Beovu® 120mg/mL rastvor za injekciju

Lek Beovu je indikovan za lečenje neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (engl. age-related macular degeneration, AMD) kod odraslih.

Lek Beovu sme da primenjuje isključivo specijalista oftalmologije sa iskustvom u primeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Preporučena doza iznosi 6 mg brolucizumaba (0,05 mL rastvora) primenjena intravitrealnom injekcijom svake 4 nedelje (jednom mesečno) za prve 3 doze. Nakon toga, lekar može individualizovati intervale lečenja na osnovu aktivnosti bolesti, procenjene prema oštrini vida i/ili anatomskim parametrima. Preporučuje se da se napravi procena aktivnosti bolesti 16 nedelja (4 meseca) od početka lečenja. Kod pacijenata bez znakova aktivnosti bolesti treba razmotriti primenu terapije na svakih 12 nedelja (3 meseca). Kod pacijenata sa aktivnošću bolesti treba razmotriti primenu terapije na svakih 8 nedelja (2 meseca). Lekar može dalje individualizovati intervale lečenja na osnovu aktivnosti bolesti.

Ako vidni i anatomski ishodi ukazuju na to da pacijent nema koristi od nastavka lečenja, potrebno je prekinuti primenu leka Beovu.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Pacijentima starosti od 65 i više godina nije potrebno prilagođavanje doziranja (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doziranja (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Brolucizumab nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doziranja (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost brolucizumaba kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Beovu je namenjen isključivo za intravitrealnu primenu.

Pre primene, rastvor za injekciju treba vizuelno pregledati (videti odeljak 6.6).

Proceduru za primenu intravitrealne injekcije treba sprovoditi u aseptičnim uslovima, što uključuje hiruršku dezinfekciju ruku, sterilne rukavice, sterilnu kompresu, sterilni spekulum za očni kapak (ili ekvivalentni instrument). Pribor za sterilnu paracentezu treba da bude dostupan kao mera opreza. Pre sprovođenja intravitrealne procedure treba pažljivo proveriti istoriju bolesti pacijenta u odnosu na reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.3). Pre primene injekcije je potrebno primeniti odgovarajuću anesteziju i lokalni baktericid širokog spektra dejstva za dezinfekciju kože oko oka, očnog kapka i površine oka.

Iglu za injekciju treba uvesti 3,5 do 4,0 mm posteriorno od limbusa u vitrealnu šupljinu, u smeru središta očne jabučice, izbegavajući horizontalni meridijan. Zapreminu injekcije od 0,05 mL treba zatim lagano injektovati; za svaku sledeću injekciju treba koristiti drugo mesto na beonjači.

Odmah nakon primene intravitrealne injekcije, pacijente je potrebno pratiti zbog povećanja intraokularnog pritiska. Odgovarajuće praćenje se može sastojati od provere perfuzije glave optičkog nerva ili tonometrije. Za slučaj da bude potrebno, sterilni pribor za paracentezu treba da bude dostupan.

Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave bilo koje simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamućenje vida).

Bočica

Bočica je namenjena isključivo za jednokratnu upotrebu. Jedna bočica se sme koristiti samo za primenu na jednom oku.

Budući da je zapremina koja se nalazi u bočici (0,23 mL) veća od preporučene doze (0,05 mL), deo zapremine sadržane u bočici se mora izbaciti pre primene.

Injektovanje celokupne zapremine sadržaja bočice može dovesti do predoziranja. Da bi se izbacio mehurić vazduha zajedno sa viškom leka, vazduh treba pažljivo istisnuti iz injekcionog šprica i dozu poravnati s linijom oznake od 0,05 mL (što odgovara količini od 50 mikrolitara, tj. 6 mg brolucizumaba).

Za uputstva o pripremi leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa aktivnim infekcijama oka ili periokularnog područja ili sa sumnjom na te infekcije.

Pacijenti sa aktivnom intraokularnom inflamacijom.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka je potrebno jasno evidentirati.

Endoftalmitis, intraokularno zapaljenje, traumatska katarakta, ablacija retine, retinalni vaskulitis i/ili retinalna vaskularna okluzija.

Primena intravitrealnih injekcija, uključujući primenu leka Beovu, je bila povezana sa pojavom endoftalmitisa, intraokularnog zapaljenja, traumatske katarakte i ablacije retine (videti odeljak 4.8). Pri primeni leka Beovu, mora se uvek koristiti odgovarajuća tehnika aseptične primene injekcije.

Retinalni vaskulitis i/ili retinalna vaskularna okluzija, obično u prisustvu intraokularnog zapaljenja, su prijavljeni uz primenu leka Beovu (videti odeljak 4.3 i 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi potrebno je prekinuti lečenje lekom Beovu, a simptome odmah zbrinuti.

Pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave bilo koji simptom koji ukazuje na gore navedena stanja. Rast intraokularnog pritiska

Zabeleženi su slučajevi prolaznog porasta intraokularnog pritiska unutar 30 minuta od primene intravitrealne injekcije uz inhibitore vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), uključujući brolucizumab (videti odeljak 4.8). Posebne mere opreza su potrebne kod pacijenata s loše kontrolisanim glaukomom (nemojte primenjivati injekciju leka Beovu dok je intraokularni pritisak ≥30 mmHg). Zbog toga treba pratiti intraokularni pritisak i perfuziju glave optičkog nerva i adekvatno intervenisati.

Primena u oba oka

Bezbednost i efikasnost brolucizumaba istovremeno primenjenog u oba oka nisu ispitivane. Imunogenost

Budući da je ovo terapijski protein, postoji potencijal za imunogenost brolucizumaba (videti odeljak 4.8). Pacijente treba uputiti da obaveste svog lekara ako im se razviju simptomi poput bola u oku ili povećane nelagodnosti, pogoršanja crvenila oka, zamagljenog ili smanjenog vida, povećanog broja malih čestica u vidnom polju ili povećane osetljivosti na svetlost (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena sa drugim anti-VEGF-om

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni leka Beovu sa drugim anti-VEGF lekovima u isto oko. Brolucizumab se ne sme istovremeno primeniti sa drugim anti-VEGF lekovima (sistemskim ili oftalmološkim).

Prekid terapije

Kod intravitrealne anti-VEGF terapije, dozu ne treba primeniti, a lečenje ne treba nastaviti ranije od predviđenog termina za primenu iduće doze, u slučaju:

• da se najbolja korigovana oštrina vida (BCVA) smanjila za ≥30 slova u odnosu na prethodnu procenu oštrine vida;
• rascepa retnie;
• subretinalnog krvarenja koje zahvata središte fovee, ili krvarenja koje zahvata ≥50% ukupne površine lezije;
• intraokularne hirurške intervencije obavljene u prethodnih 28 dana ili planirane unutar narednih 28 dana.

Rascep pigmentnog epitela retine

Faktori rizika povezani sa rascepom pigmentnog epitela retine, nastalim nakon primene anti-VEGF lekova u svrhu lečenja vlažne AMD, uključuju opsežnu i/ili veliku ablaciju pigmentnog epitela retine. Potreban je oprez kod započinjanja terapije brolucizumabom kod pacijenata kod kojih postoje pomenuti faktori rizika za nastanak rascepa pigmentnog epitela retine.

Regmatogena ablacija retine ili makularnih rupa

Kod osoba sa regmatogenom ablacijom retine ili sa 3. ili 4. stepenom makularnih rupa, lečenje treba prekinuti.

Sistemska dejstva nakon intravitrealne primene

Sistemska neželjena dejstva, uključujući krvarenja koja nisu vezana za oko i arterijske tromboembolijske događaje, prijavljena su nakon intravitrealne injekcije inhibitora VEGF-a, pa postoji teorijski rizik njihove povezanosti sa inhibicijom VEGF-a. Postoje ograničeni podaci o bezbednosti lečenja pacijenata sa AMD-om koji u istoriji bolesti imaju moždani udar, tranzitorni ishemijski atak ili infarkt miokarda unutar poslednja 3 meseca. Ovakve pacijente je potrebno lečiti sa oprezom.

Sadržaj natrijuma

Lek Beovu sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja brolucizumabom i najmanje jedan mesec nakon poslednje doze od prestanka lečenja brolucizumabom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni brolucizumaba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Iako je sistemska izloženost pri oftalmološkoj primeni vrlo mala, brolucizumab se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako očekivana korist ne prevazilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se brolucizumab izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/odojče. Brolucizumab se ne preporučuje tokom dojenja pa se sa dojenjem ne sme započeti

najmanje jedan mesec nakon primene poslednje doze brolucizumaba. Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili ne primenjivati lečenje/suzdržati se od lečenja brolucizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na reproduktivni potencijal ili plodnost. Inhibicija VEGF-a dokazano utiče na folikularni razvoj, funkciju žutog tela i plodnost. Na osnovu mehanizma delovanja VEGF inhibitora, postoji mogući rizik za reproduktivni potencijal kod žena i embriofetalni razvoj.

Lek Beovu utiče neznatno na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida nakon primene intravitrealne injekcije i propratnog pregleda oka. Pacijenti ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama dok se funkcija vida dovoljno ne oporavi.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile smanjena oštrina vida (7,3%), katarakta (7,0%), krvarenje konjunktive (6,3%) i plutajuće mrlje u vidnom polju (5,1%).

Najozbiljnije neželjene reakcije su bile slepilo (0,8%), endoftalmitis (0,7%), okluzija arterije retine (0,8%) i ablacija retine (0,7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije (Tabela 1) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, pri čemu su najčešće reakcije navedene prve. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Učestalost neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja lekau promet

Opis odabranih neželjenih dejstava

Imunogenost

Postoji potencijal za imunski odgovor kod pacijenata lečenih lekom Beovu. Nakon primene leka Beovu tokom 88 nedelja, kod 23-25% pacijenta je uočena pojava antitela na brolucizumab kao posledica lečenja. Među pacijentima sa antitelima nastalim zbog lečenja primećen je veći broj intraokularnih upala kao neželjenih dejstava. Klinički značaj antitela na brolucizumab vezan za bezbednost leka je trentno nejasan. Antitela na brolucizumab nisu bila povezana sa uticajem na kliničku efikasnost.

Neželjena dejstva povezana sa lekovima iste klase

Postoji teoretski rizik od nastanka arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primene inhibitora VEGF-a. Mala stopa incidence arterijskih tromboembolijskih događaja uočena je u kliničkom ispitivanju brolucizumaba kod pacijenata sa AMD-om. Nije bilo većih zapaženih razlika između grupa lečenih brolucizumabom i grupa lečenih komparatorom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje volumenom injekcije većim od preporučenog može da poveća intraokularni pritisak. U slučaju predoziranja, potrebno je pratiti intraokularni pritisak i ako lekar koji sprovodi lečenje proceni da je to neophodno, potrebno je započeti odgovarajuće lečenje.

Farmakoterapijska grupa: Oftalmološki lekovi, antineovaskularizujući agensi

ATC šifra: S01LA06 Mehanizam delovanja

Brolucizumab je jednolančani fragment Fv (scFv) humanizovanog monoklonskog antitela molekulske mase od ~26 kDa.

Povećani nivoi signaliziranja putem vaskularnog endotelnog faktora rasta A (engl. vascular endothelial growth factor A, VEGF-A) povezani su sa patološkom okularnom angiogenezom i edemom retine. Brolucizumab se sa visokim afinitetom vezuje za izoforme VEGF-A (npr. na VEGF110, VEGF121, i VEGF165), čime se sprečava vezivanje VEGF-A na njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Inhibicijom vezivanja VEGF-A, brolucizumab suprimra proliferaciju endotelnih ćelija, smanjujući time patološku neovaskularizaciju i vaskularnu permeabilnost.

Farmakodinamsko dejstvo

Neovaskularnu (vlažnu) senilnu makularnu degeneraciju (AMD) karakteriše patološka horoidalna neovaskularizacija (engl. choroidal neovascularisation, CNV). Isticanje krvi i tečnosti iz CNV-a može prouzrokovati zadebljanje ili edem retine i/ili intraretinalno/subretinalno krvarenje, što rezultuje gubitkom oštrine vida.

U ispitivanjima HAWK i HARRIER, povezani anatomski parametri su bili deo procene aktivnosti bolesti na kojima su se zasnivale odluke vezane za lečenje. Smanjenje zadebljanja fovealnog dela retine (engl. central subfield thickness, CST) i prisustva intraretinalne/subretinalne tečnosti (engl. intraretinal/subretinal fluid, IRF/SRF) ili tečnosti u subretinalnom pigmentnom epitelu (engl. sub-retinal pigment epithelium, sub-RPE) su primećena kod pacijenata na terapiji lekom Beovu već 4 nedelje od početka terapije pa sve do 48. i 96. nedelje.

U 16. nedelji, smanjenje CST-a je statistički bilo značajno kod terapije lekom Beovu u odnosu na aflibercept u oba ispitivanja (HAWK: -161 u odnosu na -134 mikrona; HARRIER: -174 u odnosu na -134 mikrona). Ovo smanjenje u odnosu na početnu vrednost CST-a je takođe bilo statistički značajno u 48. nedelji (HAWK: -173 u odnosu na -144 mikrona; HARRIER: -194 u odnosu na -144 mikrona) i održalo se do kraja svakog ispitivanja u 96. nedelji (HAWK: -175 u odnosu na -149 mikrona; HARRIER: -198 u odnosu na -155 mikrona).

U 16. nedelji, razlika u procentu pacijenata sa IRF-om i/ili SRF-om je bila statistički značajna kod terapije lekom Beovu u odnosu na aflibercept u oba ispitivanja (HAWK: 34% u odnosu na 52%; HARRIER: 29% u odnosu na 45%). Ova razlika je takođe bila statistički značajna u 48. nedelji (HAWK: 31% u odnosu na 45%; HARRIER: 26% u odnosu na 44%) i održana je do kraja svakog ispitivanja u 96. nedelji (HAWK: 24% u odnosu na 37%; HARRIER: 24% u odnosu na 39%).

U 16. nedelji, razlika u procentu pacijenata sa tečnošću u sub-RPE-u je bila statistički značajna kod terapije lekom Beovu, u odnosu na aflibercept u oba ispitivanja (HAWK: 19% u odnosu na 27%; HARRIER: 16% u odnosu na 24%). Ova razlika je takođe bila statistički značajna u 48. nedelji (HAWK: 14% u odnosu na 22%; HARRIER: 13% u odnosu na 22%) i održana je do kraja svakog ispitivanja u 96. nedelji (HAWK: 11% u odnosu na 15%; HARRIER: 17% u odnosu na 22%).

U tim ispitivanjima, smanjenja veličine CNV lezija kod pacijenata na terapiji lekom Beovu su primećena već nakon 12 nedelja, zatim u 48. i 96. nedelji nakon početka lečenja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost leka Beovu su procenjivane u dva randomizovana, multicentrična, duplo maskirana, aktivno kontrolisana ispitivanja faze III (HAWK i HARRIER) kod pacijenata sa neovaskularnom (vlažnom) senilnom makularnom degeneracijom. Ukupno je 1817 pacijenata bilo lečeno u ovim ispitivanjima tokom dve godine (1088 je primalo lek Beovu, a 729 je primalo aflibercept kao komparator). Pacijenti su bili starosti od 50 do 97 godina, uz prosečnu starost od 76 godina.

U oba ispitivanja, nakon prve tri mesečne doze (0., 4. i 8. nedelja), pacijenti koji su primali brolucizumab su primali terapiju svakih 12 nedelja, uz mogućnost prilagođavanja intervala doziranja svakih 8 nedelja na osnovu aktivnosti bolesti. Aktivnost bolesti je procenjivao lekar tokom prvog 12-nedeljnog intervala (u 16. i 20. nedelji) i prilikom svakog narednog termina za terapiju u redovnim 12-nedeljnim intervalima. Pacijentima kod kojih je utvrđena aktivnost bolesti (npr. smanjena oštrina vida, povećano CST i/ili prisustvo IRF-a/SRF-a ili tečnosti u sub-RPE-u) prilikom bilo kog od ovih termina, terapija je prilagođena na 8- nedeljni interval doziranja. Komparator aflibercept je bio primenjivan svakih 8 nedelja nakon prve 3 mesečne doze.

Rezultati

Primarni parametar praćenja efikasnosti za ova ispitivanja je bila promena najbolje korigovane oštrine vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA) od početka do 48. nedelje, merena skalom za slova prema ispitivanju ranog lečenja dijabetične retinopatije (engl. early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS), pri čemu je primarni cilj bilo dokazati neinferiornost leka Beovu u odnosu na aflibercept. U oba ispitivanja se pokazalo da je lek Beovu (primenjen u režimu doziranja na svakih 12 nedelja ili svakih 8 nedelja) neinferioran u pogledu efikasnosti u odnosu na aflibercept 2 mg (primenjen svakih 8 nedelja). Poboljšanje oštrine vida, primećeno u prvoj godini, se održalo i u drugoj godini.

Detaljni rezultati oba ispitivanja su prikazani u Tabeli 2 i na Slici 1 u nastavku.

Tabela 2 Ishodi oštrine vida u 48. i 96. nedelji u ispitivanjima faze III –HAWK i HARRIER

Slika 1 Srednja promena oštrine vida od početka do 96. nedelje u ispitivanjima HAWK i HARRIER

HAWK

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Vreme (nedelje)

Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360)

HARRIER

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Vreme (nedelje)

Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369)

Navedena poboljšanja oštrine vida su postignuta kod 56% odnosno 51% pacijenata na terapiji lekom Beovu 6 mg na 12-nedeljnom intervalu doziranja u 48. nedelji, zatim 45% odnosno 39% pacijenata u 96. nedelji u ispitivanju HAWK, odnosno ispitivanju HARRIER. Od pacijenata za koje je utvrđeno da su odgovarajući za 12-nedeljni režim doziranja tokom prvog 12-nedeljnog intervala, 85% odnosno 82% je ostalo na 12- nedeljnom intervalu doziranja do 48. nedelje. Od pacijenata na 12-nedeljnom intervalu doziranja u 48. nedelji, 82% odnosno 75% je ostalo na 12-nedeljnom intervalu doziranja do 96. nedelje.

U svakom od ispitivanja, efekti lečenja u podgrupama pogodnim za procenu (npr. uzrast, pol, rasa, početna oštrina vida, početna debljina retine, vrsta lezije, veličina lezije, status tečnosti) su uglavnom bili u skladu sa rezultatima u ukupnim populacijama.

Aktivnost bolesti je procenjena promenama oštrine vida i/ili anatomskih parametara, uključujući CST i/ili prisustvo IRF-a/SRF-a ili sub-RPE-a. Aktivnost bolesti je procenjena tokom ispitivanja. Anatomski parametri aktivnosti bolesti su se smanjili u 48. i u 96. nedelji sa lekom Beovu u poređenju sa afliberceptom (videti odeljak Farmakodinamsko dejstvo).

Razlika u procentu pacijenata sa aktivnom bolešću u 16. nedelji je bila statistički značajna kod terapije lekom Beovu u odnosu na aflibercept (24% u odnosu na 35% u HAWK ispitivanju, p=0,0013; 23% u odnosu na 32% u HARRIER ispitivanju, p=0,0021).

U oba ispitivanja, lek Beovu je pokazao klinički značajna povećanja u odnosu na početne vrednosti u unapred utvrđenom sekundarnom parametru praćenja efikasnosti koji se sastojao od ishoda koje su prijavili sami pacijenti, putem Upitnika o vidnoj funkciji Nacionalnog instituta za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Opseg tih promena je bio sličan onom u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova u BCVA-u. Benefit u ishodima koje su prijavili pacijenti su se održali i u drugoj godini.

Nisu pronađene klinički značajne razlike između leka Beovu i aflibercepta u promenama ukupnog rezultata i podrezultata NEI VFQ-25 od početka do 48. nedelje (opšti vid, bol u oku, aktivnosti koje zahtevaju vid na blizinu, aktivnosti koje zahtevaju vid na daljinu, socijalno funkcionisanje, mentalno zdravlje, poteškoće s ulogama, zavisnost, upravljanje vozilima, raspoznavanje boja i periferni vid).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Beovu u svim podgrupama pedijatrijske populacije u neovaskularnoj senilnoj makularnoj degeneraciji (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Lek Beovu se primenjuje direktno u staklasto telo kako bi postigao lokalno dejstvo u oku. Resorpcija i distribucija

Nakon intravitrealne primene 6 mg brolucizumaba po oku, pacijentima sa neovaskularnom senilnom makularnom degeneracijom (nAMD), geometrijska srednja vrednost Cmax slobodnog brolucizumaba u plazmi je iznosila 49,0 nanograma/mL (raspon: 8,97 do 548 nanograma/mL) i postignuta je za 1 dan.

Biotransformacija i eliminacija

Brolucizumab je fragment monoklonskog antitela i nisu sprovedena ispitivanja metabolizma. Kao jednolančani fragment antitela, očekuje se da će se slobodni brolucizumab eliminisati dispozicijom zavisnom od vezivanja za ciljno mesto putem vezivanja na slobodni endogeni VEGF, pasivnom eliminacijom putem bubrega i metabolizmom putem proteolize.

Nakon primene intravitrealnih injekcija brolucizumab je eliminisan uz prividno sistemsko poluvreme eliminacije od 4,4 dana. Koncentracije su uglavnom bile blizu ili ispod granice kvantifikacije (<0,5 nanograma/mL) približno 4 nedelje nakon doziranja kod većine pacijenata. Brolucizumab se nije kumulirao u serumu kada se primenjivao intravitrealno svake 4 nedelje.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije bilo relevantnih razlika u sistemskoj farmakokinetici nakon primene intravitrealne injekcije u ispitivanju na 22 pacijenta starosti od 65 do 74 godine, 18 pacijenta starosti od 75 do 84 godine i 3 pacijenta starosti ≥85 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Sistemska farmakokinetika brolucizumaba je procenjivana kod pacijenata sa nAMD-om sa normalnom funkcijom bubrega (≥90 mL/min [n=21]), s blagim (60 do <90 mL/min [n=22]) ili umerenim (30 do <60 mL/min [n=7]) oštećenjem funkcije bubrega. Iako su srednje vrednosti sistemskog klirensa za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega bile uglavnom manje nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, nije uočen značajan uticaj blagog i umerenog oštećenja funkcije bubrega na ukupnu sistemsku izloženost brolucizumabu. Pacijenti sa teškim (<30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Brolucizumab nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Blago do teško oštećenje funkcije jetre ne bi trebalo da utiče na ukupnu sistemsku izloženost brolucizumabu, zato što se metabolizam odvija putem proteolize i ne zavisi od funkcije jetre.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenog ili mutagenog potencijala brolucizumaba. Nisu sprovedena ispitivanja reproduktivne funkcije na životinjama.

Natrijum-citrat

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Saharoza

Polisorbat 80 Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme primenjivati sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, neotvorena bočica se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 24 sata.

Unutrašnje pakovanje sadrži 0,230 mL sterilnog rastvora u staklenoj bočici sa obloženim gumenim čepom zatvorenim aluminijskim zatvaračem sa ljubičastim plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica, 1 tupa filterska igla (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm) i Uputstvo za lek.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 6 mg. Zapremina koju je moguće izvući iz bočice (0,23 mL) se ne sme u potpunosti primeniti. Višak zapremine je potrebno izbaciti pre primene injekcije. Injektovanje celokupne zapremine bočice može da dovede do predoziranja. Doza injekcije se mora namestiti na liniju oznake doze od 0,05 mL, što odgovara 6 mg brolucizumaba.

Nakon što se izvadi iz frižidera, pre primene, rastvor je potrebno vizuelno pregledati. Ako sadrži vidljive čestice ili je zamućen, bočica se ne sme koristiti i moraju se slediti odgovarajući postupci za zamenu.

Sadržaj bočice i filterska igla su sterilni i samo za jednokratnu upotrebu. Ne sme se koristiti ako su pakovanje, bočica i/ili igla s filterom oštećeni ili je istekao rok upotrebe. Detaljna uputstva za upotrebu se nalaze u Uputstvu za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Beovu sadrži aktivnu supstancu brolucizumab, koja pripada grupi lekova pod nazivom lekovi protiv neovaskularizacije. Vaš lekar primenjuje injekciju leka Beovu radi lečenja poremećaja oka koji se naziva neovaskularna (vlažna) senilna makularna degeneracija (AMD).

Za šta se lek Beovu koristi

Lek Beovu se primenjuje kod odraslih pacijenata za lečenje neovaskularne vlažne AMD koja se javlja kada se poremećeni krvni sudovi stvaraju i rastu ispod makule. Makula, koja se nalazi u zadnjem delu oka, je zadužena za jasnoću vida. Poremećeni krvni sudovi mogu propuštati tečnost ili krv u oko i uticati na funkciju makule i tako uzrokovati smanjenje vida.

Kako deluje lek Beovu

Supstanca koja se naziva humani faktor rasta vaskularnog endotela A (VEGF-A) uzrokuje rast krvnih sudova u oku. Kada se veže za VEGF-A, lek Beovu blokira njegovo delovanje i tako smanjuje rast poremećenih krvnih sudova u AMD-u, što smanjuje propuštanje tečnosti ili krvi u oko.

Lek Beovu može da uspori progresiju bolesti i tako održi ili čak poboljša Vaš vid.

• ste alergični (preosetljivi) na brolucizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• imate aktivnu infekciju u oku ili oko oka ili postoji sumnja na takvu infekciju;
• imate bol ili crvenilo u oku (zapaljenje oka).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru. Ne treba da primite lek Beovu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Beovu i ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas:

• ako imate glaukom (stanje oka obično uzrokovano visokim pritiskom u oku);
• ako u istoriji bolesti imate bljeskove svetla ili plutajuće mrlje u vidnom polju (tamne plutajuće mrlje) i ako imate naglo povećanje veličine i broja plutajućih mrlja;
• ako ste imali hiruršku intervenciju oka u prethodne 4 nedelje ili ako Vam je zakazana hirurška intervencija oka u naredne 4 nedelje;
• ako ste ikad imali bilo koje oboljenje oka ili ako ste lečili oko.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko:

• se pojavi crvenilo oka, bol u oku, povećana nelagodnost u oku, crvenilo oka koje se pogoršava, zamućen ili smanjen vid, povećan broj sitnih čestica u Vašem vidnom polju, pojačana osetljivost na svetlost;
• se razvije iznenadni gubitak vida, koji može biti znak vaskularne okluzije mrežnjače.

Takođe je važno za Vas da znate da:

• bezbednost i efikasnost leka Beovu prilikom istovremene primene u oba oka nije ispitivana, pa upotreba na ovaj način može dovesti do povećanog rizika od pojave neželjenih reakcija;
• injekcije leka Beovu mogu dovesti do povećanja očnog pritiska (intraokularnog pritiska) kod nekih pacijenata u roku od 30 minuta posle primene injekcije. Vaš lekar će ovo pratiti nakon svake primene injekcije;
• Vaš lekar će proveriti da li imate druge faktore rizika koji bi mogli da povećaju mogućnost cepanja ili odvajanja jednog od slojeva u zadnjem delu oka (ablacija ili cepanje mrežnjače, i odvajanje ili cepanje pigmentnog epitela mrežnjače), a u tom slučaju lek Beovu se mora primenjivati s oprezom.

Sistemska primena inhibitora VEGF-a, supstanci sličnih onima koji se nalaze u leku Beovu, potencijalno je povezana sa rizikom od blokiranja krvnih sudova krvnim ugrušcima (arterijski tromboembolijski događaji), koji mogu dovesti do srčanog ili moždanog udara. Postoji teorijski rizik od pojave ovih događaja nakon primene injekcije leka Beovu u oko.

Deca i adolescenti

Lek Beovu nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata jer se vlažna AMD javlja samo kod odraslih.

Drugi lekovi i lek Beovu

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primenjujete, donedavno ste primenjivali ili biste mogli primenjivati bilo koje druge lekove.

Trudnoća , dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Beovu kao i najmanje mesec dana nakon prestanka lečenja lekom Beovu jer nije poznato da li lek Beovu prelazi u majčino mleko.

Žene koje su u reproduktivnom periodu i mogu zatrudneti moraju koristiti efikasne metode kontracepcije tokom lečenja najmanje još mesec dana nakon prestanka lečenja lekom Beovu. Ako zatrudnite ili mislite da biste mogli biti trudni tokom lečenja, odmah obavestite svog lekara.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nakon primene injekcije leka Beovu, možete imati privremene probleme s vidom (npr. zamućen vid). Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama dok simptomi ne prođu.

Lek Beovu sadrži natrijum

Lek sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Koliko leka ćete primiti i koliko često

Preporučena doza je 6 mg brolucizumaba.

• Lečićete se primenom jedne doze injekcije leka Beovu mesečno tokom prva 3 meseca.
• Nakon toga ćete možda primati jednu injekciju svaka 3 meseca. Lekar će Vam odrediti interval lečenja na osnovu stanja Vašeg oka; nekim pacijentima će možda biti potrebna primena terapije na svaka 2 meseca.

Tokom prva Zatim

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neželjena dejstva na lek Beovu se javljaju ili zbog samog leka ili zbog procedure davanja injekcije i pretežno zahvataju oko.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna

Odmah potražite pomoć lekara ako imate bilo koji od sledećih znakova alergijskih reakcija, zapaljenja ili infekcija:

• iznenadno smanjenje ili promena vida
• bol, povećana nelagodnost, pogoršanje crvenila oka

Ako imate bilo koja ozbiljna neželjena dejstva, odmah obavestite svog lekara. Druga moguća neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva koja se mogu javiti nakon primene leka Beovu uključuju neželjena dejstva navedena u nastavku.

Većina neželjenih dejstava je blaga do umerena i uglavnom će nestati nedelju dana nakon primene svake injekcije.

Ako ova neželjena dejstva postanu teška, obavestite svog lekara.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje srednjeg sloja oka (uveitis)
• odvajanje supstance nalik gelu unutar oka (ablacija staklastog tela)
• cepanje mrežnjače (zadnji deo oka koji detektuje svetlo) ili jednog od njenih slojeva (cepanje pigmentnog epitela mrežnjače)
• smanjenje oštrine vida
• krvarenje u mrežnjači (retinalno krvarenje)
• zapaljenje dužice, obojenog dela oka (iritis)
• zamućenje očnog sočiva (katarakta)
• krvarenje iz malih krvnih sudova u spoljašnjem sloju oka (krvarenje konjunktive)
• mrlje koje se pomeraju u Vašem vidnom polju (plutajuće mrlje u vidnom polju)
• bol u oku
• povećanje pritiska unutar oka (povećanje intraokularnog pritiska)
• crvenilo beonjače (konjunktivitis)
• zamućen ili nejasan vid
• ogrebotina providnog sloja očne jabučice koji prekriva dužicu (abrazija rožnjače)
• oštećenje providnog sloja očne jabučice koji pokriva dužicu (punktatni keratitis)
• alergijske reakcije (preosetljivost)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• teško zapaljenje u unutrašnjosti oka (endoftalmitis)
• slepilo
• iznenadni gubitak vida zbog zapušavanja arterije u oku (okluzija arterije mrežnjače)
• odvajanje mrežnjače (ablacija mrežnjače)
• crvenilo oka (hiperemija konjunktive)
• pojačano suzenje (pojačana lakrimacija)
• neuobičajen osećaj u oku
• odvajanje jednog od slojeva mrežnjače (ablacija pigmentnog epitela mrežnjače)
• zapaljenje supstance slične gelu u unutrašnjosti oka (vitritis)
• zapaljenje prednjeg dela oka (zapaljenje ili proteinska eksudacija u prednjoj očnoj komori)
• zapaljenje dužice i okolnog tkiva u oku (iridociklitis)
• oticanje rožnjače, providnog sloja očne jabučice (edem rožnjače)
• krvarenje u oku (krvarenje u staklastom telu)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• iznenadan gubitak vida usled zapušavanja krvnih sudova u zadnjem delu oka (retinalna vaskularna okluzija)
• zapaljenje krvnih sudova u zadnjem delu oka (retinalni vaskulitis)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek Beovu se ne sme primenjivati posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

,,Važi do:ˮ. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, neotvorena bočica se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 24 sata.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Beovu

• Aktivna supstanca je brolucizumab.

1 mL rastvora za injekciju sadrži 120 mg brolucizumaba.

Jedna bočica sadrži 27,6 mg brolucizumaba u 0,23 mL rastvora. To obezbeđuje iskoristivu količinu za primenu pojedinačne doze od 0,05 mL rastvora koja sadrži 6 mg brolucizumaba.

• Pomoćne supstance: natrijum-citrat, natrijum-hidroksid (za podešavanje pH), saharoza, polisorbat 80, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Beovu i sadržaj pakovanja

Lek Beovu 120 mg/mL rastvor za injekciju (injekcija) u staklenoj bočici je bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago braonkasto-žut vodeni rastvor.

Unutrašnje pakovanje sadrži 0,230 mL sterilnog rastvora u staklenoj bočici sa obloženim gumenim čepom zatvorenim aluminijskim zatvaračem sa ljubičastim plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica, 1 tupa filterska igla (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG

Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 515-01-01625-20-001 od 27.04.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uputstvo za upotrebu bočice

Čuvanje i pregled

Čuvati lek Beovu u frižideru (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, neotvorena bočica leka Beovu se može držati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 24 sata.

Nakon otvaranja bočice, primenu nastavite u aseptičnim uslovima.

Lek Beovu je bistar do blago opalescentan i bezbojan do blago braonkasto-žut vodeni rastvor.

Nakon vađenja iz frižidera, rastvor je pre primene potrebno vizuelno pregledati. Ako sadrži vidljive čestice ili je zamućen, bočica se ne sme koristiti i potrebno je slediti odgovarajuće postupke za zamenu.

Sadržaj bočice i filterska igla su sterilni i namenjeni su samo za jednokratnu upotrebu. Ne sme se koristiti ako su pakovanje, bočica i/ili filterska igla oštećeni ili ako je istekao rok upotrebe.

Kako pripremiti i primeniti lek Beovu

Staklena bočica sadrži više od preporučene doze od 6 mg. Ukupna zapremina koju je moguće izvući iz bočice (0,23 mL) se ne sme u celosti primeniti. Višak zapremine je potrebno izbaciti pre primene injekcije. Injektovanje celokupne zapremine bočice može dovesti do predoziranja.

Postupak primene intravitrealne injekcije se mora sprovoditi u aseptičnim uslovima, što uključuje hiruršku dezinfekciju ruku, sterilne rukavice, sterilnu kompresu, sterilni spekulum za očni kapak (ili ekvivalentni instrument) i raspoloživost pribora za sterilnu paracentezu (ako bude potrebno).

Pre primene injekcije potrebno je primeniti odgovarajuću anesteziju i topikalni baktericid širokog spektra za dezinfekciju kože oko oka, očnog kapka i površine oka.

Za primenu intravitrealne injekcije su potrebna sledeća medicinska sredstva za jednokratnu primenu:

• sterilna igla za injekciju od 30G x ½”.
• sterilni injekcioni špric zapremine 1 mL sa oznakom za 0,05 mL.
• sterilna tupa filterska igla 5 μm (18G x 1½”, 1.2 mm x 40 mm).

Injekciona igla i injekcioni šric se ne nalaze u pakovanju leka Beovu. Osigurajte da se injekcija primeni odmah nakon pripreme doze (korak br.8). Napomena: Doza mora biti podešena na 0,05 mL.

Postupak primene injekcije

Napomena: Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal je potrebno ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Često postavljana pitanja i odgovori

Pitanje: Šta ako imam problema s izvlačenjem dovoljne količine tečnosti iz bočice?

Odgovor: Nemojte tresti bočicu pre izvlačenja, već ostavite da se tečnost slegne na dnu bočice.

Osigurajte da se bočica nalazi u uspravnom, blago nagnutom položaju. Lagano izvlačite klip i pričekajte dok se tečnost ne pojavi u rezervoaru injekcionog šprica. Nastavite lagano da izvlačite kako biste u potpunosti ispraznili bočicu i filtersku iglu.

Pitanje: Šta ako ne mogu da istisnem sve mehuriće vazduha iz tečnosti?

Odgovor: Važno je da u tečnosti nema mehurića vazduha. Međutim, sitni mehurići vazduha koji se drže pričvršćeni uz čep klipa se obično ne odvajaju od čepa tokom primene injekcije i ne utiču na zapreminuu primenjene doze.