režimu BuCy4 ili sa melfalanom u terapijskom režimu BuMel pre konvencionalnog alogenog i/ili autolognog HPCT-a potiče iz kliničkog ispitivanja F60002 IN 101 G0.

Pacijenti su primili doze navedene u odeljku 4.2.

Svi pacijenti su imali tešku mijelosupresiju. Vreme do apsolutnog broja neutrofila (ABN) većeg od 0,5 x 109/L bilo je 21 dan (raspon od 12-47 dana) kod alogenih pacijenata i 11 dana (raspon od 10-15 dana) kod autolognih pacijenata. Kod sve dece je urađena transplantacija.

Nije bilo primarnog ni sekundarnog odbacivanja transplantata. Potpuni himerizam primećen je kod 93% pacijenata. Nije bilo smrtnih ishoda povezanih sa terapijskim režimom tokom prvih 100 dana nakon tranplantacije i do godinu dana nakon transplantacije.

Busulfan u kombinaciji sa fludarabinom (FB)

Odrasli

Dokumentacija o bezbednosti i efikasnosti busulfana, u kombinaciji sa fludarabinom (FB) pre alogenske HPCT, proizilazi iz pregleda literature 7 objavljenih studija koje su uključivale 731 pacijenata sa mijeloidnim i limfoidnim malignim bolestima sa zabeleženom intravenskom primenom busulfana primenjenim jednom dnevno umesto četiri doze dnevno.

Pacijenti su primali terapijski režim kondicioniranja koji se zasnivao na primeni fludarabina, nakon čega je primenjena jedna dnevna doza od 3,2 mg/kg busulfana, tokom 2 ili 3 uzastopna dana. Ukupna doza busulfana po pacijentu bila je između 6,4 mg/kg i 9,6 mg/kg.

Kombinacija sa FB omogućila je dovoljnu mijeloablaciju modifikovanu intenzitetom terapijskog režima kondicioniranja promenom broja dana primene infuzije busulfana. U većini studija prijavljena je brza i potpuna stopa transplantacije kod 80-100% pacijenata. Većina publikacija izvestila je o potpunom donorskom himerizmu na dan + 30 za 90-100% pacijenata. Dugoročni rezultati potvrdili su da se efikasnost održava bez neočekivanih rezultata.

Dostupni su podaci iz nedavno završenog prospektivnog, multicentričnog ispitivanja faze II koje je uključivalo 80 pacijenata u dobi od 18 do 65 godina sa dijagnozom različitih hematoloških malignih bolesti, koji su podvrgnuti alogenom HCT sa terapijskim režimom kondicioniranja smanjenog intenziteta sa FB (3 dana busulfana). U ovoj studiji, baš kod svih pacijenata je urađena transplantacija, u proseku od 15 dana (raspon, 10-23) nakon alogenog HCT. Kumulativna incidenca oporavka neutrofila 28. dana bila je 98,8% (95% CI, 85,7-99,9%). Presađivanje trombocita dogodilo se u proseku od 9 dana (raspon, 1-16) nakon alogenog HCT.

Dvogodišnja stopa ukupnog preživljavanja (OS) bila je 61,9% (95% CI, 51,1-72,7%). Nakon 2 godine, kumulativna incidenca NRM-a bila je 11,3% (95% CI, 5,5-19,3%), a relapsa ili progresija od alogenog HCT iznosila je 43,8% (95%CI, 31,1-55,7%). Kaplan-Meier-ova procena preživljavanja bez progresije bolesti (DFS) nakon 2 godine bila je 49,9% (95% CI, 32,6-72,7).

Ispitivana je farmakokinetika busulfana. Informacije o biotransformaciji i eliminaciji zasnovane su na oralnom busulfanu.

Farmakokinetika kod odraslih

Resorpcija

Farmakokinetika intravenski primenjenog busulfana ispitivana je kod 124 pacijenta koje je bilo moguće oceniti nakon dvočasovne intravenske infuzije ukupno 16 doza tokom četiri dana. Nakon intravenske primene infuzije busulfana doza je raspoloživa odmah i u potpunosti. Slična prisutnost aktivnih sastojaka u krvi primećena je poređenjem koncentracija u plazmi odraslih pacijenata koji su busulfan primali oralno i intravenski u dozi od 1 mg/kg, odnosno 0,8 mg/kg. Populacijskom farmakokinetičkom analizom sprovedenom kod 102 pacijenata dokazana je mala inter- (CV=21%) i intravarijabilnost (CV=12%) pacijenata na izloženost busulfanu.

Distribucija

Konačni volumen distribucije Vz bio je u rasponu između 0,62 i 0,85 L/kg.

Koncentracije busulfana u cerebrospinalnoj tečnosti uporedive su sa onima u plazmi, iako su te koncentracije verovatno nedovoljne za antineoplastično delovanje.

Reverzibilno vezivanje na plazmatske proteine bilo je približno 7%, dok je nereverzibilno vezivanje, primarno na albumin, bilo 32%.

Biotransformacija

Busulfan se većinom metaboliše konjugacijom s glutationom (spontano i učešćem glutation-S-transferaze). Konjugat glutationa potom se oksidacijom dalje metaboliše u jetri. Ne smatra se da bilo koji metabolit značajno doprinosi bilo efikasnosti, bilo toksičnosti.

Eliminacija

Ukupni klirens u plazmi bio je u rasponu od 2,25 do 2,74 mL/min/kg. Poluvreme eliminacije kreće se u rasponu od 2,8 do 3,9 sati.

Približno 30% primenjene doze izlučuje se putem urina tokom 48 sati, pri čemu je 1% nepromenjenog busulfana. Eliminacija putem fecesa je zanemarljiva. Nereverzibilno vezivanje proteina može biti objašnjenje nepotpunog oporavka. Nije isključeno dejstvo dugotrajnih metabolita.

Linearnost/nelinearnost

Dokazano je povećanje izloženosti busulfanu proporcionalno dozi nakon intravenske primene busulfana do 1 mg/kg.

U poređenju sa terapijskim režimom sa primenom četiri puta dnevno, režim sa primenom jednom dnevno karakteriše veća maksimalna koncentracija, nema nakupljanja leka i perioda eliminacije leka iz organizma (bez koncentracije busulfana) između uzastopnih primena. Pregled literature omogućava poređenje PK serija izvedenih bilo u okviru iste studije ili između studija i pokazali su nepromenjene PK-parametre, nezavisne o dozi bez obzira na dozu ili na raspored primene. Čini se da je preporučena intravenska doza busulfana koja se primenjuje ili kao pojedinačna infuzija (3,2 mg/kg) ili u 4 podeljene infuzije (0,8 mg/kg) osigurala ekvivalentnu dnevnu izloženost plazme sa sličnom varijabilnošću i kod istog i između više pacijenata. Kao rezultat toga, kontrola vrednosti PIK-a intravenskog busulfan unutar terapijskih okvira nije promenjena, i prikazano je slično ciljno dejstvo između dva rasporeda.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

U literaturaturi obusulfanu preporučen je terapijski PIK okvir između 900 i 1500 mikromol/L.min po primeni (ekvivalentno dnevnoj izloženosti između 3600 i 6000 mikromol/L.min). Tokom kliničkih ispitivanja sa intravenski primenjenim busulfanom u dozi od 0,80 mg/kg četiri puta dnevno, 90% vrednosti PIK svih pacijenata bilo je ispod gornje PIK granice (1500 mikromol/L.min), i najmanje 80% bilo je unutar ciljanog terapijskog okvira (900 - 1500 mikromol/L.min). Slična ciljana stopa postiže se unutar dnevne izloženosti od 3600 - 6000 mikromol/L.min nakon intravenske primene busulfana u dozi od 3,2 mg/kg jednom dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Efekti disfunkcije bubrega na dejstvo intravenski primenjenog busulfana nisu procenjeni.

Efekti disfunkcije jetre na dejstvo intravenski primenjenog busulfana nisu procenjeni. Ipak, rizik od toksičnosti za jetru može biti povećan u ovoj populaciji.

Dostupni podaci o intravenskoj primeni busulfana kod pacijenata uzrasta iznad 60 godina nisu dokazali uticaj uzrasta na klirens busulfana.

Pedijatrijska populacija

Stalna varijacija klirensa u rasponu od 2,52 do 3,97 mL/min/kg utvrđena je kod dece uzrasta od < 6 meseci do 17 godina. Poluvreme eliminacije kreće se u rasponu od 2,24 do 2,5 sati.

Inter- i intravarijabilnost pacijenata u plazmatskoj izloženosti bile su manje od 20%, odnosno 10%, respektivno.

U grupi od 205 dece, urađena je populaciona farmakokinetička analiza koja je bila raspoređena na odgovarajući način u skladu sa telesnom masom (3,5 do 62,5 kg), biološkim karakteristikama i karakteristikama oboljenja (maligna i nemaligna) te prema tome reprezentativna za veliku heterogenost dece koja su podvrgnuta HPCT-u. Ovo ispitivanje je pokazalo prevladavajući uticaj telesne mase na varijabilnost farmakokinetike busulfana kod dece u odnosu na površinu tela ili uzrast.

Preporučeno doziranje za decu navedeno u odeljku 4.2 omogućilo je da više od 70% pa sve do 90% dece ≥ 9 kg postigne terapijski okvir (900-1500 mikromol/L.min). Međutim, kod dece telesne mase < 9 kg postignuta je veća varijabilnost koja je dovela do toga da 60% dece postigne terapijski okvir (900-1500 mikromol/L.min). Za 40% dece sa telesnom masom < 9 kg izvan cilja, PIK se ravnomerno rasporedio ili ispod ili iznad ciljanih ograničenja; tj. po 20% < 900 i > 1500 mikromol/L.min nakon 1 mg/kg. S obzirom na to, za decu telesne mase < 9 kg, praćenje koncentracija busulfana u plazmi (terapijsko praćenje leka) radi prilagođavanja doze može da poboljša ciljano delovanje busulfana, posebno kod izrazito male dece i novorođenčadi.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka :

Uspešna transplantacija ostvarena je kod svih pacijenata tokom faze II ispitivanja, što upućuje da su ciljane vrednosti PIK bile odgovarajuće. Pojavljivanje VOD-a nije bilo povezano sa prekomernom izloženošću. Odnos farmakokinetike i farmakodinamike praćen je između stomatitisa i vrednosti PIK kod autolognih pacijenata i između povećanja koncentracije bilirubina i vrednosti PIK u kombinovanoj analizi autolognih i alogenih pacijenata.

Busulfan je mutagen i klastogen. Busulfan je bio mutagen u bakteriji Salmonella typhimurium, vinskoj mušici (Drosophila melanogaster) i ječmu. Busulfan je izazvao hromozomske aberacije in vitro (glodara i humane ćelije) i in vivo (glodari i ljudi). Primećene su različite hromozomske aberacije u ćelijama pacijenata koji su uzimali oralno busulfan.

Busulfan pripada grupi supstanci koje su potencijalno kancerogene na osnovu svojih mehanizama delovanja. Na osnovu podataka dobijenih na ljudima, Međunarodna agencija za ispitivanje kancera (IARC) klasifikovala je busulfan kao humani karcinogen. Svetska zdravstvena organizacija (WHO) zaključila je da postoji uzročno-posledična veza između izloženosti busulfanu i kancera. Dostupni podaci dobijeni na životinjama podržavaju karcinogeni potencijal busulfana. Intravenska primena busulfana kod miševa značajno je povećala učestalost tumora timusa i jajnika.

Busulfan je teratogen kod pacova, miševa i kunića. Malformacije i anomalije obuhvatale su značajne promene mišićno-koštanog sistema, povećanje telesne mase i veličine. Busulfan je kod gravidnih ženki pacova uzrokovao sterilitet kod muških i ženskih potomaka zbog odsutnosti germinativnih ćelija u testisima i jajnicima. Pokazalo se da busulfan uzrokuje sterilitet kod glodara. Busulfan je smanjio broj jajnih ćelija ženki pacova i indukovao sterilitet kod mužjaka pacova i hrčaka.

Ponovljene doze DMA uzrokovale su znakove toksičnosti jetre, koje su se prvo pokazale kao povećanje kliničkih enzima u serumu nakon čega su usledile histopatološke promene hepatocita. Veće doze mogu uzrokovati nekrozu jetre, a oštećenje jetre može biti vidljivo nakon jedne izloženosti velikim dozama.

DMA je teratogen kod pacova. Doze DMA od 400 mg/kg/dan primenjene tokom organogeneze uzrokovale su značajne razvojne anomalije. Malformacije su uključivale teške anomalije srca i/ili velikih krvnih sudova: zajednički truncus arteriosus i odsutnost ductus arteriosus-a , koarktacija stabla plućne arterije i plućnih arterija, intraventrikularni defekti srca. Ostale česte anomalije obuhvatale su rascep nepca, anasarku i koštane anomalije kičmenih pršljenova i rebara. DMA smanjuje plodnost kod mužjaka i ženki glodara. Jedna doza od 2,2 g/kg s.c. (supkutano) primenjena četvrtog dana gestacije uzrokovala je prekid trudnoće kod 100% testiranih hrčaka. Kod pacova je dnevna doza DMA od 450 mg/kg koja je primenjivana kod pacova tokom devet dana, uzrokovala inaktivnu spermatogenezu.

Nema pretkliničkih podataka koji bi bili relevantni osim onih koji su već uključeni u druge delove Sažetka karakteristika leka.

Dimetilacetamid, Makrogol 400, Limunska kiselina.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Polikarbonatni špricevi ne smeju da se koriste s busulfanom.

18 meseci

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah. Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost u primeni nakon razblaživanja prikazana je za:

• 8 sati (uključujući vreme primene infuzije) nakon razblaživanja u 5% rastvoru glukoze ili u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida (9 mg/mL) za infuziju ako se čuva na temperaturi od 20 °C ± 2 °C
• 6 sati nakon razblaživanja u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za infuziju ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon čega sledi 3 sata čuvanja na temperaturi od 20 °C ± 5 °C (uključujući vreme primene infuzije).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati lek, niti razblaženi rastvor. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je providna bočica od stakla (tip I) sa čepom od hlorbutil gume 20mm, presvučenim tamnozelenim teflonom i aluminijskom flip-off zaštitnom kapicom, sa ljubičastim polipropilenskim poklopcem koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Bočice mogu ili ne moraju imati plastičnu podlogu i biti obložene plastičnom steznom folijom. Ova plastična folija nije u kontaktu sa lekom i pruža

dodatnu zaštitu tokom transporta. Time se poboljšava sigurno rukovanje lekom od strane zdravstvenih radnika i farmaceutskog osoblja.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 intermedijernih pakovanja (složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju) i Uputstvo za lek.

Priprema leka Busulfan Uni-Chem

Treba razmotriti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje lekova koji se koriste u terapiji kancera.

Svi postupci prenosa zahtevaju strogu primenu aseptičkih tehnika, po mogućnosti upotrebu zaštitne komore s vertikalnim laminarnim protokom vazduha.

Kao i sa drugim citotoksičnim lekovima, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi rastvora leka Busulfan Uni-Chem:

• Preporučuje se upotreba rukavica i zaštitne odeće.
• Ukoliko lek Busulfan Uni-Chem ili razblaženi rastvor leka Busulfan Uni-Chem dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, odmah ih dobro isprati vodom.

Proračun količine leka Busulfan Uni-Chem koju je potrebno razblažiti i količine rastvarača

Pre upotrebe, lek Busulfan Uni-Chem se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvorom glukoze za infuziju.

Količina rastvarača mora biti 10 puta veća od volumena leka Busulfan Uni-Chem, što će osigurati konačnu koncentraciju busulfana od približno 0,5 mg/mL. Npr:

Količina leka Busulfan Uni-Chem i rastvarača koji moraju da se primene, izračunavaju se na sledeći način: za pacijenta sa telesnom masom Y kg:

• Količina leka Busulfan Uni-Chem: Y (kg) x D (mg/kg)

= A mL leka Busulfan Uni-Chem koji je potrebno razblažiti

6 (mg/mL)

Y: telesna masa pacijenta u kg

D: doza leka Busulfan Uni-Chem (videti odeljak 4.2)

• Količina rastvarača:

(A mL leka Busulfan Uni-Chem) x (10) = B mL rastvarača

Za pripremu konačnog rastvora za infuziju, potrebno je dodati (A) mL leka Busulfan Uni-Chem u (B) mL rastvarača (0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju).

Priprema rastvora za infuziju

• Lek Busulfan Uni-Chem mora da pripremi zdravstveni radnik, koristeći sterilne tehnike prenosa. Upotrebom nepolikarbonatnih špriceva sa iglom:
• iz bočice mora da se ukloni izračunati volumen leka Busulfan Uni-Chem .
• sadržaj šprica se ubrizgava u kesu za intravensku infuziju (ili špric) koja već sadrži izračunatu količinu odabranog rastvarača. Lek Busulfan Uni-Chem se mora uvek dodati u rastvarač, a ne rastvarač u lek Busulfan Uni-Chem. Lek Busulfan Uni-Chem ne sme da se unosi u kesu za intravensku infuziju koja ne sadrži rastvor 0,9% natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju.
• Razblaženi rastvor mora da se dobro promeša okretanjem nekoliko puta.

Nakon razblaživanja 1 mL rastvora za infuziju sadrži 0,5 mg busulfana. Razblaženi lek Busulfan Uni-Chem je bistar, bezbojan rastvor.

Uputstvo za upotrebu

Pre i nakon svake infuzije isperite uvedeni kateter sa približno 5 mL 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum- hlorida za infuziju ili 5% rastvora glukoze za infuziju.

Preostali lek ne sme da se ispira u cevima za primenu jer brza infuzija busulfana nije testirana i ne preporučuje se.

Ukupna propisana doza busulfana mora da se primeni tokom dva-tri sata, u zavisnosti od protokola za kondicioniranje.

Manji volumeni mogu da se primene tokom 2 sata pomoću električnih špriceva. U tom slučaju potrebno je upotrebiti sistem za infuziju sa minimalnim prostorom za ubrizgavanje (tj. 0,3-0,6 mL), u kojima je rastvor leka infundiran pre početka stvarne infuzije busulfanom i potom ispran 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum- hlorida za infuziju ili 5% rastvorom glukoze za infuziju.

Lek Busulfan Uni-Chem se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim intravenskim rastvorom. Polikarbonatni špricevi se ne smeju koristiti za primenu busulfana.

Samo za jednokratnu upotrebu. Primenjivati se sme samo bistar rastvor bez ikakvih čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Lek Busulfan Uni-Chem sadrži aktivnu supstancu busulfan, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju alkilirajući citostatici. Lek Busulfan Uni-Chem uništava postojeću koštanu srž pre transplantacije.

Lek Busulfan Uni-Chem se koristi kod odraslih, novorođenčadi, dece i adolescenata kao terapija pre transplantacije.

Kod odraslih, lek Busulfan Uni-Chem se koristi u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili fludarabinom.

Kod novorođenčadi, dece i adolescenata, lek Busulfan Uni-Chem se koristi u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom.

Ovaj lek ćete primiti pre transplantacije bilo koštane srži ili hematopoetskih progenitorskih ćelija.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na busulfan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Busulfan Uni-Chem.

Lek Busulfan Uni-Chem je snažan citotoksični lek koji dovodi do izrazitog smanjenja broja krvnih ćelija. Uz preporučeno doziranje, ovo je željeno dejstvo. Zbog toga treba vršiti pažljivo praćenje.

Moguće je da primena leka Busulfan Uni-Chem može povećati rizik od pojave druge maligne bolesti u budućnosti.

Obavestite svog lekara:

• ako imate probleme sa jetrom, bubrezima, srcem ili plućima,
• ako ste ikada imali konvulzije (epileptične napade),
• ako trenutno uzimate neke druge lekove.

Slučajevi formiranja krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima mogu se javiti nakon transplantacije hematopoetskih ćelija (HCT) sa velikom dozom Vaše terapije u kombinaciji sa drugim lekovima.

Drugi lekovi i lek Busulfan Uni-Chem

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Lek Busulfan Uni-Chem može da stupi u interakciju sa drugim lekovima.

Posebno treba obratiti pažnju ako koristite itrakonazol i metronidazol (lekovi koji se koriste za određene vrste infekcija) ili ketobemidon (lekovi koji se koristi za lečenje bola) ili deferasiroks (lek koji se koristi za uklanjanje viška gvožđa iz Vašeg tela) jer oni mogu povećati neželjena dejstva.

Upotreba paracetamola tokom 72 sata pre ili sa primenom leka Busulfan Uni-Chem treba biti uz oprez.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što nego što uzmete ovaj lek. Žene ne smeju da zatrudne tokom lečenja lekom Busulfan Uni-Chem i do 6 meseci nakon prestanka lečenja.

Dojenje treba prekinuti pre početka lečenja lekom Busulfan Uni-Chem.

Kada bilo koji od partnera prima lek Busulfan Uni-Chem moraju se primeniti efikasne mere kontracepcije.

Moguće je da više nećete biti u mogućnosti da zatrudnite (neplodnost) nakon lečenja busulfanom. Ako ste zabrinuti, o tome treba da porazgovarate sa lekarom pre započinjanja lečenja ovim lekom. Lek Busulfan Uni-

Chem takođe može izazvati simptome menopauze, a kod devojčica u pred adolescentnom periodu može da spreči početak puberteta.

Muškarcima koji su lečeni busulfanom savetuje se da ne ostvaruju potomstvo tokom i do 6 meseci nakon prestanka lečenja.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Doziranje i primena:

Doza leka Busulfan Uni-Chem će biti određena u skladu sa Vašom telesnom masom. Kod odraslih:

Lek Busulfan Uni-Chem u kombinaciji sa ciklofosfamidom:

• Preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem je 0,8 mg/kg.
• Primena jedne infuzije će trajati 2 sata.
• Lek Busulfan Uni-Chem će se primenjivati svakih 6 sati, tokom 4 uzastopna dana, pre transplantacije.

Lek Busulfan Uni-Chem u kombinaciji sa fludarabinom:

• Preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem je 3,2 mg/kg.
• Primena jedne infuzije će trajati 3 sata.
• Lek Busulfan Uni-Chem će se primenjivati jednom dnevno, tokom 2 ili 3 uzastopna dana, pre transplantacije.

Primena kod novorođenčadi, dece i adolescenata (od 0 do 17 godina):

Preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem, u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom, biće određena na osnovu Vaše (Vašeg deteta) telesne mase i može biti između 0,8 i 1,2 mg/kg.

• Primena jedne infuzija će trajati 2 sata.
• Lek Busulfan Uni-Chem će se primenjivati svakih 6 sati tokom 4 uzastopna dana pre transplantacije.

Lekovi pre primene leka Busulfan Uni-Chem:

Pre primene leka Busulfan Uni-Chem, dobićete:

• antikonvulzivne lekove za sprečavanje konvulzivnih napada (fenitoin ili benzodiazepine) i
• antiemetike, lekove koji sprečavaju mučninu (povraćanje).

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljne neželjene reakcije:

Najozbiljnije neželjene reakcije tokom lečenja lekom Busulfan Uni-Chem, ili postupka transplantacije, mogu da uključe smanjenje broja krvnih ćelija u cirkulaciji (planirano dejstvo leka radi pripreme za primenu transplantata), infekciju, poremećaje jetre, uključujući začepljenje vene jetre, reakciju transplantata protiv domaćina (transplantat napada Vaše telo) i pulmonarne (plućne) komplikacije. Vaš lekar će redovno pratiti Vašu krvnu sliku i vrednost enzima jetre radi otkrivanja i upravljanja ovim događajima.

Druga neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krv: smanjenje broja krvnih ćelija (crvenih i belih) i trombocita
• Infekcije
• Nervni sistem: nesanica, anksioznost, vrtoglavica, glavobolja i depresija
• Ishrana: gubitak apetita, smanjenje vrednosti magnezijuma, kalcijuma, kalijuma, fosfata, albumina u krvi i povećanje vrednosti šećera u krvi
• Srce: ubrzan rad srca, povećanje ili smanjenje krvnog pritiska, vazodilatacija (širenje krvnih sudova) i krvni ugrušci
• Disanje: nedostatak vazduha, zapušen nos ili curenje iz nosa (rinitis), bol u grlu, kašalj, štucanje, krvarenje iz nosa, neuobičejeni zvuci pri disanju
• Sistem za varenje: mučnina, zapaljenje sluzokože usne duple, povraćanje, bol u stomaku, proliv (dijareja), otežano pražnjenje creva (konstipacija), gorušica, nelagodnost u anusu, nakupljanje tečnosti u stomaku (ascites)
• Jetra: uvećana jetra, žutica (žuta prebojenost kože i beonjača)
• Koža: osip, svrab, gubitak kose
• Mišići i kosti: bol u leđima, bol u mišićima i bol u zglobovima
• Bubrezi: povećanje eliminacije kreatinina, nelagodnost pri mokrenju, smanjenje izlučivanja urina
• Opšte: povišena telesna temperatura, glavobolja, slabost, drhtavica, bol, alergijska reakcija, edem (nakupljanje tečnosti), bol ili zapaljenje na mestu primene infuzije, bol u grudima, zapaljenje sluzokože
• Ispitivanje: povećana vrednost enzima jetre i povećanje telesne mase.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nervni sistem: zbunjenost (konfuzija), poremećaji nervnog sistema
• Ishrana: smanjena koncentracija natrijuma u krvi
• Srce: promene i nepravilan srčani ritam, zadržavanja tečnosti ili zapaljenje oko srca, smanjenje izlaznog volumena srca.
• Disanje: brzo ili duboko disanje, respiratorna insuficijencija (slabost), alveolarno krvarenje, astma, kolaps manjih delova pluća, nakupljanje tečnosti oko pluća
• Sistem za varenje: zapaljenje sluzokože jednjaka, paraliza (gubitak pokreta) creva, povraćanje krvi (mučnina)
• Jetra: začepljenje vene jetre
• Koža: promena boje kože, crvenilo kože, ljuštenje kože
• Bubrezi: povećanje koncentracije azota u krvi, umerena slabost bubrega, poremećaj bubrega, krv u urinu

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nervni sistem: delirijum (smanjena svest, konfuzija, gubitak osećaja za realnost), nervoza, halucinacije (vidite, čujete ili osećate stvari koje nisu prisutne), uznemirenost (anksioznost ili nervoza), neuobičajena funkcija mozga, krvarenje u mozgu i konvulzivni napad
• Srce: zgrušavanje krvi u arteriji u bedru (femoralna arterija), ubrzan rad srca, usporen rad srca, sindrom povećane kapilarne propustljivosti (izlazak tečnosti iz malih krvnih sudova u tkiva)
• Disanje: nedostatak kiseonika u krvi
• Sistem za varenje: krvarenje u stomaku i/ili crevima

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Smanjena funkcija polnih žlezda
• Poremećaji sočiva, uključujući zamućenje očnog sočiva (katarakta) i zamućen vid (istanjenost rožnjače)
• Simptomi menopauze i ženska neplodnost
• Apsces mozga, zapaljenje kože, generalizovana infekcija
• Poremećaji jetre
• Problemi sa disanjem
• Povećanje vrednosti enzima koji se zove laktat dehidrogenaza
• Povećanje vrednosti mokraćne kiseline i uree u krvi
• Nedovršen razvoj zuba (hipoplazija zuba) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne smete koristiti lek Busulfan Uni-Chem posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati lek, niti razblaženi rastvor. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost u primeni nakon razblaživanja prikazana je za:

• 8 sati (uključujući vreme primene infuzije) nakon razblaživanja u 5% rastvoru glukoze ili u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida (9 mg/mL) za infuziju ako se čuva na temperaturi od 20 °C ± 2 °C
• 6 sati nakon razblaživanja u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za infuziju ako se čuva na temperaturi od 2

°C do 8 °C nakon čega sledi 3 sata čuvanja na temperaturi od 20 °C ± 5 °C (uključujući vreme primene infuzije).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Busulfan Uni-Chem

• Aktivna supstanca je busulfan.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg busulfana (60 mg busulfana u 10 mL). Nakon razblaživanja: 1 mL rastvora sadrži približno 0,5 mg busulfana.

• Pomoćne supstance su: dimetilacetamid, makrogol 400 i limunska kiselina.

Kako izgleda lek Busulfan Uni-Chem i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je providna bočica od stakla (tip I) sa čepom od hlorbutil gume 20mm, presvučenim tamnozelenim teflonom i aluminijskom flip-off zaštitnom kapicom, sa ljubičastim polipropilenskim poklopcem koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Bočice mogu ili ne moraju imati plastičnu podlogu i biti obložene plastičnom steznom folijom. Ova plastična folija nije u kontaktu sa lekom i pruža dodatnu zaštitu tokom transporta. Time se poboljšava sigurno rukovanje lekom od strane zdravstvenih radnika i farmaceutskog osoblja.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 intermedijernih pakovanja (složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

UNI-CHEM DOO

Crnotravska 27, Beograd

Proizvođač:

EMCURE PHARMA UK LIMITED, Basepoint Business Centre, 110 Butterfield, Great Marlings, Luton, Velika Britanija

MIAS PHARMA LIMITED, Stafford House, Suit 2, Strand Road, Portmarnock, Co, Dublin, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02807-19-001 od 10.02.2022.

< >

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

• Lek Busulfan Uni-Chem nakon kojeg sledi ciklofosfamid (BuCy2) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod odraslih pacijenata kada se ta kombinacija smatra najboljom raspoloživom mogućnošću.
• Lek Busulfan Uni-Chem koji sledi nakon fludarabina (FB) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod odraslih pacijenata koji su kandidati za režim kondicioniranja smanjenog intenziteta (engl. reduced-intensity conditioning, RIC).
• Lek Busulfan Uni-Chem nakon kojeg sledi ciklofosfamid (BuCy4) ili melfalan (BuMel) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija kod pedijatrijskih pacijenata.

Doziranje i način primene

Primenu leka Busulfan Uni-Chem mora da nadzire lekar, iskusan u primeni terapije kondicioniranja koja prethodi transplantaciji hematopoetskih progenitorskih ćelija.

Primena leka Busulfan Uni-Chem prethodi konvencionalnoj transplantaciji hematopoetskih progenitorskih ćelija (HPCT).

Doziranje

Lek Busulfan Uni-Chem u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom Odrasli

Preporučena doza i raspored primene:

- 0,8 mg/kg telesne mase (TM) busulfana u obliku dvosatne infuzije svakih 6 sati tokom 4 uzastopna dana u ukupno 16 doza,

• potom sledi ciklofosfamid u dozi od 60 mg/kg/dan tokom 2 dana sa početkom primene najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija (0 do 17 godina)

Preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem:

nakon čega sledi:

- 4 ciklusa 50 mg/kg telesne mase (TM) ciklofosfamida (BuCy4) ili

• jedna primena 140 mg/m² melfalana (BuMel) sa početkom primene najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje kao dvosatna infuzija svakih 6 sati tokom 4 uzastopna dana odnosno ukupno 16 doza pre primene ciklofosfamida ili melfalana i konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (HPCT).

Stariji pacijenti

Pacijenti stariji od 50 godina (n=23) uspešno su lečeni lekom Busulfan Uni-Chem bez prilagođavanja

doze. Ipak, o bezbednosti primene leka Busulfan Uni-Chem kod pacijenata starijih od 60 godina dostupni su samo ograničeni podaci. Iste doze (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka) je potrebno primeniti za starije pacijente kao i za odrasle (uzrasta ispod 50 godina).

Lek Busulfan Uni-Chem u kombinaciji sa fludarabinom (FB)

Odrasli:

Preporučena doza i raspored primene:

• fludarabin se primenjuje jednom dnevno kao jednosatna infuzija u dozi od 30 mg/m2, tokom 5 uzastopnih dana ili u dozi od 40 mg/m2 tokom 4 uzastopna dana.
• Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje u dozi od 3,2 mg/kg, jednom dnevno kao trosatna infuzija, odmah nakon primene fludarabina, tokom 2 ili 3 uzastopna dana.

Pedijatrijska populacija (0-17 godina)

Bezbednost i efikasnost primene fludarabina kod pedijatrijske populacije nije ustanovljena.

Stariji pacijenti:

Primena terapijskog režima fludarabinom nije posebno ispitivana kod starijih pacijenata. Ipak, u publikacijama je prijavljeno da je više od 500 pacijenata starijih od 55 godina, koji su bili na terapijskom režimu kondicioniranja fludarabinom, imalo rezultate efikasnosti slične kao kod mlađih pacijenata. Nije bilo potrebno prilagođavanje doze.

Gojazni pacijenti

Odrasli

Za gojazne pacijente mora se razmotriti doziranje na osnovu prilagođene idealne telesne mase (PITM).

Idealna telesna masa (ITM) izračunava se na sledeći način:

ITM za muškarce (kg) = 50 + 0,91 x (visina u cm-152); ITM za žene (kg) = 45 + 0,91 x (visina u cm-152).

Prilagođena idealna telesna masa (PITM) izračunava se na sledeći način:

PITM = ITM + 0,25 x (stvarna telesna masa - ITM).

U pedijatrijskoj populaciji

Primena ovog leka se ne preporučuje kod gojazne dece i adolescenata sa indeksom telesne mase (kg)/(m²)

> 30 kg/m² sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ispitivanja na pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega nisu sprovedena, ali pošto se busulfan umereno izlučuje u urin, kod ovih pacijenata se ne preporučuje prilagođavanje doze.

Ipak, preporučuje se oprez (videti odeljke „Neželjena dejstva” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Busulfan nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Preporučuje se oprez, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Mere koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Lek Busulfan Uni-Chem se pre primene mora razblažiti. Treba postići konačnu koncentracija od približno 0,5 mg/mL busulfana. Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje intravenskom infuzijom putem centralnog venskog katetera.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Lek Busulfan Uni-Chem se ne sme primenjivati brzom intravenskom, bolusnom ili perifernom injekcijom.

Svi pacijenti moraju primiti premedikaciju antikonvulzivnim lekovima kako bi se sprečile konvulzije koje su prijavljene prilikom primene velikih doza busulfana.

Preporučuje se primena antikonvulzivnih lekova 12 sati pre primene leka Busulfan Uni-Chem do 24 sata nakon poslednje doze leka Busulfan Uni-Chem.

U studijama kod odraslih i dece, pacijenti su primali fenitoin ili benzodiazepine kao terapiju za profilaksu konvulzija (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Antiemetike treba primeniti pre prve doze leka Busulfan Uni-Chem i nastaviti sa njihovom primenom prema utvrđenom rasporedu, u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci Dimetilacetamid, Makrogol 400, Limunska kiselina.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Polikarbonatni špricevi ne smeju da se koriste s busulfanom.

Rok upotrebe

18 meseci

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah. Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost u primeni nakon razblaživanja prikazana je za:

• 8 sati (uključujući vreme primene infuzije) nakon razblaživanja u 5% rastvoru glukoze ili u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida (9 mg/mL) za infuziju ako se čuva na temperaturi od 20 °C ± 2 °C
• 6 sati nakon razblaživanja u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za infuziju ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon čega sledi 3 sata čuvanja na temperaturi od 20 °C ± 5 °C (uključujući vreme primene infuzije).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati lek, niti razblaženi rastvor. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Unutrašnje pakovanje je providna bočica od stakla (tip I) sa čepom od hlorbutil gume 20mm, presvučenim tamnozelenim teflonom i aluminijskom flip-off zaštitnom kapicom, sa ljubičastim polipropilenskim poklopcem koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Bočice mogu ili ne moraju imati plastičnu podlogu i biti obložene plastičnom steznom folijom. Ova plastična folija nije u kontaktu sa lekom i pruža dodatnu zaštitu tokom transporta. Time se poboljšava sigurno rukovanje lekom od strane zdravstvenih radnika i farmaceutskog osoblja.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 intermedijernih pakovanja (složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Priprema leka Busulfan Uni-Chem

Treba razmotriti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje lekova koji se koriste u terapiji kancera.

Svi postupci prenosa zahtevaju strogu primenu aseptičkih tehnika, po mogućnosti upotrebu zaštitne komore s vertikalnim laminarnim protokom vazduha.

Kao i sa drugim citotoksičnim lekovima, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi rastvora leka Busulfan Uni-Chem:

• Preporučuje se upotreba rukavica i zaštitne odeće.
• Ukoliko lek Busulfan Uni-Chem ili razblaženi rastvor leka Busulfan Uni-Chem dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, odmah ih dobro isprati vodom.

Proračun količine leka Busulfan Uni-Chem koju je potrebno razblažiti i količine rastvarača

Pre upotrebe, lek Busulfan Uni-Chem se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvorom glukoze za infuziju.

Količina rastvarača mora biti 10 puta veća od volumena leka Busulfan Uni-Chem, što će osigurati konačnu koncentraciju busulfana od približno 0,5 mg/mL. Npr:

Količina leka Busulfan Uni-Chem i rastvarača koji moraju da se primene, izračunavaju se na sledeći način: za pacijenta sa telesnom masom Y kg:

• Količina leka Busulfan Uni-Chem: Y (kg) x D (mg/kg)

= A mL leka Busulfan Uni-Chem koji je potrebno razblažiti

6 (mg/mL)

Y: telesna masa pacijenta u kg

D: doza leka Busulfan Uni-Chem (videti odeljak „Doziranje i način primene”)

• Količina rastvarača:

(A mL leka Busulfan Uni-Chem) x (10) = B mL rastvarača

Za pripremu konačnog rastvora za infuziju, potrebno je dodati (A) mL leka Busulfan Uni-Chem u (B) mL rastvarača (0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju).

Priprema rastvora za infuziju

• Lek Busulfan Uni-Chem mora da pripremi zdravstveni radnik, koristeći sterilne tehnike prenosa. Upotrebom nepolikarbonatnih špriceva sa iglom:
• iz bočice mora da se ukloni izračunati volumen leka Busulfan Uni-Chem .
• sadržaj šprica se ubrizgava u kesu za intravensku infuziju (ili špric) koja već sadrži izračunatu količinu odabranog rastvarača. Lek Busulfan Uni-Chem se mora uvek dodati u rastvarač, a ne rastvarač u lek Busulfan Uni-Chem. Lek Busulfan Uni-Chem ne sme da se unosi u kesu za intravensku infuziju koja ne sadrži rastvor 0,9% natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju.
• Razblaženi rastvor mora da se dobro promeša okretanjem nekoliko puta.

Nakon razblaživanja 1 mL rastvora za infuziju sadrži 0,5 mg busulfana. Razblaženi lek Busulfan Uni-Chem je bistar, bezbojan rastvor.

Uputstvo za upotrebu

Pre i nakon svake infuzije isperite uvedeni kateter sa približno 5 mL 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum- hlorida za infuziju ili 5% rastvora glukoze za infuziju.

Preostali lek ne sme da se ispira u cevima za primenu jer brza infuzija busulfana nije testirana i ne preporučuje se.

Ukupna propisana doza busulfana mora da se primeni tokom dva-tri sata, u zavisnosti od protokola za kondicioniranje.

Manji volumeni mogu da se primene tokom 2 sata pomoću električnih špriceva. U tom slučaju potrebno je upotrebiti sistem za infuziju sa minimalnim prostorom za ubrizgavanje (tj. 0,3-0,6 mL), u kojima je rastvor leka infundiran pre početka stvarne infuzije busulfanom i potom ispran 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum- hlorida za infuziju ili 5% rastvorom glukoze za infuziju.

Lek Busulfan Uni-Chem se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim intravenskim rastvorom. Polikarbonatni špricevi se ne smeju koristiti za primenu busulfana.

Samo za jednokratnu upotrebu. Primenjivati se sme samo bistar rastvor bez ikakvih čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.