Brukinsa® 80mg kapsula, tvrda

Lek Brukinsa kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata s Waldenström-ovom makroglobulinemijom (WM) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju ili u prvoj liniji lečenja pacijenata koji nisu podobni za hemoimunoterapiju.

Lek Brukinsa kao monoterapija indikovanje za lečenje odraslih pacijenata s limfomom marginalne zone (engl. marginal zone lymphoma, MZL) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju baziranu na anti-CD20.

Lek Brukinsa kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).

Lek Brukinsa u kombinaciji sa obinutuzumabom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa refraktornim ili relapsiranim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje dve prethodne sistemske terapije.

Lečenje ovim lekom treba da započnei nadgleda lekar koji je iskusan u primeni lekova protiv raka.

Doziranje

Preporučena ukupna dnevna doza zanubrutiniba je 320 mg. Dnevna doza možeda se uzima ili jednom dnevno (četiri kapsule od 80 mg) ili da se podeli u dve doze, po 160 mg dvaput dnevno (dve kapsule od 80 mg). Lečenje lekom Brukinsa treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

1 od 26

Lek Brukinsa u kombinaciji sa obinutuzumabom

Zanubrutinib mora da primeni oralno pre infuzije obinutuzumaba. Preporučena doza obinutuzumaba je 1000 mg intravenski1, 8. i 15. dana ciklusa 1 i 1. dana svakog ciklusa od 28 dana od 2. do 6. ciklusa. Po odluci lekara, obinutuzumab se može primeniti 100 mg prvog dana i 900 mg drugog dana ciklusa 1 umesto 1000 mg prvog dana ciklusa 1. Može se propisati održavanje obinutuzumaba (jedna infuzija svaka dva meseca do dve godine). Za dodatne informacije o doziranju, uključujući premedikaciju pre svake infuzije, pogledajte Sažetak karakteristika leka za obinutuzumab

Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija

Preporučenoprilagođavanje doze zanubrutiniba za neželjene reakcije 3. ili višeg stepena navedene su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučena prilagodjavanja doze zbog neželjenih reakcija

Asimptomatska limfocitoza ne treba se smatrati neželjenom reakcijom, a pacijenti kod kojih se javi treba da nastave da uzimaju lek Brukinsa.

Za modifikaciju doze obinutuzumaba zbog neželjenih reakcija, pogledajte Sažetak karakteristika leka obinutuzumaba.

Prilagođavanje doze za istovremenu terapiju

Prilagođavanje doze za primenu sa inhibitorima ili induktorima CYP3A (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2):

Tabela 2: Preporučena prilagođavanja doze kod istovremene primene sa drugim lekovima

2 od 26

Propuštena doza

Ne sme se uzeti dvostruka doza da bi se nadoknadila zaboravljena doza. Ako se doza ne uzme prema rasporedu, sledeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebnospecifičnoprilagođavnje doze za starije pacijente (starosti od ≥ 65 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanjedoze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl ≥ 30 mL/min, procenjeno Cockcroft-Gault-om). Podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijumom bubrežne bolesti su ograničeni (n=12). Potrebno je pratiti neželjene reakcije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min) ili na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagodjavanja doze nisu potrebna kod pacijenata sa blagim (Child Pugh stadijumA) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijumB). Pacijenti sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre lečeni su u kliničkim ispitivanjima leka Brukinsa. Preporučena doza leka Brukinsa za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijumC) je 80 mg oralnodvaput na dan. Bezbednost leka Brukinsa nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Navedene pacijente treba kontinuiranopratiti u pogledu pojave štetnih događaja povezanih s lekom Brukinsa (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Brukinsa kod dece i adolescenata do navršene 18. godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Brukinsa uzima se oralno. Kapsule mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Pacijente treba savetovati da progutaju cele kapsule sa vodom i da ih ne otvaraju, lome ili žvaću.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Krvarenje

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa zabeleženi su ozbiljni i događaji krvarenja sa smrtnim

3 od 26

ishodom. Kod pacijenata su prijavljeni događaji krvarenja 3. ili višeg stepena, uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje, hematuriju i hemotoraks (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa malignim hematološkim bolestima javili su se događaji krvarenja bilo kog stepena, uključujući purpuru i petehije. Mehanizam za događaje krvarenja nije sasvim poznat.

Lek Brukinsa može povećati rizik od krvarenja kod pacijenata koji su na terapiji antitrombocitnim ili antikoagulantnim lekovima, a pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova krvarenja. Prilagođavanje doze možda će biti potrebno za neželjene reakcije 3. stepena ili većeg, ukoliko je preporučeno (videti odeljak 4.2). Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smeju se primenjivati istovremeno sa lekom Brukinsa. Kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja i kompletnu krvnu sliku. Potrebno je razmotriti rizike i koristi od terapije antitrombocitnim ili antikoagulantnim lekovima kada se primenjuju istovremeno sa lekom Brukinsa. Potrebno je uzeti u obzir odnos koristi i rizika obustavljanja primene zanubrutiniba 3 do 7 dana pre i nakon hirurške intervencije, zavisno od vrste hirurške intervencije i rizika od krvarenja.

Infekcije

Infekcije sa ili bez smrtnogishoda (uključujući bakterijske, virusne, gljivične infekcije, ili sepsu) i oportunističke infekcije (npr. infekcije izazvane herpes virusom, kriptokokne, Aspergillus i Pneumocystis jirovecii infekcije) javile su se kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa. Kod tih pacijenata javile su se infekcije 3. ili višeg stepena (videti odeljak 4.8). Najčešća infekcija 3. ili višeg stepena bila je pneumonia. Javile su se takođe infekcije uzrokovane reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV). Pre početka terapije lekom Brukinsa potrebno je utvrditi HBV status pacijenta. Preporučuje se savetovanje sa specijalistom za bolesti jetre za pacijente koji imaju pozitivan test HBV-a ili pozitivan serološki test na hepatitis B pre početka terapije.

Pacijente treba pratiti i lečiti u skladu s medicinskim standardima za sprečavanje reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od infekcija treba razmotriti profilaksu prema standardnoj proceduri. Pacijente treba pratiti u pogledu pojave znakova i simptoma infekcije te ih lečiti na odgovarajući način.

Citopenija

Citopenije 3. ili 4. stepena , uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju na osnovu laboratorijskih analiza, prijavljene su kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa (videti odeljak 4.8). Tkom terapije mesečno treba pratiti kompletnu krvnu sliku (videti odeljak 4.2).

Druge primarne maligne bolesti

Druge primarne maligne bolesti, uključujući karcinome koji nisu karcinomi kože, javile su se kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa. Najčešća druga primarna maligna bolest bila je rak kože (karcinom bazalnih ćelija i planocelularni karcinom ćelija kože). Pacijentima treba savetovati da koriste zaštitu od sunca.

Fibrilacija i treperenje srčanih komora

Fibrilacija i treperenjesrčanih komora javili su se kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa, posebno kodpacijenata sa faktorima rizika od srčanih bolesti, hipertenzijom, akutnim infekcijama i kod starijih pacijenata (≥ 65 godina). Potrebno je pratiti znakove i simptome fibrilacije i treperenja srčanih komora ilečitiih po potrebi.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora retko je prijavljen uz monoterapiju zanubrutinibom, posebno kod pacijenata koji su bili lečeni od hronične limfocitne leukemije (HLL). Potrebno je proceniti relevantne rizike (npr. veliko opterećenje tumorom ili koncentraciju mokraćne kiseline u krvi) i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Potrebno je pažljivo pratiti pacijente i lečiti ih prema potrebi.

4 od 26

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnomperiodu moraju koristiti visoko efikasnu metodu kontracepcije tokom uzimanja leka Brukinsa (videti odeljak4.6).

Lek Brukinsa sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma

Zanubrutinib se prvenstveno metabolišeputem enzima 3A citohroma P450 (CYP3A).

Lekovi koji mogu povisiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi

Istovremena primena leka Brukinsa i lekova koji snažno ili umereno inhibiraju CYP3A može povećati izloženost zanubrutinibu.

Snažni inhibitori CYP3A

Istovremena primena višekratnih doza itrakonazola (jakog inhibitora CYP3A) kodzdravih dobrovoljaca povećala je vrednost Cmax zanubrutiniba za 2,6 puta i PIK za 3,8 puta. Istovremena primena višestrukih doza snažnih inhibitora CYP3A vorikonazola i klaritromicina kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelija rezultirala je povećanom izloženošću zanubrutinibu 3,30 puta odnosno 1,92 puta za PIK0-24h normalizovanza dozu i 3,29 puta odnosno 2,01 puta za Cmax normalizovan za dozu.

Ako se mora koristiti snažni inhibitor CYP3A (npr. vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), smanjitidozu leka Brukinsa na 80 mg (jedna kapsula) sve dok traje primena inhibitora. Pažljivo pratiti pacijente radi uočavanja toksičnostii po potrebi pratitismernice za izmenu doze (videti odeljak 4.2).

Umereni inhibitori CYP3A

Istovremena primena višestrukih doza umerenih inhibitora CYP3A flukonazola i diltiazema kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelija dovela je do povećane izloženostizanubrutinibu 1,88 puta odnosno 1,62 puta za PIK0-24h normalizovanza dozu i 1,81 puta odnosno 1,62 puta za Cmax normalizovan za dozu.

Ako se mora koristiti umereni inhibitor CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, sok od grejpfruta, gorke naranče), smanjiti dozu leka Brukinsa na 160 mg (dve kapsule) sve dok traje primena inhibitora. Pažljivo pratiti pacijenta radi uočavanja toksičnosti i po potrebi pratitismernice za izmenu doze (videti odeljak4.2).

Blagi inhibitori CYP3A

Simulacije korišćenja leka natašteupućivale su na to da blagi inhibitori CYP3A (npr. ciklosporin i fluvoksamin) mogu povećati PIK zanubrutiniba za < 1,5 puta. Nije potrebno prilagođavanje doze u kombinaciji sa blagim inhibitorima. Pažljivo pratiti pacijenta radi uočavanja toksičnostii po potrebi pratiti smernice za izmenu doze.

Grejpfrut i gorke narandže treba uzimati sa oprezom tokom lečenja lekom Brukinsa jer sadrže umerene inhibitore CYP3A (videti odeljak 4.2).

5 od 26

Lekovi koji mogu smanjiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi

Istovremena primena zanubrutiniba i snažnih ili umerenih induktora CYP3A može smanjiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi.

Induktori CYP3A

Istovremena primena više doza rifampicina (snažnog induktora CYP3A) smanjila je Cmax zanubrutiniba za 92 % i PIK za 93 % kodzdravih ispitanika. Istovremena primena višestrukih doza rifabutina (umerenog induktora CYP3A) smanjila je Cmax zanubrutiniba za 48 % i PIK za 44 % kodzdravih ispitanika. Blagi induktori CYP3A mogu se koristiti s oprezom tokom lečenja lekom Brukinsa.

Lekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici zanubrutiniba kada se primenjuje istovremeno sa lekovima koji smanjuju lučenježeludačne kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora).

Lekovi čija se koncentracija u plazmi može promeniti delovanjemzanubrutiniba

Zanubrutinib je blagi induktor CYP3A i CYP2C19. Istovremena primena zanubrutiniba može sniziti koncentraciju njihovih supstrata u plazmi.

Supstrati CYP3A

Istovremena primena višekratnih doza zanubrutiniba smanjila je vrednost Cmax midazolama (supstrata CYP3A) za 30 %, a PIK za 47 %. Lekoveuskog terapijskog indeksa koje metaboliše CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus) treba oprezno koristiti, jer zanubrutinib može smanjiti izloženost tim lekovima u plazmi.

Supstrati CYP2C19

Istovremena primena višekratnih doza zanubrutiniba smanjila je vrednost Cmax omeprazola (supstrata CYP2C19) za 20 %, a PIK za 36 %. Lekoveuskog terapijskog indeksa koje metaboliše CYP2C19 (npr. S-mefenitoin) treba oprezno koristiti, jer zanubrutinib može smanjiti izloženost tim lekovima u plazmi.

Ostali supstrati CYP-a

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici S-varfarina (supstrata CYP2C9) kada se primenjivao istovremeno sa zanubrutinibom.

Istovremena primena sa supstratima/inhibitorima transportera

Istovremena primena višekratnih doza zanubrutiniba povećala je vrednost Cmax digoksina (supstrata P-gp-a) za 34 %, a PIK za 11 %. Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici rosuvastatina (supstrata BCRP-a) kada se primenjivao istovremeno sa zanubrutinibom.

Istovremenu primenu oralnih supstrata P-gp-a sa uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin) treba oprezno sprovoditi jer zanubrutinib može povećati njihove koncentracije.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kodžena

Na osnovu nalaza na životinjama, lek Brukinsa može naneti štetu fetusu kada se primenjuje kod trudnica (videti odeljak 5.3). Žene treba da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek Brukinsa i do 1 mesec nakon završetka lečenja. Stoga, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visokoefikasne mere kontracepcije tokom uzimanja leka Brukinsa i još do 1 mesec nakon završetka lečenja. Trenutno

6 od 26

nije poznato može li zanubrutinib smanjiti efikasnost hormonske kontracepcije, pa žene koje koriste hormonsku kontracepciju treba dodatno da koriste i mehaničku metodu kontracepcije. Pre početka terapije preporučuje se testiranje na trudnoću za žene u reproduktivnom periodu.

Trudnoća

Lek Brukinsa se ne sme primenjivati tokom trudnoće. Nema podataka o primeni leka BRUKINSA kodtrudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se zanubrutinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko i nisu sprovedena pretklinička ispitivanja. Ne može se isključiti rizik po odojčad. Tokom lečenja lekom Brukinsa treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu zableženi efekti na plodnost mužjaka ili ženki pacova, ali uočene su morfološke promenesperme i povećan gubitak ploda nakon implantacije pri 300 mg/kg/dan (videti odeljak 5.3).

Lek Brukinsa nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata koji su uzimali lek Brukinsa prijavljeni su umor, vrtoglavica i astenija što treba uzeti u obzir pri proceni sposobnostipacijenta za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Monoterapija zanubrutinibom

Najčešće neželjene reakcije (≥ 20 %) koje su se javljale pri monoterapiji zanubrutinibom bile su infekcija gornjih disajnih puteva§ (36 %), pojava modrica§ (32 %), krvarenje/hematom§ (30 %), neutropenija§ (30 %), bol u mišićima i kostima§ (27 %), osip§ (25 %), pneumonija§ (24%), dijareja (21%) i kašalj§ (21%) (Tabela 3).

Najčešće neželjene reakcije 3. ili višeg stepena (>3 %) monoterapije zanubrutinibom bile su neutropenija§ (21 %), pneumonija§ (14 %), hipertenzija (8 %) i trombocitopenija§ (6 %), anemija (6%) i krvarenje/hematom§ (4%).

Od 1550 pacijenata lečenih zanubrutinibom, 4,8 % pacijenata prekinulo je terapiju zbog neželjenih reakcija. Najčešća neželjena reakcija koja je uzrokovala prekid lečenja bila je pneumonija§ (2,6 %). Neželjena reakcija koja je uzrokovala smanjenje doze javila se kod 5,0 % pacijenata.

Zanubrutinib u kombinaciji sa obinutuzumabom

Neželjene reakcije koje su se najčešće javljale (≥20%) kod primene zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom bile su trombocitopenija§ (37%), neutropenija§ (31%) i umor§ (27%) (Tabela 4).

Najčešće neželjene reakcije stepena 3 ili više (>3%) kod primene zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom bile su neutropenija§ (25%), trombocitopenija§ (16%), pneumonija§ (15%) i anemija (5%).

Od 143 pacijenata lečenih zanubrutinibom u kombinaciji sa obinutuzumabom, 4,9% pacijenata je prekinulo lečenje zbog neželjenih reakcija. Najčešća neželjena reakcija koja je dovela do prekida terapije bila je pneumonija§ (4,2%). Neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze javile su se kod 7,0% pacijenata.

Smanjenje broja trombocita† (na osnovu laboratorijskih vrednosti) primećeno je kod 65% (svi stepeni) i kod 12% (stepen 3 ili 4) pacijenata koji su primali zanubrutinib u kombinaciji sa obinutuzumabom u

7 od 26

poređenju sa 43% (svi stepeni) i 11% (stepen 3 ili 4) kod pacijenata koji primaju obinutuzumab. Smanjenje broja trombociti svih stepena je prijavljeno kod 39% pacijenata a stepena 3 ili 4 kod 7,8% pacijenata koji su primali monoterapiju zanubrutinibom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil monoterapije zanubrutiniba zasnovan je na objedinjenim podacima od 1550 pacijenata sa malignim bolestima B-ćelija, uključujući pacijente sa hroničnom limfocitnom leukemijom (N = 938), Waldenström-ovom makroglobulinemijom (N = 249), limfomom mantl zone (N = 140), limfomom marginalne zone (N = 93), folikularnim limfomom (N = 59) i drugim vrstama malignih bolesti B-ćelija (N = 71), koji su lečeni lekom Brukinsa u kliničkim ispitivanjima sa medijanom vremena izlaganja od 34,41 meseci.

Bezbednosni profil zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom zasnovan je na podacima ROSEVOOD studije od 143 pacijenta sa FL lečenim lekom Brukinsa u kombinaciji sa obinutuzumabom sa medijanom trajanja izlaganja od 12,35 meseci.

Neželjene rekacije kod pacijenata lečenih lekom Brukinsa kao monoterapijom ili u kombinaciji sa obinutuzumabom zbog malignih bolesti B-ćelija navedene su u Tabeli 3 i Tabeli 4 prema klasama organa i učestalosti. Učestalost je definisana na sledeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo retko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcijesu prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

8 od 26

Tabela3: Neželjene reakcije monoterapije zanubrutinibomprijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata samalignim bolestima B-ćelija (n 1550)

9 od 26

* Stepeni su procenjeni na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijumaza neželjene reakcije Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE).

† Na osnovu laboratorijskih vrednosti.

± Procenti se zasnivaju na broju pacijenata sa dostupnom procenom napočetkuispitivanja i barem jednom procenom nakon početka ispitivanja.

§ Uključuje više pojmova neželjenih reakcija # Uključuje događaje sa smrtnim ishodom

Tabela 4: Neželjene reakcije zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom prijavljene u kliničkoj studiji (BGB-3111-212)kod pacijenata sa folikularnim limfomom (n=143)

10 od 26

* Neželjeni događaji su ocenjeni prema zajedničkim terminološkim kriterijumima Nacionalnog instituta za rak za neželjene događaje (NCI-CTCAE verzija 5.0.)

† Na osnovu laboratorijskih merenja.

§ Uključuje više termina neželjenih reakcija. # Uključuje događaje sa smrtnimishodom.

± Procenti su zasnovani na broju pacijenata sa dostupnompočetnom i najmanje jednom procenom nakon početne vrednosti.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Od 1550 pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa, 61,3 % bilo je starosti od 65 ili više godina. Incidencija štetnih događaja 3. ili većeg stepena bila je nešto veća kod starijih pacijenta koji su lečeni zanubrutinibom (69,6 % pacijenata starosti ≥ 65 u odnosu na 62,7 % pacijenata starosti < 65 godina). Nisu zabležene klinički značajnerazlike u bezbednosti između pacijenta starosti ≥ 65 godina imlađih.

Od 143 pacijenata lečenih lekom Brukinsa u kombinaciji sa obinutuzumabom, 42,0% bilo je 65 godina ili više. Incidenca neželjenih događaja stepena 3 ili više bila je nešto veća među starijim pacijentima koji su lečeni zanubrutinibom u kombinaciji sa obinutuzumabom (70,0% pacijenata starosti ≥65 godina u odnosu na 62,7% pacijenata <65 godina). Nisu primećene klinički značajne razlike u bezbednosti između pacijenata ≥65 godina i mlađih.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Brukinsa kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljeni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifičnog antidota za lek Brukinsa. Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo pratiti i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

11 od 26

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori Brutonove tirozin kinaze ATC šifra: L01EL03.

Mehanizam dejstva

Zanubrutinib je inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK). Zanubrutinib pravi kovalentnu vezu sa cisteinskim ostatkom na aktivnom mestu BTK-a, što dovodi do inhibicije delovanja BTK-a. BTK je signalni molekul receptora B-ćelijskog antigena (engl. B-cell antigen receptor, BCR) i puteva receptora za citokine. U B-ćelijama, BTK signalizacija rezultira aktivacijom puteva potrebnih za proliferaciju, premeštanje, hemotaksu i prijanjanje B-ćelija.

Farmakodinamski efekti

BTK popunjenost u PBMC-ima i biopsijama limfnih čvorova

Medijana popunjenosti BTK-a u stanju dinamičke ravnoteže u mononuklearnim ćelijama periferne krvi održala se na 100 % tokom 24 sata pri ukupnoj dnevnoj dozi od 320 mg kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelija. Medijana popunjenosti BTK-a u stanju dinamičke ravnoteže u limfnim čvorovima iznosila je 94 % do 100 % nakon preporučene doze.

Efekat na QT/QTc interval i srčanu elektrofiziologiju

Pri preporučenim dozama (320 mg jedanput na dan ili 160 mg dvaput na dan) nije bilo klinički značajnih efekata na QTc interval. Pri jednokratnoj dozi 1,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze (480 mg), zanubrutinib nije produžio QT interval u klinički značajnoj meri (tj. ≥ 10 ms).

Klinička efikasnost i bezbednost

Pacijenti sa Waldenström-ovom makroglobulinemijom (WM)

Bezbednost i efikasnost leka Brukinsa kodWM procenjene su u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju u kom su se upoređivali zanubrutinib i ibrutinib (u ispitivanju ASPEN BGB –3111-302) kod pacijenta koji prethodno nisu primali inhibitor BTK-a. Pacijenti koji su ispunjavali uslove imali su najmanje 18 godina sa kliničkom i konačnom histološkom dijagnozom relapsnog/refraktornog WM-a ili su bili prethodno nelečeni, a njihov lekar je smatrao da nisu podobni za standardne hemoimunoterapijske režime. Pacijenti su morali ispuniti barem jedan kriterijumza lečenje prema kriterijumima konsenzusa iz sedme Međunarodne radionice o Waldenström-ovoj makroglobulinemiji (engl. International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) i imati merljivu bolest, što se definiševrednostima IgM-a u serumu > 0,5 g/dL. Pacijenti sa mutacijomMYD88 (MYD88MUT) raspoređeni su u kohortu 1 (N = 201) i randomizovani su u odnosu 1:1 kako bi primali ili zanubrutinib 160 mg dvaput na dan (grupa A) ili ibrutinib 420 mg jedanput na dan (grupa B)doprogresijebolestiilineprihvatljivetoksičnosti.Ispitanicikodkojihje sekvenciranjem gena utvrđeno da imaju divlji tip MYD88 (MYD88WT) (za koji se procenjuje da je prisutan u približno 10 % uključenih ispitanika), bili su uključeni u kohortu 2 (N = 28) i primali su zanubrutinib 160 mg dvaput na dan u trećoj, nerandomizovanoj ispitivanoj grupi (grupa C).

U kohorti 1, (MYD88MUT), medijana starosti bila je 70 godina (raspon, 38 do 90 godina), a 71 %

i 60 % pacijenata lečenih ibrutinibom odnosno zanubrutinibom imalo je > 65 godina. 33 % pacijenata u grupi lečenoj zanubrutinibom i 22 % u grupi koja je primala ibrutinib imalo je > 75 godina.

67 % su bili muškarci, a 91 % pripadnici bele rase. Pri uključivanju u ispitivanje 44 % pacijenata u grupi koja je primala ibrutinib i 46 % pacijenata u grupi koja je primala zanubrutinib imalo je visoku ocenu prema Međunarodnom prognostičkom sistemu bodovanja (engl. International Prognostic Scoring System, IPSS). Sto šezdeset i četiri pacijenta imala su relapsnu ili refraktornu bolest; medijana broja prethodnih terapija bio je 1 (raspon od 1 do 8).

12 od 26

Primarna mera ishoda bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) ili vrlo dobar delimični odgovor (engl. very good partial response, VGPR), prema proceni nezavisnog odbora za reviziju (engl. independent review committee, IRC) sa prilagodjavanjem kriterijuma odgovora ažuriranih na šestom IWWM-u. Sekundarne mere ishoda za kohortu 1 uključuju stopu najvećeg odgovora (engl. major response rate, MRR), trajanje odgovora, stopu CR-a ili VGPR-a koju određuje ispitivač i preživljavanje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS).

Ispitivanje superiornosti primarnog parametra praćenja, stope VGPR-a ili CR-a, zahtevalo je testiranje u sklopu analize grupe pacijenata sa relapsom/refraktornombolešću pre analize ITT pacijenta (engl. intent to treat –pacijenti predviđeni za lečenje). Medijana praćenja bila

je 19,4 meseca. Kod pacijenata sarelapsom/refraktornom bolešću, 19,8 % i 28,9 % postiglo je VGPR ili CR u grupama lečenim ibrutinibom odnosno zanubrutinibom. Primarni parametar praćenja efikasnosti nije bila značajna u sklopu analize relapsa/refraktorne bolesti (dvostrani p = 0,1160). Tabela 5 objedinjuje odgovore kako ih je IRC procenio za sklop analize relapsirajućih/refraktornih pacijenata i ITT analizu. Praćeni su odgovori na zanubrutinib u podgrupama, uključujući pacijente sa mutacijom MYD88WT (Kohorta 2) koji su imali stopu VGPR ili CR od 26,9 % i MRR od 50 %.

Tabela5: Primarna analiza odgovora bolesti od strane nezavisnog odbora za reviziju (ispitivanje ASPEN)

Procenti su zasnovani na N.

a Dvostrani Clopper-Pearson-ov 95 %-tni interval pouzdanosti.

b Uobičajena razlika u riziku za Mantel-Haenszel s 95 %-tnim intervalom pouzdanosti izračunata normalnom aproksimacijom i Sato-ovom standardnom greškom stratificiranom prema faktorima stratifikacije po IRT-u (strata CXCR4 WT i UNK su kombinovani) i starosnoj grupi (≤ 65 i > 65). Ibrutinib je referentna grupa.

C Na osovu CMH testa stratificiranog prema faktorima stratifikacije po IRT-u (strata CXCR4 WT i UNK su kombinovani) i starosnoj grupi (≤ 65 i > 65).

d Stope bez događaja procenjene su Kaplan-Meier metodom s 95 %-tnom procenom CI upotrebom Greenwood-ove formule.

Na osnovu ažuriranih podataka, stopa preživljavanja bez progresije i bez događaja prema proceni ispitivača bila je 77,6 % prema 84,9 % nakon 30 meseci (ibrutinib u odnosu na zanubrutinib), s procenjenim ukupnim odnosom rizika (hazard ratio) od 0,734 (95 % CI: 0,380;1,415).

Pacijenti sa limfomom marginalne zone (engl. Marginal Zone Lymphoma, MZL)

13 od 26

Efikasnost zanubrutiniba procenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 sa jednom grupom kod68 pacijenata s MZL-om koji su prethodno primili barem jednu terapiju baziranu na anti-CD20 (studija MAGNOLIA, BGB-3111-214). Dvadeset i šest (38,2 %) pacijenata imalo je ekstranodalni MZL, 26 (38,2 %) imalo je nodalni MZL, 12 (17,6 %) imalo je MZL slezine, a kod4 (6 %) pacijenata podtip je bio nepoznat.

Zanubrutinib se davao oralno u dozi od 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata bila je 70 godina (raspon: 37 do 95), a 53 % bili su muškarci. Medijana vremena od početne dijagnoze bila je 61,5 meseci (raspon: 2,0 do 353,6). Medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon: 1 do 6), sa 27,9 % pacijenata koji su imali 3 ili više linija sistemske terapije; 98,5 % (n=67) pacijenata primilo je prethodnu hemoterapiju na bazi rituksimaba, a 85,3 % (n=58) pacijenata primilo je prethodnu terapiju sa alkilirajućim sredstvima; 5,9 % pacijenata (n=4) prethodno je imalo transplantaciju matičnih ćelija. Šezdeset tri (92,6 %) pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status od 0 ili 1. Dvadeset dva (32,4 %) pacijenata imala su refraktornu bolest pri ulasku u ispitivanje.

Odgovor tumora bio je prema Lugano klasifikaciji iz 2014. godine, a primarni parametar praćenja efiksanosti bila je ukupna stopa odgovora prema proceni Nezavisnog odbora za reviziju (engl. Independent Review Committee, IRC).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod pacijenata saMZL prema podacima Nezavisnog odbora za reviziju(studija MAGNOLIA)

a Efikasnost kod dva pacijenta u BGB-3111-214 nije se mogla proceniti zbog središnje potvrde transformacije MZL-a u difuzni B-velikoćelijski limfom.

b Stope bez događaja procenjene su Kaplan-Meier-ovom metodom s 95 % CI-a procenjeno primenom Greenwood-ove formule.

ORR: ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate), CR: potpuni odgovor(engl. complete response), PR: delimični odgovor(engl. partial response), CI: interval pouzdanosti(engl. confidence interval), NE: nije moguće proceniti(engl. not estimable)

U BGB-3111-214, medijana vremena do odgovora bila je 2,79 meseci (raspon: 1,7 do 11,1 meseci). Nakon medijanepraćenja u ispitivanju od 28,04 meseca (raspon: 1,64 do 32,89 meseca), medijana trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) kako je procenio IRC nije postignuta (95 % CI 25,0 meseci do NE), a za ukupno 72,9 % (95 % CI 54,4 do 84,9) ispitanika procenjeno je da su bez događaja 24 meseca nakon početnog odgovora.

Ukupne opažene stope odgovora bile su slične u tri različita podtipa MZL-a (ekstranodalno, nodalnoi slezina).

Pacijenti sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL)

14 od 26

Efikasnost leka Brukinsa kod pacijenta sa HLL-om procenjena je u dva randomizovana kontrolisana ispitivanja.

SEQUOIA studija (BGB-3111-304): Međunarodno, otvoreno, randomizovano ispitivanje faze 3 za procenu zanubrutiniba u poređenju sabendamustinom i rituksimabom (BR) kod pacijenta sa prethodno nelečenim HLL-om.

SEQUOIA studija (BGB-3111-304) je randomizovano multicentrično, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje faze 3za procenu monoterapije zanubrutinibom i bendamustinom u kombinaciji s rituksimabom kod 479 pacijenata sa prethodno nelečenim HLL-om bez 17p delecije (del(17p)) (grupeA i B; kohorta 1). Grupa C (kohorta 2) multicentrično je ispitivanje za procenu monoterapije zanubrutinibom sa jednom grupom kod 110 pacijenata sa prethodno nelečenim HLL-om sa centralno potvrđenom del(17p).

Obe kohorte su uključivale pacijente starosti od 65 godina ili starije, kao i pacijente starosti između 18 i 65 godina koji nisu bili prikladni za hemoimunoterapiju fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom (FCR).

Demografske karakteristike na početku ispitivanja bile su uglavnom uravnotežene između grupe A (zanubrutinib) i grupe B (BR) kohorte 1. U obe grupe , medijana starosti bila je 70,0 godina, sa nešto

većim udelom pacijenata od ≥ 75 godina (26,1 %) u grupi A u poređenju sa grupomB (22,3 %) i nešto manjim udelom pacijenata starosti od 65 do 75 godina (55,2 %) u grupi A u poređenju sa grupom B (58,4 %). U kohorti 1, 92,7 % pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status na početku ispitivanja 0 ili 1 (93,7 % u grupi A i 91,6 % u grupiB). U kohorti 2 (grupa C zanubrutinib), 87,3 % pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status na početku ispitivanja 0 ili 1.

Demografske karakteristike na početku ispitivanja takođesu bile uglavnom slične između grupe A (zanubrutinib) u kohorti 1 i grupeC (zanubrutinib) u kohorti 2.

U kohorti 1, randomizacija je stratifikovana prema starosti (< 65 godina prema ≥ 65 godina), Binet stadijumu (C prema A ili B), mutacijskom statusu teškog lanca varijabilne regije imunoglobulina (IGHV) (mutirano prema nemutirano) i geografskoj regiji (Severna Amerika prema Europiprema Azijii Pacifiku). Ukupno je nasumično raspoređeno 479 pacijenata (analiza pacijenata predviđenih za lečenje[engl. intent-to-treat, ITT]), 241 na kontinuiranu monoterapiju zanubrutinibom i 238 na 6 ciklusa terapije bendamustinom i rituksimabom (BR).

U kohorti 1, pacijenti u grupi A za primenu zanubrutiniba primali su 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. U grupi B pacijenti su primali bendamustin u dozi od 90 mg/m2 na dan prva 2 dana svakog ciklusa tokom 6 ciklusa i rituksimab u dozi od 375 mg/m2 za

1. ciklus i u dozi od 500 mg/m2 za cikluse 2 do 6. Svaki ciklus lečenja sastojao se od približno 28 dana. U kohorti 2 (grupa C), pacijenti su primali zanubrutinib 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Za Kohortu 1 primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje je procenjivao nezavisni odbor za reviziju (engl. independent central review committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja uključivalisu ukupnu stopu odgovora na osnovu procene IRC-a.

U kohorti 1, medijana trajanja praćenja za PFS bila je 25,0 meseci (raspon: 0,0 do 41,4). Stopa PFS-a nakon 24 meseca bila je 85,5 % (95 % CI: 80,1; 89,6) za zanubrutinib i 69,5 % (95 % CI: 62,4; 75,5) za BR. U kohorti 2, medijana trajanja praćenja za PFS bila je 27,9 meseci (raspon: 1,0 do 38,8), a stopa PFS-a nakon 24 meseca bila je 88,9 % (95 % CI: 81,3; 93,6). Ukupna stopa odgovora procenjena od strane IRC-a u kohorti 2 bila je 90,0 % (95 % CI: 82,8; 94,9). Medijana vremena do delimičnog ili većeg odgovora prema proceni IRC-a iznosila je 2,89 meseca (raspon: 1,8; 14,2) odnosno 2,86 meseca (raspon: 1,9; 13,9) u grupi koja je primala zanubrutinib u kohorti 1 odnosno kohorti 2.

15 od 26

Rezultati efiksanosti za kohortu 1 prikazani su u tabeli 7. Kaplan-Meier-ove krive za PFS za obe grupe u kohorti 1 prikazane su na Slici 1.

Tabela7: Rezultati efiksanosti u ispitivanjuSEQUOIA studiji

Ukupna stopa odgovora: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: potpuni odgovor (engl. complete response), CRi: potpuni odgovor sa nepotpunim hematopoetskim oporavkom (engl. complete response with incomplete haematopoietic recovery), nPR: nodularni delimični odgovor (engl. nodular partial response), PR: delimični odgovor (engl.partial response), PR-L: delimični odgovor sa limfocitomom(engl. partial response with lymphocytoma), CI:interval pouzdanosti (engl. confidence interval), NE:nemožese proceniti (engl. not estimable), medijanavremenapraćenjazaPFSbilaje25,0meseci (95 % CI: 24,6;25,2).

* skup za ITTanalizu

† Procenio nezavisni odbor za reviziju.

a Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.

b Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog regresijskog modela s bendamustinom + rituksimabom kao referentnom grupom. c Na osnovu stratifikovanog log-ranktesta.

U ažuriranoj ad hoc analizi sa medijanom praćenja od 33,5 meseci za PFS, PFS koji je procenio ispitivač ostao je u skladu s primarnom analizom sa HR od 0,33 (95 % CI: 0,22 do 0,48, opisni P<0,0001) u grupi koja je primala zanubrutinib iznad grupe koja je primala BR. Medijana PFS-a nije postignuta u grupi koja je primala zanubrutinib i iznosila je 39,2 meseca za grupu koja je primala BR. Na 36 meseci nakon randomizacije, procenjeno je da je 83,6 % pacijenata lečenih zanubrutinibom i 55,1 % lečenih BR-om bez progresije bolesti te da su živi. Sa medijanom praćenja od 35,8 meseci, medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta za obe grupe; procenjena 36-mesečna stopa ukupnog preživljavanja bila je 90,9 % (95 % CI: 86,3 do 94,0) u grupi koja je primala zanubrutinib odnosno 89,5 % (95 % CI: 84,2 do 93,1) u grupi koja je primala BR.

16 od 26

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a koji je procenio IRC u SEQUOIA studiji kohorti 1 (ITTpopulacija)

Cenzurisano

Br. ispitanika izloženih riziku Meseci

ALPINE studija (BGB-3111-305): Randomizovanoispitivanje faze 3 za procenu zanubrunitiba u poređenju sa ibrutinibom kod pacijenata sarelapsirajućim/refraktornim (R/R) HLL-om

ALPINE studija (BGB-3111-305) je randomizovano, multicentrično, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje faze 3. Uključivalo je 652 pacijenta sa relapsirajućim ili refraktornim HLL-om nakon najmanje jednog prethodnog sistemskog lečenja. Pacijenti su randomizovani da primaju zanubrutinib od 160 mg oralno dva puta dnevno ili ibrutinib od 420 mg oralno jedanput dnevno, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Randomizacija je stratifikovana prema starosti (< 65 godina prema ≥ 65 godina), geografskoj regiji (Kina prema regijama izvan Kine), refraktornom statusu (da ili ne) i statusu mutacije del(17p)/TP53 (prisutna ili odsutna).

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja uglavnom su bile uravnotežene između lečenih grupa u grupi za ITT analizu i u prvih 415 randomizovanih pacijenata.

U grupiza ITT analizu, medijana starosti bila je 67,0 godina u grupi koja je primala zanubrutinib i 68,0 godina u grupi koja je primala ibrutinib. Većina pacijenata u obe grupeimala je ECOG FS 0 ili 1 (97,9 % u grupikoja je primala zanubrutinib; 96,0 % u grupikoja je primala ibrutinib). Slične demografske karakteristike na početku ispitivanja primećene su u prvih 415 randomizovanih pacijenata. Medijana broja prethodnih linija sistemskog lečenja je 1,0 u grupikoja je primala zanubrutinib (raspon od 1 do 6) i 1,0 u grupikoja je primala ibrutinib (raspon od 1 do 8) i u grupiza ITT analizu i u prvih 415 randomizovanihpacijenata.

Pacijenti koji su prethodno lečeni inhibitorom BTK-a bili su isključeni iz ispitivanja 305 i dostupni su ograničeni podaci za zanubrutinib nakon prethodnog lečenja inhibitorom BCL 2.

Od ukupno 652 pacijenata, 327 je raspoređeno da prima monoterapiju zanubrutinibom, a 325 monoterapiju ibrutinibom. Procena efikasnosti bazira se na unapred određenoj interim analizi prvih 415 randomizovanih pacijenata ITT populacije. Od njih je 207 randomizovano da prima monoterapiju zanubrutinibom, a 208 monoterapiju ibrutinibom. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 8.

Primarni parametar praćenja bila je ukupna stopa odgovora (ORR, definisana kao delimičanodgovor ili bolji).

17 od 26

U prethodno određenoj interim analizi ukupne stope odgovora u prvih 415 randomizovanihpacijenata, zanubrutinib je pokazao neinferiornost (jednostrani p <0,0001) i superiornost (dvostrani p = 0,0006) u odnosu na ibrutinib u primarnom, protokolom određenom, parametru praćenja ukupne stope odgovora koju je procenio ispitivač. Odgovor koji je odredio IRC takođe je pokazao neinferiornost zanubrutiniba u odnosu na ibrutinib (jednostrani p < 0,0001). U konačnoj analizi ukupne stope odgovora, ukupna stopa odgovora koju je procenio ispitivač i dalje je veća (79,5 % prema 71,1 %) u grupikoja je primala zanubrutinib u poređenju sa grupomkoja je primala ibrutinib (opisni p = 0,0133); ukupna stopa odgovora određena pomoću IRC-a takođe je bila značajno veća u grupikoja je primala zanubrutinib u poređenju sa grupomkoja je primala ibrutinib, pokazujući superiornost (80,4 % u odnosu na 72,9

%; dvostrani p = 0,0264).

Tabela8: Rezultati efikasnosti u ispitivanjuALPINE studije (prethodno određena interim analiza prvih 415 randomizovanihpacijenata) prema proceni ispitivača (protokolom definisanprimarni parametar praćenja) i IRC-a

Ukupna stopa odgovora: CR + CRi + nPR + PR, CR: potpuni odgovor, CRi: potpuni odgovor s nepotpunim hematopoetskim oporavkom, nPR: nodularni delimični odgovor, PR: delimični odgovor, CI: interval pouzdanosti

Medijanatrajanja odgovora prema proceni ispitivača nije postignutau grupi koja je primala zanubrutinib pri interim analizi, medijana vremena praćenja u ispitivanju bilaje 15,31 meseca (raspon: 0,1; 23,1) u grupi koja je primala zanubrutinib i 15,43 meseci (raspon: 0,1; 26,0) u grupi saibrutinibom.

§ Testiranje hipoteze za neinferiornost ukupne stope odgovora u interim analizi bazirase na prvih 415 randomizovanih pacijenata samo sajednostranim nivoom značajnosti od 0,005.

a Odnos odgovora: procenjeni odnosukupne stope odgovora u grupi koja je primala zanubrutinib podeljen sa onom u grupi koja je primala ibrutinib.

b Stratifikovani test u odnosu na odnos nultog odgovora od 0,8558. c Stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test.

d Kaplan-Meierprocena.

Medijana vremena do odgovora prema proceni ispitivača u interim analizi ukupne stope odgovora u prvih 415 randomizovanihpacijenata bila je 5,59 meseci (raspon: 2,7; 14,1) u grupi koja je primala zanubrutinib i5,65 meseci (raspon: 2,8; 16,7) u grupikoja je primala ibrutinib. Rezultati koje je procenio IRC bili su dosledni (5,55 meseci prema 5,63 meseci u grupama zanubrutiniba i ibrutiniba). U konačnoj analizi ukupne stope odgovora kod svakog od 652 randomizovanog pacijenta, medijana vremena do odgovora ostala je nepromenjena (5,59 meseci prema 5,65 meseci prema proceni ispitivača i 5,52 meseca prema 5,62 meseca prema proceni IRC-a u grupama sa zanubrutinibom odnosno ibrutinibom).

Kod pacijenata sa mutacijom del(17p) u prvih 415 randomiziovanih pacijenata, ukupna stopa odgovora koju je procenio ispitivač bila je 83,3 % (95 % CI 62,5; 95,3; 20 od 24 pacijenata) u grupi koja je primala zanubrutinib i 53,8 % (95 % CI 33,4; 73,4; 14 od 26 pacijenata) u grupi koja je primala ibrutinib. Na osnovu IRC procene, ukupna stopa odgovora iznosila je 79,2 % (95 % CI 57,8;

18 od 26

92,9; 19 od 24 pacijenta) u grupi koja je primala zanubrutinib i 61,5 % (95 % CI 40,6; 79,8; 16 od 26 pacijenata) u grupi koja je primala ibrutinib. U konačnoj analizi ukupne stope odgovora u sva 652 randomizovana pacijenta, ukupna stopa odgovora koju je procenio ispitivač bila je 86,7 % (95 % CI 73,2; 94,9; 39 od 45 pacijenata sa mutacijom del(17p)) u grupikoja je primala zanubrutinib i 56,0 % (95 % CI 41,3; 70,0; 28 od 50 pacijenata s del(17p) mutacijom) u grupikoja je primala ibrutinib. Na osnovu IRC procene, ukupna stopa odgovora je iznosila 86,7 % (95 % CI 73,2; 94,9; 39 od 45 pacijenata sa mutacijom del(17p)) u grupikoja je primala zanubrutinib i 64,0 % (95 % CI 49,2; 77,1; 32 od 50 pacijenata s del(17p) mutacijom) u grupi koja je primala ibrutinib.

Ukupno 652 pacijenta uključena su u prethodno određeno vreme konačne analize PFS-a (datum preseka 8. avgust 2022.). Medijana vremena praćenja PFS-a bila je 28,1 meseci prema proceni ispitivača i 30,7 meseci prema proceni IRC-a. Zanubrutinib je pokazao superiornost u pogledu PFS-a u odnosu na ibrutinib prema proceni ispitivača i proceni IRC-a. Rezultati efikasnosti za PFS prikazani su u Tabeli9, a Kaplan-Meierov prikaz prema proceni IRC-a prikazanje na Slici 2.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALPINE studije (prethodno određena konačna analiza PFS-a za sva 652 randomizovana pacijenta) prema proceni ispitivača i IRC-a (datum preseka 8. avgust 2022.)

a Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog regresijskog modela s ibrutinibom kao referentnom grupom b Na osnovu stratifikovanog log-rang testa.

Slika 2: Kaplan-Meier-ov prikaz preživljavanjabez progresije prema nezavisnoj središnjoj proceniITT (datum preseka 8. avgust 2022.)

Cenzurisano

Br. ispitanika izloženih riziku Meseci od randomizacije

19 od 26

Kod pacijenata sa mutacijom del(17p)/TP53, hazard ratio za preživljavanje bez progresije prema proceni ispitivača bio je 0,53 (95 % CI: 0,31; 0,88). Na osnovu nezavisne procene, hazard ratio bio je 0,52 (95 % CI: 0,30; 0,88) (Slika 3).

Slika 3: Kaplan-Meierov prikaz preživljavanja bez progresije prema nezavisnoj središnjoj proceni za pacijente sadel 17P ili TP53 (ITT) (datum preseka 8. avgust2022.)

Cenzurisano

Br. ispitanika izloženih riziku Meseci od randomizacije

Sa procenjenom medijanom praćenja od 32,8 meseci, medijana ukupnog preživljavanja nije dostignuta ni u jednoj grupi, sa 17 % pacijenata koji su doživelidogađaj.

Pacijenti sa folikularnim limfomom (FL)

Efikasnost zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom u odnosu na obinutuzumab je procenjena u ROSEVOOD studiji (BGB-3111-212), randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 2. Ukupno, 217 pacijenata sa relapsom (definisano progresijom bolesti nakon završetka najnovije terapije) ili refraktornim (definisanim kao neuspeh u postizanju CR ili PR u odnosu na najnoviju terapiju) folikularnimlimfomom(FL) 1-3a stepena koji su prethodno primili najmanje dve prethodne sistemske terapije uključujući anti-CD20 antitelo i odgovarajuću kombinovanu terapiju zasnovanu na alkilatoru su uključeni. Pacijenti su randomizirani u odnosu 2:1 na zanubrutinib 160 mg oralno dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, u kombinaciji sa obinutuzumabom od 1000 mg intravenski (grupa A) ili samo obinutuzumabom (grupa B). Obinutuzumab je dat 1. 8. i 15. dana prvog ciklusa, zatim 1. dana ciklusa 2-6. Svaki ciklus je trajao 28 dana. Pacijenti su primali održavanje obinutuzumaba opciono, jednu infuziju u svakom drugom ciklusu, za najviše 20 doza.

Pacijentima randomizovanim u grupi obinutuzumaba je dozvoljeno da pređu i dobiju kombinaciju zanubrutiniba plus obinutuzumab u slučaju progresije bolesti ili odsustva odgovora (definisano stabilnom bolešću kao najbolji odgovor) nakon 12 ciklusa. Randomizacija je stratifikovana prema broju prethodnih linija terapije (2 do 3 naspram ˃3), rituksimab refraktornog statusa (da naspram ne) i geografskom regionu (Kina naspram drugih zemalja).

Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su generalno bile uravnotežene između kombinovane grupe zanubrutiniba i grupe monoterapije obinutuzumabom kod 217 randomiziranih pacijenata. Medijana starosti je bila 64 godine (raspon: 31 do 88), 49,8% su bili muškarci, a 64,1% pripadnici bele rase. Većina (97,2%) pacijenata je imala osnovni status ECOG učinka 0 ili 1.

20 od 26

Na skriningu, većina pacijenata je bila Ann Arbor stadijum III ili IV (179 pacijenata [82,5%)]. Osamdeset osam pacijenata (40,6%) imalo je masivnu bolest (definisanu kao >1 osnovna ciljna lezija prečnika >5 cm). 123 pacijenta (56,7%) su ispunila GELF kriterijume.

Medijana broja prethodne terapije protiv raka bila je 3 reda (opseg: 2 do 11 linija). Svih 217 pacijenata je primilo >2 prethodne linije terapije koje su uključivale terapiju rituksimabom (kao monoterapiju ili u kombinaciji sa hemoterapijom), a 59 od 217 pacijenata (27,2%) je primilo >3 prethodne linije terapije. Od 217 pacijenata, 114 (52,5%) je bilo refraktorno na rituksimab (definisano kao nereagovanje na, ili progresija tokom bilo kog prethodnog režima koji je sadržao rituksimab [monoterapija ili u kombinaciji sa hemoterapijom], ili progresije u roku od 6 meseci od poslednje doze rituksimaba, u postavkama indukcionog tretmana ili tretmana održavanja). Dvanaest (5,5%) pacijenata je prethodno primilo obinutuzumab.

Od ukupno 217 pacijenata, 145 je randomizovano u grupu koja je primala kombinaciju zanubrutiniba, a 72 je randomizovano u grupu koja je primala monoterapiju obinutuzumabom. Medijana vremena praćenja bila je 20,21 mesec u kombinovanoj grupi zanubrutinib obinutuzumab i 20,40 meseci u grupi koja je primala monoterapiju obinutuzumabom. Medijana trajanja izloženosti zanubrutinibu bila je 12,16 meseci.

Od 72 pacijenta randomizovanih u grupu koja je primala monoterapiju obinutuzumabom, 35 je prešlo na kombinovanu terapiju.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je ukupna stopa odgovora (definisani delimični ili potpuni odgovor) kako je utvrđeno nezavisnim centralnim pregledom korišćenjem Lugano klasifikacije za NHL. Glavni sekundarni parametri praćenja uključival su trajanje odgovora (DOR), preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti su sažeti u tabeli 10 ina slici 4.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti po nezavisnom centralnom pregledu (ITT) (ROSEVOOD studija)

Ukupna stopa odgovora: CR + PR, CR: potpuni odgovor, PR: delimičan odgovor a Procenjeno korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode.

b Cochran-Mantel-Haenszel metoda stratifikovana prema statusu otpornosti na rituksimab, broju prethodnih linija terapije i geografskom regionu po IRT.

c Medijane procenjene Kaplan-Meier-ovom metodom; 95% CI procenjene metodom Brookmeyer i Crowley.

d Stope DOR procenjene Kaplan-Meier metodom; 95% CI se procenjuje korišćenjem Greenvood-ove formule. DOR nije kontrolisan greškom tipa I i CI su nominalne prirode.

21 od 26

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije od strane Nezavisne centralne revizije (ITT)

Grupa A, Zanubrutinib + Obinutuzumab; Grupa B, Obinutuzumab

Ukupno preživljavanje

Umrlo je 29 pacijenata (20,0%) u kombinovanoj grupi i 22 pacijenta (30,6%) u grupi monoterapije obinutuzumabom. Posle 18 meseci, ukupne stope preživljavanja bile su 84,6% (95% CI: 77,1, 89,8) u kombinovanoj grupi i 73,5% (95% CI: 60,7, 82,7) u grupi monoterapije obinutuzumabom. Analiza OS može biti zbunjujuća kod 35 pacijenata (48,6%) koji su prešli sa monoterapije obinutuzumabom na kombinovanu grupu.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Brukinsa u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje limfoplazmacitnog limfoma i za lečenje neoplazmi zrelih B-ćelija (videti odeljak4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Maksimalna koncentracija zanubrutiniba u plazmi (Cmax) i površina ispod krive koncentracije leka u plazmi u odnosu na vreme (PIK) proporcionalno se povećavaju u rasponu doza od 40 mg

do 320 mg (0,13 do 1 puta preporučene ukupne dnevne doze). Nakon ponovljene primene u trajanju od sedamdana primećena je ograničena sistemska akumulacija zanubrutiniba.

Geometrijska srednja vrednost (%CV) dnevnog PIK-a zanubrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2099 (42 %) nanograma·h/mL nakon 160 mg dvaput na dan i 1917 (59 %) nanograma·h/mL nakon 320 mg jedanput na dan. Geometrijska srednja vrednost (%CV) Cmax zanubrutiniba u stanju

22 od 26

dinamičke ravnoteže iznosi 299 (56 %) nanograma/mL nakon 160 mg dvaput na dan i 533 (55 %) nanograma/mL nakon 320 mg jedanput dnevno.

Resorpcija

Medijana tmax zanubrutiniba iznosi 2 sata. Nisu uočene klinički značajne razlike u vrednostima PIK ili Cmax zanubrutiniba nakon primene uz obrok sa visokim udelom masti (približno 1000 kalorija sa 50 % ukupnog kalorijskog sadržaja iz masti) kod zdravih ispitanika.

Distribucija

Geometrijska srednja vrednost (%CV) prividnog volumena distribucije zanubrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže tokom terminalne faze (Vz/F) iznosila je 522 L (71 %). Vezivanje zanubrutiniba za proteine plazme iznosi približno 94 %, a odnos krvi i plazme iznosi 0,7-0,8.

Metabolizam

Zanubrutinib se prvenstveno metaboliseputem citokroma P450(CYP)3A.

Eliminacija

Srednja vrednost poluvremena eliminacije (t½) zanubrutiniba iznosi približno 2 do 4 sata nakon jednokratne oralne doze zanubrutiniba od 160 mg ili 320 mg. Geometrijska srednja vrednost (%CV) prividnog oralnog klirensa (CL/F) zanubrutiniba tokom terminalne faze iznosila je 128 (61 %) L/h. Nakon jednokratne radioaktivno označene doze zanubrutiniba od 320 mg zdravim ispitanicima, približno 87 % doze pronađeno je u stolici (38 % nepromenjeno) i 8 % u urinu (manje

od 1 % nepromenjeno).

Posebne populacije

Starije osobe

Uzrast (19 do 90 godina; srednja vrednost uzrasta 65±12,5) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku zanubrutiniba na osnovu analize populacijske farmakokinetike (N=1291).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena farmakokinetička ispitivanja sa zanubrutinibom kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Pol

Pol (872 muškarca i 419 žena) nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku zanubrutiniba na osnovu analize populacijske farmakokinetike.

Rasa

Rasa (964 bela, 237 azijska, 30 crna i 25 kategorisana kao druga) nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku zanubrutiniba na osnovu analize populacijske farmakokinetike.

Telesna masa

Telesna masa (36 do 149 kg, srednja vrednost mase 76,5±16,9 kg) nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku zanubrutiniba na osnovu analize populacijske farmakokinetike (N=1291).

23 od 26

Oštećenje funkcije bubrega

Zanubrutinib se minimalno eliminiše putem bubrega. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, blago i umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 30 mL/min, prema proceni Cockcroft-Gault-ovom jednačinom ) nije uticalo na izloženost zanubrutinibu. Analiza je bazirana na 362 pacijenta sa očuvanom funkcijom bubrega, 523 sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, 303 sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, 11 sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i jednom sa završnim stadijumombubrežne bolesti. Efektiteškog oštećenja funkcije bubrega

(CrCL< 30 ml/min) i dijalize na farmakokinetiku zanubrutiniba nisu poznati.

O štećenje funkcije jetre

Ukupni PIK zanubrutiniba povećao se za 11 % kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijumA), za 21 % kod ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) i za 60 % kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) u odnosu na ispitanike sa učuvanom funkcijom jetre. Nevezani PIK zanubrutiniba povećao se za 23 % kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-PughstadijumA), za 43 % kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) i za 194 % kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadijum C) u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom jetre. Zabeležena je značajna korelacija između Child-Pugh stadijuma, početne vrednosti albumina u serumu, bilirubina i protrombinskog vremena sa PIK-om nevezanog zanubrutiniba.

Ispitivanja in vitro

CYP enzimi

Zanubrutinib je slab induktor enzima CYP2B6 i CYP2C8. Zanubrutinib nije induktor enzima CYP1A2.

Istovremena primena sa supstratima/inhibitorima transportera

Zanubrutinib je verovatno supstrat P-gp-a. Zanubrutinib nije supstrat ni inhibitor OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ili OATP1B3.

Farmakodinamske interakcije

Ispitivanje in vitro pokazalo je da je potencijalna farmakodinamska interakcija između zanubrutiniba i rituksimaba slaba ida zanubrutinib verovatno neće ometati efekat ćelijske citotoksičnosti zavisan odantitela, izazvan antitelima protiv CD20.

Ispitivanja in vitro, ex vivo i ispitivanja na životinjama pokazala su da zanubrutinib nije imao ili je imao minimalne efekte na aktivaciju trombocita, ekspresiju glikoproteina i stvaranje tromba.

Opšta toksičnost

Opšti toksikološki profili zanubrutiniba karakterisani su oralnom primenom kod pacova Sprague-Dawley za lečenje u trajanju do 6 meseci i u bigl pasa za lečenje u trajanju do 9 meseci.

U ispitivanjima ponovljenih doza kod pacova lečenih u trajanju do 6 meseci, mortalitet povezan sa ispitivanom supstancom zabeležen je kod doze od 1000 mg/kg/dan (81x klinička sistemska izloženost (PIK)) sa histopatološkim nalazima u gastrointestinalnom traktu. Ostali nalazi uglavnom su zabeleženi u gušterači (atrofija, fibroplazija, krvarenje i/ili infiltracija zapaljenskih ćelija ) u dozama ≥ 30 mg/kg/dan (3x klinički PIK), u koži oko nosa/usta/očiju (infiltracija zapaljenskih ćelija, erozija/ulkus) oddozeod 300 mg/kg/dan (16x klinički PIK), iu plućima (prisutnost makrofaga u alveolama) u dozi od 300 mg/kg/dan. Svi ovi nalazi potpuno su se ili delimičnopovukli nakon 6-nedeljnog oporavka, osim nalaza gušterače koji se nisu smatrali kliničkirelevantnim.

24 od 26

U ispitivanjima ponovljenih doza kod pasa lečenih u trajanju do 9 meseci, nalazi povezani sa ispitivanom supstancomzabeleženi su uglavnom u gastrointestinalnom traktu (meka/vodenasta/sluzava stolica), na koži (osip, crvena prebojenost i zadebljanje/ljuštenje) te u mezenteričnim, mandibularnim i crevnim limfnim čvorovima i slezini (limfoidna deplecija ili eritrofagocitoza) kod doze od 10 mg/kg/dan (3x klinički PIK) do 100 mg/kg/dan (18x klinički PIK). Svi ovi nalazi potpuno su se ili delimično povukli nakon 6-nedeljnog oporavka.

Karcinogenost/genotoksičnost

Ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena sa zanubrutinibom.

Zanubrutinib nije bio mutagen u testu bakterijske mutagenosti (Ames), nije bio klastogen u testu hromozomske aberacije u ćelijama sisara (jajnika kineskog hrčka), niti je bio klastogen u in vivo mikronukleus testu u koštanoj srži na pacovima.

Razvojna i reproduktivna toksičnost

Kombinovano ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja mužjaka i ženki sprovedeno je na pacovima pri oralnim dozama zanubrutiniba od 30, 100 i 300 mg/kg/dan. Nije zabeležen efekat na plodnost mužjaka ili ženki, ali kod najveće ispitivane doze zabeleženisu morfološkiporemećajiu spermi i povećani gubici nakon implantacije. Doza od 100 mg/kg/dan otprilike je 13 puta veća od terapijske izloženosti kod ljudi.

Ispitivanja embriofetalne razvojne toksičnosti sprovedena su kodpacova i kunića. Zanubrutinib se primenjivao oralno skotnim ženkama pacova tokom razdoblja organogeneze u dozama od 30, 75 i 150 mg/kg/dan. Malformacije srca (srca sa 2 ili 3 komore sa incidencijom od 0,3 %-1,5 %) zapažene su pri svimnivoima doze u odsutnosti toksičnosti za majku. Doza od 30 mg/kg/dan je približno 5 puta veća od terapijske izloženosti kodljudi.

Primena zanubrutiniba kod skotnih kunića tokom razdoblja organogeneze u dozi od 30, 70 i

150 mg/kg/dan rezultirala je postimplantacijskim gubitkom pri najvećoj dozi. Doza od 70 mg/kg je približno 25 puta veća od terapijske izloženosti kodljudi i bila je povezana sa toksičnošću za majku.

U ispitivanju prenatalne i postnatalne razvojne toksičnosti, zanubrutinib se oralno primenjivao kod pacova u dozama od 30, 75 i 150 mg/kg/dan od implantacije do odbijanja od dojenja. Potomci iz grupa koje su primale srednju i visoku dozu imali su smanjenu telesnu masu pre odbijanja od dojenja, a sve dozne grupeimale su štetne nalaze oka (npr. katarakta, stršeće oko). Doza od 30 mg/kg/dan je približno 5 puta veća od terapijske izloženosti kod ljudi.

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna Kroskrameloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat (E487)

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Sastav omotača kapsule

Želatin

Titan-dioksid (E171)

25 od 26

Sastav mastila za štampu

Šelak glazura (E904) Gvoždje-oksid, crni (E172) Propilenglikol (E1520)

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim ( child-resistant screw) zatvaračem za decu. Jedna boca sadrži 120 kapsula, tvrdih.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal uništiti se u skladu sa važećim propisima.

Lek Brukinsa sadrži aktivnu supstancu zanubrutinib i koristi se za lečenje kancera (raka). Pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori protein kinaze. Ovaj lek deluje tako da blokira Bruton-ovu tirozin kinazu, protein u telu koji pomaže u rastu i održavanju ćelija raka. Blokiranjem tog proteina, lek Brukinsa smanjuje broj ćelija raka i usporava pogoršanjeraka.

Lek Brukinsa se koristi za lečenje Waldenström-ove makroglobulinemije (poznate i kao limfoplazmacitni limfom), maligne bolesti koji zahvata bela krvna zrnca koja se nazivaju B limfociti ili B ćelije, koje proizvode previše proteina koji se naziva IgM. Ovaj lek se koristi kad se bolest vrati ili kad lečenje nije delovalo ili kod pacijenata koji ne mogu primati hemioterapiju zajedno sa antitelima.

Lek Brukinsa se takođe koristi za lečenje limfoma marginalne zone. Ovo je vrsta raka koja takođe zahvata B limfocite ili B ćelije. Kod limfoma marginalne zone, izmenjene B ćelijese prebrzo razmnožavaju i predugo žive. To može prouzrokovati povećanje organa koji su deo prirodne odbrane tela kao što su limfni čvorovi i slezina. Izmenjene B ćelijetakođe mogu uticati na različite organe, kao što su želudac, pljuvačna žlezda, štitasta žlezda, oči, pluća, koštana srž i krv. Pacijenti mogu imati povišenu temperaturu, gubitak telesne mase, umor i noćno znojenje, ali i simptome koji zavise od toga gde se limfom razvija. Ovaj lek se koristi kada se bolest vratila ili lečenje nije delovalo.

Lek Brukinsa se takođe koristi za lečenje hronične limfocitne leukemije (HLL), druge vrste raka koja

1 od 7

zahvata B ćelije i limfne čvorove. Ovaj lek se koristi kod pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju za HLL ili kada se bolest vrati ili ne reagujena prethodnolečenje.

Lek Brukinsa se takođe koristi za lečenje folikularnog limfoma (FL). FL je sporo rastući rak koji pogađa B limfocite. Kada imate FL, imate previše ovih B limfocita u vašim limfnim čvorovima, slezini i koštanoj srži. Lek Brukinsa se uzima zajedno sa drugim lekom koji se zove „obinutuzumab“ kada se bolest vrati ili kada prethodno korišćeni lekovi nisu bili efikasni.

Lek Brukinsa ne smete uzimati

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na zanubrutinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku6.).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutomili medicinskomsestrompre negošto uzmete lek Brukinsa: ako ste ikada imali neobične modrice ili krvarenje ili ako uzimate bilo koje lekove ilidodatke

ishranikoji povećavaju rizik od krvarenja (pogledajte odeljak„Drugi lekovi i lek Brukinsa”). Ako ste nedavno imali operaciju ili planirate operaciju, lekar može zatražiti da nakratko prestanete da uzimatelek Brukinsa (3 do 7 dana) pre i nakon operacije ili stomatološke intervencije;

ako imate ili ste imali nepravilan rad srca ili tešku srčanu slabost ili ako imate neki od sledećih problema: nedostatak vazduha, slabost, vrtoglavicu, ošamućenost, nesvesticu ili osećaj sličan nesvestici, bol u grudima ili otečenenoge;

ako vam je ikad rečeno da ste izloženi povećanom riziku od pojave infekcija. Tokomlečenja lekom Brukinsa mogu Vam se pojaviti virusne, bakterijske ili gljivične infekcije sa sledećim mogućim simptomima: povišena telesna temperatura, jeza, slabost, zbunjenost, bolovi u telu, simptomi prehlade ili gripa, osećaj umora ili nedostatka vazduha, žuta prebojenost kože ili očiju(žutica);

ako ste ikada imali ili možda imate hepatitis B. To je zato što lek Brukinsa možeprouzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B. Lekar će pažljivo pregledati pacijente radi uočavanja znakova ove infekcije pre početka lečenja;

ako imate problema sa jetrom ilibubrezima;

ako ste nedavno imali operaciju, posebno ako to može uticati na način resorpcije hraneili lekova iz želuca ilicreva;

ako ste nedavno imali smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, krvnih ćelija koje suzbijajuinfekciju ili trombocita u krvi;

ako ste u prošlosti imali druge karcinome, uključujući rak kože (npr. karcinom bazalnihćelija ili planocelularni karcinom kože). Koristite zaštitu odsunca.

Ako se bilo šta od navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre negošto uzmete ovaj lek.

Testovi i ispitivanja pre i tokom lečenja

Laboratorijskitestovi mogu pokazati limfocitozu, povećanje broja belih krvnih ćelija (limfocita) u krvi tokom prvih nekoliko nedelja lečenja. To je očekivano i može trajati nekoliko meseci. To ne znači nužno da se rak krvi pogoršava. Lekar će proveriti Vašu krvnu sliku pre i tokom lečenja, a u retkim slučajevima možda će Vam lekar dati drugi lek. Razgovarajte sa svojim lekaromo tome što znače rezultati Vaših testova.

Sindrom lize tumora (SLT): Neuobičajene vrednosti materija u krvi uzrokovane brzim raspadom ćelija raka javile su se tokom lečenja raka, a ponekad čak i bez lečenja. To može dovesti dopromena funkcije bubrega, promena rada srca ili epileptičnih napada. Vaš lekar ili drugi zdravstveni radnik može zahtevati da se urade laboratorijske analize krvikako bi proverioda liimate SLT.

Deca i adolescenti

Lek Brukinsa se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata jer je malo verovatno da će delovati.

2 od 7

Drugi lekovi i lek Brukinsa

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzeli ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje lekove koje nabavite bez recepta, biljne lekove i dodatke ishrani. To je zato što lek Brukinsa može uticati na delovanje nekih lekova. Takođe, neki lekovi mogu uticati na delovanje leka Brukinsa.

Zbog leka Brukinsa možete lakše krvariti. To znači da morate obavestiti svog lekara ako uzimate druge lekove koji povećavaju rizik od krvarenja. To uključuje i lekove poput:

acetilsalicilne kiseline(aspirin)inesteroidnihantireumatskih lekova (NSAIL) kaoštosu ibuprofen i naproksen,

antikoagulanasa kao što su varfarin, heparin i drugi lekovi za lečenje ili sprečavanjestvaranja krvnihugrušaka,

dodataka ishrani koji mogu povećati rizik od krvarenja kao što su riblje ulje, vitamin Eili lanenoseme.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre negošto uzmete lek Brukinsa.

Takođe obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova – efekti leka Brukinsa ili drugih lekova mogu biti promenjeni ukoliko se lek Brukinsa uzima sa bilo kojim od sledećih lekova:

antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija - ciprofloksacin, klaritromicin, eritromicin, nafcilin ili rifampicin

lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija - flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol

lekovi koji se koriste za lečenjeinfekcije HIV-om - efavirenz, etravirin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir

lek koji se koristiza lečenje za sprečavanje mučnine i povraćanja povezanih sa hemoterapijom -aprepitant lekovi koji se koriste za lečenjedepresije - fluvoksamin, kantarion

lekovi pod nazivom inhibitori kinaze koji se koriste za lečenje drugih vrsta raka -imatinib

lekovi koji se koriste za lečenje povišenog krvnogpritiska ili bolova u grudima- bosentan, diltiazem, verapamil

lekovi koji se koriste za lečenjebolestisrca/antiaritmici - digoksin, dronedaron, hinidin

lekovi koji se koriste za sprečavanje napada, za lečenje epilepsije ili za lečenje bolova u licu pod nazivom trigeminalna neuralgija - karbamazepin, mefenitoin,fenitoin

lekovi koji se koriste za lečenjemigrene i klaster glavobolje - dihidroergotamin,ergotamin lek koji se koristi za lečenjeekstremne pospanosti i drugih poremećaja spavanja -modafinil lek koji se koristi za lečenje psihoze i Tourette-ovog poremećaja -pimozid

lekovi za anesteziju - alfentanil,fentanil

lekovi pod nazivom imunosupresivi - ciklosporin, sirolimus,takrolimus

Uzimanje leka Brukinsa sa hranom

Grejpfrut ili gorke narandžetreba konzumirati se oprezom ako se uzimaju u isto vreme sa lekom Brukinsa. To je zato što oni mogu povećati količinu leka Brukinsa u krvi.

Trudnoća i dojenje

Nemojte zatrudneti dok uzimate ovaj lek. Lek Brukinsa sene sme koristiti tokom trudnoće. Nije poznato da li lekBrukinsa može naštetiti Vašem nerođenom detetu.

Žene u reproduktivnomperiodu moraju koristiti visokoefikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Brukinsa i najmanje mesec dana nakon primene. Mora se koristiti mehanička metoda kontracepcije (npr. kondomi) sa hormonskom kontracepcijom kao što su kontracepcijske pilule ili druga sredstva za kontracepciju.

Odmah obavestite svog lekara akozatrudnite.

3 od 7

Nemojte dojiti dok uzimate ovaj lek. LekBrukinsa može preći u majčinomleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osećati umor ili vrtoglavicu nakon uzimanja leka Brukinsa, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Brukinsasadrži natrijum

Ovaj leksadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lektačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Preporučena dnevna doza je 320 mg (4 kapsule) , može se uzeti jedanput dnevno4 kapsule ili 2 kapsule ujutro i 2 uveče.

Vaš lekar može prilagoditi dozu.

Uzmite kapsule oralno (kroz usta) sa čašom vode, uz obrokili nezavisno od njega. Kapsule uzimajte otprilike u isto vreme svakog dana.

Lek Brukinsa deluje najbolje kada se kapsula proguta cela. Stoga kapsule progutajte cele. Nemojte ih otvarati, lomiti niti žvakati.

Ako uzmete više leka Brukinsa nego što je trebalo

Ako uzmete više leka Brukinsa nego što jetrebalo, odmah se obratite lekaru. Ponesite kutiju kapsula i ovo uputstvo sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lekBrukinsa

Ako propustite dozu, uzmite je u sledećem terminu i nastavite sa uzimanjem prema uobičajenom rasporedu. Ako lekBrukinsa uzimate jednom dnevno, sledeću dozu uzmite sledećeg dana. Ako lek uzimate dvaput dnevno, ujutro i uveče, a zaboravite je uzeti ujutro, uzmite sledeću dozu uveče. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu kapsulu. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom o tome kada trebate uzeti sledeću dozu.

Ako prestanete uzimati lekBrukinsa

Nemojte prestati uzimati ovaj lekosim ako Vam to kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnihpitanja oprimeniovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokujeneželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lekBrukinsa i odmah obavestite lekaraako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

izdignut osip koji svrbi, otežano disanje, oticanje lica, usana, jezika ili grla – možda imate alergijsku reakciju nalek.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite nekaod sledećih neželjenih dejstava:

Veomačesta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

povišena telesna temperatura, jeza, bolovi u telu, osećaj umora, simptomi prehlade ili gripa,

nedostatakvazduha, učestalo i bolno mokrenje – to mogu biti znaci infekcije (virusne, bakterijske ili

gljivične). Mogu uključivati infekcije nosa, sinusa ili grla (infekcija gornjih disajnih puteva), zapaljenje pluća ili mokraćnog puta.

modrice ili povećana sklonost nastanku modrica;kontuzije krvarenje

4 od 7

bol u mišićima ikostima osip na koži

infekcija pluća (infekcija donjih disajnih puteva) vrtoglavica

proliv; lekar će Vam možda morati dati nadoknadu tečnosti i soli ili neki drugilek kašalj

umor

visok krvnipritisak

otežano pražnjenje creva pojava krviu mokraći

laboratorijske analize krvi pokazuju smanjen broj krvnih ćelija. Vaš lekar treba da zahteva laboratorijske analize krvitokomlečenja lekom Brukinsa kako bi proverio broj krvnih ćelija.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek ): otečene ruke, gležnjevi ilistopala

krvarenje iznosa svrab kože

mala krvarenja ispodkože

ubrzan rad srca, propušteni otkucaji srca, slab ili neujednačen puls, vrtoglavica, nedostatak vazduha, nelagodnost u grudnom košu (simptomi problema sa srčanimritmom)

slabost

mali broj belih krvnih ćelija sa povišenom temperaturom (febrilnaneutropenija)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): ponovna aktivacija hepatitisa B (ako ste već imali hepatitis B, on se može ponovnovratiti

krvarenjeu crevima (krv ustolici)

neuobičajene vrednosti materija u krvi prouzrokovanibrzim raspadom ćelija raka javili suse tokomlečenja raka, a ponekad čak i bez lečenja (sindrom lizetumora)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Crvenilo i ljuštenje kože na velikom području tela, koje može svrbeti ili bitibolno (generalizovani eksfolijativni dermatitis)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Brukinsa nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i boci nakon,,Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na zadnji dan navedenog meseca.

5 od 7

Lek ne zahteva posebne uslovečuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Brukinsa

- Aktivna supstanca je zanubrutinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 80 mgzanubrutiniba. - Pomoćne supstance su:

- sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; natrijum-laurilsulfat (E487); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijumstearat (vidite odeljak 2„Lek Brukinsa sadrži natrijum“).

- Sastav omotača kapsule: želatin i titan- dioksid(E171)

- Sastav mastila za štampu: šelak glazura (E904), gvoždje- oksid, crni (E172) i propilenglikol(E1520).

Kako izgleda lek Brukinsa i sadržaj pakovanja

Lek Brukinsa je bela do skorobela neprovidna kapsula, tvrda, dužine22 mm sa oznakom „ZANU 80” ispisanom crnim mastilom.

Kapsule se nalaze u HDPE boci sa polipropilenskim sigurnosnim (child-resistant) zatvaračem za decu. Jedna boca sadrži 120 kapsula, tvrdih.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

EUPHARM PHC DOO, Bilećka 37, Beograd- Voždovac

Proizvođač

BEIGENE SWITZERLAND GMBH – DUTCHBRANCH Evert van de Beekstraat 1/104

Schiphol, Holandija

BEIGENE GERMANYGMBH Georges-Köhler-Strasse. 2, Loerrach, Baden-Wuerttemberg, Nemačka

BEIGENE NETHERLANDS B.V. Evert van de Beekstraat 1/104 Schiphol, Holandija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2024.

6 od 7

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

000116871 2024 od 23.08.2024.

7 od 7